dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Điều trị tăng calci máu

GIỚI THIỆU

Chiến lược điều trị tăng canxi máu cần hướng tới mục tiêu hạ nồng độ canxi huyết thanh và điều trị triệt để bệnh lý nền nếu có thể. Các liệu pháp hiệu quả làm giảm canxi huyết thanh thông qua cơ chế ức chế quá trình hủy xương, tăng bài tiết canxi qua nước tiểu, hoặc giảm hấp thu canxi tại ruột (bảng 1). Lựa chọn tối ưu phụ thuộc vào nguyên nhân và mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng canxi máu.

Bài viết này sẽ đánh giá các phương pháp điều trị tăng canxi máu, đặc biệt nhấn mạnh vào quản lý tình trạng này ở bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính. Các phương thức được mô tả dưới đây cũng áp dụng ở các mức độ khác nhau đối với bệnh nhân tăng canxi máu do nguyên nhân khác. Biểu hiện lâm sàng, nguyên nhân và hướng tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu được thảo luận riêng biệt.

DIỄN GIẢI NỒNG ĐỘ CANXI HUYẾT THANH

Canxi trong huyết thanh tồn tại ở dạng gắn kết với protein, chủ yếu là albumin. Do đó, nồng độ canxi toàn phần ở bệnh nhân có mức albumin máu thấp hoặc cao có thể không phản ánh chính xác nồng độ canxi ion hóa (dạng tự do), vốn là thành phần có ý nghĩa sinh lý quan trọng. Ví dụ, ở bệnh nhân hạ albumin máu, nồng độ canxi toàn phần có thể ở mức bình thường ngay cả khi canxi ion hóa đã tăng cao.

Ngược lại, bệnh nhân tăng albumin máu do giảm thể tích tuần hoàn nặng hoặc một số ít trường hợp mắc đa u tủy xương (có paraprotein gắn canxi) sẽ làm tăng tỷ lệ gắn kết protein của canxi. Điều này có thể gây tăng nồng độ canxi toàn phần mà không làm tăng canxi ion hóa. Hiện tượng này được gọi là giả tăng canxi máu (pseudohypercalcemia) vì nồng độ canxi ion hóa của bệnh nhân thực tế vẫn bình thường. (Xem thêm “Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu”.)

Trên bệnh nhân hạ hoặc tăng albumin máu, cần hiệu chỉnh nồng độ canxi huyết thanh dựa trên bất thường của albumin (công cụ tính 1) hoặc theo đơn vị chuẩn (công cụ tính 2). Nếu phòng xét nghiệm có khả năng đo canxi ion hóa chính xác, một số chuyên gia ưu tiên lựa chọn phương pháp đo trực tiếp nồng độ canxi ion hóa trong các tình huống này. (Xem thêm “Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu”.)

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ NẶNG

Tăng canxi máu có thể đi kèm với nhiều biểu hiện lâm sàng đa dạng, từ không triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ ở bệnh nhân tăng canxi máu mạn tính, cho đến tình trạng lú lẫn nặng và hôn mê (xem thêm “Biểu hiện lâm sàng của tăng canxi máu”). Mức độ tăng canxi máu cùng với tốc độ gia tăng nồng độ canxi huyết thanh thường quyết định triệu chứng lâm sàng và tính cấp bách của việc điều trị. Hướng tiếp cận điều trị cần phản ánh được những sự khác biệt này 1-4.

Tăng canxi máu nhẹ – Tăng canxi máu nhẹ thường được định nghĩa khi nồng độ canxi huyết thanh < 12 mg/dL [3 mmol/L] ở những bệnh nhân không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ (ví dụ: táo bón). Bệnh nhân tăng canxi máu nhẹ không cần điều trị ngay lập tức. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nhẹ’ bên dưới.)

Tăng canxi máu trung bình – Tăng canxi máu trung bình thường được định nghĩa khi nồng độ canxi huyết thanh từ 12 đến 14 mg/dL (3 đến 3,5 mmol/L). Bệnh nhân tăng canxi máu mức độ này có thể không cần điều trị cấp bách vì cơ thể thường dung nạp tốt tình trạng tăng canxi mạn tính (xem thêm ‘Tăng canxi máu trung bình’ bên dưới). Tuy nhiên, nếu nồng độ canxi tăng cấp tính lên mức này, bệnh nhân có thể thay đổi ý thức rõ rệt, đòi hỏi các biện pháp can thiệp tích cực hơn. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nặng’ bên dưới.)

Tăng canxi máu nặng – Tăng canxi máu nặng thường được định nghĩa khi nồng độ canxi huyết thanh > 14 mg/dL (3,5 mmol/L). Bệnh nhân tăng canxi máu nặng cần được điều trị tích cực hơn, bất kể có triệu chứng hay không. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nặng’ bên dưới.)

Khoảng tham chiếu của canxi ion hóa thay đổi tùy theo phương pháp xét nghiệm, do đó ngưỡng canxi ion hóa để can thiệp cũng phụ thuộc vào từng loại xét nghiệm. Với phương pháp đo canxi ion hóa có khoảng tham chiếu bình thường từ 4,8 đến 5,6 mg/dL (1,2 đến 1,4 mmol/L), mức độ tăng canxi máu nhẹ, trung bình và nặng có thể được phân loại như sau 5:

  • Nhẹ – Canxi ion hóa 5,6 đến 8 mg/dL (1,4 đến 2 mmol/L)
  • Trung bình – Canxi ion hóa 8 đến 10 mg/dL (2 đến 2,5 mmol/L)
  • Nặng – Canxi ion hóa 10 đến 12 mg/dL (2,5 đến 3 mmol/L)

TĂNG CANXI MÁU NHẸ

Bệnh nhân tăng canxi máu không triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ (nồng độ canxi toàn phần đã hiệu chỉnh theo albumin < 12 mg/dL [< 3 mmol/L]) không cần điều trị cấp bách. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được khuyến cáo tránh các yếu tố có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi máu, bao gồm:

  • Thuốc lợi tiểu thiazide
  • Lithium carbonate
  • Mất nước, giảm thể tích tuần hoàn
  • Nằm bất động tại giường kéo dài hoặc thiếu vận động
  • Chế độ ăn nhiều canxi (> 1000 mg/ngày)
  • Các loại thực phẩm bổ sung canxi
  • Sử dụng vitamin D vượt quá 800 đơn vị quốc tế (IU)/ngày
  • Các loại thuốc đa vitamin có chứa canxi

Khuyến khích duy trì lượng dịch nhập đủ (ít nhất sáu đến tám cốc nước mỗi ngày) để giảm thiểu nguy cơ sỏi thận. Các liệu pháp điều trị bổ sung phụ thuộc chủ yếu vào nguyên nhân gây tăng canxi máu. (Xem thêm ‘Tiếp cận theo bệnh lý’ bên dưới.)

TĂNG CANXI MÁU TRUNG BÌNH

Bệnh nhân không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ với tình trạng tăng canxi máu trung bình mạn tính (nồng độ canxi toàn phần đã hiệu chỉnh theo albumin từ 12 đến 14 mg/dL [3 đến 3,5 mmol/L]) có thể không cần điều trị ngay lập tức. Tuy nhiên, họ cần tuân thủ các biện pháp phòng ngừa tương tự như đối với trường hợp tăng canxi máu nhẹ đã nêu trên.

Cần lưu ý rằng tình trạng tăng canxi máu cấp tính lên đến các mức nồng độ này có thể gây thay đổi ý thức rõ rệt, đòi hỏi các biện pháp điều trị tích cực hơn. Với những bệnh nhân này, chúng tôi thường chỉ định bù dịch bằng nước muối sinh lý và sử dụng bisphosphonate, tương tự như phác đồ điều trị tăng canxi máu nặng. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nặng’ bên dưới.)

TĂNG CANXI MÁU NẶNG

Các thành phần trong điều trị

Bệnh nhân tăng canxi máu nặng (nồng độ canxi toàn phần đã hiệu chỉnh theo albumin > 14 mg/dL [3,5 mmol/L]) hoặc có triệu chứng (ví dụ: lờ đờ, sững sờ) cần được điều trị tích cực, bao gồm việc đồng thời truyền tĩnh mạch nước muối đẳng trương, tiêm dưới da calcitonin và sử dụng bisphosphonate (thường là zoledronic acid đường tĩnh mạch) (bảng 1) 1,2,4,6.

Việc sử dụng calcitonin kết hợp với bù dịch nước muối thường giúp giảm đáng kể nồng độ canxi huyết thanh trong vòng 12 đến 48 giờ. Bisphosphonate sẽ phát huy tác dụng từ ngày thứ hai đến ngày thứ tư, mang lại hiệu quả bền vững hơn, từ đó duy trì kiểm soát tình trạng tăng canxi máu.

Bù dịch bằng nước muối đẳng trương

Hầu hết bệnh nhân nhập viện trong tình trạng tăng canxi máu nặng đều có biểu hiện giảm thể tích tuần hoàn rõ rệt. Tình trạng giảm thể tích máu làm trầm trọng thêm tăng canxi máu bằng cách suy giảm khả năng thanh thải canxi qua thận 7. Truyền nước muối đẳng trương trong 24 đến 48 giờ giúp điều chỉnh tình trạng thiếu hụt thể tích do mất muối qua nước tiểu thứ phát sau tăng canxi máu và trong một số trường hợp, do nôn ói 8,9.

Tốc độ truyền dịch phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm mức độ nghiêm trọng của tăng canxi máu, tuổi tác và các bệnh đồng mắc, đặc biệt là bệnh lý tim mạch hoặc thận. Một phác đồ hợp lý ở bệnh nhân không bị phù là truyền nước muối đẳng trương với tốc độ ban đầu từ 200 đến 300 mL/giờ, sau đó điều chỉnh để duy trì lượng nước tiểu từ 100 đến 150 mL/giờ.

Trong trường hợp không có suy thận hoặc suy tim, liệu pháp lợi tiểu quai để trực tiếp tăng bài tiết canxi không được khuyến cáo 10. Nguyên nhân là do hiện nay đã có các loại thuốc (ví dụ: bisphosphonates) ức chế quá trình hủy xương – cơ chế chính gây tăng canxi máu – cùng với nguy cơ gây biến chứng về dịch và điện giải (như hạ kali máu, hạ magie máu) và giảm thể tích tuần hoàn do truyền dịch lượng lớn kết hợp với lợi tiểu furosemide.

Tuy nhiên, liệu pháp bù dịch có thể dẫn đến quá tải dịch ở những bệnh nhân không có khả năng bài tiết muối do suy giảm chức năng thận hoặc suy tim. Ở những bệnh nhân này, cần theo dõi sát sao và cân nhắc thận trọng việc sử dụng lợi tiểu quai (sau khi đã bù đủ thể tích tuần hoàn) để ngăn ngừa tình trạng quá tải dịch.

Liệu pháp bù dịch hiếm khi đưa nồng độ canxi huyết thanh về bình thường ở bệnh nhân tăng canxi máu mức độ trung bình trở lên 7. Do đó, thường cần kết hợp điều trị với bisphosphonates (có hoặc không kèm calcitonin) để kiểm soát tình trạng tăng canxi máu từ trung bình đến nặng.

Calcitonin

Calcitonin nên được chỉ định qua đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da; đường xịt mũi không mang lại hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu 11. Liều khởi đầu là 4 đơn vị/kg. Nồng độ canxi huyết thanh sẽ được kiểm tra lại sau bốn đến sáu giờ. Nếu ghi nhận đáp ứng hạ canxi máu, chứng tỏ bệnh nhân nhạy cảm với calcitonin và có thể duy trì tiêm mỗi 12 giờ, tổng thời gian điều trị từ 24 đến 48 giờ. Nếu đáp ứng chưa đạt yêu cầu, có thể tăng liều lên 8 đơn vị/kg mỗi 6 đến 12 giờ (tổng thời gian điều trị vẫn là 24 đến 48 giờ) (bảng 1).

Hiệu quả của calcitonin thường chỉ giới hạn trong 48 giờ đầu tiên, ngay cả khi dùng liều nhắc lại, do hiện tượng quen thuốc (tachyphylaxis) có thể xảy ra vì cơ chế giảm điều hòa thụ thể 1,12-14. Do thời gian tác dụng hạn chế, calcitonin phát huy hiệu quả tối ưu nhất ở bệnh nhân có triệu chứng với nồng độ canxi > 14 mg/dL (3,5 mmol/L), khi được kết hợp với bù dịch và bisphosphonates (hoặc denosumab ở những bệnh nhân kháng bisphosphonate).

Ở liều dược lý, calcitonin làm giảm nồng độ canxi huyết thanh bằng cách tăng bài tiết canxi qua thận và quan trọng hơn là giảm quá trình hủy xương thông qua việc ức chế chức năng của các tế bào hủy xương 12,15. Calcitonin an toàn và tương đối ít độc tính (ngoại trừ tình trạng buồn nôn nhẹ và các phản ứng quá mẫn hiếm gặp). Mặc dù là một tác nhân có hoạt lực tương đối yếu, thuốc lại có tác dụng nhanh, bắt đầu hạ nồng độ canxi huyết thanh tối đa từ 1 đến 2 mg/dL (0,3 đến 0,5 mmol/L) chỉ trong vòng bốn đến sáu giờ 1,6,16,17. Do đó, thuốc rất hữu ích khi kết hợp với bù dịch trong quản lý ban đầu tình trạng tăng canxi máu nặng.

Bisphosphonate đường tĩnh mạch

Để kiểm soát tình trạng tăng canxi máu dài hạn ở bệnh nhân tăng canxi máu nặng (canxi > 14 mg/dL) hoặc có triệu chứng do quá trình hủy xương quá mức, chúng tôi đề xuất bổ sung bisphosphonate đường tĩnh mạch thay vì denosumab. Bisphosphonate là nhóm thuốc tương đối rẻ tiền, ít độc tính, có bề dày lịch sử về tính an toàn và hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu. Đây thường là lựa chọn ưu tiên để quản lý tình trạng tăng canxi máu do hủy xương quá mức từ nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm tăng canxi máu do bệnh lý ác tính 18. Do hiệu quả tối đa chỉ đạt được sau từ hai đến bốn ngày, thuốc thường được chỉ định phối hợp với nước muối và/hoặc calcitonin – các phương pháp giúp hạ nồng độ canxi nhanh hơn (bảng 1).

Các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả của bisphosphonate so với chỉ bù dịch nước muối đơn thuần trong điều trị tăng canxi máu do bệnh lý ác tính 19-23. Hiện chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên nào đánh giá chuyên biệt về denosumab cho trường hợp này. Trong một nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân tăng canxi máu do bệnh lý ác tính, không có sự khác biệt giữa denosumab và bisphosphonate đường tĩnh mạch về tỷ lệ đáp ứng vào ngày thứ 7 (lần lượt là 89% và 86%) 24. Nguy cơ hạ canxi máu sau điều trị thấp hơn khi sử dụng bisphosphonate so với denosumab.

Đối với những bệnh nhân có chống chỉ định với bisphosphonate (ví dụ: suy thận nặng, dị ứng thuốc) hoặc bệnh nhân tăng canxi máu kháng với zoledronic acid, denosumab là một lựa chọn thay thế và có thể được dùng đồng thời với calcitonin và bù dịch nước muối. (Xem thêm ‘Chống chỉ định bisphosphonate hoặc tăng canxi máu kháng trị’ bên dưới.)

Lựa chọn ưu tiên bisphosphonate đường tĩnh mạch của chúng tôi khác với Hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2023 của Hiệp hội Nội tiết (Endocrine Society), trong đó gợi ý dùng denosumab thay vì bisphosphonate như liệu pháp khởi đầu cho tăng canxi máu do bệnh lý ác tính 25. Hiệp hội Nội tiết đưa ra đề xuất này dựa trên bằng chứng gián tiếp từ các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá các biến cố khác không liên quan đến tăng canxi máu (ví dụ: các biến cố liên quan đến xương, tỷ lệ tử vong) ở bệnh nhân ung thư có di căn xương nhưng không mắc tăng canxi máu 23,26-29. Di căn hủy xương chiếm tỷ lệ nhỏ hơn trong các trường hợp tăng canxi máu do bệnh lý ác tính so với cơ chế tăng canxi máu do dịch thể (20% so với gần 80%) 30. (Xem thêm “Tăng canxi máu do bệnh lý ác tính: Cơ chế”, mục ‘Cơ chế tăng canxi máu’.)

Mặc dù bisphosphonate thường được sử dụng để điều trị tình trạng tăng canxi máu đã xác định, thuốc cũng được dùng để dự phòng tăng canxi máu và các biến cố xương bất lợi, đặc biệt ở bệnh nhân ung thư di căn xương. Việc sử dụng bisphosphonate nhằm cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân ung thư được thảo luận trong một bài viết riêng. (Xem thêm “Các thuốc ức chế hủy xương cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”.)

Những cân nhắc trước khi điều trị

Chúng tôi kiểm tra nồng độ vitamin D và creatinine trước khi chỉ định bisphosphonates. Các xét nghiệm này thường được thực hiện trong quá trình đánh giá tình trạng tăng canxi máu. (Xem thêm “Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu”, mục ‘Đánh giá cận lâm sàng’.)

Vitamin D – Nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh tăng cao là dấu hiệu của ngộ độc vitamin D do tiêu thụ vitamin D hoặc calcidiol. Tuy nhiên, một số bệnh nhân tăng canxi máu do nguyên nhân khác (ví dụ: tăng canxi máu do bệnh lý ác tính) có thể đồng thời bị thiếu hụt vitamin D. Những bệnh nhân này có nguy cơ hạ canxi máu cao hơn sau khi điều trị bằng zoledronic acid (hoặc denosumab). Nếu nồng độ 25-hydroxyvitamin D thấp hơn 20 ng/dL, cần thận trọng bổ sung vitamin D (ví dụ: 400 đến 800 đơn vị quốc tế mỗi ngày). (Xem thêm “Thiếu hụt vitamin D ở người trưởng thành: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”, mục ‘Các nhóm đối tượng đặc biệt’.)

Creatinine – Nếu chức năng thận suy giảm, cần truyền bisphosphonate với tốc độ chậm hơn, và trong một số trường hợp, cần giảm liều. (Xem thêm ‘Liều dùng khi suy thận’ bên dưới.)

Lựa chọn thuốc và liều dùng

Zoledronic acid (truyền tĩnh mạch 4 mg trong 15 phút) được ưu tiên hơn pamidronate (60 đến 90 mg truyền trong 2 giờ) vì hiệu quả vượt trội trong việc đảo ngược tình trạng tăng canxi máu do bệnh lý ác tính 21. Ibandronate và clodronate là những lựa chọn ít phổ biến hơn. Alendronate và risedronate là các bisphosphonate thế hệ ba có hoạt lực mạnh, có thể dùng đường uống; tuy nhiên, cả hai đều không được chỉ định trong điều trị tăng canxi máu cấp tính hoặc nặng.

Zoledronic acid – Trong một phân tích gộp từ hai thử nghiệm giai đoạn III với tổng số 275 bệnh nhân tăng canxi máu do u, một liều duy nhất zoledronic acid (4 hoặc 8 mg) giúp đưa nồng độ canxi huyết thanh đã hiệu chỉnh về mức bình thường ở 87 đến 88% bệnh nhân, so với tỷ lệ 70% ở nhóm sử dụng pamidronate (90 mg) 21. Ngoài ra, thời gian trung vị kiểm soát canxi huyết thanh ở nhóm dùng zoledronic acid kéo dài hơn (32 đến 43 ngày so với 18 ngày).

Mặc dù các biến cố thận được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng zoledronic acid so với pamidronate trong các thử nghiệm đánh giá sử dụng thuốc dài hạn ở bệnh nhân di căn xương, không có sự khác biệt về tần suất độc tính trên thận độ 3 hoặc 4 giữa hai loại thuốc. Hiệu quả của liều 4 mg và 8 mg zoledronic acid là tương đương, tuy nhiên liều 4 mg được khuyến cáo do độc tính trên thận cao hơn ở liều 8 mg (5,2% so với 2,3% ở liều 4 mg) và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn (33% so với 19%) 31. (Xem thêm ‘Liều dùng khi suy thận’ bên dưới.)

Pamidronate – Nhiều nghiên cứu quan sát và một số thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả của pamidronate đường tĩnh mạch trong điều trị tăng canxi máu do hủy xương quá mức từ nhiều nguyên nhân, bao gồm bệnh lý ác tính, cường tuyến cận giáp nguyên phát cấp tính, bất động lâu ngày, thừa vitamin D và bệnh sarcoidosis 1,22,32-41.

Các thử nghiệm ban đầu cho thấy pamidronate (60 mg truyền trong 24 giờ) hiệu quả hơn trong việc cải thiện tình trạng tăng canxi máu do bệnh lý ác tính so với etidronate đường tĩnh mạch (70% so với 41%) 22 hoặc clodronate 38. Các thử nghiệm sau đó cho thấy thời gian truyền ngắn hơn (hai đến bốn giờ) vẫn an toàn và hiệu quả, giúp duy trì canxi máu bình thường trong hai tuần hoặc lâu hơn 20,39.

Đáp ứng canxi tối đa đạt được ở liều 90 mg đường tĩnh mạch 40. Tuy nhiên, một số bác sĩ lâm sàng điều chỉnh liều khởi đầu thông thường của pamidronate dựa theo mức độ tăng canxi máu: 60 mg nếu nồng độ canxi huyết thanh tới 13,5 mg/dL (3 đến 3,4 mmol/L) và 90 mg đối với nồng độ cao hơn. Nồng độ canxi huyết thanh bắt đầu giảm trong vòng một đến hai ngày. Các liều dùng không nên nhắc lại trước ít nhất bảy ngày.

Pamidronate đường tĩnh mạch được dung nạp tốt, tác dụng phụ chủ yếu là sốt với tỷ lệ thấp. Đáp ứng kém thuận lợi hơn có thể thấy ở bệnh nhân tăng canxi máu do dịch thể ở bệnh lý ác tính – một hội chứng cận ung thư thường do khối u tự phát sản xuất protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP) 42-44. Những bệnh nhân này có thể đáp ứng tốt hơn với zoledronic acid.

Ibandronate – Ibandronate điều trị hiệu quả tăng canxi máu do bệnh lý ác tính. Trong các thử nghiệm kết hợp với hơn 320 bệnh nhân, liều ibandronate 2 mg truyền tĩnh mạch trong hai giờ giúp đưa canxi huyết thanh về bình thường ở 67% bệnh nhân, và các liều lên đến 6 mg vẫn an toàn và được dung nạp tốt 45,46. Tần suất đáp ứng cao hơn đáng kể ở liều 4 hoặc 6 mg so với liều 2 mg (76 đến 77% so với 50%), nhưng thời gian đáp ứng không phụ thuộc vào liều dùng 46.

Ibandronate cho thấy hiệu quả tương đương pamidronate. Ibandronate (2 hoặc 4 mg đường tĩnh mạch) đã được so sánh trực tiếp với pamidronate (15 đến 90 mg đường tĩnh mạch) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 72 bệnh nhân tăng canxi máu do bệnh lý ác tính 47. Số lượng bệnh nhân đáp ứng với cả hai tác nhân là tương đương (77% cho ibandronate và 76% cho pamidronate), nhưng thời gian trung vị cho đến khi canxi huyết thanh bắt đầu tăng trở lại dài hơn đáng kể với ibandronate (14 ngày so với 4 ngày). Tuy nhiên, bốn ngày là khoảng thời gian tác dụng bất thường, ngắn đối với pamidronate và có thể phản ánh việc dùng liều chưa đủ hoặc quy mô thử nghiệm lâm sàng quá nhỏ.

Clodronate – Clodronate, một bisphosphonate thế hệ đầu, là chất ức chế hủy xương tương đối yếu so với các tác nhân mới hơn. Clodronate đường uống có sẵn ngoài Hoa Kỳ. Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở bệnh nhân đa u tủy xương hoặc ung thư vú di căn, việc sử dụng clodronate đường uống để giảm biến chứng xương đi kèm với ít đợt tăng canxi máu nặng hơn. Bisphosphonate đường tĩnh mạch thường được ưu tiên khi bắt đầu điều trị, trong khi clodronate đường uống được dùng để duy trì. Sinh khả dụng đường uống kém, kích thước viên thuốc lớn và yêu cầu phải uống khi bụng đói, không được ăn gì trong một giờ sau đó khiến nguy cơ bệnh nhân không tuân thủ điều trị tăng cao 48. (Xem thêm “Sử dụng các thuốc ức chế hủy xương trong ung thư vú giai đoạn sớm” và “Các thuốc ức chế hủy xương cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”, mục ‘Các bisphosphonate khác’.)

Tác dụng phụ và các lưu ý

Mặc dù các bisphosphonate đường tĩnh mạch thường được dung nạp tốt, tác dụng phụ có thể bao gồm các triệu chứng giống cúm (sốt, đau khớp, đau cơ, mệt mỏi, đau xương), viêm mắt (viêm màng bồ đào), hạ canxi máu, hạ phốt pho máu và suy giảm chức năng thận, bao gồm cả tình trạng tiểu đạm 49-52. (Xem thêm ‘Những cân nhắc trước khi điều trị’ bên trên.)

Việc sử dụng bisphosphonate lặp lại nhiều lần có liên quan đến nguy cơ hoại tử xương hàm và gãy xương đùi không điển hình (ở những bệnh nhân cần điều trị dài hạn) 49,53. Những tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp dài hạn này có thể ít liên quan trong quản lý tăng canxi máu cấp tính, khi mà các thuốc này có thể không được sử dụng thường xuyên. Các tác dụng không mong muốn của bisphosphonate được đánh giá chi tiết hơn trong các bài viết riêng biệt; tỷ lệ mắc khác nhau tùy thuộc vào chỉ định điều trị, một phần do liều lượng sử dụng ở bệnh nhân ung thư cao hơn so với bệnh nhân loãng xương. (Xem thêm “Nguy cơ của liệu pháp dùng thuốc kháng hủy xương ở bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính giai đoạn tiến triển”, “Nguy cơ của liệu pháp bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, mục ‘Các nguy cơ đặc hiệu của bisphosphonate đường tĩnh mạch’ và “Nguy cơ của liệu pháp bisphosphonate ở bệnh nhân loãng xương”, mục ‘Các nguy cơ chung của bisphosphonate đường uống và đường tĩnh mạch’.)

Liều dùng khi suy thận

Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, chúng tôi khuyến cáo cần thận trọng khi sử dụng bisphosphonate đường tĩnh mạch để điều trị tăng canxi máu. Việc bù dịch đầy đủ bằng nước muối sinh lý cùng với điều chỉnh giảm liều và/hoặc kéo dài thời gian truyền (zoledronic acid 2 đến 4 mg truyền trong 30 đến 60 phút; pamidronate 30 đến 45 mg truyền trong 4 giờ; ibandronate 2 mg truyền trong 1 giờ) có thể giảm thiểu nguy cơ. Độc tính trên ống thận phụ thuộc trực tiếp vào tốc độ truyền thuốc.

Như đã đề cập ở phần trước, bisphosphonate có nguy cơ gây độc cho thận 52. Tuy nhiên, trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng zoledronic acid điều trị tăng canxi máu do bệnh lý ác tính, những bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh lên tới 4,5 mg/dL (400 micromol/L) vẫn đủ điều kiện tham gia 21. Ngoài ra, đã có các báo cáo ca lâm sàng về việc sử dụng thành công ibandronate và pamidronate cho bệnh nhân suy thận kèm đa u tủy xương 54, bệnh nhân suy giảm chức năng thận (creatinine ≥ 1,5 mg/dL [133 micromol/L]) 55, và bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo bị tăng canxi máu nặng 56,57.

Chống chỉ định bisphosphonate hoặc tăng canxi máu kháng trị

Đối với những bệnh nhân có chống chỉ định với bisphosphonate (do suy thận nặng [ví dụ: creatinine ≥ 4,5 mg/dL], dị ứng thuốc) hoặc bệnh nhân tăng canxi máu kháng với zoledronic acid, denosumab là một lựa chọn có thể dùng đồng thời với calcitonin và bù dịch nước muối.

Cần xem xét chạy thận nhân tạo ở những bệnh nhân có nồng độ canxi huyết thanh từ 18 đến 20 mg/dL (4,5 đến 5 mmol/L) và có triệu chứng thần kinh nhưng vẫn ổn định về mặt huyết động, cũng như ở những bệnh nhân tăng canxi máu nặng biến chứng suy thận hoặc suy tim, những trường hợp không thể bù dịch một cách an toàn 4.

Liều dùng Denosumab

Chống chỉ định với bisphosphonate – Đối với bệnh nhân có chống chỉ định với bisphosphonate, chúng tôi bắt đầu điều trị bằng liều 60 mg tiêm dưới da. Cần theo dõi sát nồng độ canxi huyết thanh ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận vì nguy cơ hạ canxi máu khi dùng denosumab cao hơn so với bisphosphonate 58. Bệnh nhân thiếu hụt vitamin D có nguy cơ hạ canxi máu cao hơn sau khi tiêm denosumab. Nếu nồng độ 25-hydroxyvitamin D dưới mức bình thường, chúng tôi bắt đầu điều trị thận trọng bằng vitamin D (ví dụ: 400 đến 800 đơn vị quốc tế mỗi ngày). (Xem thêm ‘Những cân nhắc trước khi điều trị’ bên trên và “Denosumab cho bệnh loãng xương”, mục ‘Hạ canxi máu’.)

Không giống như bisphosphonate, denosumab không được đào thải qua thận, do đó không có hạn chế khi sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, những trường hợp mà bisphosphonate phải dùng rất thận trọng hoặc có chống chỉ định (xem thêm ‘Liều dùng khi suy thận’ bên trên). Trong các báo cáo ca bệnh tăng canxi máu do bệnh lý ác tính kèm suy thận nặng (creatinine huyết thanh 2,5 đến 5,7 mg/dL), denosumab 60 mg tiêm dưới da đã cải thiện nồng độ canxi huyết thanh trong vòng hai đến bốn ngày, và trong một trường hợp, thuốc còn giúp cải thiện chức năng thận 58-60. Như vậy, denosumab có vai trò trong điều trị tăng canxi máu kèm suy giảm chức năng thận rõ rệt hoặc suy thận. Tuy nhiên, vì tình trạng suy thận có thể do tăng canxi máu cấp tính gây ra, việc né tránh bisphosphonate đường tĩnh mạch có thể chưa hợp lý, nhất là khi denosumab đi kèm nguy cơ hạ canxi máu cao hơn so với bisphosphonate. (Xem thêm “Denosumab cho bệnh loãng xương”, mục ‘Hạ canxi máu’.)

Tăng canxi máu kháng trị – Đối với bệnh nhân tăng canxi máu kháng với zoledronic acid, chúng tôi điều trị bằng liều khởi đầu 120 mg tiêm dưới da. Nếu sau khoảng hai đến bảy ngày bệnh nhân ít cải thiện, chúng tôi sử dụng thêm một liều 120 mg nữa. Sau đó, nếu nguyên nhân gây tăng canxi máu vẫn tồn tại (ví dụ: bệnh lý ác tính), cần duy trì liệu pháp dài hạn (hàng tháng). (Xem thêm “Các thuốc ức chế hủy xương cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”, mục ‘Denosumab’.)

Ngày càng có nhiều báo cáo và loạt ca bệnh về việc sử dụng denosumab trong quản lý tăng canxi máu mạn tính do bệnh lý ác tính, đặc biệt ở những bệnh nhân tăng canxi máu kéo dài sau khi đã điều trị bằng bisphosphonate 59,61,62. Trong một nghiên cứu, 33 bệnh nhân tăng canxi máu do bệnh lý ác tính có nồng độ canxi huyết thanh đã hiệu chỉnh theo albumin liên tục > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) sau khi dùng bisphosphonate đã được điều trị bằng denosumab 120 mg tiêm dưới da hàng tuần trong ba đến bốn tuần, sau đó duy trì hàng tháng. Trong vòng 10 ngày, 21 bệnh nhân (64%) đã đạt nồng độ canxi huyết thanh < 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L) 63.

Lọc máu – Lọc máu với dịch lọc ít hoặc không có canxi, và thẩm phân phúc mạc (mặc dù tốc độ chậm hơn) đều là các liệu pháp hiệu quả cho tăng canxi máu và được coi là phương pháp điều trị cuối cùng. Lọc máu có thể được chỉ định cho những bệnh nhân tăng canxi máu nặng do bệnh lý ác tính kèm suy thận hoặc suy tim, những trường hợp không thể bù dịch an toàn 64.

Việc sử dụng chạy thận nhân tạo ở bệnh nhân tăng canxi máu nhưng không suy thận có thể cần thay đổi thành phần dịch lọc thông thường để tránh làm trầm trọng thêm hoặc khởi phát các bất thường chuyển hóa khác, đặc biệt là hạ phốt pho máu. Ví dụ, chạy thận nhân tạo với dịch lọc bổ sung phốt pho (nồng độ phốt pho cuối cùng 4 mg/dL) đã giúp điều chỉnh nhanh chóng các bất thường ở một bệnh nhân mà các liệu pháp nội khoa trước đó không thể đảo ngược tình trạng tăng canxi máu, thay đổi tri giác và hạ phốt pho máu do cường tuyến cận giáp nguyên phát 65.

PHÒNG NGỪA TÁI PHÁT

Liệu pháp theo dõi sau điều trị nhằm mục đích ngăn ngừa tình trạng tăng canxi máu tái phát.

Ở bệnh nhân tăng canxi máu do bệnh lý ác tính, tình trạng tăng canxi máu sẽ diễn tiến tất yếu cùng với sự phát triển của khối u; do đó, cần điều trị triệt để bệnh lý nền gây tăng canxi máu nếu có thể. Nhiều bệnh nhân ung thư có di căn xương sẽ được truyền tĩnh mạch zoledronic acid hoặc tiêm dưới da denosumab mỗi bốn tuần như một phần của phác đồ điều trị nhằm ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương. Nhờ đó, tình trạng tăng canxi máu tái phát sẽ được ngăn chặn. (Xem thêm “Các thuốc ức chế hủy xương cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”.)

Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận có tiền sử tăng canxi máu, cần giới hạn lượng canxi đưa vào cơ thể ở mức 1000 mg mỗi ngày (tổng lượng từ chế độ ăn và các thực phẩm bổ sung). Cần tránh sử dụng quá liều các loại thực phẩm bổ sung vitamin D (ergocalciferol hoặc cholecalciferol). (Xem thêm “Quản lý cường tuyến cận giáp thứ phát ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh thận mạn tính chưa chạy thận”, mục ‘Điều trị khởi đầu’.)

Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường với tiền sử tăng canxi máu, cũng cần tránh sử dụng quá liều canxi và các thực phẩm bổ sung vitamin D.

TIẾP CẬN THEO BỆNH LÝ

Các phương thức điều trị nêu trên được áp dụng ở các mức độ khác nhau cho bệnh nhân tăng canxi máu do mọi nguyên nhân. Việc điều trị các rối loạn cụ thể được thảo luận chi tiết trong các bài viết chuyên sâu khác. Dưới đây là tóm tắt:

Cường tuyến cận giáp – Cường tuyến cận giáp là nguyên nhân gây tăng canxi máu nhẹ phổ biến nhất trên lâm sàng ngoại trú. Nhiều bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính kèm tăng canxi máu mức độ nhẹ đến trung bình có thể thực chất bị cường tuyến cận giáp thay vì tăng canxi máu do bệnh lý ác tính. Cường tuyến cận giáp có thể bị bỏ sót nếu không xét nghiệm nồng độ hormone tuyến cận giáp (PTH). (Xem thêm “Tăng canxi máu do bệnh lý ác tính: Cơ chế”, mục ‘Cường tuyến cận giáp nguyên phát đồng mắc’.)

Phương pháp điều trị điển hình là phẫu thuật cắt bỏ tuyến cận giáp hoặc theo dõi các biến chứng của cường tuyến cận giáp nguyên phát. (Xem thêm “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Quản lý”.)

Ung thư biểu mô tuyến cận giáp là nguyên nhân hiếm gặp nhưng có thể gây tăng canxi máu nghiêm trọng hơn so với đa số các u tuyến cận giáp lành tính. Bệnh nhân thường nhập viện với tình trạng tăng canxi máu rõ rệt, nồng độ PTH rất cao hoặc xuất hiện khối u vùng cổ. Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho ung thư biểu mô tuyến cận giáp. Khi khối u không còn khả năng phẫu thuật triệt để, trọng tâm điều trị chuyển sang kiểm soát tình trạng tăng canxi máu bằng liệu pháp nội khoa, bao gồm bisphosphonates, các thuốc đồng vận thụ thể canxi (calcimimetics), hoặc denosumab. (Xem thêm “Ung thư biểu mô tuyến cận giáp”, mục ‘Điều trị’.)

Thuốc đồng vận thụ thể canxi cinacalcet giúp giảm nồng độ canxi huyết thanh ở bệnh nhân tăng canxi máu nặng do ung thư biểu mô tuyến cận giáp và ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo có tích số canxi-phốt pho tăng cao cùng cường tuyến cận giáp thứ phát. Các thuốc đồng vận thụ thể canxi cũng đã được đánh giá ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát nhưng không phải là liệu pháp tiêu chuẩn. (Xem thêm “Ung thư biểu mô tuyến cận giáp”, mục ‘Điều trị’, “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Quản lý”, mục ‘Tăng canxi máu nặng’, và “Quản lý cường tuyến cận giáp thứ phát ở bệnh nhân trưởng thành đang lọc máu”, mục ‘Các thuốc đồng vận thụ thể canxi’.)

Các bệnh lý u hạt – Bệnh nhân mắc u lympho, sarcoidosis hoặc các bệnh u hạt khác gây tăng canxi máu thường có tình trạng tăng hấp thu canxi tại ruột do sản xuất nội sinh quá mức calcitriol. Các phương pháp điều trị chính bao gồm chế độ ăn ít canxi, sử dụng glucocorticoids và điều trị bệnh nền. Glucocorticoids (ví dụ: prednisone liều 20 đến 40 mg/ngày) thường giúp giảm nồng độ canxi huyết thanh trong vòng hai đến năm ngày bằng cách ức chế quá trình sản xuất calcitriol bởi các tế bào đơn nhân đã hoạt hóa tại phổi và hạch bạch huyết, đồng thời làm giảm hấp thu canxi tại ruột. (Xem thêm “Tăng canxi máu trong các bệnh lý u hạt”.)

Thừa vitamin D – Tăng canxi máu liên quan đến việc dùng quá liều hoặc tiêu thụ dư thừa vitamin D chủ yếu do tăng hấp thu canxi từ thức ăn. Tình trạng này đôi khi kết hợp với việc nạp quá nhiều canxi và thường gặp ở người suy giảm chức năng thận. Liều cao vitamin D cũng được chứng minh làm tăng quá trình hủy xương thông qua việc hoạt hóa các tế bào hủy xương. Tác động của vitamin D trên ống thận xa sẽ làm tăng tái hấp thu canxi tại ống thận, từ đó làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi máu.

Calcitriol – Tăng canxi máu do sử dụng calcitriol để điều trị suy tuyến cận giáp, hoặc điều trị hạ canxi máu và cường tuyến cận giáp trong suy thận, thường chỉ kéo dài một đến hai ngày do thời gian bán thải sinh học tương đối ngắn của calcitriol. Vì vậy, việc ngừng dùng calcitriol, tăng lượng muối và dịch nhập, hoặc truyền nước muối đẳng trương có thể là liệu pháp duy nhất cần thiết.

Vitamin D – Tăng canxi máu do vitamin D hoặc calcidiol thường kéo dài hơn, do đó có thể cần các liệu pháp tích cực hơn như glucocorticoids (ví dụ: prednisone liều 20 đến 40 mg/ngày) kết hợp với zoledronic acid hoặc pamidronate 36.

Tăng canxi máu giảm canxi niệu gia đình – Tình trạng tăng canxi máu thường không cần điều trị ở bệnh nhân mắc hội chứng tăng canxi máu giảm canxi niệu gia đình (FHH), do mức tăng canxi huyết thanh thường nhẹ và hầu như không gây triệu chứng. (Xem thêm “Các rối loạn của thụ thể cảm thụ canxi: Tăng canxi máu giảm canxi niệu gia đình và hạ canxi máu trội trên nhiễm sắc thể thường”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Nguyên tắc chung – Mức độ tăng canxi máu cùng với tốc độ gia tăng nồng độ canxi huyết thanh thường quyết định triệu chứng lâm sàng và tính cấp bách của việc điều trị. Hướng tiếp cận điều trị cần phản ánh được những sự khác biệt này. (Xem thêm ‘Phân loại mức độ nặng’ bên trên.)

Tăng canxi máu nhẹ – Bệnh nhân tăng canxi máu không triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ (canxi < 12 mg/dL [3 mmol/L]) không cần điều trị cấp bách. Tuy nhiên, họ cần được khuyến cáo tránh các yếu tố có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi máu, bao gồm thuốc lợi tiểu thiazide và liệu pháp lithium carbonate, mất nước, nằm bất động tại giường kéo dài hoặc thiếu vận động, các loại thực phẩm bổ sung canxi và/hoặc vitamin D, cũng như chế độ ăn nhiều canxi (> 1000 mg/ngày). (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nhẹ’ bên trên.)

Tăng canxi máu trung bình – Bệnh nhân tăng canxi máu trung bình mạn tính không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ (canxi từ 12 đến 14 mg/dL [3 đến 3,5 mmol/L]) có thể không cần điều trị cấp bách. Tuy nhiên, nếu nồng độ canxi tăng cấp tính lên đến các mức này có thể gây thay đổi ý thức, đòi hỏi điều trị tương tự như đối với tăng canxi máu nặng. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu trung bình’ và ‘Tăng canxi máu nặng’ bên trên.)

Tăng canxi máu nặng – Bệnh nhân tăng canxi máu nặng (canxi > 14 mg/dL [3,5 mmol/L]) hoặc có triệu chứng (ví dụ: lờ đờ, sững sờ) cần được điều trị tích cực. Liệu pháp khởi đầu bao gồm đồng thời truyền tĩnh mạch nước muối đẳng trương, tiêm dưới da calcitonin và bisphosphonate (thường là zoledronic acid đường tĩnh mạch) (bảng 1).

Truyền dịch nước muối đẳng trương – Hầu hết bệnh nhân tăng canxi máu nặng đều có biểu hiện giảm thể tích tuần hoàn rõ rệt. Truyền nước muối đẳng trương trong 24 đến 48 giờ giúp điều chỉnh tình trạng thiếu hụt thể tích và tăng cường bài tiết canxi qua thận. Tốc độ ban đầu hợp lý là 200 đến 300 mL/giờ, sau đó điều chỉnh để duy trì lượng nước tiểu từ 100 đến 150 mL/giờ. Chúng tôi đề xuất không thường quy sử dụng lợi tiểu quai (Mức độ 2C). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc suy tim, cần theo dõi sát sao và cân nhắc thận trọng việc sử dụng lợi tiểu quai (sau khi đã bù đủ thể tích tuần hoàn) để ngăn ngừa tình trạng quá tải dịch. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nặng’ bên trên.)

Calcitonin – Đối với quản lý cấp tính, ngắn hạn ở bệnh nhân có triệu chứng (ví dụ: lờ đờ, sững sờ) với canxi > 14 mg/dL (3,5 mmol/L), chúng tôi đề xuất sử dụng calcitonin (Mức độ 2C). Calcitonin được phối hợp cùng với bù dịch và bisphosphonates. Liều khởi đầu là 4 đơn vị/kg, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nặng’ và ‘Calcitonin’ bên trên.)

Bisphosphonates – Để kiểm soát tình trạng tăng canxi máu dài hạn ở bệnh nhân tăng canxi máu nặng (canxi > 14 mg/dL) hoặc có triệu chứng do quá trình hủy xương quá mức, chúng tôi đề xuất bổ sung bisphosphonate đường tĩnh mạch thay vì denosumab (Mức độ 2C). Bisphosphonates có bề dày lịch sử về tính an toàn và bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên về hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu do hủy xương quá mức từ nhiều nguyên nhân, bao gồm tăng canxi máu do bệnh lý ác tính. (Xem thêm ‘Tăng canxi máu nặng’ và ‘Bisphosphonate đường tĩnh mạch’ bên trên.)

  • Trong nhóm bisphosphonate đường tĩnh mạch, chúng tôi đề xuất sử dụng zoledronic acid (Mức độ 2B). Liều khởi đầu là 4 mg truyền tĩnh mạch trong 15 phút. (Xem thêm ‘Lựa chọn thuốc và liều dùng’ bên trên.)
  • Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nguy cơ tổn thương thận có thể giảm thiểu bằng cách truyền bisphosphonate chậm hơn mà không làm mất đi hiệu quả điều trị. (Xem thêm ‘Liều dùng khi suy thận’ bên trên.)

Tăng canxi máu kháng trị hoặc chống chỉ định với bisphosphonate – Denosumab là một lựa chọn cho bệnh nhân tăng canxi máu kháng với zoledronic acid hoặc có chống chỉ định với bisphosphonate do suy thận nặng (ví dụ: creatinine ≥ 4,5 mg/dL) hoặc dị ứng thuốc. Cần theo dõi sát nồng độ canxi huyết thanh ở bệnh nhân suy thận vì nguy cơ hạ canxi máu khi dùng denosumab cao hơn so với bisphosphonate.

Lọc máu có thể được chỉ định ở bệnh nhân tăng canxi máu nặng do bệnh lý ác tính kèm suy thận hoặc suy tim, những trường hợp không thể bù dịch an toàn. (Xem thêm ‘Chống chỉ định bisphosphonate hoặc tăng canxi máu kháng trị’ bên trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Bilezikian JP. Clinical review 51: Management of hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1445.
  2. Bilezikian JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med 1992; 326:1196.
  3. Maier JD, Levine SN. Hypercalcemia in the Intensive Care Unit: A Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Modern Therapy. J Intensive Care Med 2015; 30:235.
  4. Walker MD, Shane E. Hypercalcemia: A Review. JAMA 2022; 328:1624.
  5. Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. Am Fam Physician 2003; 67:1959.
  6. Fatemi S, Singer FR, Rude RK. Effect of salmon calcitonin and etidronate on hypercalcemia of malignancy. Calcif Tissue Int 1992; 50:107.
  7. Hosking DJ, Cowley A, Bucknall CA. Rehydration in the treatment of severe hypercalcaemia. Q J Med 1981; 50:473.
  8. Khoury N, Carmichael KA. Evaluation and therapy of hypercalcemia. Mo Med 2011; 108:99.
  9. Makras P, Papapoulos SE. Medical treatment of hypercalcaemia. Hormones (Athens) 2009; 8:83.
  10. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med 2008; 149:259.
  11. Dumon JC, Magritte A, Body JJ. Nasal human calcitonin for tumor-induced hypercalcemia. Calcif Tissue Int 1992; 51:18.
  12. Deftos LJ, First BP. Calcitonin as a drug. Ann Intern Med 1981; 95:192.
  13. Ljunghall S. Use of clodronate and calcitonin in hypercalcemia due to malignancy. Recent Results Cancer Res 1989; 116:40.
  14. Chevallier B, Peyron R, Basuyau JP, et al. [Human calcitonin in neoplastic hypercalcemia. Results of a prospective randomized trial]. Presse Med 1988; 17:2375.
  15. Austin LA, Heath H 3rd. Calcitonin: physiology and pathophysiology. N Engl J Med 1981; 304:269.
  16. Wisneski LA. Salmon calcitonin in the acute management of hypercalcemia. Calcif Tissue Int 1990; 46 Suppl:S26.
  17. Vaughn CB, Vaitkevicius VK. The effects of calcitonin in hypercalcemia in patients with malignancy. Cancer 1974; 34:1268.
  18. Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C. The diagnosis and management of hypercalcaemia. BMJ 2015; 350:h2723.
  19. Singer FR, Ritch PS, Lad TE, et al. Treatment of hypercalcemia of malignancy with intravenous etidronate. A controlled, multicenter study. The Hypercalcemia Study Group. Arch Intern Med 1991; 151:471.
  20. Gucalp R, Theriault R, Gill I, et al. Treatment of cancer-associated hypercalcemia. Double-blind comparison of rapid and slow intravenous infusion regimens of pamidronate disodium and saline alone. Arch Intern Med 1994; 154:1935.
  21. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001; 19:558.
  22. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 1992; 10:134.
  23. Seisa MO, Nayfeh T, Hasan B, et al. A Systematic Review Supporting the Endocrine Society Clinical Practice Guideline on the Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults. J Clin Endocrinol Metab 2023; 108:585.
  24. Lei MM, Tavares E, Buzgo E, et al. Denosumab versus intravenous bisphosphonate use for hypercalcemia in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2022; 63:3249.
  25. El-Hajj Fuleihan G, Clines GA, Hu MI, et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2023; 108:507.
  26. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28:5132.
  27. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol 2012; 7:1823.
  28. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012; 48:3082.
  29. Bassatne A, Murad MH, Piggott T, et al. Patient and Physician Decisional Factors Regarding Hypercalcemia of Malignancy Treatment: A Novel Mixed-Methods Study. J Clin Endocrinol Metab 2023; 108:563.
  30. Horwitz MJ. Non-parathyroid hypercalcemia. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 9th ed, Bilezikian JP (Ed), Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ 2018. p.639.
  31. Schwartz LM, Woloshin S. Lost in transmission–FDA drug information that never reaches clinicians. N Engl J Med 2009; 361:1717.
  32. Massagli TL, Cardenas DD. Immobilization hypercalcemia treatment with pamidronate disodium after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80:998.
  33. Jansson S, Tisell LE, Lindstedt G, Lundberg PA. Disodium pamidronate in the preoperative treatment of hypercalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. Surgery 1991; 110:480.
  34. Mark S. Hypercalcaemia in an immobilised patient with pneumonia. Br J Clin Pract 1995; 49:327.
  35. McIntyre HD, Cameron DP, Urquhart SM, Davies WE. Immobilization hypercalcaemia responding to intravenous pamidronate sodium therapy. Postgrad Med J 1989; 65:244.
  36. Selby PL, Davies M, Marks JS, Mawer EB. Vitamin D intoxication causes hypercalcaemia by increased bone resorption which responds to pamidronate. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:531.
  37. Gibbs CJ, Peacock M. Hypercalcaemia due to sarcoidosis corrects with bisphosphonate treatment. Postgrad Med J 1986; 62:937.
  38. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et al. Comparison of three intravenous bisphosphonates in cancer-associated hypercalcaemia. Lancet 1989; 2:1180.
  39. Sawyer N, Newstead C, Drummond A, Cunningham J. Fast (4-h) or slow (24-h) infusions of pamidronate disodium (aminohydroxypropylidene diphosphonate (APD)) as single shot treatment of hypercalcaemia. Bone Miner 1990; 9:121.
  40. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med 1993; 95:297.
  41. Wimalawansa SJ. Optimal frequency of administration of pamidronate in patients with hypercalcaemia of malignancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41:591.
  42. Gurney H, Grill V, Martin TJ. Parathyroid hormone-related protein and response to pamidronate in tumour-induced hypercalcaemia. Lancet 1993; 341:1611.
  43. Walls J, Ratcliffe WA, Howell A, Bundred NJ. Response to intravenous bisphosphonate therapy in hypercalcaemic patients with and without bone metastases: the role of parathyroid hormone-related protein. Br J Cancer 1994; 70:169.
  44. Wimalawansa SJ. Significance of plasma PTH-rp in patients with hypercalcemia of malignancy treated with bisphosphonate. Cancer 1994; 73:2223.
  45. Ralston SH, Thiébaud D, Herrmann Z, et al. Dose-response study of ibandronate in the treatment of cancer-associated hypercalcaemia. Br J Cancer 1997; 75:295.
  46. Pecherstorfer M, Herrmann Z, Body JJ, et al. Randomized phase II trial comparing different doses of the bisphosphonate ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Oncol 1996; 14:268.
  47. Pecherstorfer M, Steinhauer EU, Rizzoli R, et al. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized multicentric comparison to pamidronate. Support Care Cancer 2003; 11:539.
  48. Berenson JR. Treatment of hypercalcemia of malignancy with bisphosphonates. Semin Oncol 2002; 29:12.
  49. Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol 2006; 17:897.
  50. Zojer N, Keck AV, Pecherstorfer M. Comparative tolerability of drug therapies for hypercalcaemia of malignancy. Drug Saf 1999; 21:389.
  51. Rahbari-Oskoui F, Fielder O, Ghasemzadeh N, Hennigar R. Prolonged recovery time from zoledronic Acid induced acute tubular necrosis: a case report and review of the literature. Case Rep Nephrol 2013; 2013:651246.
  52. Palmer S, Tillman F 3rd, Sharma P, et al. Safety of Intravenous Bisphosphonates for the Treatment of Hypercalcemia in Patients With Preexisting Renal Dysfunction. Ann Pharmacother 2021; 55:303.
  53. Edwards BJ, Sun M, West DP, et al. Incidence of Atypical Femur Fractures in Cancer Patients: The MD Anderson Cancer Center Experience. J Bone Miner Res 2016; 31:1569.
  54. Henrich D, Hoffmann M, Uppenkamp M, Bergner R. Ibandronate for the treatment of hypercalcemia or nephrocalcinosis in patients with multiple myeloma and acute renal failure: Case reports. Acta Haematol 2006; 116:165.
  55. Machado CE, Flombaum CD. Safety of pamidronate in patients with renal failure and hypercalcemia. Clin Nephrol 1996; 45:175.
  56. Trimarchi H, Lombi F, Forrester M, et al. Disodium pamidronate for treating severe hypercalcemia in a hemodialysis patient. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2:459.
  57. Davenport A, Goel S, Mackenzie JC. Treatment of hypercalcaemia with pamidronate in patients with end stage renal failure. Scand J Urol Nephrol 1993; 27:447.
  58. Cicci JD, Buie L, Bates J, van Deventer H. Denosumab for the management of hypercalcemia of malignancy in patients with multiple myeloma and renal dysfunction. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14:e207.
  59. Dietzek A, Connelly K, Cotugno M, et al. Denosumab in hypercalcemia of malignancy: a case series. J Oncol Pharm Pract 2015; 21:143.
  60. Bech A, de Boer H. Denosumab for tumor-induced hypercalcemia complicated by renal failure. Ann Intern Med 2012; 156:906.
  61. Karuppiah D, Thanabalasingham G, Shine B, et al. Refractory hypercalcaemia secondary to parathyroid carcinoma: response to high-dose denosumab. Eur J Endocrinol 2014; 171:K1.
  62. Adhikaree J, Newby Y, Sundar S. Denosumab should be the treatment of choice for bisphosphonate refractory hypercalcaemia of malignancy. BMJ Case Rep 2014; 2014.
  63. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3144.
  64. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calcium-free hemodialysis for the management of hypercalcemia. Nephron 1996; 72:424.
  65. Leehey DJ, Ing TS. Correction of hypercalcemia and hypophosphatemia by hemodialysis using a conventional, calcium-containing dialysis solution enriched with phosphorus. Am J Kidney Dis 1997; 29:288.

Có thể bạn quan tâm