dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Đa u tuyến nội tiết tuýp 1: Di truyền học

GIỚI THIỆU

Các hội chứng đa u nội tiết (MEN) rất hiếm gặp, nhưng việc nhận biết chúng đóng vai trò quan trọng trong cả điều trị và đánh giá các thành viên trong gia đình.

Chủ đề này sẽ xem xét di truyền học của hội chứng MEN loại 1 (MEN1) (OMIM #131100). Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị của hội chứng MEN1 và MEN loại 2 (MEN2) được thảo luận riêng biệt:

ĐỊNH NGHĨA

Đa u nội tiết loại 1 (MEN1) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự nhạy cảm với các khối u ở tuyến cận giáp, tuyến yên trước và tế bào tiểu đảo tụy 1,2. MEN1 cũng bao gồm nguy cơ mắc gastrinoma ở tá tràng, các khối u thần kinh nội tiết (NETs) ở phế quản-phổi và tuyến ức, NETs dạ dày, u tuyến thượng thận (thỉnh thoảng là ung thư biểu mô), u mạch xơ, u mỡ và các khối u khác (hình 1). Các khối u liên quan khác bao gồm u collagen, u mạch cơ mỡ, u màng nội tủy sống và có thể làm tăng gấp hai đến ba lần nguy cơ ung thư vú 3,4. (Xem “Đa u nội tiết loại 1: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Các khối u MEN1’.)

Sự hiện diện của MEN1 được xác định lâm sàng là sự xuất hiện của hai hoặc nhiều loại khối u nguyên phát liên quan đến MEN1 (u tuyến cận giáp, u nội tiết đường tiêu hóa-tụy và u tuyến yên), hoặc ở các thành viên trong gia đình của bệnh nhân đã được chẩn đoán lâm sàng mắc MEN1, là sự xuất hiện của một trong các khối u liên quan đến MEN1. Nhiều khối u tuyến cận giáp gây cường cận giáp nguyên phát là thành phần phổ biến nhất của MEN1, xảy ra ở đại đa số bệnh nhân trước 50 tuổi và là biểu hiện khởi phát phổ biến nhất của rối loạn này (hình 2) 2,5,6. (Xem “Đa u nội tiết loại 1: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sớm hiện nay liên quan đến MEN1 thường gặp nhất là do các NETs tuyến tụy (đặc biệt là NETs tuyến tụy không hoạt động và ở mức độ thấp hơn là gastrinoma), cũng như NETs tuyến ức 7. Tình trạng bệnh cận lâm sàng phổ biến hơn; các nghiên cứu giải phẫu hoặc hóa sinh chuyên sâu cho thấy bằng chứng về những bất thường vi thể ở tiểu đảo tụy trên gần như tất cả bệnh nhân. (Xem “Đa u nội tiết loại 1: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Các khối u tuyến tụy không hoạt động’ và “Đa u nội tiết loại 1: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘NETs tuyến ức và phế quản-phổi’.)

Tỷ lệ hiện mắc của MEN1 là khoảng 2 trên 100.000 2. Tỷ lệ mới mắc dao động từ 1 đến 18, 16 đến 38 và dưới 3 phần trăm ở những bệnh nhân có u tuyến cận giáp, gastrinoma và u tuyến yên tương ứng 1.

DI TRUYỀN HỌC

Gen MEN1

Sự di truyền của hội chứng MEN1 cổ điển tuân theo mô hình trội trên nhiễm sắc thể thường, cho thấy sự di truyền Mendel của một bất thường gen đơn lẻ chịu trách nhiệm cho việc truyền tính nhạy cảm với khối u trong một gia đình. Năm 1988, phân tích liên kết di truyền đã xác định một vùng trên cánh dài của nhiễm sắc thể 11 (11q13) là vị trí của “gen MEN1” 8. Một thập kỷ sau, gen quan trọng trong vùng này đã được xác định, được đặt tên là MEN1, và sản phẩm protein của nó được gọi là “menin” 9.

Qua nhiều nghiên cứu, các biến thể trình tự axit deoxyribonucleic (DNA) gây bệnh (tức là “đột biến”) trong gen MEN1 đã được phát hiện ở 70 đến 90 phần trăm các gia đình mắc MEN1 không liên quan đến nhau 10-13, mặc dù con số này thay đổi tùy theo các nghiên cứu và phụ thuộc vào phương thức lựa chọn ca bệnh. Hơn 1000 biến thể gây bệnh ở dòng tế bào mầm MEN1 khác nhau đã được xác định, với đa số (khoảng 70 phần trăm) dự đoán dẫn đến sự cắt ngắn sớm hoặc mất protein Menin (ví dụ, do các biến thể DNA lệch khung, vô nghĩa hoặc tại vị trí cắt nối), mặc dù các biến thể sai nghĩa (ví dụ, thay thế một axit amin đơn lẻ) cũng được báo cáo và được cho là làm gián đoạn các miền chức năng chính của protein hoặc làm thay đổi độ ổn định của protein. Ngoài ra, các biến thể cấu trúc lớn hơn (ví dụ, mất đoạn một phần hoặc toàn bộ gen) có thể xảy ra, chiếm < 5 phần trăm các trường hợp. Hơn nữa, có một giả thuyết hợp lý rằng một số gia đình MEN1 điển hình không phát hiện được biến thể gây bệnh trong gen MEN1 vẫn có các biến thể dòng mầm bất hoạt trong (hoặc gần và ở vị trí “cis” với) cùng gen đó nhưng nằm ngoài vùng mã hóa thường được giải trình tự trong các phòng thí nghiệm chẩn đoán và nghiên cứu. Các biến thể MEN1 gây bệnh liên quan đến bệnh lý đã được báo cáo trong các vùng không mã hóa không dịch mã (ví dụ, 5′ UTR) của gen MEN1 14.

Đa số các biến thể MEN1 gây bệnh được di truyền từ cha mẹ bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, ước tính có khoảng 10 phần trăm các biến thể MEN1 gây bệnh xảy ra de novo (tức là xảy ra lần đầu tiên ở cá thể bị ảnh hưởng). Ngoài ra, tình trạng khảm (mosaicism) MEN1 cả ở dòng mầm và dòng sinh dưỡng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có kiểu hình MEN1 15. Các biến thể di truyền trong gen MEN1 không phải là nguyên nhân gây bệnh ở tất cả các cá thể, hoặc thậm chí tất cả các gia đình, có kiểu hình MEN1 (xem phần ‘Các gen khác’ bên dưới).

Đối với các gia đình có kiểu hình gợi ý cao là MEN1, trong đó xét nghiệm di truyền MEN1 trước đây không cho thấy biến thể MEN1 gây bệnh (tức là bằng phương pháp giải trình tự Sanger gen đơn lẻ), có thể xem xét thực hiện lại xét nghiệm di truyền bằng các phương pháp giải trình tự thế hệ mới với độ sâu và/hoặc phạm vi phủ sóng giải trình tự lớn hơn.

Nhiều điều đã được tìm hiểu về chức năng sinh hóa và tế bào của menin, nhưng (các) cách thức chính xác mà các chức năng này liên quan đến quá trình sinh khối u vẫn chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, rõ ràng là hầu hết các biến thể gen MEN1 gây bệnh được tìm thấy ở bệnh nhân MEN1 sẽ làm bất hoạt hoặc gián đoạn chức năng của menin. Đặc trưng của một gen ức chế khối u cổ điển, phổ các biến thể gây bệnh MEN1 dòng mầm được báo cáo xảy ra trên toàn bộ gen và không cho thấy mối quan hệ kiểu gen/kiểu hình mạnh mẽ 13. Các tương quan kiểu gen-kiểu hình thường không rõ ràng, ngay cả trong cùng một gia đình 16. Ngoài ra, các biến thể MEN1 bất hoạt sinh dưỡng trên cả hai alen đã được tìm thấy ở 12 đến 17 phần trăm các u tuyến cận giáp không có tính gia đình điển hình 17-19 và một số gastrinoma và insulinoma lẻ tẻ 20, các khối u thần kinh nội tiết (NETs) lẻ tẻ của ruột trước 21, các khối u carcinoid lẻ tẻ của phổi 22, và các u tuyến yên lẻ tẻ 23, càng củng cố thêm mối liên quan giữa sự bất hoạt của gen MEN1 (và chức năng Menin) với quá trình sinh khối u (xem “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Sinh bệnh học và nguyên nhân”). Tuy nhiên, đại đa số các u tuyến yên không liên quan đến MEN1, dù là lẻ tẻ hay có tính gia đình, đều không có biến thể MEN1 24,25.

Các gen khác

Các hội chứng có liên quan về mặt lâm sàng nhưng khác biệt về mặt di truyền so với MEN1 thực sự tồn tại. Ít nhất một gia đình có biểu hiện bất thường của MEN1 (ví dụ, tỷ lệ mắc cường tuyến cận giáp thấp hơn dự kiến và tỷ lệ mắc u tuyến yên cao hơn dự kiến) đã được báo cáo có gen gây bệnh tại một vị trí khác với vị trí trên nhiễm sắc thể 11q13 26,27. Các biến thể AIP gây bệnh ở dòng tế bào mầm, trong trường hợp không có biến thể MEN1 gây bệnh, đã được báo cáo trong bối cảnh tân sinh tuyến yên kèm tuyến cận giáp 28. Hơn nữa, các biến thể gây bệnh trong gen MEN1 ít phổ biến ở các gia đình mắc bệnh cường tuyến cận giáp đơn độc có tính gia đình 29,30 và không được tìm thấy ở ba gia đình mắc u tuyến yên có tính gia đình 31 và một gia đình mắc bệnh to đầu chi đơn độc có tính gia đình 32. Một số ít bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng là MEN1 (ví dụ, sự hiện diện của hai hoặc nhiều khối u liên quan đến MEN1) có thể mang các biến thể gây bệnh trong các gen bệnh đơn gen khác vốn thường liên quan đến các kiểu hình thay thế (ví dụ, các biến thể CDC73 liên quan đến hội chứng u xương hàm cường tuyến cận giáp) 33.

Các gen ức chế kinase phụ thuộc cyclin – Một biến thể gây bệnh di truyền của gen ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDK) p27, CDKN1B, đã được báo cáo ở một gia đình có người chỉ số (proband) bị cường tuyến cận giáp và to đầu chi do khối u tuyến yên tiết hormone tăng trưởng; cha của người chỉ số bị to đầu chi, và chị gái có u mạch cơ mỡ thận 34. Các biến thể gây bệnh ở dòng tế bào mầm trong CDKN1B cũng được báo cáo trong một vài trường hợp MEN1 khác, biểu hiện chung bao gồm cường tuyến cận giáp, bệnh Cushing, khối u carcinoid cổ, các khối u tuyến thượng thận không hoạt động hai bên, và hội chứng Zollinger-Ellison với các khối u ở tá tràng và tuyến tụy 35,36. Bệnh giống MEN1 gây ra bởi các biến thể CDKN1B dòng mầm đã được gọi là MEN4 (OMIM #610755). Tuy nhiên, MEN4 rất hiếm (<30 gia đình được báo cáo trong y văn) và ước tính chỉ chiếm từ 1 đến 3 phần trăm các trường hợp giống MEN1 không liên quan đến nhau mà không tìm thấy biến thể MEN1 gây bệnh 36-39.

Các biến thể hiếm gặp ở dòng tế bào mầm trong ba gen ức chế CDK khác, bao gồm CDKN2B, CDKN2C và CDKN1A, lần lượt mã hóa cho các protein p15, p18 và p21, cũng đã được xác định trong bối cảnh này và có thể chiếm thêm từ 1 đến 2 phần trăm các trường hợp giống MEN1 mà không phát hiện được biến thể MEN1 gây bệnh 36.

Nhìn chung, vì những bệnh nhân mắc kết hợp u tuyến cận giáp và u tuyến yên lẻ tẻ có tỷ lệ phát hiện biến thể MEN1 gây bệnh thấp hơn nhiều so với các gia đình MEN1 điển hình hoặc trong các trường hợp lẻ tẻ mắc u tuyến cận giáp kèm u tuyến tụy 40, có khả năng kiểu hình này thường là do các biến thể gây bệnh ở một gen khác không phải MEN1, hoặc do sự hiện diện ngẫu nhiên của hai khối u lẻ tẻ mà không có bất kỳ khuynh hướng di truyền lớn nào. Tuy nhiên, như đã lưu ý ở trên, mức độ mà các biến thể gây bệnh trong CDKN1B hoặc các gen ức chế CDK khác gây ra các kiểu hình giống MEN1 (dù là lẻ tẻ hay có tính gia đình) khi không có các biến thể MEN1 gây bệnh dường như là nhỏ 36,38,41.

Gen MAX – Hai gia đình mắc bệnh u tủy thượng thận có tính gia đình do các biến thể gây bệnh ở dòng tế bào mầm trong gen MAX đã được báo cáo là có phổ các khối u nội tiết chồng lấp một phần với MEN1, bao gồm các khối u thần kinh nội tiết (ví dụ, u hạch thần kinh cạnh sống, u nguyên bào thần kinh bụng, ung thư biểu mô tuyến phổi), u tuyến yên và cường tuyến cận giáp nguyên phát. Khả năng đây có thể được coi là một hội chứng MEN bổ sung đã được đặt ra 42. Vì biểu hiện chính của các biến thể MAX dòng mầm gây bệnh là u tủy thượng thận/u cận hạch, vốn chỉ hiếm khi được tìm thấy trong MEN1, nên có vẻ không khả thi khi các biến thể MAX gây bệnh được tìm thấy ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc MEN1, và các tác giả của chủ đề này chưa biết đến bất kỳ trường hợp nào như vậy.

Xét nghiệm DNA

Xét nghiệm DNA trực tiếp để tìm biến thể MEN1 gây bệnh hiện đã sẵn sàng cho mục đích lâm sàng, đóng vai trò hữu ích trong một số tình huống nhất định và nên được xem xét dựa trên từng cá nhân 1. Tuy nhiên, trái ngược với xét nghiệm tìm biến thể gen RET gây bệnh liên quan đến MEN2, chẩn đoán DNA trước khi có triệu chứng chưa được chứng minh là mang lại lợi ích rõ ràng tương đương trong việc ngăn ngừa tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở những cá nhân có nguy cơ mắc MEN1, mặc dù lợi ích có vẻ khả thi trong một số bối cảnh. Xét nghiệm DNA được xem xét chi tiết riêng biệt. (Xem “Đa u nội tiết loại 1: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Xét nghiệm di truyền’.)

SINH BỆNH HỌC

Bệnh nhân mắc MEN1 cổ điển thường thừa hưởng một bản sao bị bất hoạt của gen MEN1 (tức là do kết quả từ một biến thể gây bệnh trong MEN1) từ cha hoặc mẹ bị ảnh hưởng 9,11. Sự phát triển thực tế của khối u được cho là đòi hỏi sự bất hoạt sinh dưỡng tiếp theo, thường là do mất đoạn lớn, của bản sao bình thường còn lại của gen MEN1 trong một tế bào (cái gọi là hiệu ứng “hai cú đánh” hay “two-hit” do Knudson mô tả). Ví dụ, một tế bào tuyến cận giáp như vậy sẽ mất đi chức năng ức chế khối u bình thường của gen MEN1 và có thể đạt được lợi thế chọn lọc so với các tế bào lân cận, dẫn đến sự tăng sinh đơn dòng (hình 3). Tỷ lệ mắc các khối u nội tiết cao trong MEN1 (với độ thâm nhập trên 90 phần trăm) và tính đa dạng thường gặp của các khối u này ngụ ý rằng sự bất hoạt sinh dưỡng của bản sao bình thường còn lại của gen xảy ra với tần suất đáng kể và đóng góp quan trọng vào quá trình sinh khối u trong các mô bị ảnh hưởng lâm sàng. Mô hình này cũng dường như áp dụng cho một số khối u không phải nội tiết xảy ra ở bệnh nhân mắc MEN1.

Mặc dù hàng loạt nghiên cứu in vitro và in vivo đã cung cấp những hiểu biết sâu rộng về chức năng của protein menin, các cơ chế dẫn đến sinh khối u trong các khối u liên quan đến MEN1 vẫn chưa được xác định rõ ràng. Đáng chú ý, menin là một protein biểu hiện phổ biến, chủ yếu nằm trong nhân, có liên quan đến hàng loạt hoạt động tế bào bao gồm phiên mã và điều hòa biểu hiện gen (epigenetic) thông qua tương tác trực tiếp hoặc gián tiếp với một số lượng lớn các đối tác protein và phức hợp. Tuy nhiên, việc hiểu cách thức thiết lập các chức năng đặc hiệu cho mô vẫn cần được làm rõ. Việc xác định và phân tích các gen khác mà sự thay đổi sinh dưỡng của chúng cũng quan trọng đối với sự xuất hiện của các khối u đơn dòng trong hội chứng này sẽ làm sáng tỏ hơn mối quan hệ giữa kiểu gen và kiểu hình trong MEN1.

TÓM TẮT

Định nghĩa – Đa u nội tiết loại 1 (MEN1) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp với tỷ lệ hiện mắc khoảng 2 trên 100.000. MEN1 được xác định về mặt lâm sàng là sự hiện diện của hai trong ba loại khối u chính của MEN1 (u tuyến cận giáp, u nội tiết đường tiêu hóa-tụy và u tuyến yên). Chẩn đoán di truyền MEN1 được thực hiện ở một cá nhân được xác định có biến thể gây bệnh trong gen MEN1, bất kể họ đã phát triển bất kỳ biểu hiện nào của bệnh hay chưa. Bệnh nhân mắc MEN1 có thể có các khối u khác ngoài những khối u ở tuyến cận giáp, tuyến yên và tế bào tiểu đảo tụy, bao gồm gastrinoma tá tràng, khối u thần kinh nội tiết tuyến ức hoặc phế quản, khối u dạ dày dạng tế bào enterochromaffin, u tuyến vỏ thượng thận, u mỡ, u mạch xơ, u mạch cơ mỡ và u màng nội tủy sống (hình 2 và hình 1). (Xem phần ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Gen MEN1 – Gen ức chế khối u MEN1 nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể 11 (11q13). Sản phẩm protein của nó được gọi là “menin”. Hơn 1000 biến thể gây bệnh trong MEN1 đã được phát hiện làm bất hoạt hoặc gián đoạn chức năng của menin. Sự bất hoạt menin dẫn đến mất khả năng ức chế khối u. Các gia đình có cùng loại biến thể gây bệnh không nhất thiết phải có cùng kiểu hình lâm sàng. (Xem phần ‘Gen MEN1‘ ở trên.)

Các gen khác – Các hội chứng có liên quan về mặt lâm sàng nhưng khác biệt về mặt di truyền so với MEN1 thực sự tồn tại, và các biến thể trong gen MEN1 không phải là nguyên nhân gây bệnh ở tất cả các cá nhân, hoặc thậm chí tất cả các gia đình có kiểu hình MEN1. (Xem phần ‘Các gen khác’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990.
  2. Al-Salameh A, Cadiot G, Calender A, et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol 2021; 17:207.
  3. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al. MEN1-Dependent Breast Cancer: Indication for Early Screening? Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:2083.
  4. Waguespack SG. Beyond the "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13:1029041.
  5. Trump D, Farren B, Wooding C, et al. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). QJM 1996; 89:653.
  6. Romanet P, Mohamed A, Giraud S, et al. UMD-MEN1 Database: An Overview of the 370 MEN1 Variants Present in 1676 Patients From the French Population. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:753.
  7. Newey PJ, Newell-Price J. MEN1 Surveillance Guidelines: Time to (Re)Think? J Endocr Soc 2022; 6:bvac001.
  8. Larsson C, Skogseid B, Oberg K, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 1988; 332:85.
  9. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 1997; 276:404.
  10. Bassett JH, Forbes SA, Pannett AA, et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Hum Genet 1998; 62:232.
  11. Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, et al. Molecular pathology of the MEN1 gene. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014:189.
  12. Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 2008; 29:22.
  13. Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev 2021; 42:133.
  14. Kooblall KG, Boon H, Cranston T, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) 5'UTR Deletion, in MEN1 Family, Decreases Menin Expression. J Bone Miner Res 2021; 36:100.
  15. Coppin L, Giraud S, Pasmant E, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 caused by mosaic mutation: clinical follow-up and genetic counseling? Eur J Endocrinol 2022; 187:K1.
  16. Concolino P, Rossodivita A, Carrozza C, et al. A novel MEN1 frameshift germline mutation in two Italian monozygotic twins. Clin Chem Lab Med 2008; 46:824.
  17. Heppner C, Kester MB, Agarwal SK, et al. Somatic mutation of the MEN1 gene in parathyroid tumours. Nat Genet 1997; 16:375.
  18. Carling T, Correa P, Hessman O, et al. Parathyroid MEN1 gene mutations in relation to clinical characteristics of nonfamilial primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2960.
  19. Farnebo F, Teh BT, Kytölä S, et al. Alterations of the MEN1 gene in sporadic parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2627.
  20. Zhuang Z, Vortmeyer AO, Pack S, et al. Somatic mutations of the MEN1 tumor suppressor gene in sporadic gastrinomas and insulinomas. Cancer Res 1997; 57:4682.
  21. Toliat MR, Berger W, Ropers HH, et al. Mutations in the MEN I gene in sporadic neuroendocrine tumours of gastroenteropancreatic system. Lancet 1997; 350:1223.
  22. Debelenko LV, Brambilla E, Agarwal SK, et al. Identification of MEN1 gene mutations in sporadic carcinoid tumors of the lung. Hum Mol Genet 1997; 6:2285.
  23. Zhuang Z, Ezzat SZ, Vortmeyer AO, et al. Mutations of the MEN1 tumor suppressor gene in pituitary tumors. Cancer Res 1997; 57:5446.
  24. Asa SL, Somers K, Ezzat S. The MEN-1 gene is rarely down-regulated in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3210.
  25. Teh BT, Kytölä S, Farnebo F, et al. Mutation analysis of the MEN1 gene in multiple endocrine neoplasia type 1, familial acromegaly and familial isolated hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2621.
  26. Stock JL, Warth MR, Teh BT, et al. A kindred with a variant of multiple endocrine neoplasia type 1 demonstrating frequent expression of pituitary tumors but not linked to the multiple endocrine neoplasia type 1 locus at chromosome region 11q13. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:486.
  27. Agarwal SK, Ozawa A, Mateo CM, Marx SJ. The MEN1 gene and pituitary tumours. Horm Res 2009; 71 Suppl 2:131.
  28. Belar O, De La Hoz C, Pérez-Nanclares G, et al. Novel mutations in MEN1, CDKN1B and AIP genes in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome in Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76:719.
  29. Agarwal SK, Kester MB, Debelenko LV, et al. Germline mutations of the MEN1 gene in familial multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. Hum Mol Genet 1997; 6:1169.
  30. Simonds WF, Robbins CM, Agarwal SK, et al. Familial isolated hyperparathyroidism is rarely caused by germline mutation in HRPT2, the gene for the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:96.
  31. Tanaka C, Yoshimoto K, Yamada S, et al. Absence of germ-line mutations of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene in familial pituitary adenoma in contrast to MEN1 in Japanese. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:960.
  32. Jorge BH, Agarwal SK, Lando VS, et al. Study of the multiple endocrine neoplasia type 1, growth hormone-releasing hormone receptor, Gs alpha, and Gi2 alpha genes in isolated familial acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:542.
  33. Lines KE, Nachtigall LB, Dichtel LE, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) Phenocopy Due to a Cell Cycle Division 73 (CDC73) Variant. J Endocr Soc 2020; 4:bvaa142.
  34. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, et al. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:15558.
  35. Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, et al. Germline CDKN1B/p27Kip1 mutation in multiple endocrine neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3321.
  36. Agarwal SK, Mateo CM, Marx SJ. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1826.
  37. Pellegata NS. MENX and MEN4. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67 Suppl 1:13.
  38. Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, et al. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:3637.
  39. Chevalier B, Coppin L, Romanet P, et al. Beyond MEN1, When to Think About MEN4? Retrospective Study on 5600 Patients in the French Population and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab 2024; 109:e1482.
  40. Klein RD, Salih S, Bessoni J, Bale AE. Clinical testing for multiple endocrine neoplasia type 1 in a DNA diagnostic laboratory. Genet Med 2005; 7:131.
  41. Ozawa A, Agarwal SK, Mateo CM, et al. The parathyroid/pituitary variant of multiple endocrine neoplasia type 1 usually has causes other than p27Kip1 mutations. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:1948.
  42. Seabrook AJ, Harris JE, Velosa SB, et al. Multiple Endocrine Tumors Associated with Germline MAX Mutations: Multiple Endocrine Neoplasia Type 5? J Clin Endocrinol Metab 2021; 106:1163.

Có thể bạn quan tâm