Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh

Hội chứng DiGeorge (DGS) là một tập hợp các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự phát triển bị lỗi của hệ thống túi pharynx 1. Hầu hết các trường hợp là do mất đoạn nhiễm sắc thể dị hợp tử tại 22q11.2 (hội chứng mất đoạn 22q11.2 [22qDS]); các mất đoạn trên nhiễm sắc thể này được thấy ở các bệnh nhân khác mắc các hội chứng tương tự, chẳng hạn như hội chứng velocardiofacial (VCFS; còn gọi là hội chứng Shprintzen) 2-4. Bộ ba đặc điểm kinh điển của DGS khi xuất hiện là các bất thường tim conotruncal, tuyến ức kém phát triển và hạ canxi máu (do tuyến cận giáp kém phát triển).

Teo tuyến ức trong DGS dẫn đến nhiều mức độ thiếu hụt tế bào T. Hầu hết bệnh nhân DGS có sự thiếu hụt nhẹ số lượng tế bào T và không bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng. Tuy nhiên, có một phổ giảm bạch cầu tế bào T, và khoảng 0,5 đến 1 phần trăm bệnh nhân DGS bị mất hoàn toàn mô tuyến ức và suy giảm miễn dịch sâu. Dạng vô tuyến bẩm sinh này, được gọi là DGS hoàn toàn hoặc 22qDS với vô tuyến bẩm sinh, có kiểu hình suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) và đe dọa tính mạng nếu không được điều chỉnh bằng cách tái tạo miễn dịch (ví dụ: bằng cấy ghép mô tuyến ức hoặc tiềm năng là ghép tế bào máu trong một số trường hợp). (Xem “Ghép tế bào máu cho suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Chủ đề này xem xét dịch tễ học và bệnh sinh của DGS. Các đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán, quản lý và tiên lượng của bệnh nhân DGS được trình bày riêng. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Quản lý và tiên lượng”.)

Việc sử dụng thuật ngữ hội chứng mất đoạn 22q11.2 (22qDS) được ưu tiên cho bệnh nhân có khiếm khuyết di truyền này và kiểu hình DGS, trong khi thuật ngữ hội chứng DiGeorge (DGS) dành cho bệnh nhân có các đặc điểm kiểu hình phù hợp với DGS nhưng không có mất đoạn 22q11.2 (họ có thể có một biến thể gây bệnh khác liên quan đến hội chứng hoặc không có khiếm khuyết di truyền nào được xác định) 5. Để đơn giản, chúng tôi sẽ gọi hội chứng này là DGЅ trong hầu hết các trường hợp trong chủ đề này. Các hội chứng khác liên quan đến mất đoạn trên nhiễm sắc thể 22q11.2 được đề cập ngắn gọn và được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Các hội chứng với các bất thường về mặt đầu và mặt”.)

Một nghiên cứu quy mô lớn dựa trên quần thể ở Hoa Kỳ được thiết kế để xác định tỷ lệ mắc, kiểu hình và tỷ lệ mắc bệnh tim cho thấy rằng các mất đoạn nhiễm sắc thể 22q11.2 dị hợp tử tương đối phổ biến trong dân số chung, khiến 22qDS trở thành hội chứng mất đoạn vi mô phổ biến nhất 6. Nghiên cứu này phát hiện ra rằng 1 trên 5950 trẻ sinh sống bị mất đoạn ở khu vực nhiễm sắc thể này, và trong nhóm trẻ sơ sinh này, 83 phần trăm có dị tật tim liên quan. Một nghiên cứu dựa trên quần thể khác báo cáo rằng tỷ lệ mắc 22qDS cao tới 1 trên 4000 trẻ sinh sống 7. Hai nghiên cứu đa trung tâm nhằm sàng lọc di truyền dựa trên quần thể trước sinh cho thấy tỷ lệ mắc 22qDS cao hơn đáng kể so với các nghiên cứu dựa trên quần thể sau sinh, với tỷ lệ mắc cao tới khoảng 1 trên 400 đến 1000 thai nhi trong các trường hợp mang thai nguy cơ thấp 8,9.

Chỉ một nhóm nhỏ (khoảng 0,5 đến 1 phần trăm) bệnh nhân mắc DGS có thiếu tuyến ức bẩm sinh biểu hiện ở trẻ sơ sinh với kiểu hình giống SCID. Sự ra đời của sàng lọc sơ sinh rộng rãi cho SCID bằng xét nghiệm vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) ở Hoa Kỳ đã dẫn đến việc nhận diện trẻ sơ sinh bị DGS hoàn toàn và DGS một phần kèm theo mức độ giảm bạch cầu T đáng kể 10,11.

22qDS có thể bị chẩn đoán thiếu sót vì các phát hiện kiểu hình có thể nhẹ ở một số bệnh nhân. Một báo cáo lưu ý rằng trẻ người Mỹ gốc Phi mắc 22qDS có thể có tỷ lệ dị dạng sọ mặt thấp hơn, khiến việc chẩn đoán trở nên khó khăn hơn ở nhóm này 12. Hơn nữa, kiểu hình đa dạng ở bệnh nhân mắc 22qDS ngụ ý các yếu tố ngoài việc mất đoạn gen, chẳng hạn như biểu sinh và các yếu tố điều chỉnh di truyền khác, ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến DGS là do một chuỗi phát triển bất thường trong hệ thống hầu họng phôi thai. Đây là một hệ thống đặc trưng của động vật có xương sống, bao gồm các cung hầu họng (bao gồm trung bì và tế bào thần kinh khổng lồ), qua đó các động mạch và dây thần kinh hầu họng đi qua. Các cung được ngăn cách bởi các túi hầu họng, là các túi phình vào bên trong của nội bì ruột trước và các túi lõm ra bên ngoài của ngoại bì bề mặt (hình 1). Chuỗi phát triển này góp phần vào sự hình thành và sự phát triển hình thái của tuyến ức, tuyến giáp, tuyến cận giáp, xương hàm trên, xương hàm dưới, cung động mạch chủ, đường ra tim, và tai ngoài/tai giữa. Phần lớn các trường hợp DGS có nguyên nhân di truyền có thể xác định được. Tuy nhiên, nhiều chất gây dị tật khác nhau đã được liên kết độc lập với DGS ở người và mô hình động vật, chẳng hạn như việc mẹ tiếp xúc với rượu 13,14 và axit retinoic 15, và đái tháo đường thai kỳ 16,17.

Một số nghiên cứu trên người đã cố gắng xác định các gen trong vùng 3 Mb DGS quan trọng cần thiết cho kiểu hình. Một báo cáo ban đầu nghiên cứu 350 bệnh nhân về các khiếm khuyết trong vùng 3 Mb DGS cho thấy rằng những bệnh nhân bị dị tật tim conotruncal và kiểu hình DGS điển hình phổ biến nhất có sự mất đoạn lồng vào nhau 1,5 Mb (79 phần trăm) hoặc sự mất đoạn lớn hơn 3 Mb (19 phần trăm) 24. Kích thước của sự mất đoạn không tương quan với kiểu hình lâm sàng. Các đột biến xóa khác (gọi là đột biến xóa không điển hình) trong vùng quan trọng DGS chỉ được tìm thấy ở 5 phần trăm bệnh nhân, và những cá nhân này có kiểu hình chỉ gợi ý nhẹ về DGS mà không có bệnh tim conotruncal. Không có đột biến xóa nào trong số này được tìm thấy ở những cá nhân khỏe mạnh.

Mô hình cá ngựa vằn thiếu tbx1, được gọi lịch sử là đột biến van gogh (vgo), có nhiều đặc điểm của DGS, bao gồm các khiếm khuyết ở tai, cung hầu, cung động mạch chủ và tuyến ức 30,31. Cần có sự thiếu hụt tbx1 hoàn toàn, vì phôi cá ngựa vằn dị hợp tử không thể hiện bất kỳ đặc điểm kiểu hình DGS nào.

Mô hình cá ngựa vằn cũng cung cấp cái nhìn sâu sắc về bản chất cơ bản của các tương tác giữa nội bì, trung bì và tế bào thần kinh đai trong sự phát triển của hệ cung hầu 30. Phân tích biểu hiện cho thấy protein Tbx1 có mặt trong nội bì hầu và trung mô bao quanh cung động mạch chủ và túi tai, mặc dù không có trong tế bào thần kinh đai. Cấy ghép nội bì kiểu dại vào cá ngựa vằn thiếu tbx1 đã sửa chữa kiểu hình giống DGS. Do đó, các tế bào thiếu tbx1 hoạt động tự chủ trong hệ cung hầu, và các khiếm khuyết của tế bào thần kinh đai là thứ phát so với khiếm khuyết phân tử này. Các nghiên cứu sử dụng mô hình cá ngựa vằn đã mở rộng công trình ban đầu này và gợi ý rằng biểu hiện protein Tbx1 trong trung bì là cần thiết cho sự phát triển của hệ cung hầu, trong khi biểu hiện Tbx1 trong nội bì là không thiết yếu 32. Việc xóa Tbx1 đặc hiệu trung bì ở chuột đã dẫn đến các bất thường về hầu và tim, cung cấp bằng chứng ở động vật có vú rằng biểu hiện protein Tbx1 trung bì là cần thiết cho các chuỗi phát triển này 33. Các gen được điều chỉnh bởi Tbx1 vẫn chưa được hiểu rõ. Một nghiên cứu trên mô hình chuột đã chứng minh rằng Tbx1 điều chỉnh biểu hiện của yếu tố phiên mã forkhead box N1 (Foxn1) và do đó là sự phát triển của tế bào biểu mô tuyến ức và quá trình tạo tuyến ức 34.

Các nghiên cứu khác trên chuột và cá ngựa vằn đã chứng minh rằng việc tiếp xúc với acid retinoic có thể giảm điều chỉnh mức độ Tbx1 ở cấp độ tế bào, dẫn đến các bất thường phát triển tương tự kiểu hình DGS 35,36. Phát hiện này có thể cung cấp cơ sở phân tử cho mối liên hệ giữa kiểu hình DGS và việc tiếp xúc với isotretinoin trong tử cung 37.

Để điều tra vai trò của TBX1 ở người, sàng lọc di truyền đã được thực hiện trên bệnh nhân có kiểu hình DGS nhưng không có sự xóa có thể phát hiện được trong vùng xác định 1,5 đến 3 Mb của nhiễm sắc thể 22q11.2 38,39. Nhiều biến thể thay nghĩa và cắt cụt trong TBX1 đã được chứng minh ở các bệnh nhân không liên quan và không được tìm thấy ở người khỏe mạnh. Những bệnh nhân này biểu hiện tất cả các kiểu hình chính của DGS, bao gồm bất thường khuôn mặt, bất thường tim, thiểu sản tuyến ức, bất thường vòm miệng và rối loạn parathyroid. Những dữ liệu này gợi ý mạnh mẽ rằng các khiếm khuyết trong TBX1 là nguyên nhân gây ra kiểu hình DGS ở người. TBX1 được cho là hoạt động độc quyền như một yếu tố phiên mã. Tuy nhiên, bằng chứng ngày càng tăng cho thấy TBX1 cũng hoạt động bằng cách thay đổi methyl hóa chromatin và thông qua các cơ chế biểu sinh 40,41.

Các nghiên cứu trên chuột và cá da bạc đã chứng minh rằng tbx1 và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vegf) tương tác và làm phức tạp các khiếm khuyết mạch máu cung hầu trong quá trình phôi thai, và các nghiên cứu trên người cho thấy các đa hình vị promoter VEGF (nhiễm sắc thể 6 ở người) làm thay đổi bệnh tim mạch trong vi xóa 22q11.2DS 42.

Việc xóa gen proto-oncogene giống CRK, protein thích ứng (Crkol, đồng loại người: CRKL và là một phần của vùng DGS quan trọng) ở chuột dẫn đến các khiếm khuyết thần kinh và tim tương tự như những gì được quan sát thấy ở bệnh nhân 22qDS 43. Hai báo cáo ca bệnh mô tả trẻ em bị dị tật tim bẩm sinh và vi đầu có sự xóa một phần vùng quan trọng của nhiễm sắc thể 22q11.2 dẫn đến xóa CRKL với gen TBX1 không bị ảnh hưởng hoặc kiểu dại 44,45. Trong một nghiên cứu khác, tần suất cao hơn của các xóa dị hợp tử tại locus DGS1 đã được thấy ở bệnh nhân bị dị tật thận và đường tiết niệu bẩm sinh so với nhóm đối chứng dân số chung 46. Giải trình tự thế hệ tiếp theo của các gen dị tật thận DGS1 nghi ngờ ở bệnh nhân có dị tật thận bẩm sinh đã cho thấy các biến thể missense và cắt cụt dị hợp tử trong CRKL được dự đoán là gây hại ở năm bệnh nhân bổ sung. Các biến thể crkl mất chức năng được cảm ứng ở cá da bạc bạc dẫn đến dị tật thận, và việc bất hoạt ở chuột gây ra các dị tật thận phát triển. Những kết quả này cho thấy sự thiếu hụt haplo của CRKL là yếu tố di truyền gây ra các dị tật thận được thấy ở bệnh nhân DGS và cũng có thể góp phần gây ra các dị tật thận và đường tiết niệu bẩm sinh không điển hình.

Về liều lượng gen, một nghiên cứu đã cho thấy sự giảm biểu hiện của một số gen trong vùng quan trọng DGS trong các tế bào máu ngoại vi từ bệnh nhân 22qDS 47. Điều này bao gồm sự giảm biểu hiện của gen vùng quan trọng DiGeorge 8 (DGCR8), một chất điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp axit ribonucleic nhỏ (miRNA). Các mức độ giảm khác nhau của nhiều miRNA được thấy ở bệnh nhân 22qDS có tương quan với một số đặc điểm kiểu hình. Do đó, những dữ liệu này cho thấy một mạng lưới phức tạp của sự biểu hiện gen đa dạng thứ phát do liều lượng gen thay đổi ở nhiễm sắc thể 22qDS và tiềm năng phát triển các dấu ấn sinh học để tiên lượng bệnh 41.

Các biến thể gây bệnh trong gen protein gắn DNA helicase chromodomain 7 (CΗD7), nằm ở nhiễm sắc thể 8q12.2, được tìm thấy ở khoảng 70 phần trăm bệnh nhân có liên quan đến hội chứng CHARGE (lỗ hổng đồng tử, dị tật tim, tắc nghẽn lỗ mũi, chậm phát triển, dị tật bộ phận sinh dục và tai). Một số nhóm đã mô tả các bệnh nhân có biến thể gây bệnh CND7 có kiểu hình DGЅ cùng với các đặc điểm độc đáo khác của CHARGE 53-56.

Bản chất chính xác của các bất thường tuyến ức ở bệnh nhân DGЅ chưa hoàn toàn rõ ràng. Một lý thuyết cho rằng các khiếm khuyết tế bào T được quan sát là thứ phát do lượng mô tuyến ức không đủ, vốn đang hoạt động bình thường và nằm ở vị trí giải phẫu bình thường. Tuy nhiên, các tuyến ức không xuống, có hình thái nhỏ đã được tìm thấy trong khám nghiệm tử thi của bệnh nhân DGS mà nguyên nhân tử vong không liên quan đến miễn dịch 59,60.

Một lý thuyết thứ hai đề xuất rằng các khiếm khuyết tế bào T ở DGЅ là do vị trí giải phẫu bất thường của tuyến ức 61. Lý thuyết này được củng cố hơn bởi các nghiên cứu lâm sàng. Một nghiên cứu trên 14 bệnh nhân DGS trải qua phẫu thuật tim đã phát hiện mô tuyến ức lạc chỗ, phổ biến nhất ở cổ, ở 11 bệnh nhân 62. Tuy nhiên, chỉ có hai bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Một nghiên cứu khác không tìm thấy sự khác biệt về mối tương quan giữa các tế bào T di cư tuyến ức gần đây và giá trị vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) ở bệnh nhân có mô tuyến ức lạc chỗ so với những bệnh nhân có tuyến ức ở vị trí giải phẫu dự kiến 57. Các phát hiện từ một nghiên cứu khác cho thấy có những khiếm khuyết cơ bản trong các tế bào biểu mô tuyến ức, điều này lần lượt ảnh hưởng đến quá trình tạo tuyến ức (thymopoiesis) 63. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Hình thành TREC’ .)

Các tế bào T điều hòa (Treg) CD25+ có nguồn gốc từ tuyến ức là một tập hợp tế bào T quan trọng trong việc ức chế các bệnh tự miễn và các phản ứng miễn dịch rối loạn. Số lượng giảm của các tế bào này được tìm thấy ở bệnh nhân 22qDS sau hai tuổi so với nhóm đối chứng trong một nghiên cứu đoàn hệ nhỏ về trẻ em bị mất đoạn 22q11.2 68. Một nghiên cứu riêng biệt cho thấy chức năng ức chế của tế bào Treg bị suy giảm ở bệnh nhân DGS so với nhóm đối chứng cùng độ tuổi 63. Những phát hiện này có thể là một yếu tố góp phần vào sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tự miễn và dị ứng được thấy ở bệnh nhân DGS. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Các vấn đề liên quan đến miễn dịch khác’.)

Chức năng tế bào T là biến đổi, với phần lớn bệnh nhân có chức năng tương đối nguyên vẹn. Phản ứng với mitogen là bình thường đối với phần lớn bệnh nhân DGS một phần 70. Phản ứng mitogen ở bệnh nhân có số lượng tế bào T thấp (dưới phân vị thứ 10 của phạm vi bình thường) có thể bất thường bằng các phương pháp tiêu chuẩn, mặc dù điều này có thể đại diện cho một khiếm khuyết định lượng hơn là rối loạn chức năng tế bào T nội tại 70. Trong một nghiên cứu, phản ứng tăng sinh của tế bào T với mitogen tương đương với nhóm đối chứng, nhưng phản ứng với các kháng nguyên cụ thể là khác nhau 67. Trong một nghiên cứu khác, phản ứng tăng sinh với Candida và uốn ván thấp hơn đáng kể ở một nhóm bệnh nhân DGS một phần so với nhóm đối chứng 70. Phần lớn những bệnh nhân này mắc DGS một phần cũng có số lượng tế bào T dưới phân vị thứ 10 của phạm vi bình thường.

Tế bào B thường bình thường hoặc tăng số lượng và chức năng hơi bất thường, phù hợp với sự hỗ trợ tế bào T bị khiếm khuyết 72. Mặc dù tổng số tế bào B là bình thường, tỷ lệ tế bào B trí nhớ thấp hơn ở bệnh nhân mất đoạn 22q11.2, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi 68,73. Một sổ đăng ký DGS đã báo cáo việc sử dụng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch ở 3 phần trăm bệnh nhân DGS 74. Cần có các nghiên cứu chuyên sâu hơn để hiểu ý nghĩa của các bất thường của tế bào B trí nhớ và các chỉ định cho liệu pháp thay thế globulin miễn dịch ở bệnh nhân DGS một phần.

Tế bào tiêu diệt tự nhiên thường bình thường về số lượng và chức năng ở bệnh nhân 22qDS 75.

1. Lischner HW, Dacou C, DiGeorge AM. Normal lymphocyte transfer (NLT) test: negative response in a patient with congenital absence of the thymus. Transplantation 1967; 5:555.
2. Shprintzen RJ, Goldberg RB, Lewin ML, et al. A new syndrome involving cleft palate, cardiac anomalies, typical facies, and learning disabilities: velo-cardio-facial syndrome. Cleft Palate J 1978; 15:56.
3. Lim CT, Choo KE, Afzal MK. Cardiofacial syndrome–report of a case with short annoxation. J Singapore Paediatr Soc 1978; 20:232.
4. de la Chapelle A, Herva R, Koivisto M, Aula P. A deletion in chromosome 22 can cause DiGeorge syndrome. Hum Genet 1981; 57:253.
5. Sullivan KE. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome and DiGeorge syndrome. Immunol Rev 2019; 287:186.
6. Botto LD, May K, Fernhoff PM, et al. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects in the population. Pediatrics 2003; 112:101.
7. Swillen A, Devriendt K, Vantrappen G, et al. Familial deletions of chromosome 22q11: the Leuven experience. Am J Med Genet 1998; 80:531.
8. Grati FR, Molina Gomes D, Ferreira JC, et al. Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies. Prenat Diagn 2015; 35:801.
9. Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med 2012; 367:2175.
10. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
11. Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol 2015; 39:194.
12. McDonald-McGinn DM, Minugh-Purvis N, Kirschner RE, et al. The 22q11.2 deletion in African-American patients: an underdiagnosed population? Am J Med Genet A 2005; 134:242.
13. Ammann AJ, Wara DW, Cowan MJ, et al. The DiGeorge syndrome and the fetal alcohol syndrome. Am J Dis Child 1982; 136:906.
14. Sulik KK, Johnston MC, Daft PA, et al. Fetal alcohol syndrome and DiGeorge anomaly: critical ethanol exposure periods for craniofacial malformations as illustrated in an animal model. Am J Med Genet Suppl 1986; 2:97.
15. Coberly S, Lammer E, Alashari M. Retinoic acid embryopathy: case report and review of literature. Pediatr Pathol Lab Med 1996; 16:823.
16. Dentici ML, Placidi S, Francalanci P, et al. Association of DiGeorge anomaly and caudal dysplasia sequence in a neonate born to a diabetic mother. Cardiol Young 2013; 23:14.
17. Wilson TA, Blethen SL, Vallone A, et al. DiGeorge anomaly with renal agenesis in infants of mothers with diabetes. Am J Med Genet 1993; 47:1078.
18. Saitta SC, Harris SE, Gaeth AP, et al. Aberrant interchromosomal exchanges are the predominant cause of the 22q11.2 deletion. Hum Mol Genet 2004; 13:417.
19. Digilio MC, Angioni A, De Santis M, et al. Spectrum of clinical variability in familial deletion 22q11.2: from full manifestation to extremely mild clinical anomalies. Clin Genet 2003; 63:308.
20. Poirsier C, Besseau-Ayasse J, Schluth-Bolard C, et al. A French multicenter study of over 700 patients with 22q11 deletions diagnosed using FISH or aCGH. Eur J Hum Genet 2016; 24:844.
21. Vergés L, Vidal F, Geán E, et al. An exploratory study of predisposing genetic factors for DiGeorge/velocardiofacial syndrome. Sci Rep 2017; 7:40031.
22. Shaikh TH, Kurahashi H, Saitta SC, et al. Chromosome 22-specific low copy repeats and the 22q11.2 deletion syndrome: genomic organization and deletion endpoint analysis. Hum Mol Genet 2000; 9:489.
23. Portnoï MF, Lebas F, Gruchy N, et al. 22q11.2 duplication syndrome: two new familial cases with some overlapping features with DiGeorge/velocardiofacial syndromes. Am J Med Genet A 2005; 137:47.
24. Rauch A, Zink S, Zweier C, et al. Systematic assessment of atypical deletions reveals genotype-phenotype correlation in 22q11.2. J Med Genet 2005; 42:871.
25. Lindsay EA, Botta A, Jurecic V, et al. Congenital heart disease in mice deficient for the DiGeorge syndrome region. Nature 1999; 401:379.
26. Jerome LA, Papaioannou VE. DiGeorge syndrome phenotype in mice mutant for the T-box gene, Tbx1. Nat Genet 2001; 27:286.
27. Lindsay EA, Vitelli F, Su H, et al. Tbx1 haploinsufficieny in the DiGeorge syndrome region causes aortic arch defects in mice. Nature 2001; 410:97.
28. Merscher S, Funke B, Epstein JA, et al. TBX1 is responsible for cardiovascular defects in velo-cardio-facial/DiGeorge syndrome. Cell 2001; 104:619.
29. Chen J, Zhang X, Li J, et al. Identification of a Novel ENU-Induced Mutation in Mouse Tbx1 Linked to Human DiGeorge Syndrome. Neural Plast 2016; 2016:5836143.
30. Piotrowski T, Ahn DG, Schilling TF, et al. The zebrafish van gogh mutation disrupts tbx1, which is involved in the DiGeorge deletion syndrome in humans. Development 2003; 130:5043.
31. Guner-Ataman B, González-Rosa JM, Shah HN, et al. Failed Progenitor Specification Underlies the Cardiopharyngeal Phenotypes in a Zebrafish Model of 22q11.2 Deletion Syndrome. Cell Rep 2018; 24:1342.
32. Choe CP, Crump JG. Tbx1 controls the morphogenesis of pharyngeal pouch epithelia through mesodermal Wnt11r and Fgf8a. Development 2014; 141:3583.
33. Zhang Z, Huynh T, Baldini A. Mesodermal expression of Tbx1 is necessary and sufficient for pharyngeal arch and cardiac outflow tract development. Development 2006; 133:3587.
34. Reeh KA, Cardenas KT, Bain VE, et al. Ectopic TBX1 suppresses thymic epithelial cell differentiation and proliferation during thymus organogenesis. Development 2014; 141:2950.
35. Zhang L, Zhong T, Wang Y, et al. TBX1, a DiGeorge syndrome candidate gene, is inhibited by retinoic acid. Int J Dev Biol 2006; 50:55.
36. Okano J, Sakai Y, Shiota K. Retinoic acid down-regulates Tbx1 expression and induces abnormal differentiation of tongue muscles in fetal mice. Dev Dyn 2008; 237:3059.
37. Greenberg F. DiGeorge syndrome: an historical review of clinical and cytogenetic features. J Med Genet 1993; 30:803.
38. Yagi H, Furutani Y, Hamada H, et al. Role of TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet 2003; 362:1366.
39. Zweier C, Sticht H, Aydin-Yaylagül I, et al. Human TBX1 missense mutations cause gain of function resulting in the same phenotype as 22q11.2 deletions. Am J Hum Genet 2007; 80:510.
40. Fulcoli FG, Franzese M, Liu X, et al. Rebalancing gene haploinsufficiency in vivo by targeting chromatin. Nat Commun 2016; 7:11688.
41. Du Q, de la Morena MT, van Oers NSC. The Genetics and Epigenetics of 22q11.2 Deletion Syndrome. Front Genet 2019; 10:1365.
42. Stalmans I, Lambrechts D, De Smet F, et al. VEGF: a modifier of the del22q11 (DiGeorge) syndrome? Nat Med 2003; 9:173.
43. Guris DL, Fantes J, Tara D, et al. Mice lacking the homologue of the human 22q11.2 gene CRKL phenocopy neurocristopathies of DiGeorge syndrome. Nat Genet 2001; 27:293.
44. Breckpot J, Thienpont B, Bauters M, et al. Congenital heart defects in a novel recurrent 22q11.2 deletion harboring the genes CRKL and MAPK1. Am J Med Genet A 2012; 158A:574.
45. Ogilvie CM, Ahn JW, Mann K, et al. A novel deletion in proximal 22q associated with cardiac septal defects and microcephaly: a case report. Mol Cytogenet 2009; 2:9.
46. Lopez-Rivera E, Liu YP, Verbitsky M, et al. Genetic Drivers of Kidney Defects in the DiGeorge Syndrome. N Engl J Med 2017; 376:742.
47. Sellier C, Hwang VJ, Dandekar R, et al. Decreased DGCR8 expression and miRNA dysregulation in individuals with 22q11.2 deletion syndrome. PLoS One 2014; 9:e103884.
48. Daw SC, Taylor C, Kraman M, et al. A common region of 10p deleted in DiGeorge and velocardiofacial syndromes. Nat Genet 1996; 13:458.
49. Lichtner P, König R, Hasegawa T, et al. An HDR (hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia) syndrome locus maps distal to the DiGeorge syndrome region on 10p13/14. J Med Genet 2000; 37:33.
50. Van Esch H, Groenen P, Fryns JP, et al. The phenotypic spectrum of the 10p deletion syndrome versus the classical DiGeorge syndrome. Genet Couns 1999; 10:59.
51. DeBerardinis RJ, Medne L, Spinner NB, Zackai EH. DiGeorge anomaly in a patient with isochromosome 18p born to a diabetic mother. Am J Med Genet A 2005; 138A:155.
52. Greenberg F, Courtney KB, Wessels RA, et al. Prenatal diagnosis of deletion 17p13 associated with DiGeorge anomaly. Am J Med Genet 1988; 31:1.
53. Inoue H, Takada H, Kusuda T, et al. Successful cord blood transplantation for a CHARGE syndrome with CHD7 mutation showing DiGeorge sequence including hypoparathyroidism. Eur J Pediatr 2010; 169:839.
54. Gennery AR, Slatter MA, Rice J, et al. Mutations in CHD7 in patients with CHARGE syndrome cause T-B + natural killer cell + severe combined immune deficiency and may cause Omenn-like syndrome. Clin Exp Immunol 2008; 153:75.
55. Sanka M, Tangsinmankong N, Loscalzo M, et al. Complete DiGeorge syndrome associated with CHD7 mutation. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:952.
56. Jyonouchi S, McDonald-McGinn DM, Bale S, et al. CHARGE (coloboma, heart defect, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia, ear anomalies/deafness) syndrome and chromosome 22q11.2 deletion syndrome: a comparison of immunologic and nonimmunologic phenotypic features. Pediatrics 2009; 123:e871.
57. Lima K, Abrahamsen TG, Foelling I, et al. Low thymic output in the 22q11.2 deletion syndrome measured by CCR9+CD45RA+ T cell counts and T cell receptor rearrangement excision circles. Clin Exp Immunol 2010; 161:98.
58. Collard HR, Boeck A, Mc Laughlin TM, et al. Possible extrathymic development of nonfunctional T cells in a patient with complete DiGeorge syndrome. Clin Immunol 1999; 91:156.
59. Wilson DI, Burn J, Scambler P, Goodship J. DiGeorge syndrome: part of CATCH 22. J Med Genet 1993; 30:852.
60. Bale PM, Sotelo-Avila C. Maldescent of the thymus: 34 necropsy and 10 surgical cases, including 7 thymuses medial to the mandible. Pediatr Pathol 1993; 13:181.
61. Hong R. The DiGeorge anomaly. Immunodefic Rev 1991; 3:1.
62. Bastian J, Law S, Vogler L, et al. Prediction of persistent immunodeficiency in the DiGeorge anomaly. J Pediatr 1989; 115:391.
63. Marcovecchio GE, Bortolomai I, Ferrua F, et al. Thymic Epithelium Abnormalities in DiGeorge and Down Syndrome Patients Contribute to Dysregulation in T Cell Development. Front Immunol 2019; 10:447.
64. Gennery AR. Immunological aspects of 22q11.2 deletion syndrome. Cell Mol Life Sci 2012; 69:17.
65. Markert ML, Sarzotti M, Ozaki DA, et al. Thymus transplantation in complete DiGeorge syndrome: immunologic and safety evaluations in 12 patients. Blood 2003; 102:1121.
66. Chinen J, Rosenblatt HM, Smith EO, et al. Long-term assessment of T-cell populations in DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:573.
67. Piliero LM, Sanford AN, McDonald-McGinn DM, et al. T-cell homeostasis in humans with thymic hypoplasia due to chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Blood 2004; 103:1020.
68. McLean-Tooke A, Barge D, Spickett GP, Gennery AR. Immunologic defects in 22q11.2 deletion syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:362.
69. Sullivan KE, McDonald-McGinn D, Driscoll DA, et al. Longitudinal analysis of lymphocyte function and numbers in the first year of life in chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin Diagn Lab Immunol 1999; 6:906.
70. Davis CM, Kancherla VS, Reddy A, et al. Development of specific T-cell responses to Candida and tetanus antigens in partial DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1194.
71. Ye P, Kirschner DE. Measuring emigration of human thymocytes by T-cell receptor excision circles. Crit Rev Immunol 2002; 22:483.
72. Finocchi A, Di Cesare S, Romiti ML, et al. Humoral immune responses and CD27+ B cells in children with DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion syndrome). Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:382.
73. Derfalvi B, Maurer K, McDonald McGinn DM, et al. B cell development in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin Immunol 2016; 163:1.
74. Patel K, Akhter J, Kobrynski L, et al. Immunoglobulin deficiencies: the B-lymphocyte side of DiGeorge Syndrome. J Pediatr 2012; 161:950.
75. Müller W, Peter HH, Kallfelz HC, et al. The DiGeorge sequence. II. Immunologic findings in partial and complete forms of the disorder. Eur J Pediatr 1989; 149:96.