dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

U máu trẻ em: Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và biến chứng

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Các tổn thương mạch máu ở trẻ sơ sinh và trẻ em được phân loại thành hai loại chính: u và dị dạng mạch máu 1. U máu trẻ sơ sinh (IΗ) là khối u mạch máu phổ biến nhất, tiếp theo là các u máu “bẩm sinh”, bao gồm các phân loại u máu bẩm sinh thoái triển nhanh (RICH), u máu bẩm sinh không thoái triển (NICH), và u máu bẩm sinh thoái triển một phần (PICH). Các ví dụ khác về u mạch máu bao gồm u hạt hoại tử, u mạch máu kaposiform, và u mạch máu chùm 2,3.

IH được đặc trưng bởi giai đoạn tăng trưởng và giai đoạn thoái triển. Ngược lại, dị dạng mạch máu, là những bất thường cấu trúc có nguồn gốc từ mao mạch, động mạch, tĩnh mạch, hệ bạch huyết, hoặc sự kết hợp của chúng, phát triển tỷ lệ thuận với trẻ nhưng thường không thoái lui. Dị dạng mạch máu được thảo luận riêng.

Tổng quan về dịch tễ học, bệnh sinh, các đặc điểm lâm sàng và biến chứng của IN sẽ được trình bày tại đây. Việc đánh giá và quản lý được thảo luận riêng. U máu bẩm sinh, hội chứng PNACE (posterior fossa anomalies, hemangioma, arterial anomalies, cardiac anomalies, và eye anomalies), và các khối u mạch máu khác cũng được thảo luận riêng.

(Xem “U máu trẻ sơ sinh: Đánh giá và chẩn đoán”.)

(Xem “U máu trẻ sơ sinh: Quản lý”.)

(Xem “U máu bẩm sinh: U máu bẩm sinh thoái triển nhanh (RICH), u máu bẩm sinh không thoái triển (NICH), và u máu bẩm sinh thoái triển một phần (PICH)”.)

(Xem “Hội chứng PHACE”.)

(Xem “U mạch máu chùm, u mạch máu kaposiform (KHE), và hiện tượng Kasabach-Merritt (KMP)”.)

(Xem “U hạt hoại tử (u máu mao mạch tiểu thùy)”.)

DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

U máu là khối u phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh. Tỷ lệ mắc thực tế của ІΗ chưa được biết 4. Mặc dù theo truyền thống được cho là xảy ra ở tối đa 10 phần trăm trẻ em da trắng 5,6, 4 đến 5 phần trăm có lẽ là ước tính tốt hơn 4,7. ІΗ thường được phát hiện trong vài ngày đến vài tháng đầu đời 8,9. Mặc dù hầu hết các u máu xảy ra lẻ tẻ, nhưng đã có báo cáo về sự di truyền gia đình theo kiểu trội nhiễm sắc thể tự thể 10. Trong một loạt 136 bệnh nhân/gia đình, 34 phần trăm có tiền sử gia đình mắc ІΗ, thường là ở người thân bậc một 11.

U máu phổ biến hơn ở nữ giới so với nam giới từ hai đến ba lần 12-15. Các u máu phức tạp còn có khả năng xảy ra hơn ở trẻ sơ sinh nữ, vì những lý do chưa rõ 16.

U máu phổ biến hơn ở trẻ em da trắng (Hispanic và không Hispanic) so với các nhóm chủng tộc khác 5,14,17.

Tỷ lệ mắc u máu tăng ở trẻ sinh non 14. Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất dường như là cân nặng khi sinh thấp 15.

Nhiều u máu thường xảy ra hơn ở sản phẩm của thai kỳ đa thai 14.

Các liên quan tiền sản bao gồm tuổi mẹ cao, nhau tiền đạo, tiền sản giật và các bất thường nhau thai khác 7,14.

Sinh thiết vỏ nhung nhau không dường như đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành hầu hết các u máu 14.

SINH LÝ BỆNH

ΙN được đặc trưng bởi các giai đoạn tăng sinh và thoái triển, được xác định bằng sự tăng sinh nhanh chóng của các mạch máu trong năm đầu đời, sau đó là sự thoái triển dần dần của thành phần mạch máu và được thay thế bằng mô xơ mỡ. Các cơ chế chính xác điều khiển các quá trình này chưa được hiểu đầy đủ nhưng đang bắt đầu được làm sáng tỏ.

Nhiều bằng chứng cho thấy rằng thiếu oxy có thể đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của u máu (hemangiomas) 18,19. Chúng bao gồm dữ liệu dịch tễ học về mối liên hệ giữa ΙΗ với các tình trạng liên quan đến thiếu oxy nhau thai (ví dụ: cân nặng khi sinh thấp, bệnh võng mạc tiền sinh, mang thai đa thai, dị tật nhau thai) 7,14 và việc chứng minh ở các u máu tăng sinh về nhiều mục tiêu của yếu tố cảm ứng thiếu oxy-1-alpha, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF)-A, đồng phân vận chuyển glucose 1 (GԼUT1) và yếu tố tăng trưởng giống insulin-2 (IGF-2) 20. Người ta đã đề xuất rằng thiếu oxy trong tử cung hoặc thiếu oxy cục bộ có thể là yếu tố khởi phát cho sự phát triển của u máu, với giai đoạn tăng sinh là một nỗ lực cân bằng nội môi để bình thường hóa mô thiếu oxy 21.

GLUT1 và các kháng nguyên mạch máu liên quan đến nhau thai (Fc-gamma-receptor II, merosin và kháng nguyên Lewis Y) được biểu hiện cao trong các tế bào nội mô của ΙΗ trong cả giai đoạn tăng sinh và thoái triển 22-24. Các dấu ấn này không được biểu hiện trong mao mạch da hoặc dưới da bình thường, cũng như không được biểu hiện trong các loại khối u mạch máu khác. Hệ mạch máu duy nhất được biết là có chung tập hợp các dấu ấn này là các nhung mao nhau thai. Hồ sơ biểu hiện gen của u máu và nhau thai rất giống nhau so với các mô khác, cho thấy chúng chia sẻ một chương trình di truyền chung 25. Tuy nhiên, mối quan hệ chính xác giữa ІN và nhung mao nhau thai vẫn chưa được giải thích.

Sự tăng sinh

Mặc dù sinh thiết u máu không cần thiết thường quy vì chẩn đoán thường có thể được thực hiện lâm sàng, nhưng khám mô học trong giai đoạn tăng sinh cho thấy các tế bào nội mô angioblastic tăng sinh bề mặt với ít lòng mao mạch 26.

Bằng chứng hiện tại cho thấy u máu là sự tăng sinh đơn dòng của các tế bào nội mô 27,28, bắt nguồn từ quá trình tạo mạch máu (sự hình thành các mạch máu nguyên thủy từ angioblasts), thay vì sự tân mạch (sự phát triển của các mạch máu mới từ các mạch máu đã có) như người ta từng nghĩ 29. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu trong đó việc cấy ghép các tế bào gốc đa tiềm năng từ mô u máu người (được phân lập dựa trên biểu hiện của CD133, một dấu ấn quần thể tế bào gốc) đã tạo ra các tổn thương giống u máu ở chuột bị suy miễn dịch, những tổn thương này tự thoái triển, tương tự như những gì xảy ra ở ΙΗ 30.

Ngoài ra, u máu tăng sinh chứa các bạch cầu tạo máu có nguồn gốc tủy có thể đóng vai trò trong sự phát triển của u máu. Sự đồng biểu hiện các dấu ấn tủy CD83, CD32, CD14 và CD15 của tế bào nội mô u máu hỗ trợ khái niệm rằng nội mô u máu khác biệt so với nội mô mạch máu bình thường 31.

Sự tăng sinh u máu dường như là kết quả của sự mất cân bằng giữa các yếu tố tạo mạch máu dương tính và âm tính được biểu hiện bởi u máu và mô bình thường lân cận 32. Điều này được hỗ trợ bởi các quan sát sau:

Tăng biểu hiện các dấu ấn tế bào nội mô (ví dụ: CD34 và CD31), dấu ấn quần thể tế bào nguyên thủy (ví dụ: CD133 và LYVE-1 [dấu ấn cho mạch bạch huyết]), IGF-2, và một số integrin trong u máu tăng sinh 20,33-35.

Biểu hiện quá mức yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF, FGF 2), VEGF, kháng nguyên nhân nhung mao tăng sinh và collagenase loại IV trong u máu tăng sinh 32,36,37.

Một số cá nhân mắc u máu đã bị suy giảm biểu hiện thụ thể VEGF 1 (VEGFR1), nhưng tín hiệu thụ thể VEGF 2 (VEGFR2) nội tại, một tác động được trung gian bởi yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NFAT), và các đột biến trong VEGFR2 hoặc thụ thể giống integrin TEM-8 đã được tìm thấy, những đột biến này ức chế hoạt động của con đường NFAT 38.

Sự mất cân bằng của hai kinase tyrosine thụ thể VEGF (VEGFR1 và VEGFR2) đã ảnh hưởng đến sự sẵn có của VEGF và sự tăng sinh tế bào nội mô trong các tế bào nội mô có nguồn gốc từ u máu (hình 1) 38,39. Việc điều trị các dòng tế bào bằng kháng thể trung hòa VEGF đã bình thường hóa hồ sơ tín hiệu VEGF.

Lượng bFGF và matrix metalloproteinases tăng cao trong nước tiểu của bệnh nhân u máu tăng sinh 36,40.

Thoái triển

Giai đoạn thoái triển tự phát thường bắt đầu vào cuối năm đầu tiên và tiếp tục trong nhiều năm khác nhau. Thoái triển được đặc trưng bởi xơ hóa mô học của lòng mao mạch. Tăng apoptosis trong năm thứ hai dường như chống lại sự tăng sinh và có thể tham gia vào việc khởi phát thoái triển 41. Điều này được hỗ trợ bởi các quan sát sau:

Số lượng tế bào mast và mức độ metalloproteinase mô (một chất ức chế hình thành mạch máu mới) tăng lên trong các u máu thoái triển

Tăng biểu hiện gen do interferon gây ra trong các u máu thoái triển 31

Giảm lượng bFGF trong nước tiểu của bệnh nhân u máu thoái triển 36,42

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Đặc điểm chung

Phần lớn u máu dị dạng trẻ sơ sinh (IH) không rõ ràng về mặt lâm sàng khi sinh nhưng xuất hiện trong những ngày đến tháng đầu đời 13,43. Một trong những khác biệt lâm sàng chính giữa IH và u máu dị dạng bẩm sinh là u máu dị dạng bẩm sinh đã phát triển hoàn toàn khi sinh (thường được phát hiện qua siêu âm trước sinh), trong khi IH, nếu phát hiện được khi sinh, sẽ biểu hiện dưới dạng tổn thương “tiền thân” tinh tế với sự tăng sinh xảy ra trong giai đoạn sơ sinh sớm 44.

Các tổn thương tiền thân của IH xuất hiện dưới dạng một mảng giãn mao mạch với vùng nhợt nhạt xung quanh (do co mạch) tại vị trí u máu dị dạng (hình 1) 45. Các tổn thương sớm có thể rất tinh tế đến mức không được nhận ra và có thể bị nhầm là vết trầy xước hoặc vết bầm. Ít phổ biến hơn, u máu dị dạng ban đầu có thể xuất hiện dưới dạng một mảng đỏ tươi giống vết bớt rượu vang.

Phần lớn các tổn thương là đơn độc, nhưng tổn thương đa ổ xảy ra ở tối đa 20 phần trăm trẻ sơ sinh và đặc biệt phổ biến ở các trường hợp sinh đôi 13. U máu dị dạng có khuynh hướng ở đầu và cổ, mặc dù chúng có thể xảy ra ở bất cứ đâu trên da, niêm mạc hoặc các cơ quan nội tạng. U máu dị dạng có kích thước từ vài milimét đến nhiều centimet đường kính. Chúng có thể là nông, sâu hoặc kết hợp (u máu dị dạng phức hợp):

Biểu hiện nông là phổ biến nhất 46 và bao gồm một papule, nốt hoặc mảng đỏ tươi nổi lên trên da bình thường về mặt lâm sàng (hình 2A và hình 3). U máu dị dạng nông được gọi là u máu dị dạng “dâu tây” hoặc “mao mạch”, nhưng u máu dị dạng nông là thuật ngữ được ưu tiên 47, vì không phải tất cả u máu dị dạng nông đều có vẻ ngoài “dâu tây”, và không phải tất cả các tổn thương giống dâu tây đều là u máu dị dạng 48,49.

U máu dị dạng sâu, hay dưới da, thường là một nốt màu da nổi lên, thường có sắc xanh với hoặc không có mảng giãn mao mạch trung tâm (hình 4). U máu dị dạng hoàn toàn sâu ít phổ biến hơn 46. Chúng đã được gọi là u máu dị dạng “dạng hang”, một thuật ngữ cũng bị sử dụng nhầm để mô tả dị dạng tĩnh mạch và do đó nên tránh.

U máu dị dạng kết hợp khá phổ biến và chứa cả thành phần nông và sâu 46.

Tiền sử tự nhiên

Tăng sinh và thoái triển

Hemangioma thường trải qua giai đoạn tăng trưởng (tăng sinh) thường nhanh trong vài tháng đầu. Do đó, can thiệp sớm trước khi giai đoạn tăng trưởng nhanh hoàn tất, lý tưởng là trước bốn tuần tuổi, được khuyến nghị cho trẻ sơ sinh mắc hemangioma nguy cơ cao 50. (Xem “Hemangioma trẻ sơ sinh: Quản lý”, phần ‘Khi nào bắt đầu điều trị’.)

Tăng sinh chậm có thể tiếp tục trong 6 đến 12 tháng đầu 51,52. Tăng sinh sau năm đầu tuổi có thể xảy ra nhưng không phổ biến 2,52.

Các đặc điểm tăng trưởng của 526 IH đã được mô tả trong một nghiên cứu đoàn hệ dọc đa trung tâm trên 433 trẻ em được theo dõi bởi các bác sĩ da liễu nhi khoa tại các trung tâm chăm sóc cấp ba 52. Trong nhóm bệnh nhân được giới thiệu này:

Sự tăng kích thước lớn nhất xảy ra trong giai đoạn tăng sinh sớm. Đến ba tháng tuổi, hemangioma trung bình đã đạt 80 phần trăm kích thước cuối cùng. Phần lớn các hemangioma đã hoàn thành tăng trưởng vào năm tháng tuổi.

Giai đoạn tăng sinh muộn (tiếp diễn, nhưng tăng trưởng ít nhanh hơn) thường hoàn tất vào chín tháng tuổi. Chỉ 3 phần trăm tổn thương có ghi nhận tăng trưởng sau chín tháng tuổi. Hemangioma sâu có xu hướng xuất hiện và phát triển muộn hơn và lâu hơn so với hemangioma nông.

Hemangioma tăng sinh trong một khu vực giải phẫu xác định; thể tích tăng lên mà không có sự lan tỏa ly tâm.

Trong một nghiên cứu tiền cứu nhỏ bao gồm 30 trẻ sơ sinh, các hình ảnh nối tiếp đã được phân tích để đánh giá tốc độ tăng trưởng của hemangioma. Ảnh được chụp cách nhau từ một đến hai tuần, bắt đầu từ một đến hai tuần sau khi sinh 53. Nghiên cứu cho thấy sự tăng trưởng của hemangioma là phi tuyến tính và sự tăng trưởng nhanh nhất xảy ra giữa 5,5 và 7,5 tuần tuổi.

Giai đoạn tăng sinh được theo sau bởi giai đoạn thoái triển tự phát, thường bắt đầu sau một năm và kéo dài nhiều năm khác nhau 52. Hemangioma nông thường bước vào giai đoạn thoái triển sớm hơn hemangioma sâu 52.

Dấu hiệu lâm sàng đầu tiên của thoái triển trong hemangioma nông là sự thay đổi màu sắc từ đỏ tươi hoặc tím sang đỏ sẫm hoặc từ màu tím sang màu xám, thường bắt đầu ở trung tâm khi khối u mềm và phẳng ra 13,52. Tình trạng đổi màu trắng sớm trên bề mặt hemangioma ở trẻ sơ sinh dưới ba tháng tuổi có thể báo trước tình trạng loét, chứ không phải thoái triển 54. Các tổn thương sâu trở nên ít xanh hơn và ấm hơn. Tốc độ và mức độ thoái triển của hemangioma khác nhau ở trẻ bị ảnh hưởng và có thể tỷ lệ thuận với kích thước, với các tổn thương lớn hơn thể hiện thời gian tăng trưởng và thoái triển dài hơn và các tổn thương nhỏ hơn thể hiện thời gian tăng trưởng và thoái triển ngắn hơn 43.

Các nghiên cứu mới hơn đã chứng minh rằng 90 phần trăm thoái triển hemangioma hoàn tất vào năm bốn tuổi và hầu hết các hemangioma không cải thiện đáng kể sau ba đến bốn năm tuổi 55,56. Cũng cần nhấn mạnh rằng trong nhiều trường hợp, thoái triển hoàn toàn không dẫn đến da trông bình thường. Lên đến một nửa số trẻ em mắc hemangioma trải qua những thay đổi tồn dư như sẹo, teo, da thừa, đổi màu và giãn mao mạch. Các bác sĩ lâm sàng đánh giá trẻ em mắc hemangioma nên thực tế với cha mẹ/người chăm sóc về các kết quả tiềm năng:

Hemangioma nông, rất nổi, đặc biệt là những cái có ranh giới sắc nét, “giống vách đá” (hình 2A-B), hoặc các tổn thương cuống (hemangioma kéo dài từ một nền nhỏ hơn) có nguy cơ tồn dư mô xơ mỡ, điều này cuối cùng có thể cần can thiệp phẫu thuật.

Hemangioma môi vượt qua ranh giới môi đỏ (hình 5) và các khối u lớn ở mũi (“mũi Cyrano”) và tai có xu hướng biến dạng hơn.

Các khối u lớn hoặc tổn thương giống mảng, đặc biệt khi tăng sinh nhanh và/hoặc ở vị trí dễ bị chấn thương, có xu hướng loét, điều này chắc chắn dẫn đến sẹo.

U máu trẻ sơ sinh với tăng trưởng tối thiểu hoặc đình trệ

Trong một số ít trường hợp, u máu không phát triển vượt ra ngoài mảng telangiectatic liên quan đến giai đoạn tiền triệu, hoặc chỉ một phần nhỏ của tổn thương phát triển (ΙH với tăng trưởng tối thiểu hoặc đình trệ) (picture 6) 57,58. Phần lớn các u máu này xuất hiện ở vùng thân dưới và cũng có xu hướng ở các vị trí chi xa. Khi lan rộng, ΙH với tăng trưởng tối thiểu hoặc đình trệ là hình thái u máu phổ biến nhất liên quan đến hội chứng LUMBAR (lu máu thân dưới và các khuyết tật da khác; ubất thường tiết niệu sinh dục, ul loét; mất thường tủy sống; bất thường xương; aất thường hậu trực tràng, aất thường động mạch; và rất thường thận). (Xem ‘Tổn thương chi xa’ ở dưới đây.)

ΙH với tăng trưởng tối thiểu hoặc đình trệ thường bị nhầm lẫn với vết bớt rượu vang; một mảng đỏ-xanh loang lổ với hiện tượng mất màu quanh tổn thương và cả giãn mạch telangiectasia mịn và thô gợi ý chẩn đoán u máu 57. Một thành phần tăng sinh nhỏ, thường ở ngoại vi tổn thương, là một manh mối chẩn đoán hữu ích khác. Tuy nhiên, thành phần tăng sinh chỉ có mặt ở chưa đến một phần ba các trường hợp.

Cần có các nghiên cứu bổ sung để xác định quá trình tự nhiên của biến thể này.

Tổn thương khu trú

Hình thái u máu cung cấp một manh mối quan trọng về các biến chứng tiềm ẩn 12. U máu có thể được phân loại là khu trú (hoặc ổ), phân đoạn, hoặc đa ổ. (Xem “Biến chứng” bên dưới.)

U máu khu trú, chiếm phần lớn các tổn thương, thể hiện sự giới hạn không gian rõ ràng, được xác định tốt, dường như xuất phát từ một ổ duy nhất và không có bằng chứng về mô hình tuyến tính hoặc hình học. U máu khu trú ở mặt dường như xảy ra gần các đường hợp nhất phôi thai trung mô hoặc trung mô-ngoại bì.

Các tổn thương phân đoạn

U máu phân đoạn thường có dạng mảng hoặc mảng bám và thể hiện sự hiện diện tuyến tính và/hoặc địa lý trên một vùng da cụ thể (hình 7) 12,59. U máu phân đoạn có thể thay đổi rất nhiều về kích thước, với những tổn thương nhỏ hơn có thể đại diện cho một “sự xuất hiện” muộn hơn trong quá trình phát triển phôi thai, đôi khi được gọi là “không xác định” hoặc “phân đoạn một phần,” với nguy cơ thấp hơn nhưng chưa rõ về các dị tật liên quan 60.

Một nghiên cứu lập bản đồ trên 549 trường hợp ІH mặt đã xác định năm kiểu phân đoạn riêng biệt (hình 2) 60:

Trán-thái dương, bao gồm trán bên, da đầu thái dương trước và trán, và thường là mí mắt cùng bên.

Xương hàm trên, bao gồm má trong và môi trên cùng bên nhưng bị giới hạn ở phía trong bởi rãnh mũi-môi.

Hàm dưới, bao gồm má trước tai, xương hàm dưới, cằm và môi dưới.

Trán-mũi, bao gồm da đầu trán trong và sống mũi, chóp, cánh mũi và rãnh môi mũi.

Phân đoạn hình chữ C trên da đầu sau tai.

Những quan sát này cho thấy các dẫn xuất của mào thần kinh có thể liên quan đến sự phát triển u máu mặt.

U máu phân đoạn có nhiều khả năng xảy ra ở trẻ sơ sinh nữ và, so với các tổn thương khu trú, có nhiều khả năng liên quan đến các biến chứng hơn 12,61. Trẻ em mắc u máu phân đoạn thường cần điều trị tích cực và kéo dài hơn và có kết quả tổng thể kém hơn so với trẻ em mắc u máu có hình thái khu trú 12.

Hội chứng PHACE

Hội chứng PΗACE (proanomalies hố sau, hemangioma, arterial anomalies, cardiac anomalies, và eye anomalies) (MIM #606519) là một hội chứng thần kinh mạch máu được xác định bởi sự hiện diện của một khối u máu lớn, phân đoạn, thường ở mặt hoặc đầu, kèm theo một hoặc nhiều dị tật bẩm sinh, phổ biến nhất là các dị tật cấu trúc hoặc mạch máu não (bảng 1) 62-64. Hội chứng này đại diện cho một phổ bệnh, với ít trẻ sơ sinh biểu hiện toàn bộ các dị tật. Dấu hiệu đặc trưng của hội chứng PΗACE, một khối u máu lớn, phân đoạn thường ở mặt, có thể liên quan đến một đến vài vùng da mặt (hình 8) 63,65.

Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý hội chứng PΗACE được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Hội chứng PHACE”.)

Tổn thương thắt lưng cùng

Các u máu (hemangioma) nằm trên cột sống thắt lưng hoặc cùng có thể liên quan đến bệnh tủy, xương cột sống, và/hoặc các dị tật tiết niệu sinh dục hoặc trực tràng 66-72. Từ viết tắt “LUMBAR” thường được sử dụng để mô tả sự liên quan của các u máu đoạn ở thân dưới với các dị tật phát triển tiềm ẩn 70. Tổ hợp các dị tật này đã được mô tả trước đây dưới các từ viết tắt “PELVIS” (pu máu vùng chậu, edị tật bộ phận sinh dục ngoài, lu màng thần kinh lipomyelomeningocele, vdị tật thận bàng quang, itrực tràng bị tắc, và sthẻ da) và “SACRAL” (sdị tật cột sống; adị tật bộ phận sinh dục, cdị tật da, rdị tật thận, và dị tật tiết niệu a; liên quan đến u máu atại vị trí lthắt lưng cùng l).

Các tổn thương khu trú nằm liền kề nhưng không băng qua đường giữa thường không cần đánh giá thêm 73. Ngược lại, các tổn thương đoạn trải qua đường giữa qua khe mông và cột sống thắt lưng cùng (hình 9) là mối quan tâm lớn nhất và nên được chụp cộng hưởng từ (MRI) như một phần của việc đánh giá 71. Việc đánh giá trẻ em mắc các tổn thương này được thảo luận riêng. (Xem “U máu trẻ sơ sinh: Đánh giá và chẩn đoán”, phần về ‘Hội chứng LUMBAR’.)

Tổn thương chi xa

Khoảng 18 phần trăm IΗ xảy ra ở các chi 74. Phần lớn các u máu lớn hơn ở vị trí này có sự phân bố kiểu “biker-glove” (găng tay xe mô tô), mô tả các u máu lan rộng trên các ngón, giữ lại các đầu xa, và thường duy trì một ranh giới liên tục qua các ngón khi các ngón tay hoặc ngón chân được xích lại gần nhau (picture 10) 75. Những tổn thương này thường thể hiện hình thái mạng lưới với sự phát triển tối thiểu hoặc bị đình trệ và có thể bị biến chứng bởi loét.

Các liên quan khác

Ngoài hội chứng PΗACE, tật đốt sống, và các bất thường tiết niệu sinh dục, các khối u máu riêng lẻ, phân đoạn của da có thể liên quan đến các khối u máu nội tạng. Tương tự như các liên quan đã đề cập, trong những trường hợp này, các khối u máu nội tạng có xu hướng khu trú tại vùng tương ứng với các khối u máu da của chúng 76.

Nhiều tổn thương

Ở hầu hết trẻ em bị nhiều u máu (được định nghĩa tùy ý là ≥5 u máu nhỏ, khu trú), các u máu chỉ giới hạn ở da, và tình trạng này là lành tính (u máu sơ sinh lành tính). Các u máu tạng (đặc biệt là u máu gan) gây biến chứng đe dọa tính mạng (còn được gọi là u máu sơ sinh khuếch tán) dường như là hiếm.

U máu gan

U máu gan đa ổ thường xảy ra khi có nhiều (lớn hơn 5) u máu da và có lẽ thường không triệu chứng, trong trường hợp này chúng có thể được quản lý bằng cách theo dõi có hoặc không có chụp ảnh nối tiếp 77.

Hiếm khi, u máu gan đa ổ có thể có các shunt mạch lớn dẫn đến suy tim, có thể được điều trị bằng liệu pháp dược lý hoặc nút mạch nếu cần. U máu gan khuếch tán, có thể xảy ra khi không có u máu da, gây to gan lớn với hội chứng khoang bụng, suy hô hấp, suy hồi lưu tĩnh mạch và chèn ép tĩnh mạch thận, và liên quan đến tỷ lệ tử vong cao 78. Một biến chứng bổ sung của u máu gan khuếch tán là suy giáp tiêu thụ nặng do tăng sản xuất enzyme bất hoạt hormone tuyến giáp iodothyronine deiodinase loại 3 79,80.

Các biến chứng tiềm ẩn hiếm gặp khác của u máu tạng, tùy thuộc vào cơ quan bị ảnh hưởng cụ thể, bao gồm xuất huyết tiêu hóa, vàng da tắc mật, và di chứng hệ thần kinh trung ương do hiệu ứng khối 81-83.

BIẾN CHỨNG

Hầu hết các u máu da không có biến chứng và không cần can thiệp. Tuy nhiên, một số tổn thương có thể loét, dẫn đến đau, chảy máu, sẹo và/hoặc nhiễm trùng. Các tổn thương khác có thể gây suy giảm chức năng trong, và/hoặc biến dạng sau, giai đoạn tăng sinh (bảng 2) 13.

Loét

Loét là biến chứng phổ biến nhất của u máu 14. Trong một nhóm tiền cứu gồm 1096 trẻ em (<12 tuổi) mắc IN, loét xảy ra ở khoảng 16 phần trăm 84. Trong một nghiên cứu tiếp theo được thực hiện sau khi có phương pháp điều trị bằng thuốc chẹn beta, tỷ lệ loét là 11 phần trăm 85.

Loét đặc biệt thường xảy ra khi u máu tăng sinh nhanh và nằm ở những vị trí dễ bị chấn thương hoặc áp lực (hình 11A-B) 84. Sự đổi màu trắng sớm trên bề mặt u máu ở trẻ sơ sinh dưới ba tháng có thể báo trước tình trạng loét 54. Nguyên nhân hình thành vết loét chưa rõ, nhưng xét đến các vị trí điển hình, sự nhão và căng thẳng ma sát là các yếu tố đóng góp có thể xảy ra 86. Loét thường gây đau và có thể dẫn đến chảy máu, nhiễm trùng và, chắc chắn, sẹo. Việc quản lý các u máu bị loét được thảo luận riêng.

Chảy máu

Mặc dù là mối lo ngại phổ biến đối với cha mẹ/người chăm sóc, chảy máu hiếm khi nghiêm trọng và thường có thể được ngăn chặn bằng cách ấn trực tiếp.

U máu đường thở

U máu đường thở có thể phát triển ở trẻ em không có u máu da. Tuy nhiên, nguy cơ u máu đường thở cao hơn với các u máu phân đoạn nằm ở vùng cổ mặt, hàm, hoặc phân bố kiểu “râu”, có thể bao gồm tất cả hoặc một số bộ phận sau: da trước tai, hàm dưới, môi dưới, cằm, hoặc cổ trước (picture 12).

Khả năng mắc u máu đường thở phải được xem xét ở bất kỳ trẻ em nào có u máu da ở vùng cổ mặt hàm và phát triển tình trạng khàn giọng hoặc thở khò khè tiến triển. Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng có nhiều khả năng gặp các triệu chứng trong khoảng từ 6 đến 12 tuần tuổi, khi sự tăng sinh u máu diễn ra nhanh nhất. Các triệu chứng có thể tiến triển từ khàn giọng hoặc thở khò khè ban đầu đến suy hô hấp. Ho và tím tái là những biểu hiện phổ biến khác. Sự liên quan đến đường thở có thể được xác nhận bằng hình ảnh nội soi 87. Việc quản lý u máu đường thở được thảo luận riêng. (Xem “U máu trẻ sơ sinh: Quản lý”.)

Hemangioma quanh hốc mắt

Hemangioma quanh hốc mắt có thể làm suy giảm sự phát triển thị giác bình thường 88. Phần lớn các hemangioma dẫn đến biến chứng thị giác liên quan đến mí mắt trong trên. Tuy nhiên, một hemangioma bất kỳ kích thước hoặc hình thái nào ở vị trí quanh hốc mắt có thể đe dọa thị lực (hình ảnh 13A-B). Trong một loạt 89 bệnh nhân mắc hemangioma quanh mắt, 60 phần trăm bị suy giảm chức năng mắt, phổ biến nhất là loạn thị và tắc trục thị giác 89. Hemangioma quanh mắt dưới da đặc biệt đáng lo ngại vì chúng có thể lan sâu vào hốc mắt, gây nhãn cầu lồi hoặc di lệch nhãn cầu chỉ với các biểu hiện da liễu tinh tế 88. Các yếu tố dự đoán biến chứng nhãn khoa, chẳng hạn như loạn thị và lé mắt, bao gồm kích thước >1 cm đường kính, thành phần sâu và liên quan đến mí mắt trên 90.

Loạn thị, biến chứng phổ biến nhất, là do áp lực trực tiếp của hemangioma đang phát triển lên giác mạc. Các vấn đề tiềm ẩn khác bao gồm sụp mi, lồi nhãn và lé mắt. Giảm thị do thiếu kích thích, là kết quả của việc tắc nghẽn vật lý trục thị giác bởi hemangioma, là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa có thể phòng ngừa ở trẻ em. Loạn thị, lé mắt và lé mắt là các chủ đề được thảo luận riêng. (Xem “Đánh giá và quản lý lé mắt ở trẻ em” và “Giảm thị ở trẻ em: Phân loại, sàng lọc và đánh giá”, phần ‘Giảm thị do thiếu kích thích’.)

Việc khám sớm bởi bác sĩ nhãn khoa có kinh nghiệm về hemangioma quanh hốc mắt và các biến chứng tiềm ẩn của chúng là bắt buộc, vì suy giảm thị lực kéo dài và nghiêm trọng có thể dẫn đến tổn thương vĩnh viễn, bao gồm cả mù lòa. Việc quản lý hemangioma quanh hốc mắt được thảo luận riêng. (Xem “Hemangioma trẻ sơ sinh: Quản lý”.)

Các vị trí khác có nguy cơ biến chứng

U máu tai có thể làm tắc ống tai, dẫn đến viêm tai ngoài 91. Sự phát triển lời nói thường không bị ảnh hưởng ngoại trừ trường hợp rất hiếm khi bị tắc nghẽn hai bên.

U máu ở lưỡi, khoang miệng hoặc đường hô hấp – tiêu hóa hiếm khi gây cản trở việc ăn, nuốt hoặc nói 12,13,91. Các tổn thương ở những vị trí này đủ nghiêm trọng để gây biến chứng thường là dị dạng mạch máu hơn là u máu.

U máu vùng gáy có thể tạm thời làm suy giảm phạm vi chuyển động của cổ. Trong một số trường hợp, tham khảo ý kiến vật lý trị liệu có thể thích hợp.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Dịch tễ học – U máu trẻ sơ sinh (ІN) là khối u mạch máu phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Chúng phổ biến hơn ở bé gái so với bé trai và ở trẻ sơ sinh da trắng không gốc Tây Ban Nha so với các nhóm chủng tộc/sắc tộc khác. Tỷ lệ mắc tăng ở trẻ sơ sinh sinh non. (Xem ‘Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Phần lớn các u máu không rõ ràng về mặt lâm sàng khi sinh nhưng trở nên rõ rệt trong những ngày đến tháng đầu đời. U máu có xu hướng ở vùng đầu và cổ, mặc dù chúng có thể xuất hiện ở bất cứ đâu trên da, niêm mạc hoặc nội tạng. Chúng có kích thước từ vài milimet đến nhiều centimet đường kính. Chúng có thể nông, sâu hoặc kết hợp. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Quá trình tự nhiên – U máu đặc trưng trải qua giai đoạn tăng trưởng (sinh sản) thường nhanh nhất trong vài tháng đầu. Giai đoạn sinh sản được theo sau bởi giai đoạn thoái triển tự phát, thường bắt đầu sau một năm và kéo dài nhiều năm khác nhau. (Xem ‘Quá trình tự nhiên’ ở trên.)

Các loại lâm sàng

U máu khu trú (tổ điểm) – U máu khu trú thể hiện sự giới hạn không gian rõ ràng, được xác định tốt, dường như xuất phát từ một ổ điểm duy nhất và không có bằng chứng về mô hình tuyến tính hoặc hình học (hình ảnh 2A-B). (Xem ‘Các tổn thương khu trú’ ở trên.)

U máu phân đoạn – U máu phân đoạn thường có dạng mảng và thể hiện sự hiện diện tuyến tính và/hoặc địa lý trên một vùng da cụ thể (hình ảnh 7). (Xem ‘Các tổn thương phân đoạn’ ở trên.)

U máu đa ổ – U máu đa ổ được định nghĩa tùy ý là ≥5 u máu khu trú, thường nhỏ. (Xem ‘Các tổn thương đa ổ’ ở trên.)

Biến chứng – Hầu hết các u máu da không có biến chứng và không cần can thiệp. Tuy nhiên, một số tổn thương có thể loét, dẫn đến đau, chảy máu, sẹo và/hoặc nhiễm trùng. Các tổn thương khác có thể gây suy giảm chức năng và/hoặc biến dạng trong và sau giai đoạn sinh sản (bảng 2). (Xem ‘Biến chứng’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Enjolras O, Mulliken JB. Vascular tumors and vascular malformations (new issues). Adv Dermatol 1997; 13:375.
  2. Bruckner AL, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy. J Am Acad Dermatol 2003; 48:477.
  3. Mulliken JB, Enjolras O. Congenital hemangiomas and infantile hemangioma: missing links. J Am Acad Dermatol 2004; 50:875.
  4. Kilcline C, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: how common are they? A systematic review of the medical literature. Pediatr Dermatol 2008; 25:168.
  5. Jacobs AH, Walton RG. The incidence of birthmarks in the neonate. Pediatrics 1976; 58:218.
  6. Alper JC, Holmes LB. The incidence and significance of birthmarks in a cohort of 4,641 newborns. Pediatr Dermatol 1983; 1:58.
  7. Munden A, Butschek R, Tom WL, et al. Prospective study of infantile haemangiomas: incidence, clinical characteristics and association with placental anomalies. Br J Dermatol 2014; 170:907.
  8. PRATT AG. Birthmarks in infants. AMA Arch Derm Syphilol 1953; 67:302.
  9. JACOBS AH. Strawberry hemangiomas; the natural history of the untreated lesion. Calif Med 1957; 86:8.
  10. Blei F, Walter J, Orlow SJ, Marchuk DA. Familial segregation of hemangiomas and vascular malformations as an autosomal dominant trait. Arch Dermatol 1998; 134:718.
  11. Castrén E, Salminen P, Vikkula M, et al. Inheritance Patterns of Infantile Hemangioma. Pediatrics 2016; 138.
  12. Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch Dermatol 2002; 138:1567.
  13. Drolet BA, Esterly NB, Frieden IJ. Hemangiomas in children. N Engl J Med 1999; 341:173.
  14. Hemangioma Investigator Group, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, prenatal, and perinatal characteristics. J Pediatr 2007; 150:291.
  15. Chehad AS, Hamza O, Mansoul T. Clinical and epidemiological risk factors for infantile hemangioma: A case-control study. Pediatr Dermatol 2023; 40:647.
  16. Enjolras O, Gelbert F. Superficial hemangiomas: associations and management. Pediatr Dermatol 1997; 14:173.
  17. Finn MC, Glowacki J, Mulliken JB. Congenital vascular lesions: clinical application of a new classification. J Pediatr Surg 1983; 18:894.
  18. Colonna V, Resta L, Napoli A, Bonifazi E. Placental hypoxia and neonatal haemangioma: clinical and histological observations. Br J Dermatol 2010; 162:208.
  19. de Jong S, Itinteang T, Withers AH, et al. Does hypoxia play a role in infantile hemangioma? Arch Dermatol Res 2016; 308:219.
  20. Ritter MR, Dorrell MI, Edmonds J, et al. Insulin-like growth factor 2 and potential regulators of hemangioma growth and involution identified by large-scale expression analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:7455.
  21. Drolet BA, Frieden IJ. Characteristics of infantile hemangiomas as clues to pathogenesis: does hypoxia connect the dots? Arch Dermatol 2010; 146:1295.
  22. Leon-Villapalos J, Wolfe K, Kangesu L. GLUT-1: an extra diagnostic tool to differentiate between haemangiomas and vascular malformations. Br J Plast Surg 2005; 58:348.
  23. North PE, Waner M, Mizeracki A, Mihm MC Jr. GLUT1: a newly discovered immunohistochemical marker for juvenile hemangiomas. Hum Pathol 2000; 31:11.
  24. North PE, Waner M, Mizeracki A, et al. A unique microvascular phenotype shared by juvenile hemangiomas and human placenta. Arch Dermatol 2001; 137:559.
  25. Barnés CM, Huang S, Kaipainen A, et al. Evidence by molecular profiling for a placental origin of infantile hemangioma. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:19097.
  26. Yu Y, Fuhr J, Boye E, et al. Mesenchymal stem cells and adipogenesis in hemangioma involution. Stem Cells 2006; 24:1605.
  27. Boye E, Yu Y, Paranya G, et al. Clonality and altered behavior of endothelial cells from hemangiomas. J Clin Invest 2001; 107:745.
  28. Walter JW, North PE, Waner M, et al. Somatic mutation of vascular endothelial growth factor receptors in juvenile hemangioma. Genes Chromosomes Cancer 2002; 33:295.
  29. Nguyen VA, Fürhapter C, Romani N, et al. Infantile hemangioma is a proliferation of beta 4-negative endothelial cells adjacent to HLA-DR-positive cells with dendritic cell morphology. Hum Pathol 2004; 35:739.
  30. Khan ZA, Boscolo E, Picard A, et al. Multipotential stem cells recapitulate human infantile hemangioma in immunodeficient mice. J Clin Invest 2008; 118:2592.
  31. Ritter MR, Reinisch J, Friedlander SF, Friedlander M. Myeloid cells in infantile hemangioma. Am J Pathol 2006; 168:621.
  32. Bielenberg DR, Bucana CD, Sanchez R, et al. Progressive growth of infantile cutaneous hemangiomas is directly correlated with hyperplasia and angiogenesis of adjacent epidermis and inversely correlated with expression of the endogenous angiogenesis inhibitor, IFN-beta. Int J Oncol 1999; 14:401.
  33. Dadras SS, North PE, Bertoncini J, et al. Infantile hemangiomas are arrested in an early developmental vascular differentiation state. Mod Pathol 2004; 17:1068.
  34. Nguyen VA, Kutzner H, Fürhapter C, et al. Infantile hemangioma is a proliferation of LYVE-1-negative blood endothelial cells without lymphatic competence. Mod Pathol 2006; 19:291.
  35. Yu Y, Flint AF, Mulliken JB, et al. Endothelial progenitor cells in infantile hemangioma. Blood 2004; 103:1373.
  36. Takahashi K, Mulliken JB, Kozakewich HP, et al. Cellular markers that distinguish the phases of hemangioma during infancy and childhood. J Clin Invest 1994; 93:2357.
  37. Tan ST, Velickovic M, Ruger BM, Davis PF. Cellular and extracellular markers of hemangioma. Plast Reconstr Surg 2000; 106:529.
  38. Jinnin M, Medici D, Park L, et al. Suppressed NFAT-dependent VEGFR1 expression and constitutive VEGFR2 signaling in infantile hemangioma. Nat Med 2008; 14:1236.
  39. Claesson-Welsh L. Healing hemangiomas. Nat Med 2008; 14:1147.
  40. Chang E, Boyd A, Nelson CC, et al. Successful treatment of infantile hemangiomas with interferon-alpha-2b. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19:237.
  41. Razon MJ, Kräling BM, Mulliken JB, Bischoff J. Increased apoptosis coincides with onset of involution in infantile hemangioma. Microcirculation 1998; 5:189.
  42. Ritter MR, Moreno SK, Dorrell MI, et al. Identifying potential regulators of infantile hemangioma progression through large-scale expression analysis: a possible role for the immune system and indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) during involution. Lymphat Res Biol 2003; 1:291.
  43. Metry DW, Hebert AA. Benign cutaneous vascular tumors of infancy: when to worry, what to do. Arch Dermatol 2000; 136:905.
  44. Léauté-Labrèze C, Harper JI, Hoeger PH. Infantile haemangioma. Lancet 2017; 390:85.
  45. Rakasiwi T, Ryan C, Stein A, et al. Dermatologic Conditions in Down Syndrome: A Multi-Site Retrospective Review of International Classification of Diseases Codes. Pediatr Dermatol 2024; 41:1047.
  46. Frieden IJ, Eichenfield LF, Esterly NB, et al. Guidelines of care for hemangiomas of infancy. American Academy of Dermatology Guidelines/Outcomes Committee. J Am Acad Dermatol 1997; 37:631.
  47. Hand JL, Frieden IJ. Vascular birthmarks of infancy: resolving nosologic confusion. Am J Med Genet 2002; 108:257.
  48. Fishman SJ, Mulliken JB. Hemangiomas and vascular malformations of infancy and childhood. Pediatr Clin North Am 1993; 40:1177.
  49. Martinez-Perez D, Fein NA, Boon LM, Mulliken JB. Not all hemangiomas look like strawberries: uncommon presentations of the most common tumor of infancy. Pediatr Dermatol 1995; 12:1.
  50. Krowchuk DP, Frieden IJ, Mancini AJ, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics 2019; 143.
  51. Enjolras O, Mulliken JB. The current management of vascular birthmarks. Pediatr Dermatol 1993; 10:311.
  52. Chang LC, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management. Pediatrics 2008; 122:360.
  53. Tollefson MM, Frieden IJ. Early growth of infantile hemangiomas: what parents' photographs tell us. Pediatrics 2012; 130:e314.
  54. Maguiness SM, Hoffman WY, McCalmont TH, Frieden IJ. Early white discoloration of infantile hemangioma: a sign of impending ulceration. Arch Dermatol 2010; 146:1235.
  55. Baselga E, Roe E, Coulie J, et al. Risk Factors for Degree and Type of Sequelae After Involution of Untreated Hemangiomas of Infancy. JAMA Dermatol 2016; 152:1239.
  56. Couto RA, Maclellan RA, Zurakowski D, Greene AK. Infantile hemangioma: clinical assessment of the involuting phase and implications for management. Plast Reconstr Surg 2012; 130:619.
  57. Suh KY, Frieden IJ. Infantile hemangiomas with minimal or arrested growth: a retrospective case series. Arch Dermatol 2010; 146:971.
  58. Ma EH, Robertson SJ, Chow CW, Bekhor PS. Infantile Hemangioma with Minimal or Arrested Growth: Further Observations on Clinical and Histopathologic Findings of this Unique but Underrecognized Entity. Pediatr Dermatol 2017; 34:64.
  59. Haggstrom AN, Lammer EJ, Schneider RA, et al. Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development. Pediatrics 2006; 117:698.
  60. Endicott AA, Chamlin SL, Drolet BA, et al. Mapping of Segmental and Partial Segmental Infantile Hemangiomas of the Face and Scalp. JAMA Dermatol 2021; 157:1328.
  61. Metry DW, Garzon MC, Drolet BA, et al. PHACE syndrome: current knowledge, future directions. Pediatr Dermatol 2009; 26:381.
  62. PHACE association. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). https://omim.org/entry/606519 (Accessed on May 24, 2021).
  63. Frieden IJ, Reese V, Cohen D. PHACE syndrome. The association of posterior fossa brain malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta and cardiac defects, and eye abnormalities. Arch Dermatol 1996; 132:307.
  64. Metry D, Heyer G, Hess C, et al. Consensus Statement on Diagnostic Criteria for PHACE Syndrome. Pediatrics 2009; 124:1447.
  65. Metry DW, Dowd CF, Barkovich AJ, Frieden IJ. The many faces of PHACE syndrome. J Pediatr 2001; 139:117.
  66. McAtee-Smith J, Hebert AA, Rapini RP, Goldberg NS. Skin lesions of the spinal axis and spinal dysraphism. Fifteen cases and a review of the literature. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148:740.
  67. Goldberg NS, Hebert AA, Esterly NB. Sacral hemangiomas and multiple congenital abnormalities. Arch Dermatol 1986; 122:684.
  68. Albright AL, Gartner JC, Wiener ES. Lumbar cutaneous hemangiomas as indicators of tethered spinal cords. Pediatrics 1989; 83:977.
  69. Tubbs RS, Wellons JC 3rd, Iskandar BJ, Oakes WJ. Isolated flat capillary midline lumbosacral hemangiomas as indicators of occult spinal dysraphism. J Neurosurg 2004; 100:86.
  70. Iacobas I, Burrows PE, Frieden IJ, et al. LUMBAR: association between cutaneous infantile hemangiomas of the lower body and regional congenital anomalies. J Pediatr 2010; 157:795.
  71. Girard C, Bigorre M, Guillot B, Bessis D. PELVIS Syndrome. Arch Dermatol 2006; 142:884.
  72. Stockman A, Boralevi F, Taïeb A, Léauté-Labrèze C. SACRAL syndrome: spinal dysraphism, anogenital, cutaneous, renal and urologic anomalies, associated with an angioma of lumbosacral localization. Dermatology 2007; 214:40.
  73. Drolet BA, Chamlin SL, Garzon MC, et al. Prospective study of spinal anomalies in children with infantile hemangiomas of the lumbosacral skin. J Pediatr 2010; 157:789.
  74. Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, et al. Prospective study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment. Pediatrics 2006; 118:882.
  75. Weitz NA, Bayer ML, Baselga E, et al. The "biker-glove" pattern of segmental infantile hemangiomas on the hands and feet. J Am Acad Dermatol 2014; 71:542.
  76. Metry DW, Hawrot A, Altman C, Frieden IJ. Association of solitary, segmental hemangiomas of the skin with visceral hemangiomatosis. Arch Dermatol 2004; 140:591.
  77. Iacobas I, Phung TL, Adams DM, et al. Guidance Document for Hepatic Hemangioma (Infantile and Congenital) Evaluation and Monitoring. J Pediatr 2018; 203:294.
  78. Christison-Lagay ER, Burrows PE, Alomari A, et al. Hepatic hemangiomas: subtype classification and development of a clinical practice algorithm and registry. J Pediatr Surg 2007; 42:62.
  79. Huang SA, Tu HM, Harney JW, et al. Severe hypothyroidism caused by type 3 iodothyronine deiodinase in infantile hemangiomas. N Engl J Med 2000; 343:185.
  80. Simsek E, Demiral M, Gundoğdu E. Severe consumptive hypothyroidism caused by multiple infantile hepatic haemangiomas. J Pediatr Endocrinol Metab 2018; 31:823.
  81. Lopriore E, Markhorst DG. Diffuse neonatal haemangiomatosis: new views on diagnostic criteria and prognosis. Acta Paediatr 1999; 88:93.
  82. Boon LM, Burrows PE, Paltiel HJ, et al. Hepatic vascular anomalies in infancy: a twenty-seven-year experience. J Pediatr 1996; 129:346.
  83. Frieden IJ, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions. Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas, April 7-9, 2005, Bethesda, Maryland, USA. Pediatr Dermatol 2005; 22:383.
  84. Chamlin SL, Haggstrom AN, Drolet BA, et al. Multicenter prospective study of ulcerated hemangiomas. J Pediatr 2007; 151:684.
  85. Fernández Faith E, Shah SD, Braun M, et al. Incidence and clinical factors associated with ulceration in infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2023; 88:414.
  86. Kim HJ, Colombo M, Frieden IJ. Ulcerated hemangiomas: clinical characteristics and response to therapy. J Am Acad Dermatol 2001; 44:962.
  87. Orlow SJ, Isakoff MS, Blei F. Increased risk of symptomatic hemangiomas of the airway in association with cutaneous hemangiomas in a "beard" distribution. J Pediatr 1997; 131:643.
  88. Ceisler EJ, Santos L, Blei F. Periocular hemangiomas: what every physician should know. Pediatr Dermatol 2004; 21:1.
  89. Zhao J, Huang AH, Rainer BM, et al. Periocular infantile hemangiomas: Characteristics, ocular sequelae, and outcomes. Pediatr Dermatol 2019; 36:830.
  90. Samuelov L, Kinori M, Rychlik K, et al. Risk factors for ocular complications in periocular infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol 2018; 35:458.
  91. Dinehart SM, Kincannon J, Geronemus R. Hemangiomas: evaluation and treatment. Dermatol Surg 2001; 27:475.