Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (MEN 2)

U tân sinh nội tiết đa loại 2 (MEN2) là một rối loạn trội nhiễm sắc thể tự thể với tỷ lệ mắc ước tính là 1 trên 30.000 người trong dân số chung. MEN2 được phân loại phụ thành hai hội chứng riêng biệt: loại 2A (MEN2A) và 2B (MEN2B). Trong MEN2A, có bốn biến thể: MEN2A cổ điển, MEN2A với amyloidosis lichen da (CLA), MEN2A với bệnh Hirschsprung (HD), và ung thư tuyến giáp hạt gia đình (FMTC) (bảng 1) 1.

Khuyết tật di truyền trong các rối loạn này liên quan đến gen tiền ung thư RET trên nhiễm sắc thể 10. MEN2A và 2B được di truyền theo kiểu trội nhiễm sắc thể tự thể với độ thâm nhập rất cao. Trong cả hai hội chứng, có sự hình thành khối u đa trung tâm ở tất cả các cơ quan mà gen tiền ung thư RET được biểu hiện. Tuyến giáp, tuyến cận giáp và tuyến thượng thận có nguy cơ phát triển các khối u có thể làm giảm tuổi thọ và chất lượng cuộc sống. Tiên lượng tuyệt vời cho ung thư tuyến giáp hạt (MTC) được chẩn đoán ở giai đoạn sớm nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm đối với MTC thể lẻ tẻ và di truyền 2.

Chủ đề này sẽ xem xét các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và đánh giá MEN2. Di truyền và điều trị rối loạn này được thảo luận riêng. MTC thể lẻ tẻ cũng được thảo luận riêng.

U tân sinh nội tiết đa ổ loại 2 (MEN2) được phân loại phụ thành hai hội chứng riêng biệt: loại 2A (MEN2A) và 2B (MEN2B) (bảng 1) 3-6.

MEN2A được đặc trưng bởi ung thư tuyến giáp dạng tủy (MTC), pheochromocytoma, và tăng sản tuyến cận giáp nguyên phát (xem ‘MEN2A’ bên dưới). MEN2B được đặc trưng bởi MTC và pheochromosytoma nhưng không phải tăng cận giáp. Nó liên quan đến các đặc điểm lâm sàng bổ sung (ví dụ: u thần kinh niêm mạc) không thấy ở MEN2A. (Xem ‘MEN2B’ bên dưới.)

Các biểu hiện lâm sàng của MEN2A phụ thuộc vào các cơ quan nào bị ảnh hưởng, và điều này lại phụ thuộc vào đột biến RET cụ thể. Mặc dù khả năng xâm nhập của MTC gần 100 phần trăm, nhưng các biểu hiện khác của MEN2A có sự biến đổi lớn giữa các cá thể và trong cùng một gia đình.

FMTC là một biến thể của MEN2A có khuynh hướng mạnh mắc MTC nhưng không có các biểu hiện lâm sàng khác của MEN2A (hoặc MEN2B).

Trong số các bệnh nhân mắc MEN2, hầu như tất cả các bệnh nhân đều phát triển MTC rõ ràng về mặt lâm sàng, thường ở giai đoạn sớm của cuộc đời 1. Trong MTC liên quan đến MEN2A, đỉnh điểm mắc bệnh của các trường hợp điển hình là trong thập kỷ thứ ba của cuộc đời, và thường sớm hơn ở MEN2B. Các đột biến RET cụ thể có liên quan đến khả năng mắc bệnh theo độ tuổi đặc trưng của MTC (bảng 3), cũng như tỷ lệ mắc các biểu hiện ngoài tuyến giáp đặc trưng. Độ tuổi khởi phát của MTC đang giảm dần theo thời gian đối với nhiều đột biến, có thể liên quan đến việc can thiệp phẫu thuật sớm hơn. Ví dụ, độ tuổi khởi phát sớm nhất được mô tả cho các đột biến ở codon 634 và 918 lần lượt là 10 tháng và 2 tháng 8.

Tương tự như MTC, các u tủy thượng thận trong MEN2 xảy ra sớm hơn các dạng tự phát. Mặc dù chúng có thể phát triển sớm nhất từ 8 đến 12 tuổi, nhưng độ tuổi trung bình khi xuất hiện là từ 25 đến 32 tuổi, tùy thuộc vào đột biến RET 16-18. Hiếm khi u tủy thượng thận xuất hiện trước sự phát triển của MTC và là biểu hiện ban đầu của MEN2. Ở những bệnh nhân đã trải qua sàng lọc định kỳ, u tủy thượng thận thường trở nên rõ ràng khoảng 10 năm sau tăng sản tế bào C hoặc MTC 19. Do đó, u tủy thượng thận trong MEN2 thường được xác định trong quá trình sàng lọc hoặc thông qua sự cảnh giác cao độ đối với các triệu chứng ở bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ mắc MEN2.

Hiếm khi, u tủy thượng thận có thể là biểu hiện đầu tiên của MEN2 20,21. Ở những bệnh nhân này, các triệu chứng tương tự như bệnh nhân mắc u tủy thượng thận tự phát và có thể bao gồm các cơn (cơn kịch phát) lo lắng, đau đầu, đổ mồ hôi, đánh trống ngực hoặc nhịp tim nhanh. Tuy nhiên, trong một báo cáo, chỉ khoảng một phần ba bệnh nhân bị tăng huyết áp tại thời điểm chẩn đoán 22. Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng có thể phụ thuộc vào đột biến RET cụ thể 23. Chẩn đoán u tủy thượng thận bao gồm xét nghiệm sinh hóa và, sau khi chẩn đoán u tủy thượng thận được xác lập, các nghiên cứu hình ảnh. Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận”.)

U tủy thượng thận tự phát hầu như luôn là một bên 24,25. Ngược lại, u tủy thượng thận trong MEN2 được báo cáo là hai bên ở khoảng 30 đến 100 phần trăm bệnh nhân 16,22,25. Do đó, một khi chẩn đoán u tủy thượng thận trong MEN2 được xác lập, khả năng mắc bệnh hai bên phải được đánh giá cẩn thận. U tủy thượng thận ngoài tuyến thượng thận là hiếm gặp trong MEN2 nhưng vẫn xảy ra, đặc biệt ở các tuyến thượng thận phụ (hình 4 và hình 5) hoặc ở các tế bào chromaffin ngoài tuyến thượng thận (paragangliomas) 26,27. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán các khối paraganglioma”, phần ‘MEN2’.)

Trong hầu hết các nghiên cứu, tỷ lệ u tủy thượng thận liên quan đến MEN2A là ác tính thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ ác tính 10 phần trăm được báo cáo đối với u tủy thượng thận tự phát 7,26. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận”.)

Các hội chứng di truyền khác liên quan đến u tủy thượng thận bao gồm hội chứng von Hippel-Lindau (VNL), bệnh thần kinh sợi loại 1 và các hội chứng paraganglioma. Chủ đề này được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “U tủy thượng thận và paraganglioma trong rối loạn di truyền”.)

Tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cắt parathyroid bán phần dường như thành công thấp hơn so với loại u nội tiết đa dạng 1 (MEN1) 30,31 và tương tự như kết quả lâu dài tuyệt vời được thấy ở bệnh nhân tăng parathyroid nguyên phát không gia đình.

Đã có gợi ý rằng bệnh parathyroid trong MEN2A có thể là hậu quả của các bất thường của tế bào C, dựa trên tỷ lệ mắc bệnh parathyroid thấp được báo cáo ở những bệnh nhân được phát hiện và điều trị tăng sản tế bào C bằng cách cắt tuyến giáp toàn bộ 32,33. Trong một báo cáo, ví dụ, không có bệnh nhân nào trong số 22 bệnh nhân trải qua phẫu thuật tuyến giáp bị tăng parathyroid sau hơn 10 năm theo dõi 32. Lý do tại sao điều này có thể xảy ra và liệu nguy cơ có thực sự thấp hơn sau phẫu thuật tuyến giáp hay không vẫn chưa rõ. Có vẻ khó xảy ra việc tăng canxi-calcitoninemia tự nó là tác nhân kích thích các khối u parathyroid vì các lý do sau:

Các dữ liệu này ngụ ý rằng tác nhân kích thích ban đầu sự tăng sinh tế bào parathyroid trong MEN2A, mặc dù thường nhẹ, có thể liên quan đến sự biểu hiện của protein RET đột biến trong mô parathyroid. Điều thú vị trong bối cảnh này, mặc dù không có tầm quan trọng lâm sàng trực tiếp, là xét nghiệm ức chế salsium ở bệnh nhân bình canxi máu đã gợi ý rằng các bất thường nhẹ về chức năng parathyroid có thể phổ biến trong MEN2A 37.

Vết tổn thương da thường được mô tả là ngứa, có vảy, dạng papule, có sắc tố, và nằm ở vùng kẽ xương bả vai hoặc trên các bề mặt duỗi của chi (hình 6A-B) 37. Sự lắng đọng amyloid đã được ghi nhận bằng mô học 39,40. Các peptide giống keratin đã được tìm thấy trong các lắng đọng amyloid nhưng không phải peptide giống calcitonin 38. CLA được cho là có nguồn gốc từ bệnh thần kinh nguyên phát 40-42. Đây là một giả thuyết hấp dẫn liên quan đến việc CLA là biểu hiện hiếm gặp của MEN2A vì RET được biểu hiện trong hệ thần kinh ngoại biên và trung ương 43-45.

Nhiều đột biến codon 634 RET khác nhau đã được mô tả ở các gia đình MEN2A/CLA 46,47, và cả biểu hiện da và không da đều di truyền với đột biến 46. Các đột biến RET này cũng được tìm thấy ở các gia đình MEN2A mà không có bằng chứng về CLA, cho thấy ảnh hưởng của “gen điều biến” hoặc các yếu tố khác hợp tác với đột biến RET trong việc biểu hiện kiểu hình CLA. CLA cũng được báo cáo ở một bệnh nhân có đột biến codon 804 RET 48. Các dòng họ CLA không có MEN2A chưa có đột biến RET dòng mầm có thể chứng minh 47.

HD là một rối loạn dị hợp tử, xảy ra cả ở dạng gia đình và dạng lẻ tẻ. Ở khoảng 50 phần trăm bệnh nhân HD dạng gia đình và 15 đến 35 phần trăm bệnh nhân HD dạng lẻ tẻ, các đột biến trong gen RET có liên quan. Trong một nghiên cứu, HD được tìm thấy ở 50 phần trăm trẻ em trong các gia đình có đột biến C620 49. Hầu hết các trường hợp HD phát sinh từ các đột biến mất chức năng, tình trạng thiếu hụt một alen RET, đa hình RET, hoặc các haplotype của vùng promoter RET. Xét nghiệm proto-oncogene RET ở trẻ sơ sinh mắc HD là hữu ích và có thể xác định các dòng họ MEN2A mới 50,51. (Xem “Phân loại và di truyền của u tân sinh nội tiết đa loại 2”, phần về ‘Đột biến dòng mầm gây bệnh Hirschsprung’.)

Pheochromocytoma xảy ra ở khoảng 50 phần trăm bệnh nhân MEN2B 1,53. Pheochromocytoma ở MEN2B xảy ra sớm hơn các dạng tự phát. Tuy nhiên, hiếm khi pheochromocytoma xuất hiện trước sự phát triển của MTC và là biểu hiện ban đầu của MEN2.

Hội chứng MEN2B cũng bao gồm các u thần kinh niêm mạc, thường liên quan đến môi và lưỡi, và các u thần kinh hạch ruột. Bệnh nhân MEN2B cũng có các bất thường phát triển, tỷ lệ thân trên/thân dưới giảm, biến dạng xương (kyphoscoliosis hoặc lordosis), lỏng khớp, thể hình Marfanoid và dây thần kinh giác mạc được myelin hóa. Rối loạn chức năng đại tràng là phổ biến, bao gồm táo bón mạn tính và đại tràng to 53. Không giống như bệnh nhân mắc hội chứng Marfan, bệnh nhân MEN2B không có bệnh lồi thủy tinh thể hoặc bất thường động mạch chủ 7.

Ở bệnh nhân nghiên cứu có một hoặc hai đặc điểm lâm sàng cổ điển, việc xác định đột biến RET dòng mầm hoặc việc xác định các đặc điểm lâm sàng của u tân sinh nội tiết đa loại 2 (MEN2) ở các người thân bậc một khác là cần thiết để chẩn đoán MEN2 28.

Mặc dù bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng cổ điển của MEN2 và các đặc điểm lâm sàng tương tự ở một hoặc nhiều người thân bậc một không cần phân tích đột biến RET để chẩn đoán, nhưng xét nghiệm di truyền (nếu có) được thực hiện ở tất cả bệnh nhân MEN2 lâm sàng để xác định đột biến RET cụ thể và hỗ trợ sàng lọc gia đình (bảng 4). Tuy nhiên, có những gia đình hiếm gặp có các đặc điểm lâm sàng của MEN2A mà không có đột biến RET xác định được. (Xem bên dưới ‘Sàng lọc thành viên gia đình trong các trường hợp MEN2’.)

Nếu một thành viên trong gia đình dương tính với đột biến RET, phẫu thuật tuyến giáp dự phòng là cần thiết. Thời điểm phẫu thuật tuyến giáp dựa trên đột biến RET cụ thể và, trong một số trường hợp, mức calcitonin huyết thanh. (Xem “Tiếp cận điều trị u tân sinh nội tiết đa loại kiểu 2”, phần ‘Phẫu thuật phòng ngừa’.)

Việc sàng lọc các khối u liên quan đến MEN2 ở gia đình bệnh nhân chỉ điểm được xem xét dưới đây. (Xem “Theo dõi các khối u liên quan đến MEN2” bên dưới.)

Đối với bệnh nhân MTC ban đầu, chúng tôi đo metanephrines phân đoạn huyết tương như sàng lọc ban đầu cho pheochromocytoma. Nếu kết quả sinh hóa dương tính, bước tiếp theo là chụp ảnh tuyến thượng thận bằng CT hoặc MRI. (Xem “Clinical presentation and diagnosis of pheochromocytoma”, phần ‘Additional evaluation after biochemical diagnosis’.)

Nếu các xét nghiệm sàng lọc ban đầu cho pheochromocytoma âm tính, điều quan trọng là phải đánh giá pheochromocytoma hàng năm (bảng 5). Chi tiết về sàng lọc sinh hóa để phát hiện pheochromocytoma, bao gồm cả ở bệnh nhân MEN2, được xem xét ở nơi khác. (Xem “Clinical presentation and diagnosis of pheochromocytoma”, phần ‘High risk for pheochromocytoma’.)

Nếu canxi huyết thanh tăng cao, chúng tôi đo hormone parathyroid toàn vẹn (PTH). Chẩn đoán được xác lập bằng cách tìm thấy nồng độ PTH huyết thanh cao (hoặc bình thường không phù hợp) khi có tình trạng tăng canxi máu. (Xem “Tăng parathyroid nguyên phát: Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và đánh giá”.)

Nếu canxi huyết thanh bình thường, chúng tôi đo canxi huyết thanh hàng năm để phát hiện sự phát triển của tăng parathyroid (bảng 5).

Việc đánh giá bổ sung đối với bệnh nhân được chẩn đoán MTC liên quan đến MEN2 tương tự như MTC tự phát và nên bao gồm việc đo calcitonin huyết thanh, carcinoembryonic antigen (CEA), và siêu âm cổ (nếu chưa thực hiện). (Xem “Ung thư tuyến giáp medullary: Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và giai đoạn”, phần ‘Đánh giá’.)

Khi một đột biến RET dòng mầm được xác định ở một trường hợp chỉ điểm, phân tích đột biến RET nên được thực hiện ở các thành viên gia đình bậc một và bậc hai (bảng 4). Các thành viên gia đình bị ảnh hưởng cũng cần được sàng lọc các khối u liên quan đến u tân sinh nội tiết đa loại 2 (MEN2). (Xem bên dưới ‘Sàng lọc di truyền’ và ‘Theo dõi các khối u liên quan đến MEN2’.)

Những tiến bộ trong di truyền học phân tử cơ bản các hội chứng MEN2 đã khiến xét nghiệm DNA trở thành phương pháp tối ưu để phát hiện chúng. Vai trò của xét nghiệm DNA RET trong các dòng họ MEN2 được thiết lập tốt hơn so với xét nghiệm đột biến MEN1 trong các gia đình u tân sinh nội tiết đa loại 1 (MEN1). Điều này là do việc xác định các đột biến RET cụ thể dự đoán các kiểu hình đặc trưng (tuổi khởi phát, mức độ ác tính của ung thư tuyến giáp dạng tủy [MTC], và sự hiện diện hay vắng mặt của các khối u nội tiết khác) và do đó, hướng dẫn việc giám sát và quản lý (bảng 3 và bảng 5 và bảng 6) 2.

Trong quá khứ, các xét nghiệm kích thích bằng pentagastrin và canxi đã được sử dụng để kích thích tiết calcitonin của các tế bào C tuyến giáp và đánh giá chẩn đoán MTC ở các thành viên gia đình. Tuy nhiên, sàng lọc đột biến RET đã có sẵn cho MEN2, và do đó, các xét nghiệm này đã mất đi ý nghĩa lâm sàng đối với chẩn đoán MEN2 55. Xét nghiệm di truyền ở các gia đình MEN2 đã biết có nhiều lợi thế quan trọng về mặt lâm sàng hơn so với các xét nghiệm pentagastrin hoặc canxi:

Tuy nhiên, các xét nghiệm sinh hóa vẫn được sử dụng ở các gia đình đáp ứng tiêu chuẩn lâm sàng cho MEN2 nhưng có trình tự RET toàn bộ vùng mã hóa âm tính hoặc đối với các gia đình từ chối xét nghiệm di truyền. (Xem bên dưới ‘Khi đột biến RET không rõ’.)

Trong một gia đình mắc MEN2, mẫu vật từ một đối tượng đã biết bị ảnh hưởng nên được xét nghiệm để xác định đột biến RET cụ thể cho gia đình đó. Sau đó, tất cả các đối tượng có tình trạng không rõ trong gia đình đó nên được xác định kiểu gen một cách dứt khoát. Xét nghiệm kiểu gen RET chỉ yêu cầu một mẫu máu nhỏ và do đó có thể được thực hiện khi sinh hoặc sớm hơn. Muộn nhất, việc xét nghiệm kiểu gen nên được thực hiện trước thời điểm dự kiến thực hiện phẫu thuật tuyến giáp dự phòng trong trường hợp có kết quả dương tính.

Cho đến nay, các nỗ lực sàng lọc gia đình dường như chưa tối ưu, vì một tỷ lệ lớn bệnh nhân vẫn tiếp tục nhận được điều trị phẫu thuật ban đầu kém tối ưu. Theo sổ đăng ký Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả Cuối cùng (SEER) dựa trên dân số, không có thay đổi nào về giai đoạn tại thời điểm chẩn đoán 61. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân được phẫu thuật tuyến giáp toàn bộ đã tăng lên và tỷ lệ sống sót đặc hiệu bệnh đã được cải thiện. Mặc dù sổ đăng ký SEER không chứa thông tin về kết quả di truyền hoặc sinh hóa, ước tính 50 phần trăm có dạng gia đình của MTC (FMTC). Thông tin tóm tắt về MEN2 có thể hữu ích cho việc tư vấn bệnh nhân và các gia đình bị ảnh hưởng. Các liên minh gia đình có thể cung cấp thông tin này: Sổ đăng ký Xét nghiệm Di truyền (GTR) hoặc EndocrineWeb.

Các bác sĩ lâm sàng nên hỏi về quy trình và phương pháp xét nghiệm DNA RET được cung cấp. Một vấn đề quan trọng là liệu tất cả các exon liên quan (exon 10, 11 và 16, và nếu các exon đó âm tính, thì exon 8, 13, 14 và 15) có được giải trình tự hay không nếu đột biến RET trong gia đình đó không được biết.

Trẻ em mang đột biến nguy cơ cao nhất (codon 918) nên được phẫu thuật tuyến giáp trong vòng năm đầu đời và do đó, không cần theo dõi trước khi phẫu thuật tuyến giáp.

Đối với trẻ em mang đột biến nguy cơ cao (codon 634, 883), chúng tôi bắt đầu theo dõi ở tuổi ba, và đối với trẻ em mang đột biến nguy cơ trung bình, chúng tôi bắt đầu theo dõi ở tuổi năm. Chúng tôi theo dõi bằng khám sức khỏe hàng năm, siêu âm cổ và đo calcitonin huyết thanh. Việc phát hiện mức calcitonin huyết thanh (cơ bản hoặc kích thích) cao hơn giới hạn trên bình thường là chỉ định phẫu thuật.

Có sự biến đổi lớn về tính thấm của pheochromocytoma giữa các dòng họ được báo cáo khác nhau, tùy thuộc vào đột biến dòng mầm RET cụ thể. Những phát hiện này giúp hướng dẫn sàng lọc và điều trị cho bệnh nhân MEN2 66-70. Ví dụ, so với các gia đình có đột biến ở codon 634 và 918, pheochromocytoma hiếm gặp ở các gia đình có đột biến ở codon 533, 609, 611, 618, 620, 630, 633, 666, 768, 790, 791, 804 và 891, mặc dù chúng vẫn xảy ra.

Do các chương trình sàng lọc, pheochromocytoma có thể được chẩn đoán ở độ tuổi còn trẻ và trước khi có triệu chứng.

1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25:567.
2. Frank-Raue K, Rondot S, Raue F. Molecular genetics and phenomics of RET mutations: Impact on prognosis of MTC. Mol Cell Endocrinol 2010; 322:2.
3. Mulligan LM, Eng C, Healey CS, et al. Specific mutations of the RET proto-oncogene are related to disease phenotype in MEN 2A and FMTC. Nat Genet 1994; 6:70.
4. Mulligan LM, Ponder BA. Genetic basis of endocrine disease: multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1989.
5. Hofstra RM, Landsvater RM, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature 1994; 367:375.
6. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993; 2:851.
7. Raue F, Frank-Raue K, Grauer A. Multiple endocrine neoplasia type 2. Clinical features and screening. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:137.
8. Waguespack SG, Rich TA, Perrier ND, et al. Management of medullary thyroid carcinoma and MEN2 syndromes in childhood. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:596.
9. Machens A, Lorenz K, Weber F, Dralle H. Oncological features of sporadic vs. hereditary pediatric medullary thyroid cancer. Endocrine 2024; 85:1091.
10. Parthemore JG, Bronzert D, Roberts G, Deftos LJ. A short calcium infusion in the diagnosis of medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39:108.
11. Verga U, Ferrero S, Vicentini L, et al. Histopathological and molecular studies in patients with goiter and hypercalcitoninemia: reactive or neoplastic C-cell hyperplasia? Endocr Relat Cancer 2007; 14:393.
12. Wolfe HJ, Delellis RA. Familial medullary thyroid carcinoma and C cell hyperplasia. Clin Endocrinol Metab 1981; 10:351.
13. Albores-Saavedra JA, Krueger JE. C-cell hyperplasia and medullary thyroid microcarcinoma. Endocr Pathol 2001; 12:365.
14. Siqueira DR, Ceolin L, Ferreira CV, et al. Role of RET genetic variants in MEN2-associated pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 2014; 170:821.
15. Imai T, Uchino S, Okamoto T, et al. High penetrance of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia 2 caused by germ line RET codon 634 mutation in Japanese patients. Eur J Endocrinol 2013; 168:683.
16. Thosani S, Ayala-Ramirez M, Palmer L, et al. The characterization of pheochromocytoma and its impact on overall survival in multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E1813.
17. Machens A, Lorenz K, Dralle H. Peak incidence of pheochromocytoma and primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia 2: need for age-adjusted biochemical screening. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E336.
18. Rowland KJ, Chernock RD, Moley JF. Pheochromocytoma in an 8-year-old patient with multiple endocrine neoplasia type 2A: implications for screening. J Surg Oncol 2013; 108:203.
19. Utiger RD. Medullary thyroid carcinoma, genes, and the prevention of cancer. N Engl J Med 1994; 331:870.
20. Kinlaw WB, Scott SM, Maue RA, et al. Multiple endocrine neoplasia 2A due to a unique C609S RET mutation presents with pheochromocytoma and reduced penetrance of medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:676.
21. Pigny P, Cardot-Bauters C, Do Cao C, et al. Should genetic testing be performed in each patient with sporadic pheochromocytoma at presentation? Eur J Endocrinol 2009; 160:227.
22. Pomares FJ, Cañas R, Rodriguez JM, et al. Differences between sporadic and multiple endocrine neoplasia type 2A phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:195.
23. Toledo RA, Wagner SM, Coutinho FL, et al. High penetrance of pheochromocytoma associated with the novel C634Y/Y791F double germline mutation in the RET protooncogene. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1318.
24. Neumann HP, Berger DP, Sigmund G, et al. Pheochromocytomas, multiple endocrine neoplasia type 2, and von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med 1993; 329:1531.
25. Webb TA, Sheps SG, Carney JA. Differences between sporadic pheochromocytoma and pheochromocytoma in multiple endocrime neoplasia, type 2. Am J Surg Pathol 1980; 4:121.
26. Evans DB, Lee JE, Merrell RC, Hickey RC. Adrenal medullary disease in multiple endocrine neoplasia type 2. Appropriate management. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:167.
27. Lips CJ, Minder WH, Leo JR, et al. Evidence of multicentric origin of the multiple endocrine neoplasia syndrome type 2a (Sipple's syndrome) in a large family in the Netherlands. Diagnostic and therapeutic implications. Am J Med 1978; 64:569.
28. American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos RT, Eng C, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19:565.
29. Schuffenecker I, Virally-Monod M, Brohet R, et al. Risk and penetrance of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A families with mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. Groupe D'etude des Tumeurs à Calcitonine. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:487.
30. O'Riordain DS, O'Brien T, Grant CS, et al. Surgical management of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia types 1 and 2. Surgery 1993; 114:1031.
31. Raue F, Kraimps JL, Dralle H, et al. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A. J Intern Med 1995; 238:369.
32. Gagel RF, Tashjian AH Jr, Cummings T, et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a. An 18-year experience. N Engl J Med 1988; 318:478.
33. Snow KJ, Boyd AE 3rd. Management of individual tumor syndromes. Medullary thyroid carcinoma and hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:157.
34. Pausova Z, Soliman E, Amizuka N, et al. Role of the RET proto-oncogene in sporadic hyperparathyroidism and in hyperparathyroidism of multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2711.
35. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 1996; 276:1575.
36. Vierhapper H, Rondot S, Schulze E, et al. Primary hyperparathyroidism as the leading symptom in a patient with a Y791F RET mutation. Thyroid 2005; 15:1303.
37. Heath H 3rd, Sizemore GW, Carney JA. Preoperative diagnosis of occult parathyroid hyperplasia by calcium infusion in patients with multiple endocrine neoplasia, type 2a. J Clin Endocrinol Metab 1976; 43:428.
38. Gagel RF, Levy ML, Donovan DT, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2a associated with cutaneous lichen amyloidosis. Ann Intern Med 1989; 111:802.
39. Kousseff BG, Espinoza C, Zamore GA. Sipple syndrome with lichen amyloidosis as a paracrinopathy: pleiotropy, heterogeneity, or a contiguous gene? J Am Acad Dermatol 1991; 25:651.
40. Wong CK, Lin CS. Friction amyloidosis. Int J Dermatol 1988; 27:302.
41. Robinson MF, Furst EJ, Nunziata V, et al. Evidence for a neurologic defect in the men 2A/cutaneous lichen amyloidosis syndrome. Bone 1992; 17:91.
42. Verga U, Fugazzola L, Cambiaghi S, et al. Frequent association between MEN 2A and cutaneous lichen amyloidosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59:156.
43. Schuchardt A, D'Agati V, Larsson-Blomberg L, et al. Defects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor Ret. Nature 1994; 367:380.
44. Pachnis V, Mankoo B, Costantini F. Expression of the c-ret proto-oncogene during mouse embryogenesis. Development 1993; 119:1005.
45. Avantaggiato V, Dathan NA, Grieco M, et al. Developmental expression of the RET protooncogene. Cell Growth Differ 1994; 5:305.
46. Ceccherini I, Romei C, Barone V, et al. Identification of the Cys634–>Tyr mutation of the RET proto-oncogene in a pedigree with multiple endocrine neoplasia type 2A and localized cutaneous lichen amyloidosis. J Endocrinol Invest 1994; 17:201.
47. Hofstra RMW, Stelwagen T, Stulp RP. RET mutations in MEN 2 associated diseases. Am J Hum Genet 1994; 55:A60.
48. Rothberg AE, Raymond VM, Gruber SB, Sisson J. Familial medullary thyroid carcinoma associated with cutaneous lichen amyloidosis. Thyroid 2009; 19:651.
49. Bütter A, Gagné J, Al-Jazaeri A, et al. Prophylactic thyroidectomy in pediatric carriers of multiple endocrine neoplasia type 2A or familial medullary thyroid carcinoma: mutation in C620 is associated with Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg 2007; 42:203.
50. Fialkowski EA, DeBenedetti MK, Moley JF, Bachrach B. RET proto-oncogene testing in infants presenting with Hirschsprung disease identifies 2 new multiple endocrine neoplasia 2A kindreds. J Pediatr Surg 2008; 43:188.
51. Moore SW, Zaahl M. Familial associations in medullary thyroid carcinoma with Hirschsprung disease: the role of the RET-C620 "Janus" genetic variation. J Pediatr Surg 2010; 45:393.
52. Wells SA Jr, Dilley WG, Farndon JA, et al. Early diagnosis and treatment of medullary thyroid carcinoma. Arch Intern Med 1985; 145:1248.
53. O'Riordain DS, O'Brien T, Crotty TB, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2B: more than an endocrine disorder. Surgery 1995; 118:936.
54. Elisei R, Tacito A, Ramone T, et al. Twenty-Five Years Experience on RET Genetic Screening on Hereditary MTC: An Update on The Prevalence of Germline RET Mutations. Genes (Basel) 2019; 10.
55. Lips CJ, Höppener JW, Thijssen JH. Medullary thyroid carcinoma: role of genetic testing and calcitonin measurement. Ann Clin Biochem 2001; 38:168.
56. Lips CJ, Landsvater RM, Höppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 1994; 331:828.
57. Hernández G, Simó R, Oriola J, Mesa J. False-positive results of basal and pentagastrin-stimulated calcitonin in non-gene carriers of multiple endocrine neoplasia type 2A. Thyroid 1997; 7:51.
58. Cupisti K, Wolf A, Raffel A, et al. Long-term clinical and biochemical follow-up in medullary thyroid carcinoma: a single institution's experience over 20 years. Ann Surg 2007; 246:815.
59. Modigliani E, Cohen R, Campos JM, et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'étude des tumeurs à calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48:265.
60. Sosa JA, Tuggle CT, Wang TS, et al. Clinical and economic outcomes of thyroid and parathyroid surgery in children. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3058.
61. Randle RW, Balentine CJ, Leverson GE, et al. Trends in the presentation, treatment, and survival of patients with medullary thyroid cancer over the past 30 years. Surgery 2017; 161:137.
62. Lips CJ, Höppener JW, Van Nesselrooij BP, Van der Luijt RB. Counselling in multiple endocrine neoplasia syndromes: from individual experience to general guidelines. J Intern Med 2005; 257:69.
63. Bae SJ, Kim DJ, Kim JY, et al. A rare extracellular D631Y germline mutation of the RET proto-oncogene in two Korean families with multiple endocrine neoplasia 2A. Thyroid 2006; 16:609.
64. Dourisboure RJ, Belli S, Domenichini E, et al. Penetrance and clinical manifestations of non-hotspot germline RET mutation, C630R, in a family with medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2005; 15:668.
65. Learoyd DL, Gosnell J, Elston MS, et al. Experience of prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A kindreds with RET codon 804 mutations. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:636.
66. Quayle FJ, Fialkowski EA, Benveniste R, Moley JF. Pheochromocytoma penetrance varies by RET mutation in MEN 2A. Surgery 2007; 142:800.
67. Peppa M, Boutati E, Kamakari S, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2A in two families with the familial medullary thyroid carcinoma associated G533C mutation of the RET proto-oncogene. Eur J Endocrinol 2008; 159:767.
68. Bethanis S, Koutsodontis G, Palouka T, et al. A newly detected mutation of the RET protooncogene in exon 8 as a cause of multiple endocrine neoplasia type 2A. Hormones (Athens) 2007; 6:152.
69. Mian C, Barollo S, Zambonin L, et al. Characterization of the largest kindred with MEN2A due to a Cys609Ser RET mutation. Fam Cancer 2009; 8:379.
70. Pinna G, Ghiani M, Mariotti S. Asymptomatic bilateral adrenal pheochromocytoma in a patient with a germline V804M mutation in the RET proto-oncogene. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68:836.
71. Jackson MB, Guttenberg M, Hedrick H, Moshang T Jr. Multiple endocrine neoplasia type 2A in a kindred with C634Y mutation. Pediatrics 2005; 116:e468.
72. Kraimps JL, Denizot A, Carnaille B, et al. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type IIa: retrospective French multicentric study. Groupe d'Etude des Tumeurs á Calcitonine (GETC, French Calcitonin Tumors Study Group), French Association of Endocrine Surgeons. World J Surg 1996; 20:808.
73. Mian C, Perrino M, Colombo C, et al. Refining calcium test for the diagnosis of medullary thyroid cancer: cutoffs, procedures, and safety. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1656.
74. Trimboli P, Giovanella L, Crescenzi A, et al. Medullary thyroid cancer diagnosis: an appraisal. Head Neck 2014; 36:1216.
75. Kudo T, Miyauchi A, Ito Y, et al. Serum calcitonin levels with calcium loading tests before and after total thyroidectomy in patients with thyroid diseases other than medullary thyroid carcinoma. Endocr J 2011; 58:217.
76. Colombo C, Verga U, Mian C, et al. Comparison of calcium and pentagastrin tests for the diagnosis and follow-up of medullary thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:905.
77. Herrmann BL, Schmid KW, Goerges R, et al. Calcitonin screening and pentagastrin testing: predictive value for the diagnosis of medullary carcinoma in nodular thyroid disease. Eur J Endocrinol 2010; 162:1141.
78. Doyle P, Düren C, Nerlich K, et al. Potency and tolerance of calcitonin stimulation with high-dose calcium versus pentagastrin in normal adults. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2970.
79. Daniels GH. Screening for medullary thyroid carcinoma with serum calcitonin measurements in patients with thyroid nodules in the United States and Canada. Thyroid 2011; 21:1199.
80. Milone F, Ramundo V, Chiofalo MG, et al. Predictive value of pentagastrin test for preoperative differential diagnosis between C-cell hyperplasia and medullary thyroid carcinoma in patients with moderately elevated basal calcitonin levels. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:85.
81. Karges W, Dralle H, Raue F, et al. Calcitonin measurement to detect medullary thyroid carcinoma in nodular goiter: German evidence-based consensus recommendation. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112:52.