dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Các yếu tố di truyền trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Huyết áp là một yếu tố nguy cơ tim mạch lớn và cũng là một đặc điểm di truyền định lượng cổ điển; do đó, tăng huyết áp nguyên phát (trước đây gọi là tăng huyết áp “thiếu căn nguyên”) là chủ đề quan tâm của cả các bác sĩ lâm sàng và nhà di truyền học 1,2. Các nghiên cứu gia đình và nghiên cứu song sinh ước tính rằng tính di truyền (phần đặc điểm được giải thích bằng gen) của huyết áp là từ 30 đến 50 phần trăm 3-5; do đó, bộ gen có tiềm năng đóng góp vào cơ chế bệnh sinh chưa được hiểu rõ của tăng huyết áp nguyên phát. Bằng chứng thực nghiệm mạnh mẽ về tầm quan trọng của gen trong tăng huyết áp đến từ việc quan sát thấy rằng tăng huyết áp phổ biến hơn 2,4 lần ở những đối tượng có hai phụ huynh bị tăng huyết áp 6.

Đóng góp di truyền vào việc điều chỉnh huyết áp thuộc hai loại cơ bản khác nhau:

Tăng huyết áp đơn gen và các biến thể gen hiếm – Các đột biến hiếm phân bố trong gia đình có thể gây ra tăng huyết áp thứ phát, ngay cả khi không có các yếu tố nguy cơ khác (tức là tăng huyết áp “đơn gen”, chẳng hạn như hội chứng Liddle) (bảng 1) (xem “Rối loạn di truyền của kênh natri ống góp: Hội chứng Liddle và pseudo-hạ aldosterone loại 1”). Một khi dạng tăng huyết áp đơn gen được xác định, những trường hợp này phải được dán nhãn chính xác là thứ phát thay vì tăng huyết áp nguyên phát.

Các hội chứng tăng huyết áp đơn gen bổ sung là do tiết norepinephrine và epinephrine hoặc các chất chuyển hóa của chúng không phù hợp (xem “U phế thần và u bắc thần trong rối loạn di truyền”).

Ngoài các biến thể hiếm liên quan đến tăng huyết áp thứ phát, còn có các đột biến hiếm làm giảm huyết áp và do đó bảo vệ chống lại sự phát triển của tăng huyết áp. Một ví dụ là hội chứng Gitelman, trong đó các đột biến mất chức năng trong chất vận chuyển đồng vận Na-Cl nhạy cảm với thiazide ở ống xa có liên quan đến huyết áp thấp hơn so với những cá nhân không có khiếm khuyết này (xem “Các bệnh ống mất muối hạ kali di truyền: Sinh lý bệnh và tổng quan các biểu hiện lâm sàng”). Các hội chứng hạ huyết áp đơn gen này sẽ không được thảo luận thêm trong chủ đề này.

Tăng huyết áp nguyên phát và các biến thể gen phổ biến – Có ít nhất một nghìn, có thể là hàng nghìn, biến thể nguy cơ tăng huyết áp gen phổ biến mà riêng lẻ liên quan đến kích thước hiệu ứng nhỏ (đối với hầu hết, 1 mmHg hoặc ít hơn) 7,8. Xác suất tăng huyết áp nguyên phát xảy ra tăng lên khi số lượng alen nguy cơ hiện diện tăng lên và được điều chỉnh bởi các yếu tố môi trường như tuổi tác, chỉ số khối cơ thể (BMI), giới tính, lượng muối tiêu thụ, và các yếu tố khác. Do đó, tăng huyết áp nguyên phát không thể do một hoặc chỉ một vài biến thể gen, và không có thứ gọi là gen tăng huyết áp nguyên phát.

Các mô hình được làm sáng tỏ bởi hai loại đóng góp di truyền khác nhau là hoàn toàn khác biệt, và chủ đề này sẽ xem xét cả hai loại biến thể di truyền.

TĂNG HUYẾT ÁP MỘT GEN (THỨ CẤP)

Các nghiên cứu di truyền về các gia đình tăng huyết áp hiếm gặp đã xác định được 15 gen tăng huyết áp đơn gen cho đến nay, và các đột biến trong các gen này đủ để gây ra tăng huyết áp đáng kể cũng như, trong một số trường hợp, các dạng tăng huyết áp nghiêm trọng. Các gen tăng huyết áp này cũng được gọi là gen “Lifton”, vì chúng phần lớn được phát hiện bởi Tiến sĩ Richard Lifton 9. Mức độ biểu hiện của các rối loạn di truyền này rất khác nhau.

Mặc dù các đột biến này làm tăng huyết áp đáng kể ở những cá nhân mang chúng (tức là kích thước hiệu ứng lớn của các biến thể đơn), tác động của các biến thể này đối với huyết áp và tăng huyết áp ở cấp độ quần thể dường như là nhỏ nhất vì chúng hiếm đến cực kỳ hiếm 10.

Hội chứng tăng huyết áp đơn gen

Các đột biến gen cụ thể được xác định trong 15 gen dẫn đến tám hội chứng tăng huyết áp đơn gen khác nhau (bảng 1). Các bệnh di truyền không được liệt kê ở đây có thể dẫn đến tăng huyết áp thông qua việc tiết norepinephrine và epinephrine hoặc các chất chuyển hóa của chúng không thích hợp (ví dụ: pheochromocytoma), hoặc gián tiếp thông qua một rối loạn khác (ví dụ: đái tháo đường đơn gen). (Xem “Pheochromocytoma và paraganglioma trong rối loạn di truyền” và “Phân loại đái tháo đường và hội chứng đái tháo đường di truyền”.)

Renin huyết tương luôn thấp và aldosterone huyết tương thường cao – Renin huyết tương luôn thấp trong các dạng tăng huyết áp này; cổ điển là aldosterone huyết tương tăng cao:

Aldosteronism có thể điều trị bằng glucocorticoid – Aldosteronism có thể điều trị bằng glucocorticoid, còn được gọi là tăng aldosterone gia đình loại I, là một rối loạn trong đó có một gen lai được hình thành từ các phần của gen 11-beta-hydroxylase và gen aldosterone synthase. Gen lai bất thường này được kích thích bởi hormone adrenocorticotropic (ACTH), dẫn đến sản xuất dư thừa aldosterone 11,12. (Xem “Tăng aldosterone gia đình”, phần ‘Aldosteronism có thể điều trị bằng glucocorticoid’.)

Tăng aldosterone gia đình loại II, tăng aldosterone gia đình loại III và tăng aldosterone gia đình loại IV – Những rối loạn này là các khiếm khuyết cực kỳ hiếm gặp do đột biến mất chức năng hoặc tăng chức năng trong các gen kênh ion (bảng 1). Biểu hiện điển hình là tăng huyết áp kèm hạ kali máu, renin huyết tương thấp và aldosterone tăng cao 13-15. (Xem “Tăng aldosterone gia đình”, phần ‘Tăng aldosterone gia đình loại II’ và “Tăng aldosterone gia đình”, phần ‘Tăng aldosterone gia đình loại III’ và “Tăng aldosterone gia đình”, phần ‘Tăng aldosterone gia đình loại IV’.)

Cả renin huyết tương và aldosterone huyết tương đều thấp – Ngược lại, các rối loạn sau đây cổ điển liên quan đến renin huyết tương thấp và aldosterone huyết tương giảm:

Hội chứng Liddle – Hội chứng Liddle là một rối loạn liên quan đến tăng huyết áp, nồng độ renin và aldosterone huyết tương thấp, và hạ kali máu, tất cả đều đáp ứng với amiloride, một chất ức chế kênh natri biểu mô (ENaC) trong các tế bào chính của ống góp (hình 1). Khiếm khuyết chính là đột biến tăng chức năng của kênh này với sự tái hấp thu natri tăng rõ rệt 16,17. (Xem “Rối loạn di truyền của kênh natri ống góp: Hội chứng Liddle và giả hạ aldosterone loại 1”, phần ‘Hội chứng Liddle’.)

Giả hạ aldosterone loại 2 (Hội chứng Gordon) – Giả hạ aldosterone loại 2 (còn gọi là hội chứng Gordon hoặc tăng huyết áp tăng kali máu gia đình) được đặc trưng bởi tăng huyết áp, tăng kali máu, chức năng thận bình thường, và hoạt độ renin và nồng độ aldosterone huyết tương thấp hoặc bình thường thấp. Các đột biến trong WNK kinases 1 và 4 dẫn đến tái hấp thu chloride tăng với natri, do đó tạo ra giãn thể tích, tăng huyết áp, và, do giảm vận chuyển natri xa, tăng kali máu 18. Tình trạng lâm sàng tương tự cũng có thể được quan sát thấy với các đột biến trong gen KLHL3 và CUL3 19,20. (Xem “Nguyên nhân, chẩn đoán và điều trị hạ aldosterone (RTA loại 4)”, phần ‘Giả hạ aldosterone loại 2 (Hội chứng Gordon)’.)

Hội chứng dư thừa mineralocorticoid giả – Hội chứng dư thừa mineralocorticoid giả phát sinh từ các đột biến trong gen mã hóa enzyme thận, 11-beta-hydroxyl-steroid dehydrogenase 21. Enzyme bị lỗi cho phép nồng độ cortisol lưu thông bình thường (cao hơn nhiều so với aldosterone) kích hoạt các thụ thể mineralocorticoid. (Xem “Hội chứng dư thừa mineralocorticoid giả (bao gồm tiêu thụ rễ cây licorice mạn tính)”.)

Tăng huyết áp trội nhiễm sắc thể tự thể khởi phát sớm kèm bùng phát – Tăng huyết áp trội nhiễm sắc thể tự thể khởi phát sớm kèm bùng phát trong thai kỳ là một tình trạng cực kỳ hiếm gặp được đặc trưng bởi sự tăng huyết áp lớn trong thai kỳ 22. Với đột biến này, thụ thể mineralocorticoid có thể được kích hoạt bởi progesterone ngoài aldosterone.

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (CAH) – CAH có thể do thiếu hụt 11-beta-hydroxylase (CAH loại IV) hoặc thiếu hụt 17-alpha-hydroxylase (CAN loại V). CAH loại IV là một rối loạn liên quan đến các đột biến của gen CYP11B1 23. Các mức độ nữ hóa khác nhau xảy ra, và tăng huyết áp thường xảy ra trong những năm đầu đời nhưng cũng có thể được quan sát thấy sau này (xem “Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh hiếm gặp”, phần ‘Thiếu hụt 11-beta-hydroxylase’). CAH loại V là một khiếm khuyết rất hiếm gặp thường đi kèm với suy buồng trứng 24. (Xem “Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh hiếm gặp”, phần ‘Thiếu hụt CYP17A1’.)

Tăng huyết áp trội nhiễm sắc thể tự thể kèm hội chứng ngón tay ngắn – Tăng huyết áp trội nhiễm sắc thể tự thể kèm hội chứng ngón tay ngắn, còn được gọi là hội chứng Bilginturan, là một hội chứng do đột biến gen phosphodiesterase 3A. Tăng huyết áp nặng xảy ra ở tuổi lớn liên quan đến hội chứng ngón tay ngắn 25.

Tất cả các gen được xác định trong tăng huyết áp đơn gen cho đến nay, ngoại trừ tiềm năng gen phosphodiesterase 3A, đều hoạt động ở thận hoặc trong các con đường mineralocorticoid. Mặc dù sự liên quan của chúng trong tăng huyết áp đơn gen cho thấy thận và các con đường mineralocorticoid điều chỉnh huyết áp, điều này không ngụ ý vai trò của các gen hoặc con đường tương tự trong bệnh sinh của tăng huyết áp nguyên phát (trước đây gọi là tăng huyết áp “thiếu căn nguyên”).

Sự phân biệt lâm sàng giữa các hội chứng khác nhau này thường dựa trên việc kiểm tra nội tiết đo mức renin, mức aldosterone và phản ứng với các tác nhân dược lý khác nhau. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là tất cả các dạng tăng huyết áp gia đình đều liên quan đến mức renin huyết tương thấp.

Tăng huyết áp đơn gen có thể được nghi ngờ ở những bệnh nhân có tăng huyết áp ở độ tuổi rất trẻ, những người có giá trị huyết áp rất cao, và những người có tiền sử gia đình gợi ý. Cần xem xét kiểu gen trong một số trường hợp. Có các phương pháp điều trị dược lý cụ thể cho một số rối loạn tăng huyết áp đơn gen. Ví dụ, aldosteronism có thể được điều trị bằng glucocorticoid ở liều sinh lý hoặc chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid, và hội chứng Gordon được điều trị bằng chế độ ăn ít muối hoặc thuốc lợi tiểu thiazide.

CÁC BIẾN THỂ GEN GÓP PHẦN VÀO TĂNG HUYẾT ÁP BAN ĐẦU (THÔNG THƯỜNG)

Việc nghiên cứu các biến thể gen góp phần gây tăng huyết áp nguyên phát (tức là “vị trí tăng huyết áp”) nhất thiết là nghiên cứu về các biến thể góp phần gây huyết áp (tức là “vị trí huyết áp”). Trên thực tế, các nhà di truyền học xem xét các yếu tố quyết định huyết áp (một liên tục) thay vì các yếu tố quyết định tăng huyết áp (một nhị phân) nhằm tăng cường sức mạnh thống kê cho các phân tích của họ.

Nghiên cứu gen ứng viên và liên kết gen

Nghiên cứu gen ứng viên là những nghiên cứu kiểm tra mối liên hệ của một rối loạn (như tăng huyết áp) với các biến thể trong một hoặc một vài gen được nhà khoa học chọn trước dựa trên những gì họ tin về sinh lý bệnh của bệnh. Các phương pháp tiếp cận gen ứng viên hiếm khi có thể tái lập đối với tăng huyết áp nguyên phát, và lợi ích của chúng trong việc nâng cao hiểu biết về di truyền huyết áp là có hạn 26.

Phân tích liên kết bao gồm việc tìm kiếm các gen được truyền từ cha mẹ sang con cái và tương ứng với sự tồn tại của một đặc điểm cụ thể (như tăng huyết áp). Các nghiên cứu dựa trên gia đình này đã cực kỳ thành công đối với các hội chứng tăng huyết áp đơn gen (xem ‘Tăng huyết áp (thứ phát) đơn gen’ ở trên). Tuy nhiên, chỉ một vài nghiên cứu đã cố gắng xác định các gen liên quan đến tăng huyết áp nguyên phát 27,28.

Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen

Việc sử dụng các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen, vốn kiểm tra hàng trăm nghìn đến hàng triệu đa hình đơn nucleotide (SNPs) trong các nhóm lớn, đã cải thiện sự hiểu biết về bộ gen huyết áp và đã chứng minh sự hiện diện của các locus huyết áp có thể tái lập rõ ràng, và hơn 1000 locus như vậy đã được xác định trong các nghiên cứu bao gồm kích thước mẫu lớn hơn 1 triệu người tham gia 7. Ưu điểm của phương pháp này là cách tiếp cận không thiên vị và tạo giả thuyết (trái ngược với phương pháp gen ứng viên, vốn kiểm tra một giả thuyết đã có sẵn). Nhược điểm của các nghiên cứu này là sức mạnh thống kê tổng thể bị hạn chế (do số lượng kiểm tra lớn), ngay cả với kích thước mẫu có vẻ lớn.

Dựa trên hơn 1000 locus huyết áp được tái lập từ các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen, các kết luận chính sau đây có thể được rút ra 7,10,15,29-44:

Ảnh hưởng của bất kỳ locus cá nhân cụ thể nào đối với huyết áp là nhỏ (đối với hầu hết các locus, <1 mmHg) và hầu hết các biến thể là phổ biến.

Phần lớn các locus huyết áp được phát hiện không nằm gần các gen được biết là liên quan đến tăng huyết áp thứ phát đơn gen.

Có bằng chứng cho thấy ảnh hưởng của một số locus phụ thuộc vào các yếu tố môi trường, chẳng hạn như tuổi 38.

Không có bằng chứng nào cho thấy ảnh hưởng của các locus huyết áp riêng lẻ phụ thuộc đáng kể vào các locus huyết áp khác (tương tác gen-gen)

Chỉ một phần nhỏ tính di truyền của huyết áp được giải thích bởi các locus đã được phát hiện cho đến nay (khoảng 5 đến 10 phần trăm). Các yếu tố xác định di truyền huyết áp khác vẫn còn khó xác định nhưng có khả năng chứa ít nhất một phần trong các biến thể phổ biến và hiếm bổ sung chưa được xác định.

SỬ DỤNG THÔNG TIN VỀ GEN TĂNG HUYẾT ÁP

Việc xác định các gen tăng huyết áp đơn gen đã hữu ích trong việc cải thiện sự hiểu biết về các con đường liên quan đến kiểm soát huyết áp và trong những trường hợp hiếm, có thể cho phép điều trị nhắm mục tiêu cho tăng huyết áp thứ phát (ví dụ: aldosteronism có thể điều trị bằng glucocorticoid). Hiện tại, các nghiên cứu này không có tác động lâm sàng nào đối với tăng huyết áp nguyên phát (trước đây được gọi là tăng huyết áp “cơ bản”). Mặc dù các biến thể được xác định trong các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen về huyết áp có liên quan đến huyết áp và tăng huyết áp 45, nhưng kích thước hiệu ứng là nhỏ và không cho phép dự đoán có ý nghĩa lâm sàng về việc liệu một cá nhân có bị tăng huyết áp hay không. Do đó, xét nghiệm di truyền định kỳ không được khuyến nghị.

Hiểu về cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp

Ứng dụng tức thời nhất của các locus huyết áp được xác định bằng các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen là xác định các con đường liên quan đến cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp nguyên phát.

Ví dụ, sự làm giàu tiềm năng của các miền DNA hoạt động gần các locus huyết áp trong tế bào nội mô vi mạch và mạch máu 8,46,47 có thể chỉ ra sự liên quan của hệ mạch máu trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp nguyên phát. Phát hiện hữu ích nhất sẽ là xác định một con đường chính có thể được sử dụng làm mục tiêu mới cho can thiệp dược lý (chẳng hạn như sử dụng con đường PCSK9 để giảm mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp [LDL]). Con đường như vậy vẫn chưa được khám phá.

Các thí nghiệm ngẫu nhiên hóa Mendel

Ngẫu nhiên hóa Mendel sử dụng tính chất rằng các biến thể di truyền được “gán ngẫu nhiên” khi chúng được truyền từ cha mẹ sang con cái trong quá trình giảm phân. Quá trình ngẫu nhiên hóa các biến thể có thể được sử dụng để đánh giá xem một đặc điểm được xác định về mặt di truyền có phải là yếu tố gây bệnh hay không trong sự phát triển của một đặc điểm khác. Ví dụ, nếu sự kết hợp của các locus huyết áp (tức là điểm nguy cơ di truyền huyết áp) dự đoán bệnh động mạch vành, thì đây là bằng chứng về sự liên quan nhân quả của huyết áp đối với bệnh động mạch vành. Ảnh hưởng của điểm nguy cơ huyết áp có thể được chỉ ra đối với đột quỵ, bệnh động mạch vành, suy tim và độ dày cùng khối lượng tâm thất trái 10,32,48; ngược lại, người ta phát hiện ít ảnh hưởng của điểm nguy cơ huyết áp đối với bệnh thận. Đây là bằng chứng về mối quan hệ không nhân quả giữa tăng huyết áp nguyên phát và tổn thương thận, đồng thời xác nhận bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng rằng sự tiến triển của tổn thương thận rất khó ngăn chặn ngay cả khi huyết áp được kiểm soát tốt.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Các loại locus liên quan đến huyết áp – Tăng huyết áp và các biến thể di truyền liên quan đến huyết áp thuộc hai loại cơ bản khác nhau (xem ‘Giới thiệu’ ở trên):

Các đột biến hiếm gặp phân tách trong gia đình và gây tăng huyết áp thứ phát, ngay cả khi không có các yếu tố nguy cơ khác (ví dụ: tăng huyết áp “đơn gen”).

Các biến thể di truyền phổ biến liên quan đến sự thay đổi huyết áp nhỏ (khoảng 1 mmHg hoặc ít hơn).

Tăng huyết áp đơn gen – Các nghiên cứu di truyền về các gia đình tăng huyết áp hiếm gặp cho đến nay đã xác định được tám hội chứng tăng huyết áp đơn gen riêng biệt gây tăng huyết áp đáng kể cũng như, trong một số trường hợp, các dạng tăng huyết áp nghiêm trọng. Các đột biến di truyền cụ thể đã được xác định trong 15 gen (bảng 1). (Xem ‘Tăng huyết áp đơn gen (thứ phát)’ ở trên.)

Các hội chứng tăng huyết áp Mendel nên được nghi ngờ ở bệnh nhân bị tăng huyết áp khởi phát rất sớm, đặc biệt là mức huyết áp tăng cao, hoặc có tiền sử gia đình gợi ý.

Sự khác biệt lâm sàng giữa các hội chứng tăng huyết áp đơn gen khác nhau này thường dựa trên mức renin, mức aldosterone và phản ứng với các tác nhân dược lý khác nhau. Xét nghiệm kiểu gen nên được xem xét trong một số trường hợp tại các trung tâm chuyên khoa (khuyến nghị IIa của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu [ESC]). (Xem ‘Các hội chứng tăng huyết áp đơn gen’ ở trên.)

Tăng huyết áp nguyên phát (nhiều tác động di truyền) – Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen kiểm tra hàng triệu đa hình đơn nucleotide (SNP) trong các nhóm lớn đã phát hiện ra hơn 1000 biến thể huyết áp. (Xem ‘Các biến thể di truyền góp phần gây tăng huyết áp nguyên phát (thiếu căn)’ ở trên và ‘Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen’ ở trên.)

Các biến thể này hữu ích trong việc hiểu sinh lý bệnh của tăng huyết áp nguyên phát. Tuy nhiên, hiện tại chúng không hữu ích để dự đoán liệu một cá nhân có bị tăng huyết áp hay không.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. McKusick VA. Genetics and the nature of essential hypertension. Circulation 1960; 22:857.
  2. OLDHAM PD, PICKERING G, ROBERTS JA, SOWRY GS. The nature of essential hypertension. Lancet 1960; 1:1085.
  3. Levy D, Larson MG, Benjamin EJ, et al. Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness. BMC Med Genet 2007; 8 Suppl 1:S3.
  4. Snieder H, Hayward CS, Perks U, et al. Heritability of central systolic pressure augmentation: a twin study. Hypertension 2000; 35:574.
  5. MIALL WE, OLDHAM PD. The hereditary factor in arterial blood-pressure. Br Med J 1963; 1:75.
  6. Wang NY, Young JH, Meoni LA, et al. Blood pressure change and risk of hypertension associated with parental hypertension: the Johns Hopkins Precursors Study. Arch Intern Med 2008; 168:643.
  7. Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, et al. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits. Nat Genet 2018; 50:1412.
  8. Warren HR, Evangelou E, Cabrera CP, et al. Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk. Nat Genet 2017; 49:403.
  9. Lifton RP. Genetic dissection of human blood pressure variation: common pathways from rare phenotypes. Harvey Lect 2004-2005; 100:71.
  10. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies, Ehret GB, Munroe PB, et al. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011; 478:103.
  11. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, et al. A chimaeric 11 beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension. Nature 1992; 355:262.
  12. Rich GM, Ulick S, Cook S, et al. Glucocorticoid-remediable aldosteronism in a large kindred: clinical spectrum and diagnosis using a characteristic biochemical phenotype. Ann Intern Med 1992; 116:813.
  13. Choi M, Scholl UI, Yue P, et al. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-producing adenomas and hereditary hypertension. Science 2011; 331:768.
  14. Scholl UI, Stölting G, Schewe J, et al. CLCN2 chloride channel mutations in familial hyperaldosteronism type II. Nat Genet 2018; 50:349.
  15. Scholl UI, Stölting G, Nelson-Williams C, et al. Recurrent gain of function mutation in calcium channel CACNA1H causes early-onset hypertension with primary aldosteronism. Elife 2015; 4:e06315.
  16. Hansson JH, Nelson-Williams C, Suzuki H, et al. Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel gamma subunit: genetic heterogeneity of Liddle syndrome. Nat Genet 1995; 11:76.
  17. Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, et al. Liddle's syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the beta subunit of the epithelial sodium channel. Cell 1994; 79:407.
  18. Wilson FH, Disse-Nicodème S, Choate KA, et al. Human hypertension caused by mutations in WNK kinases. Science 2001; 293:1107.
  19. Boyden LM, Choi M, Choate KA, et al. Mutations in kelch-like 3 and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalities. Nature 2012; 482:98.
  20. Louis-Dit-Picard H, Barc J, Trujillano D, et al. KLHL3 mutations cause familial hyperkalemic hypertension by impairing ion transport in the distal nephron. Nat Genet 2012; 44:456.
  21. Mune T, Rogerson FM, Nikkilä H, et al. Human hypertension caused by mutations in the kidney isozyme of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Nat Genet 1995; 10:394.
  22. Geller DS, Farhi A, Pinkerton N, et al. Activating mineralocorticoid receptor mutation in hypertension exacerbated by pregnancy. Science 2000; 289:119.
  23. White PC, Dupont J, New MI, et al. A mutation in CYP11B1 (Arg-448—-His) associated with steroid 11 beta-hydroxylase deficiency in Jews of Moroccan origin. J Clin Invest 1991; 87:1664.
  24. Goldsmith O, Solomon DH, Horton R. Hypogonadism and mineralocorticoid excess. The 17-hydroxylase deficiency syndrome. N Engl J Med 1967; 277:673.
  25. Maass PG, Aydin A, Luft FC, et al. PDE3A mutations cause autosomal dominant hypertension with brachydactyly. Nat Genet 2015; 47:647.
  26. Pratt RE, Dzau VJ. Genomics and hypertension: concepts, potentials, and opportunities. Hypertension 1999; 33:238.
  27. Simino J, Shi G, Kume R, et al. Five blood pressure loci identified by an updated genome-wide linkage scan: meta-analysis of the Family Blood Pressure Program. Am J Hypertens 2011; 24:347.
  28. Caulfield M, Munroe P, Pembroke J, et al. Genome-wide mapping of human loci for essential hypertension. Lancet 2003; 361:2118.
  29. Franceschini N, Fox E, Zhang Z, et al. Genome-wide association analysis of blood-pressure traits in African-ancestry individuals reveals common associated genes in African and non-African populations. Am J Hum Genet 2013; 93:545.
  30. Ganesh SK, Chasman DI, Larson MG, et al. Effects of long-term averaging of quantitative blood pressure traits on the detection of genetic associations. Am J Hum Genet 2014; 95:49.
  31. Johnson T, Gaunt TR, Newhouse SJ, et al. Blood pressure loci identified with a gene-centric array. Am J Hum Genet 2011; 89:688.
  32. Kato N, Loh M, Takeuchi F, et al. Trans-ancestry genome-wide association study identifies 12 genetic loci influencing blood pressure and implicates a role for DNA methylation. Nat Genet 2015; 47:1282.
  33. Kato N, Takeuchi F, Tabara Y, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies common variants associated with blood pressure variation in east Asians. Nat Genet 2011; 43:531.
  34. Levy D, Ehret GB, Rice K, et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nat Genet 2009; 41:677.
  35. Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet 2009; 41:666.
  36. Padmanabhan S, Melander O, Johnson T, et al. Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension. PLoS Genet 2010; 6:e1001177.
  37. Salvi E, Kutalik Z, Glorioso N, et al. Genomewide association study using a high-density single nucleotide polymorphism array and case-control design identifies a novel essential hypertension susceptibility locus in the promoter region of endothelial NO synthase. Hypertension 2012; 59:248.
  38. Simino J, Shi G, Bis JC, et al. Gene-age interactions in blood pressure regulation: a large-scale investigation with the CHARGE, Global BPgen, and ICBP Consortia. Am J Hum Genet 2014; 95:24.
  39. Tragante V, Barnes MR, Ganesh SK, et al. Gene-centric meta-analysis in 87,736 individuals of European ancestry identifies multiple blood-pressure-related loci. Am J Hum Genet 2014; 94:349.
  40. Wain LV, Verwoert GC, O'Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet 2011; 43:1005.
  41. Zhu X, Feng T, Tayo BO, et al. Meta-analysis of correlated traits via summary statistics from GWASs with an application in hypertension. Am J Hum Genet 2015; 96:21.
  42. Ehret GB, Caulfield MJ. Genes for blood pressure: an opportunity to understand hypertension. Eur Heart J 2013; 34:951.
  43. Wang Y, O'Connell JR, McArdle PF, et al. From the Cover: Whole-genome association study identifies STK39 as a hypertension susceptibility gene. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:226.
  44. Fox ER, Young JH, Li Y, et al. Association of genetic variation with systolic and diastolic blood pressure among African Americans: the Candidate Gene Association Resource study. Hum Mol Genet 2011; 20:2273.
  45. Havulinna AS, Kettunen J, Ukkola O, et al. A blood pressure genetic risk score is a significant predictor of incident cardiovascular events in 32,669 individuals. Hypertension 2013; 61:987.
  46. Ehret GB, Ferreira T, Chasman DI, et al. The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals. Nat Genet 2016; 48:1171.
  47. Hoffmann TJ, Ehret GB, Nandakumar P, et al. Genome-wide association analyses using electronic health records identify new loci influencing blood pressure variation. Nat Genet 2017; 49:54.
  48. Wan EYF, Fung WT, Schooling CM, et al. Blood Pressure and Risk of Cardiovascular Disease in UK Biobank: A Mendelian Randomization Study. Hypertension 2021; 77:367.