Co thắt phế quản do vận động

Co thắt phế quản do gắng sức mô tả sự khởi phát cấp tính của co thắt phế quản xảy ra trong hoặc, thường xuyên hơn, vài phút sau khi tập thể dục. Thuật ngữ “hen suyễn do gắng sức” thường được sử dụng để mô tả tình trạng co thắt phế quản từng cơn sau khi tập thể dục. Tuy nhiên, cách diễn đạt này có khả năng gây hiểu lầm vì tập thể dục không phải là yếu tố nguy cơ độc lập gây hen suyễn, mà là tác nhân kích hoạt co thắt phế quản ở bệnh nhân bị hen suyễn tiềm ẩn 1. Trên thực tế, có một số suy đoán rằng giảm hoạt động thể chất là yếu tố nguy cơ gây hen suyễn và tập thể dục có thể giúp ngăn ngừa khởi phát hen suyễn ở trẻ em 2. Do đó, thuật ngữ co thắt phế quản do gắng sức (EIB) phản ánh chính xác hơn sinh lý bệnh cơ bản và thường được ưu tiên hơn.

Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý co thắt phế quản do gắng sức sẽ được thảo luận tại đây. Các biểu hiện lâm sàng, đánh giá và quản lý hen suyễn được xem xét riêng. (Xem “Hen suyễn ở trẻ em dưới 12 tuổi: Đánh giá và chẩn đoán ban đầu” và “Hen suyễn ở thanh thiếu niên và người lớn: Đánh giá và chẩn đoán” và “Kiểm tra chức năng phổi trong hen suyễn” và “Các kiểu hình thở khò và dự đoán hen suyễn ở trẻ nhỏ” và “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn” và “Hen suyễn ở trẻ em dưới 12 tuổi: Tổng quan về khởi trị liệu và theo dõi kiểm soát”.)

Tỷ lệ mắc ước tính của co thắt phế quản do tập thể dục (EIB) dao động từ khoảng 5 đến 20 phần trăm trong dân số chung 3-6. So với đó, tới 90 phần trăm bệnh nhân hen suyễn có triệu chứng có mức độ EΙB nào đó 7. Mức độ EIB có mối tương quan mạnh nhất với mức độ tăng phản ứng đường thở tiềm ẩn và sự hiện diện của viêm đường thở, được đo bằng số lượng eosinophil đường thở 8,9. Do đó, nhiều bệnh nhân hen suyễn nhẹ, từng cơn, đặc trưng bởi phản ứng đường thở tăng tối thiểu và viêm đường thở nhẹ không bị co thắt phế quản đáng kể về mặt lâm sàng ngay cả khi tập thể dục gắng sức.

Tỷ lệ mắc EΙB dường như cao hơn ở các vận động viên ưu tú và đã được đánh giá trong nhiều nghiên cứu 6,10-13. Ví dụ, trong một cuộc khảo sát các vận động viên tham gia Thế vận hội Olympic mùa hè Bắc Kinh và Athens, các môn thể thao thường liên quan đến Miễn trừ Sử dụng Điều trị cho hen suyễn là bơi lội, đạp xe, tam môn phối hợp, ngũ môn phối hợp và chèo thuyền, với tỷ lệ mắc lần lượt khoảng 18, 16, 12, 13, 7 phần trăm 10. Ngược lại, tỷ lệ hen suyễn ở các vận động viên trong các bộ môn không đòi hỏi sức bền, chẳng hạn như thể dục dụng cụ, đấu kiếm và đi thuyền buồm, thấp hơn 5 phần trăm. Một nghiên cứu riêng biệt ghi nhận tình trạng tăng thông khí eucapnic dương tính ở 39 phần trăm vận động viên bơi lội và 24 phần trăm vận động viên thể thao mùa đông 13.

Thể tích thông khí phút, là thể tích không khí hít vào hoặc thở ra từ phổi của một người mỗi phút, tăng lên khi tập thể dục. EIB có thể là kết quả của những thay đổi trong sinh lý đường thở được kích hoạt bởi lượng lớn không khí tương đối mát và khô hít vào trong quá trình hoạt động mạnh 14,15. Điều này được hỗ trợ bởi việc EIB giảm khi khí hít vào được làm ẩm đầy đủ hơn và gần với nhiệt độ cơ thể hơn 16,17. Tác động của việc hít vào không khí khô với thể tích lớn lên áp suất thẩm thấu bề mặt đường thở có thể là tác nhân kích thích chính gây co thắt phế quản 18. Các quan sát liên quan khác về EIB bao gồm:

Bệnh nhân bị co thắt phế quản do tập thể dục (EІB) thường có sự giãn phế quản ban đầu trong sáu đến tám phút đầu tập thể dục 29,30. Sự giãn phế quản ban đầu được theo sau bởi co thắt phế quản, bắt đầu sau ba phút tập thể dục, thường đạt đỉnh trong vòng 10 đến 15 phút và hết sau 60 phút (hình 1). Các triệu chứng điển hình là khó thở, tức ngực và ho. Khàn giọng hoặc ran ngót liên quan là hiếm gặp và nên làm tăng khả năng cử động dây thanh âm nghịch thường. (Xem “Tắc nghẽn thanh quản có thể gây ra (cử động dây thanh âm nghịch thường)”.)

Ở hầu hết bệnh nhân EІB, co thắt phế quản được theo sau bởi một giai đoạn kháng cự, trong đó gắng sức lặp lại gây ra ít co thắt phế quản hơn 31. Giai đoạn kháng cự này thường ít hơn bốn giờ. Prostaglandin ức chế (đặc biệt là prostaglandin E2) được giải phóng trong giai đoạn kháng cự có thể bảo vệ chống lại các đợt EIB lặp lại (hình 2) 32.

Trước đây người ta tin rằng co thắt phế quản cấp tính được theo sau bởi co thắt phế quản pha muộn ở một số bệnh nhân 33. Các phát hiện trong các nghiên cứu tiếp theo là khác nhau 34,35; tuy nhiên, có vẻ như nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của co thắt phế quản pha muộn do EІB ít hơn đáng kể so với co thắt phế quản do dị ứng 36,37.

Ở những bệnh nhân hen suyễn dị ứng có sự nhạy cảm với các chất gây dị ứng dạng hít, EΙB có thể có khả năng xảy ra hơn khi tập thể dục bao gồm việc tiếp xúc với chất gây dị ứng liên quan. Ví dụ, người chạy bộ có nhiều khả năng báo cáo các triệu chứng hen suyễn liên quan đến tập thể dục trong mùa dị ứng phấn hoa hoặc nấm mốc của họ 38,39.

Chẩn đoán co thắt phế quản do tập thể dục (EIB) dựa trên sự kết hợp của các triệu chứng lâm sàng tương thích (ví dụ: các triệu chứng liên quan đến tập thể dục như khó thở, ho hoặc thở khò) và bằng chứng về giới hạn lưu lượng khí lưu thông có thể hồi phục khi tập thể dục hoặc khi thử thách bằng chất thay thế 6,30,40. Ở bệnh nhân bị hen suyễn được ghi nhận rõ ràng và có các triệu chứng hen điển hình sau khi tập thể dục, việc kiểm tra thể chất chính thức có thể không cần thiết trừ khi các triệu chứng không thuyên giảm hoặc không được ngăn ngừa bằng việc tiền xử lý bằng beta-agonist hít.

Ở bệnh nhân không có tiền sử hen suyễn được ghi nhận, việc đánh giá thêm là hữu ích để đảm bảo rằng các nguyên nhân thay thế gây khó thở không bị bỏ qua và không kê đơn điều trị không cần thiết. Điều này đặc biệt đúng khi một người lớn phát triển các triệu chứng liên quan đến tập thể dục mới xuất hiện. Kiểm tra chính thức cũng hữu ích trong việc đánh giá các vận động viên được huấn luyện cao, vì các triệu chứng hô hấp liên quan đến tập thể dục là yếu tố dự đoán kém cho EIB trong bối cảnh này 6,41-43. (Xem “Hen ở thanh thiếu niên và người lớn: Đánh giá và chẩn đoán”, phần ‘Đánh giá chẩn đoán’.)

Việc đo tốc độ lưu lượng thở ra tối đa trước và sau khi tập thể dục thường dẫn đến kết quả không chính xác, nhưng các thiết bị di động ghi lại thể tích thở ra gắng sức trong một giây (FEV₁) thì chính xác hơn 30. Sau khi thiết lập giá trị cơ bản, FEV₁ có thể được đo trước và 2,5, 5, 10, 15 và 30 phút sau khi tập thể dục và tương quan với các triệu chứng.

Các nguyên nhân khác gây khó thở do gắng sức phải được xem xét trong chẩn đoán phân biệt khó thở co thắt do gắng sức (EІB), đặc biệt ở những bệnh nhân không có biểu hiện hen suyễn nào khác, có kết quả đo chức năng hô hấp cơ bản bình thường, và không có lợi ích nào từ việc tiền điều trị bằng thuốc giãn phế quản. Tắc nghẽn đường thở trung tâm, cử động giả thanh quản (PVFM), laringomalasia, sốc phản vệ do gắng sức, bệnh phổi kẽ, trào ngược dạ dày thực quản, tình trạng tim mạch kém, bệnh tim mạch vành, và rối loạn nhịp tim do gắng sức nên được xem xét ở người lớn có khó thở do gắng sức không điển hình. Cách tiếp cận chung để chẩn đoán các bệnh khó thở và thở khò khè được cung cấp riêng. (Xem “Đánh giá các bệnh thở khò khè không phải hen suyễn ở người lớn” và “Tắc nghẽn thanh quản có thể gây ra (cử động giả thanh quản)”, phần ‘Đánh giá’.)

Các quá trình đường thở liên quan đến gắng sức sau đây có thể bị bỏ sót trong các xét nghiệm chức năng phổi thông thường. Chẩn đoán có thể yêu cầu hình ảnh trực tiếp hoặc mức độ nghi ngờ cao:

Chẩn đoán phân biệt của EІB tương tự ở trẻ em. Trong một đánh giá hồi cứu, bài kiểm tra gắng sức trên máy chạy bộ đã được thực hiện ở 142 trẻ em được giới thiệu đến phòng khám dị ứng và phổi nhi khoa với khó thở do gắng sức mà không có dấu hiệu hen suyễn nào khác hoặc việc điều trị bằng thuốc giãn phế quản beta-2 đã thất bại 58. Triệu chứng khó thở do gắng sức đã được tái tạo ở 82 phần trăm. Trong số 117 trẻ em này, chỉ có 11 trẻ (9 phần trăm) bị EІB (được xác định bằng việc tái tạo triệu chứng và giảm ≥15 phần trăm FEV₁ so với mức cơ bản). Các chẩn đoán khác bao gồm giới hạn gắng sức sinh lý bình thường (63 phần trăm), các bất thường hạn chế (13 phần trăm), rối loạn chức năng dây thanh âm (11 phần trăm); laringomalacia (2 phần trăm), và tăng thông khí và nhịp nhanh trên thất, mỗi loại ở một bệnh nhân.

Sự kết hợp giữa các biện pháp chung và can thiệp dược lý có thể ngăn ngừa co thắt phế quản do tập thể dục (EIB) ở hầu hết bệnh nhân. Một mục tiêu lớn là đảm bảo rằng bệnh nhân bị EIB không né tránh việc tập thể dục. Người bị hen suyễn nên tập thể dục nhiều nhất có thể và nên được khuyến khích bởi thực tế là các vận động viên đã giành huy chương Olympic và chơi các môn thể thao chuyên nghiệp mặc dù bị hen suyễn có triệu chứng.

Mặc dù việc theo dõi PEF tại nhà hoặc trong quá trình tập luyện thể thao thiếu lợi ích đã được ghi nhận trong việc phòng ngừa EΙB, các bác sĩ lâm sàng y học thể thao và các chương trình thể thao đã sử dụng việc theo dõi PEF để giúp phát hiện các vận động viên bị co thắt phế quản dưới lâm sàng hoặc chưa được nhận biết. Những vận động viên này có thể được cho khởi động chậm hơn, bài tập được điều chỉnh, và các gợi ý về việc tuân thủ tốt hơn hoặc kỹ thuật sử dụng ống hít tốt hơn. Nếu vận động viên tiếp tục trải qua việc giảm PEF hoặc EIB thường xuyên, việc đánh giá y tế để điều chỉnh thuốc có thể được chỉ định. (Xem “Theo dõi lưu lượng thở ra tối đa trong hen suyễn”.)

Cải thiện thể chất tim mạch của bệnh nhân sẽ giảm thông khí phút cần thiết cho một mức độ tập thể dục nhất định, từ đó giảm kích thích co thắt phế quản. Tương tự, co thắt phế quản sẽ giảm khi khí hít vào ấm hơn và ẩm hơn. Bệnh nhân nên được hướng dẫn thở qua khăn quàng cổ hoặc mặt nạ lỏng khi tập thể dục trong điều kiện lạnh, khô 61,62.

Vai trò của việc khởi động trước khi tập thể dục vẫn chưa rõ ràng. Một số nghiên cứu cho thấy các bài tập khởi động cường độ cao và cường độ thay đổi làm giảm sự giảm thể tích thở ra gắng sức trong một giây (FEV₁), nhưng dữ liệu còn mâu thuẫn 46,63,64. Cuối cùng, việc đảm bảo bệnh nhân biết khi nào và cách nào để sử dụng đúng máy xịt liều đo hoặc máy xịt bột khô có thể tăng cường đáng kể hiệu quả của các biện pháp dùng thuốc.

Vai trò của việc kiểm soát môi trường bất lợi trong việc giảm triệu chứng EIB chưa được nghiên cứu chính thức. Tuy nhiên, có vẻ hợp lý khi giảm chloramine trong môi trường hồ bơi trong nhà, sử dụng bộ trao đổi nhiệt hoặc mặt nạ khác trong quá trình tập thể dục sức bền thời tiết lạnh, và đối với các vận động viên thành thị, lên lịch tập luyện ngoài trời vào các giờ giao thông thấp 30,65.

Ipratropium thường không được sử dụng để giảm nhanh vì giãn phế quản bị chậm (bắt đầu sau 15 phút và đạt đỉnh sau một đến hai giờ) so với SABAs.

Bệnh nhân bị hen suyễn được kiểm soát tốt nhưng thường xuyên có triệu chứng hen khi tập thể dục nên được hướng dẫn sử dụng điều trị dự phòng khoảng 5 đến 20 phút trước khi tập thể dục, thường là bằng hai lần hít SABA (ví dụ: albuterol, levalbuterol) 30,67. Một lựa chọn thay thế là sử dụng ống hít kết hợp budesonide-formoterol (160 mcg/4.5 mcg), 1 lần hít 5 đến 20 phút trước khi tập thể dục 66,68. (Xem “Bắt đầu điều trị hen và theo dõi ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần ‘Bệnh nhân có triệu chứng không thường xuyên (Bước 1)’.)

Các liều lượng tương đương của formoterol, salmeterol, và terbutaline dường như có hiệu quả như nhau trong việc kiểm soát EIB ngắn hạn, mặc dù tác dụng của salmeterol chậm hơn so với các tác nhân khác (bảng 2) 69. Tuy nhiên, việc sử dụng thường xuyên các beta-agonist hít có thể dẫn đến dung nạp và giảm hiệu quả, và các beta-agonist tác dụng dài (ví dụ: salmeterol, formoterol) không bao giờ được sử dụng đơn trị trong hen suyễn 70. Do đó, đối với các vận động viên tập thể dục thường xuyên, nên hướng tới việc kiểm soát hen suyễn đầy đủ sao cho không cần điều trị dự phòng beta-agonist thường xuyên 46. (Xem “Beta agonists in asthma: Acute administration and prophylactic use”.)

Trẻ em thường gặp tình huống lâm sàng khó khăn khi tập thể dục mạnh và không liên tục suốt cả ngày, khiến việc điều trị dự phòng trước khi tập thể dục trở nên khó khăn. Trong trường hợp này, người ta có thể có xu hướng thêm beta-2 agonist hít tác dụng dài (LABA; như salmeterol và formoterol) để cung cấp sự bảo vệ chống lại EIB trong 12 giờ trở lên 71,72. Tuy nhiên, LABA không được khuyến nghị dùng đơn trị trong hen suyễn và nên được kê đơn kết hợp với corticosteroid hít. Các chiến lược thay thế, chẳng hạn như sử dụng chất đối kháng thụ thể leukotriene, được mô tả bên dưới. (Xem ‘Tập thể dục kéo dài hoặc tái phát’ bên dưới.)

LTRA phải được dùng ít nhất hai giờ trước khi tập thể dục để có tác dụng bảo vệ tối đa, nhưng tác dụng kéo dài từ 12 (zafirlukast) đến 24 (montelukast) giờ 30. Mặc dù không hiệu quả với tất cả bệnh nhân, LTRA có vẻ vượt trội hơn LABA khi điều trị hen suyễn có EIB. Trong một thử nghiệm đa trung tâm, bệnh nhân hen suyễn có EΙB được phân ngẫu nhiên dùng montelukast hoặc salmeterol trong tám tuần 81. Liệu pháp có tác dụng bảo vệ trong vòng ba ngày đối với cả hai nhóm; tuy nhiên, dung nạp salmeterol đã phát triển, và sau tám tuần, tác dụng bảo vệ phế quản của montelukast tốt hơn đáng kể (hình 3).

Như đã đề cập ở trên, trẻ em bị EІB có thể gây ra thách thức điều trị vì chúng có xu hướng tập thể dục không liên tục trong ngày và thường bỏ qua việc dùng thuốc dự phòng bằng SABA hít. LTRA là một lựa chọn hiệu quả trong trường hợp này. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên về EΙB ở trẻ em, montelukast và montelukast với budesonide vượt trội hơn budesonide và budesonide với formoterol 82.

Cải thiện kiểm soát hen suyễn đến mức không cần tiền điều trị cụ thể trước khi tập thể dục là một chiến lược bổ sung. Mục tiêu này thường có thể đạt được bằng cách sử dụng glucocorticoid hít theo hướng dẫn hiện hành 30,66. (Xem bên dưới ‘Triệu chứng EIB dai dẳng mặc dù đã dùng thuốc dự phòng’ và “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn”.)

Mặc dù corticosteroid hít không có tác dụng bảo vệ tức thời đối với EIB, chúng vẫn cải thiện tình trạng tăng phản ứng đường thở và, qua nhiều tuần đến nhiều tháng, làm giảm mức độ co thắt phế quản xảy ra với một khối lượng công việc nhất định 82-85. Một số nghiên cứu đã lưu ý rằng corticosteroid hít không làm giảm EIB theo mối quan hệ liều lượng 59,60. Ngược lại, việc giảm độ nhạy methacholine (được xác định bằng thử thách methacholine) thường tương quan tốt với liều corticosteroid hít. Những phát hiện này cho thấy cả một cơ chế gây EIB khác với methacholine, và sự biến đổi đáng kể trong đáp ứng với liệu pháp corticosteroid hít. Sự biến đổi này được giải thích một phần bởi lợi ích lớn hơn từ corticosteroid hít ở những bệnh nhân có tình trạng eosinophilia đờm cao hơn 9.

Corticosteroid hít không yêu cầu ngoại lệ sử dụng điều trị (TUE) từ Cơ quan Chống doping Thế giới 86, mặc dù corticosteroid đường uống và tĩnh mạch thì có yêu cầu TUE. (Xem ‘Cơ quan Chống doping Thế giới’ bên dưới.)

Các đánh giá hệ thống đã đưa ra các ý kiến khác nhau về tác dụng của vitamin C trong việc giảm EIB, có thể là do số lượng người tham gia ít và sự khác biệt trong các lựa chọn đo lường kết quả 94,95. Nhìn chung, dữ liệu có vẻ chưa kết luận. Các chất bổ sung lycopene chưa được chứng minh là làm giảm EIB 30.

Khánghistamin đường uống dường như cung cấp sự bảo vệ khiêm tốn chống lại EІB ở bệnh nhân bị dị ứng hít, nhưng không ở bệnh nhân không dị ứng 30.

Một số loại thuốc khác đã được thử nghiệm như các tác nhân dự phòng có thể chống lại EІB. Các loại thuốc hít, chẳng hạn như furosemide 98, prostaglandin E2 99, indomethacin 100, và heparin 101, có thể bảo vệ chống lại EIB. Tuy nhiên, việc sử dụng lâm sàng lâu dài các hợp chất này chưa được so sánh trực tiếp với việc sử dụng dự phòng của beta-2 agonists hít. Vì lý do này, vai trò của chúng trong thực hành lâm sàng là chưa rõ ràng.

Cơ quan Chống Doping Thế giới (WADA), cơ quan quản lý việc sử dụng thuốc của các vận động viên trong thi đấu quốc tế, đã công bố hướng dẫn chẩn đoán và quản lý bệnh hen suyễn ở vận động viên 102 và danh sách các loại thuốc yêu cầu Miễn trừ Sử dụng Điều trị (TUE) 86.

WADA liệt kê các beta-agonist trong danh sách thuốc cấm do lo ngại về việc tăng cường hiệu suất 53,86. Tuy nhiên, albuterol hít (salbutamol, liều tối đa 1600 mcg/24 giờ và 800 mcg/12 giờ), formoterol hít (liều tối đa 54 mcg/24 giờ), và salmeterol hít (liều tối đa 200 mcg/24 giờ), là chấp nhận được và không cần Miễn trừ Sử dụng Điều trị 86. Beta-agonist dạng khí dung có thể đạt mức cao hơn mức cho phép. Nồng độ albuterol trong nước tiểu trên 1000 ng/mL hoặc formoterol trên 40 ng/mL được coi là vượt quá mức sử dụng điều trị để ngăn ngừa EΙB.

Về các tác động tiềm tàng đến hiệu suất, một nghiên cứu trên 16 vận động viên cho thấy salbutamol liều cao (albuterol) 1600 mcg/ngày trong sáu tuần không làm tăng sức mạnh, sức mạnh hoặc sức bền so với giả dược 103.

Corticoid hít được WADA cho phép và không cần Miễn trừ Sử dụng Điều trị 86. Glucocorticoid toàn thân bị cấm trong thi đấu, và có thể cần nộp Miễn trừ Sử dụng Điều trị để sử dụng ngoài thi đấu 86,104. Chất đối kháng thụ thể leukotriene (montelukast, zafirlukast) và omalizumab là các tác nhân được phép.

1. Storms WW. Asthma associated with exercise. Immunol Allergy Clin North Am 2005; 25:31.
2. Lucas SR, Platts-Mills TA. Physical activity and exercise in asthma: relevance to etiology and treatment. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:928.
3. Sonna LA, Angel KC, Sharp MA, et al. The prevalence of exercise-induced bronchospasm among US Army recruits and its effects on physical performance. Chest 2001; 119:1676.
4. Ng'ang'a LW, Odhiambo JA, Mungai MW, et al. Prevalence of exercise induced bronchospasm in Kenyan school children: an urban-rural comparison. Thorax 1998; 53:919.
5. Kukafka DS, Lang DM, Porter S, et al. Exercise-induced bronchospasm in high school athletes via a free running test: incidence and epidemiology. Chest 1998; 114:1613.
6. Weiler JM, Brannan JD, Randolph CC, et al. Exercise-induced bronchoconstriction update-2016. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1292.
7. Weiler JM, Bonini S, Coifman R, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Work Group report: exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1349.
8. Anderton RC, Cuff MT, Frith PA, et al. Bronchial responsiveness to inhaled histamine and exercise. J Allergy Clin Immunol 1979; 63:315.
9. Duong M, Subbarao P, Adelroth E, et al. Sputum eosinophils and the response of exercise-induced bronchoconstriction to corticosteroid in asthma. Chest 2008; 133:404.
10. Mountjoy M, Fitch K, Boulet LP, et al. Prevalence and characteristics of asthma in the aquatic disciplines. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:588.
11. Bonini M, Gramiccioni C, Fioretti D, et al. Asthma, allergy and the Olympics: a 12-year survey in elite athletes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015; 15:184.
12. Teixeira RN, Teixeira LR, Costa LA, et al. Exercise-induced bronchoconstriction in elite long-distance runners in Brazil. J Bras Pneumol 2012; 38:292.
13. Bougault V, Turmel J, Boulet LP. Bronchial challenges and respiratory symptoms in elite swimmers and winter sport athletes: Airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest 2010; 138:31S.
14. McFadden ER Jr, Ingram RH Jr. Exercise-induced asthma: Observations on the initiating stimulus. N Engl J Med 1979; 301:763.
15. Anderson SD, Schoeffel RE, Black JL, Daviskas E. Airway cooling as the stimulus to exercise-induced asthma–a re-evaluation. Eur J Respir Dis 1985; 67:20.
16. Deal EC Jr, McFadden ER Jr, Ingram RH Jr, et al. Role of respiratory heat exchange in production of exercise-induced asthma. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1979; 46:467.
17. Kallings LV, Emtner M, Bäcklund L. Exercise-induced bronchoconstriction in adults with asthma–comparison between running and cycling and between cycling at different air conditions. Ups J Med Sci 1999; 104:191.
18. Freed AN, Davis MS. Hyperventilation with dry air increases airway surface fluid osmolality in canine peripheral airways. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1101.
19. Reiss TF, Hill JB, Harman E, et al. Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exercise-induced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. Thorax 1997; 52:1030.
20. Hartley JP, Nogrady SG. Effect of an inhaled antihistamine on exercise-induced asthma. Thorax 1980; 35:675.
21. Hashimoto S, Gon Y, Matsumoto K, et al. Inhalant corticosteroids inhibit hyperosmolarity-induced, and cooling and rewarming-induced interleukin-8 and RANTES production by human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1075.
22. Hallstrand TS, Ault KA, Bates PW, et al. Peripheral blood manifestations of T(H)2 lymphocyte activation in stable atopic asthma and during exercise-induced bronchospasm. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80:424.
23. Kivity S, Argaman A, Onn A, et al. Eosinophil influx into the airways in patients with exercise-induced asthma. Respir Med 2000; 94:1200.
24. Yoshikawa T, Shoji S, Fujii T, et al. Severity of exercise-induced bronchoconstriction is related to airway eosinophilic inflammation in patients with asthma. Eur Respir J 1998; 12:879.
25. Gauvreau GM, Ronnen GM, Watson RM, O'Byrne PM. Exercise-induced bronchoconstriction does not cause eosinophilic airway inflammation or airway hyperresponsiveness in subjects with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1302.
26. De Gouw HW, Marshall-Partridge SJ, Van Der Veen H, et al. Role of nitric oxide in the airway response to exercise in healthy and asthmatic subjects. J Appl Physiol (1985) 2001; 90:586.
27. Scollo M, Zanconato S, Ongaro R, et al. Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1047.
28. Shin HW, Schwindt CD, Aledia AS, et al. Exercise-induced bronchoconstriction alters airway nitric oxide exchange in a pattern distinct from spirometry. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 291:R1741.
29. Inman MD, Watson RM, Killian KJ, O'Byrne PM. Methacholine airway responsiveness decreases during exercise in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1414.
30. Parsons JP, Hallstrand TS, Mastronarde JG, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: exercise-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:1016.
31. Edmunds AT, Tooley M, Godfrey S. The refractory period after exercise-induced asthma: its duration and relation to the severity of exercise. Am Rev Respir Dis 1978; 117:247.
32. Manning PJ, Watson RM, O'Byrne PM. Exercise-induced refractoriness in asthmatic subjects involves leukotriene and prostaglandin interdependent mechanisms. Am Rev Respir Dis 1993; 148:950.
33. Iikura Y, Inui H, Nagakura T, Lee TH. Factors predisposing to exercise-induced late asthmatic responses. J Allergy Clin Immunol 1985; 75:285.
34. Rubinstein I, Levison H, Slutsky AS, et al. Immediate and delayed bronchoconstriction after exercise in patients with asthma. N Engl J Med 1987; 317:482.
35. Chhabra SK, Ojha UC. Late asthmatic response in exercise-induced asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80:323.
36. Koh YY, Jeong JH, Jin SM, et al. The occurrence of late asthmatic response to exercise after allergen challenge. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81:366.
37. Tateishi K, Motojima S, Kushima A, et al. Comparison between allergen-induced and exercise-induced asthma with respect to the late asthmatic response, airway responsiveness, and Creola bodies in sputum. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 77:229.
38. Helenius IJ, Tikkanen HO, Haahtela T. Occurrence of exercise induced bronchospasm in elite runners: dependence on atopy and exposure to cold air and pollen. Br J Sports Med 1998; 32:125.
39. Karjalainen J, Lindqvist A, Laitinen LA. Seasonal variability of exercise-induced asthma especially outdoors. Effect of birch pollen allergy. Clin Exp Allergy 1989; 19:273.
40. International Olympic Committee. IOC Consensus Statement on Asthma in Elite Athletes. January 2008. http://www.olympic.org/Documents/Reports/EN/en_report_1301.pdf (Accessed on October 29, 2015).
41. Bonini S, Brusasco V, Carlsen KH, et al. Diagnosis of asthma and permitted use of inhaled beta2-agonists in athletes. Allergy 2004; 59:33.
42. Anderson SD, Fitch K, Perry CP, et al. Responses to bronchial challenge submitted for approval to use inhaled beta2-agonists before an event at the 2002 Winter Olympics. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:45.
43. Anderson SD, Sue-Chu M, Perry CP, et al. Bronchial challenges in athletes applying to inhale a beta2-agonist at the 2004 Summer Olympics. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:767.
44. Rundell KW, Anderson SD, Spiering BA, Judelson DA. Field exercise vs laboratory eucapnic voluntary hyperventilation to identify airway hyperresponsiveness in elite cold weather athletes. Chest 2004; 125:909.
45. Brannan JD, Koskela H, Anderson SD, Chew N. Responsiveness to mannitol in asthmatic subjects with exercise- and hyperventilation-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1120.
46. Boulet LP, O'Byrne PM. Asthma and exercise-induced bronchoconstriction in athletes. N Engl J Med 2015; 372:641.
47. Rundell KW, Slee JB. Exercise and other indirect challenges to demonstrate asthma or exercise-induced bronchoconstriction in athletes. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:238.
48. Reier-Nilsen T, Sewry N, Chenuel B, et al. Diagnostic approach to lower airway dysfunction in athletes: a systematic review and meta-analysis by a subgroup of the IOC consensus on 'acute respiratory illness in the athlete'. Br J Sports Med 2023; 57:481.
49. Nielsen EW, Hull JH, Backer V. High prevalence of exercise-induced laryngeal obstruction in athletes. Med Sci Sports Exerc 2013; 45:2030.
50. Johansson H, Norlander K, Berglund L, et al. Prevalence of exercise-induced bronchoconstriction and exercise-induced laryngeal obstruction in a general adolescent population. Thorax 2015; 70:57.
51. Maat RC, Røksund OD, Halvorsen T, et al. Audiovisual assessment of exercise-induced laryngeal obstruction: reliability and validity of observations. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009; 266:1929.
52. Weinberger M, Abu-Hasan M. Pseudo-asthma: when cough, wheezing, and dyspnea are not asthma. Pediatrics 2007; 120:855.
53. Zeiger JS, Weiler JM. Special Considerations and Perspectives for Exercise-Induced Bronchoconstriction (EIB) in Olympic and Other Elite Athletes. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:2194.
54. Boulding R, Stacey R, Niven R, Fowler SJ. Dysfunctional breathing: a review of the literature and proposal for classification. Eur Respir Rev 2016; 25:287.
55. Denton E, Bondarenko J, O'Hehir RE, Hew M. Breathing pattern disorder in difficult asthma: Characteristics and improvement in asthma control and quality of life after breathing re-training. Allergy 2019; 74:201.
56. van Dixhoorn J, Folgering H. The Nijmegen Questionnaire and dysfunctional breathing. ERJ Open Res 2015; 1.
57. Denton E, Bondarenko J, Tay T, et al. Factors Associated with Dysfunctional Breathing in Patients with Difficult to Treat Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:1471.
58. Abu-Hasan M, Tannous B, Weinberger M. Exercise-induced dyspnea in children and adolescents: if not asthma then what? Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:366.
59. Hofstra WB, Neijens HJ, Duiverman EJ, et al. Dose-responses over time to inhaled fluticasone propionate treatment of exercise- and methacholine-induced bronchoconstriction in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000; 29:415.
60. Freezer NJ, Croasdell H, Doull IJ, Holgate ST. Effect of regular inhaled beclomethasone on exercise and methacholine airway responses in school children with recurrent wheeze. Eur Respir J 1995; 8:1488.
61. Millqvist E, Bake B, Bengtsson U, Löwhagen O. A breathing filter exchanging heat and moisture prevents asthma induced by cold air. Allergy 1995; 50:225.
62. Beuther DA, Martin RJ. Efficacy of a heat exchanger mask in cold exercise-induced asthma. Chest 2006; 129:1188.
63. Stickland MK, Rowe BH, Spooner CH, et al. Effect of warm-up exercise on exercise-induced bronchoconstriction. Med Sci Sports Exerc 2012; 44:383.
64. Rundell KW, Spiering BA, Judelson DA, Wilson MH. Bronchoconstriction during cross-country skiing: is there really a refractory period? Med Sci Sports Exerc 2003; 35:18.
65. Rundell KW, Sue-Chu M. Air quality and exercise-induced bronchoconstriction in elite athletes. Immunol Allergy Clin North Am 2013; 33:409.
66. 2024 Global Initiative for Asthma (GINA) Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthma.org/2024-report/ (Accessed on May 07, 2024).
67. Bonini M, Di Mambro C, Calderon MA, et al. Beta₂-agonists for exercise-induced asthma. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD003564.
68. Lazarinis N, Jørgensen L, Ekström T, et al. Combination of budesonide/formoterol on demand improves asthma control by reducing exercise-induced bronchoconstriction. Thorax 2014; 69:130.
69. Richter K, Janicki S, Jörres RA, Magnussen H. Acute protection against exercise-induced bronchoconstriction by formoterol, salmeterol and terbutaline. Eur Respir J 2002; 19:865.
70. Hancox RJ, Subbarao P, Kamada D, et al. Beta2-agonist tolerance and exercise-induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1068.
71. Newnham DM, Ingram CG, Earnshaw J, et al. Salmeterol provides prolonged protection against exercise-induced bronchoconstriction in a majority of subjects with mild, stable asthma. Respir Med 1993; 87:439.
72. Vilsvik J, Ankerst J, Palmqvist M, et al. Protection against cold air and exercise-induced bronchoconstriction while on regular treatment with Oxis. Respir Med 2001; 95:484.
73. Philip G, Villarán C, Pearlman DS, et al. Protection against exercise-induced bronchoconstriction two hours after a single oral dose of montelukast. J Asthma 2007; 44:213.
74. Pearlman DS, van Adelsberg J, Philip G, et al. Onset and duration of protection against exercise-induced bronchoconstriction by a single oral dose of montelukast. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:98.
75. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N Engl J Med 1998; 339:147.
76. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr 1998; 133:424.
77. Mastalerz L, Gawlewicz-Mroczka A, Nizankowska E, et al. Protection against exercise-induced bronchoconstriction by montelukast in aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients with asthma. Clin Exp Allergy 2002; 32:1360.
78. Spooner CH, Spooner GR, Rowe BH. Mast-cell stabilising agents to prevent exercise-induced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD002307.
79. Dryden DM, Spooner CH, Stickland MK, et al. Exercise-induced bronchoconstriction and asthma. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2010; :1.
80. Inman MD, O'Byrne PM. The effect of regular inhaled albuterol on exercise-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:65.
81. Edelman JM, Turpin JA, Bronsky EA, et al. Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise-induced bronchoconstriction. A randomized, double-blind trial. Exercise Study Group. Ann Intern Med 2000; 132:97.
82. Stelmach I, Grzelewski T, Majak P, et al. Effect of different antiasthmatic treatments on exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:383.
83. Jónasson G, Carlsen KH, Hultquist C. Low-dose budesonide improves exercise-induced bronchospasm in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11:120.
84. Jónasson G, Carlsen KH, Blomqvist P. Clinical efficacy of low-dose inhaled budesonide once or twice daily in children with mild asthma not previously treated with steroids. Eur Respir J 1998; 12:1099.
85. Koh MS, Tee A, Lasserson TJ, Irving LB. Inhaled corticosteroids compared to placebo for prevention of exercise induced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD002739.
86. World Anti-Doping Agency www.wada-ama.org (Accessed on July 23, 2020).
87. Koya T, Ueno H, Hasegawa T, et al. Management of Exercise-Induced Bronchoconstriction in Athletes. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:2183.
88. Carlsen KH. Sports in extreme conditions: the impact of exercise in cold temperatures on asthma and bronchial hyper-responsiveness in athletes. Br J Sports Med 2012; 46:796.
89. Helenius I, Lumme A, Ounap J, et al. No effect of montelukast on asthma-like symptoms in elite ice hockey players. Allergy 2004; 59:39.
90. Stang J, Couto M, Carlsen KH, Stensrud T. Increased bronchial parasympathetic tone in elite cross-country and biathlon skiers: a randomised crossover study. Br J Sports Med 2014.
91. Reisman J, Schachter HM, Dales RE, et al. Treating asthma with omega-3 fatty acids: where is the evidence? A systematic review. BMC Complement Altern Med 2006; 6:26.
92. Mickleborough TD, Lindley MR, Ionescu AA, Fly AD. Protective effect of fish oil supplementation on exercise-induced bronchoconstriction in asthma. Chest 2006; 129:39.
93. Brannan JD, Bood J, Alkhabaz A, et al. The effect of omega-3 fatty acids on bronchial hyperresponsiveness, sputum eosinophilia, and mast cell mediators in asthma. Chest 2015; 147:397.
94. Hemilä H. The effect of vitamin C on bronchoconstriction and respiratory symptoms caused by exercise: a review and statistical analysis. Allergy Asthma Clin Immunol 2014; 10:58.
95. Milan SJ, Hart A, Wilkinson M. Vitamin C for asthma and exercise-induced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD010391.
96. Ellis EF. Inhibition of exercise-induced asthma by theophylline. J Allergy Clin Immunol 1984; 73:690.
97. Fuglsang G, Hertz B, Holm EB. No protection by oral terbutaline against exercise-induced asthma in children: a dose-response study. Eur Respir J 1993; 6:527.
98. Bianco S, Vaghi A, Robuschi M, Pasargiklian M. Prevention of exercise-induced bronchoconstriction by inhaled frusemide. Lancet 1988; 2:252.
99. Melillo E, Woolley KL, Manning PJ, et al. Effect of inhaled PGE2 on exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1138.
100. Shimizu T, Mochizuki H, Shigeta M, Morikawa A. Effect of inhaled indomethacin on exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:170.
101. Ahmed T, Gonzalez BJ, Danta I. Prevention of exercise-induced bronchoconstriction by inhaled low-molecular-weight heparin. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:576.
102. World Anti-Doping Agency. Therapeutic Use Exemption Physician Guidelines: Asthma. https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/tuec_asthma_version6.1.pdf (Accessed on July 23, 2020).
103. Dickinson J, Molphy J, Chester N, et al. The ergogenic effect of long-term use of high dose salbutamol. Clin J Sport Med 2014; 24:474.
104. Fitch K. The World Anti-Doping Code: can you have asthma and still be an elite athlete? Breathe (Sheff) 2016; 12:148.