GIỚI THIỆU
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ (cyclic neutropenia) là một hội chứng hiếm gặp đặc trưng bởi tình trạng giảm bạch cầu trung tính tái phát (thường mỗi ba tuần một lần) đi kèm các triệu chứng như sốt, mệt mỏi, loét niêm mạc và đôi khi đau bụng. Người bệnh thường hoàn toàn khỏe mạnh trong khoảng thời gian giữa các đợt bùng phát. Bệnh lý này liên quan đến các biến thể gây bệnh (đột biến) của gen ELANE, gen mã hóa cho neutrophil elastase; các biến thể bệnh lý của ELANE cũng được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (SCN). Trước đây, một số bệnh nhân mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và SCN từng được gọi là mắc hội chứng Kostmann.
Chủ đề này xem xét cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và phương pháp điều trị giảm bạch cầu trung tính chu kỳ.
Việc đánh giá tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở người lớn, các rối loạn giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)
DỊCH TỄ HỌC
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ rất hiếm gặp, với tỷ lệ ước tính là một trường hợp trên một triệu dân 1,2. Bệnh thường được phát hiện ở trẻ em, tuy nhiên một số trường hợp chỉ được chẩn đoán khi đã trưởng thành. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam và nữ là tương đương nhau. Cùng với rối loạn liên quan là giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, đây là những nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh ở trẻ em. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Bệnh nhân mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ mang biến thể gây bệnh (đột biến) của gen ELANE, gen mã hóa cho neutrophil elastase. Tình trạng số lượng tế bào máu dao động được gây ra bởi quá trình chết theo chương trình (apoptosis) tăng tốc của các tiền thân bạch cầu trung tính.
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ liên quan đến các biến thể gây bệnh có thể xuất hiện trên toàn bộ locus gen ELANE (trên nhiễm sắc thể 19p13.3), nhưng không có mối tương quan chặt chẽ giữa kiểu gen và kiểu hình 1,3-5. Nhiều biến thể trùng lặp với các biến thể liên quan đến giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng; sự khác biệt về kiểu hình giữa các bệnh lý này gợi ý rằng các yếu tố di truyền khác có thể ảnh hưởng đến biểu hiện lâm sàng 6.
Cơ chế mà các biến thể gây bệnh của ELANE tạo ra mô hình dao động của bạch cầu trung tính vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Sự biểu hiện của neutrophil elastase là một đặc điểm sớm trong quá trình trưởng thành của dòng hạt và enzyme tiêu protein này được đóng gói trong các hạt sơ cấp của bạch cầu trung tính 7. Neutrophil elastase bất thường được cho là làm tăng tốc độ chết theo chương trình của các tiền thân bạch cầu trung tính đang trưởng thành do ức chế không đủ hoặc đóng gói bất thường. Điều này dẫn đến sự dao động giữa quá trình chết theo chương trình của các tiền thân dòng tủy sớm (do stress lưới nội chất) và đáp ứng bù trừ với yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) do giảm bạch cầu trung tính gây ra 8. Những quan sát này phù hợp với các mô hình toán học về quá trình tạo máu, vốn dự đoán rằng sự dao động trong số lượng bạch cầu trung tính ngoại vi là kết quả của một vòng phản hồi bất thường từ sự điều hòa G-CSF đối với việc sản xuất bạch cầu trung tính 9.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Tính chu kỳ
Dấu hiệu đặc trưng của bệnh là tình trạng giảm bạch cầu trung tính tái phát (thường mỗi ba tuần một lần) đi kèm với các triệu chứng lâm sàng tương ứng 10. Chu kỳ trung bình kéo dài 21 ngày và thường ổn định ở mỗi người bệnh; tuy nhiên, thời gian giữa các chu kỳ có thể dao động từ 14 đến 35 ngày tùy từng bệnh nhân. Tương tự, thời gian xuất hiện triệu chứng thường ổn định ở từng cá nhân (thường kéo dài từ vài ngày đến một tuần) nhưng cũng có thể thay đổi giữa các bệnh nhân khác nhau.
Mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện lâm sàng thường phản ánh mức độ giảm bạch cầu trung tính. Theo định nghĩa, chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (công cụ tính 1) thấp nhất ở mức < 200 tế bào/microL (0,2 x 10^9 tế bào/L). Các triệu chứng có xu hướng xuất hiện muộn hơn tình trạng giảm bạch cầu, do đó, khi người bệnh bắt đầu cảm thấy mệt mỏi thì số lượng bạch cầu trung tính thường đang ở giai đoạn chuẩn bị hồi phục. Bệnh nhân có thể cảm thấy khỏe mạnh hơn khi số lượng bạch cầu trung tính phục hồi lên trên 500 tế bào/microL 11.
Sốt và viêm tái phát
Biểu hiện thường gặp của giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là các đợt sốt, mệt mỏi, loét miệng và đau họng nhẹ tái phát mỗi ba tuần. Hơn 60% bệnh nhân gặp tình trạng viêm da và hầu họng, nổi hạch cổ, sốt và mệt mỏi hơn năm lần mỗi năm 12. Các xoang cạnh mũi, đường hô hấp trên và dưới, cũng như vùng quanh hậu môn cũng có thể bị ảnh hưởng. Viêm mô tế bào (ví dụ: ở vùng quanh hậu môn) có thể xảy ra trong các giai đoạn giảm bạch cầu, nhưng nhiễm khuẩn huyết hiếm khi gặp. Người bệnh thường cảm thấy hoàn toàn khỏe mạnh giữa các đợt bùng phát triệu chứng.
Trong một nghiên cứu, hơn 60% bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ trải qua ít nhất 5 đợt mỗi năm bao gồm: loét miệng, viêm nướu, nổi hạch, sốt, viêm họng, viêm amidan, mệt mỏi hoặc nhiễm trùng da 12. Một phần ba số người lớn báo cáo có ít nhất 5 đợt viêm xoang và/hoặc viêm tai giữa mỗi năm; hơn 20% trẻ em gặp ít nhất 5 đợt đau xương hoặc áp xe răng mỗi năm, và hơn 10% trường hợp báo cáo có tình trạng viêm phổi, viêm phế quản, tiêu chảy hoặc loét hậu môn.
Thay đổi theo độ tuổi
Biểu hiện lâm sàng của giảm bạch cầu trung tính chu kỳ có thể thay đổi theo thời gian 12. Bệnh thường khởi phát trong năm đầu đời, tuy nhiên một số trường hợp chỉ được phát hiện khi đã trưởng thành. Hầu hết người bệnh đều sống đến tuổi trưởng thành và các biểu hiện lâm sàng thường nhẹ hơn sau tuổi dậy thì 9,12. Cha mẹ hoặc người chăm sóc có thể nhận thấy trẻ không khỏe trong hai hoặc ba ngày của chu kỳ, dù có hoặc không kèm theo sốt. Các trường hợp nhiễm trùng sơ sinh nghiêm trọng và nhiễm khuẩn huyết rất hiếm gặp. Ở thanh thiếu niên và người trưởng thành trẻ tuổi, tình trạng viêm nướu mạn tính, áp xe răng và tiêu xương ổ răng thường phổ biến. Ở người lớn, các triệu chứng thường liên quan đến viêm xoang, đau đầu và đau xương; ít gặp hơn các tình trạng nhiễm trùng da, sốt, nổi hạch và viêm họng.
Các biến chứng nghiêm trọng
Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ thường không đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng đe dọa tính mạng cao như bệnh nhân điều trị hóa trị, vì thời gian giảm bạch cầu ngắn hơn, miễn dịch qua trung gian tế bào lympho không bị suy giảm và họ có tình trạng tăng bạch cầu đơn nhân hoạt động trong các đợt giảm bạch cầu.
Nguy cơ tử vong lớn nhất ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là do viêm ruột hoại tử, viêm phúc mạc hoặc nhiễm khuẩn huyết liên quan đến Escherichia coli hoặc các loài Clostridioides (trước đây gọi là Clostridium) 13. Trong một nghiên cứu về trẻ em bị nhiễm khuẩn huyết do Clostridioides, giảm bạch cầu trung tính chu kỳ chiếm 30% các trường hợp không phải do chấn thương; giảm bạch cầu trung tính do hóa trị chiếm phần lớn các trường hợp còn lại 14.
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ không liên quan đến tiến triển ác tính thành hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) hoặc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML), ngoại trừ một vài trường hợp hiếm gặp được báo cáo 15,16. Điều này khác biệt so với rối loạn liên quan là giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, vốn có nguy cơ đáng kể tiến triển thành MDS và AML theo thời gian 17,18. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”, mục ‘Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng’.)
ĐÁNH GIÁ
Quy trình đánh giá bao gồm khai thác tiền sử, thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng nhằm thiết lập chẩn đoán và phân biệt giảm bạch cầu trung tính chu kỳ với các nguyên nhân gây giảm bạch cầu khác ở cả trẻ em và người lớn. (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)
Đánh giá lâm sàng
Tiền sử bệnh cần ghi nhận các đợt sốt, viêm da và hầu họng, các triệu chứng đường hô hấp, đau xoang, nổi hạch cổ, khó chịu vùng quanh hậu môn và các triệu chứng viêm hoặc nhiễm trùng khác. Cần chú ý đến tính chu kỳ (thường là ba tuần); người bệnh thường hoàn toàn khỏe mạnh giữa các đợt triệu chứng. Tiền sử gia đình nên tập trung vào việc tìm kiếm các thành viên mắc bệnh, mặc dù biểu hiện lâm sàng ở họ có thể khác nhau về bản chất, mức độ nghiêm trọng và tính chu kỳ. (Xem mục ‘Các thành viên trong gia đình’ bên dưới.)
Thăm khám niêm mạc miệng có thể thấy các ổ loét nướu, viêm, phù nề và tụt nướu liên quan đến tình trạng nhiễm trùng và viêm tái phát. Ở trẻ lứa tuổi mầm non, tình trạng tiêu xương ổ răng có thể xảy ra, dẫn đến lung lay và mất răng sớm (hình ảnh 1). (Xem “Bệnh nha chu ở trẻ em: Các tình trạng hệ thống liên quan”, mục ‘Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ’.)
Bệnh nhân có thể bị đau, loét hoặc hình thành ổ áp xe vùng quanh trực tràng. Sự xuất hiện của cảm giác khó chịu, đau hoặc nhạy cảm đau vùng bụng, đặc biệt trong giai đoạn giảm bạch cầu của chu kỳ, là một tình trạng cấp cứu có thể phản ánh viêm ruột hoại tử, viêm phúc mạc hoặc các biến cố bụng cấp tính khác, đòi hỏi phải được đánh giá và xử trí khẩn cấp. (Xem “Viêm ruột hoại tử sơ sinh: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)
Đối với bệnh nhân sốt và giảm bạch cầu, cần bắt đầu sử dụng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm ngay lập tức, ngay cả khi đang trong quá trình tìm kiếm nguyên nhân gây giảm bạch cầu và nguồn gốc gây sốt. (Xem “Tổng quan về các hội chứng sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu”, mục ‘Xử trí’.)
Xét nghiệm cận lâm sàng
Các xét nghiệm cận lâm sàng cần đánh giá tình trạng giảm bạch cầu trung tính và xác định tính chu kỳ của mức độ bạch cầu. Việc phát hiện biến thể gây bệnh của ELANE là cần thiết để xác lập chẩn đoán cho ca bệnh chỉ điểm (proband), tuy nhiên không bắt buộc phải làm xét nghiệm tủy xương.
Công thức máu toàn bộ (CBC)
Cần thực hiện tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (CBC) nối tiếp kèm công thức bạch cầu để ghi nhận chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (công cụ tính 1) và tính chu kỳ của nó. Thông thường, các chu kỳ giảm bạch cầu trung tính kéo dài khoảng ba tuần, nhưng có thể dao động từ 14 đến 35 ngày 10. Việc ghi nhận mức độ nghiêm trọng và tính chu kỳ trong giảm bạch cầu trung tính chu kỳ thường yêu cầu thực hiện CBC từ hai đến ba lần mỗi tuần trong vòng sáu đến tám tuần; theo dõi với tần suất thấp hơn có thể bỏ lỡ thời điểm nồng độ bạch cầu giảm thấp nhất 10,12,19.
Theo định nghĩa, mức ANC thấp nhất trong giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là < 200/microL, nhưng số lượng bạch cầu có thể trở về bình thường giữa các đợt giảm. Số lượng bạch cầu (WBC) bình thường ở người lớn là 4400 đến 11.000 tế bào/microL (4,4 đến 11 x 10^9 tế bào/L) và ANC bình thường là ≥ 1500/microL. Các giá trị bình thường của WBC và ANC ở trẻ em thay đổi theo độ tuổi (bảng 1). Số lượng tế bào ở trẻ em có xu hướng dao động rõ rệt hơn so với người lớn. Sự gia tăng bù trừ của hồng cầu lưới, bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho, bạch cầu ái toan và/hoặc tiểu cầu có thể được quan sát thấy trong giai đoạn bạch cầu trung tính giảm thấp nhất 2.
Tủy xương/Phết máu ngoại vi
Chọc hút tủy xương không bắt buộc để chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, nhưng có thể được thực hiện để loại trừ các bệnh lý khác trong chẩn đoán phân biệt. (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)
- Phết máu ngoại vi: Phết máu ngoại vi cho thấy tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở các mức độ khác nhau thay đổi theo chu kỳ, nhưng không có hình thái tủy xương bất thường. Tình trạng tăng bạch cầu đơn nhân luôn xuất hiện trong các đợt bạch cầu trung tính giảm thấp nhất, và đôi khi có sự gia tăng hồng cầu lưới hoặc tiểu cầu trong những thời điểm này.
- Xét nghiệm tủy xương: Mật độ tế bào tủy có thể thay đổi trong chu kỳ, nhưng không xảy ra tình trạng bất sản tủy. Đôi khi quá trình trưởng thành của các tế bào dòng tủy có vẻ bình thường, trong khi những lúc khác lại xuất hiện tình trạng ngưng trưởng thành ở giai đoạn tiền tủy bào hoặc tủy bào 20-22. Trong tất cả các giai đoạn của chu kỳ, có thể thấy hiện tượng tế bào tạo bọng và nhân kết đặc đặc trưng của quá trình chết theo chương trình; số lượng tiền thân dòng tủy được dán nhãn annexin V tăng lên được ghi nhận qua kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy (flow cytometry), cho thấy sự chết tế bào theo chương trình đặc hiệu dòng. Tỷ lệ bạch cầu đơn nhân hoặc bạch cầu ái toan trong tủy xương có thể thay đổi theo chu kỳ. Không có sự xâm nhập của tế bào blast, các tế bào bất thường khác hoặc tình trạng xơ hóa. Phân tích di truyền tế bào cho kết quả bình thường.
Xét nghiệm phân tử
Việc phát hiện biến thể gây bệnh (đột biến) trong gen ELANE là bắt buộc để xác lập chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính chu kỳ ở ca bệnh chỉ điểm và có thể được sử dụng để đánh giá các thành viên trong gia đình. (Xem mục ‘Chẩn đoán’ bên dưới.)
Các biến thể gây bệnh của ELANE có thể được phát hiện bằng bảng gen dòng tủy, giải trình tự gen đơn lẻ hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS). Chúng tôi thường khuyến nghị gửi mẫu làm bảng gen thay vì xét nghiệm gen đơn lẻ, vì các rối loạn di truyền khác cũng có thể liên quan đến tình trạng số lượng bạch cầu trung tính thay đổi hoặc dao động. (Xem “Công cụ cho di truyền học và genomics: Di truyền tế bào và di truyền phân tử”, mục ‘Phát hiện các đột biến đã biết’ và “Giải trình tự DNA thế hệ mới (NGS): Nguyên lý và ứng dụng lâm sàng”, mục ‘Sử dụng lâm sàng của giải trình tự thế hệ mới’.)
Các tình trạng khác có thể liên quan đến mức độ giảm bạch cầu trung tính thay đổi được mô tả bên dưới. (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)
CHẨN ĐOÁN
Cần nghi ngờ giảm bạch cầu trung tính chu kỳ ở trẻ sơ sinh, trẻ em hoặc người lớn có các đợt sốt, loét miệng, mệt mỏi, nổi hạch hoặc các dấu hiệu lâm sàng khác tái phát đi kèm với tình trạng giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân theo chu kỳ khoảng ba tuần. Việc phân biệt giảm bạch cầu trung tính chu kỳ với các bệnh lý khác trong chẩn đoán phân biệt được mô tả dưới đây. (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)
Chẩn đoán xác định giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được thiết lập ở ca bệnh chỉ điểm (proband) khi xác định được biến thể gây bệnh dị hợp tử của gen ELANE trong bối cảnh lâm sàng phù hợp. Về mặt lâm sàng, giảm bạch cầu trung tính chu kỳ thường biểu hiện bằng hai đến ba ngày giảm bạch cầu (chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối [ANC] (công cụ tính 1) < 200/microL), sốt, loét niêm mạc, mệt mỏi hoặc các dấu hiệu nhiễm trùng/viêm khác tái phát khoảng ba tuần một lần. Người bệnh thường hoàn toàn khỏe mạnh giữa các đợt bùng phát.
Quy trình đề xuất thực hiện tổng phân tích tế bào máu (CBC) nối tiếp và các phương pháp phát hiện biến thể gây bệnh của ELANE đã được mô tả ở trên. Không cần thiết phải chọc hút tủy xương để xác lập chẩn đoán. (Xem mục ‘Công thức máu toàn bộ (CBC)’ và ‘Xét nghiệm phân tử’ ở trên.)
Chẩn đoán ở người thân của bệnh nhân đã được xác định giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được mô tả ở phần sau. (Xem mục ‘Các thành viên trong gia đình’ bên dưới.)
CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ cần được phân biệt với các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính và/hoặc sốt ở trẻ em và người lớn. Bệnh được phân biệt với các tình trạng khác dựa vào tính chu kỳ, sự hồi phục triệu chứng giữa các đợt bùng phát và sự vắng mặt của các đặc điểm hội chứng (ví dụ: tầm vóc thấp, đặc điểm loạn dạng hình thái, tiêu chảy mạn tính, gan lách to). Cách tiếp cận đánh giá giảm bạch cầu trung tính ở người lớn và trẻ em được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân” và “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)
Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (SCN)
SCN thường khởi phát trong năm đầu đời với tình trạng giảm bạch cầu trung tính kèm tiêu chảy, viêm phổi và/hoặc áp xe ở phổi, gan và mô dưới da. So với giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, các dấu hiệu lâm sàng và tình trạng giảm bạch cầu của SCN thường nghiêm trọng hơn và kéo dài liên tục (không theo từng đợt). Việc phân biệt giữa SCN và giảm bạch cầu trung tính chu kỳ chủ yếu dựa trên các dấu hiệu lâm sàng và chỉ dựa vào kiểu gen ở mức độ thứ yếu 23,24. Các biến thể gây bệnh của ELANE liên quan đến cả hai rối loạn này, nhưng không giống như giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, các biến thể gây bệnh của hơn 20 gen khác cũng được ghi nhận liên quan đến SCN; mặc dù một số biến thể nhất định phổ biến hơn ở hội chứng này hay hội chứng kia, nhưng vẫn có sự chồng lấp và bản thân biến thể cụ thể là không đủ để phân biệt giữa hai hội chứng này. Bệnh nhân SCN có nguy cơ cao phát triển hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) hoặc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML); các bệnh ác tính này không liên quan đến giảm bạch cầu trung tính chu kỳ. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”, mục ‘Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng’.)
Các hội chứng giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh khác
Các hội chứng giảm bạch cầu trung tính di truyền khác bao gồm hội chứng Shwachman-Diamond, hội chứng WHIM (bao gồm: mụn cóc, giảm gamma-globulin huyết, nhiễm trùng, tích tụ tủy bào [myelokathexis]), thiếu hụt GATA2/hội chứng MonoMAC, các hội chứng suy giảm miễn dịch nguyên phát và các bệnh lý khác. Một số rối loạn này liên quan đến các đặc điểm hội chứng (ví dụ: tầm vóc thấp; bất thường xương; bất thường da, tóc hoặc móng), các bất thường huyết học khác và/hoặc tăng nguy cơ mắc MDS hoặc AML. Chúng thường khởi phát ở thời thơ ấu, nhưng một số hội chứng có thể chỉ được phát hiện khi đã trưởng thành. Kiểu hình và đặc điểm di truyền của các rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”, mục ‘Các hội chứng giảm bạch cầu trung tính di truyền khác’.)
Bệnh bạch cầu tế bào lympho hạt lớn (LGL)
Bệnh bạch cầu LGL và các rối loạn tăng sinh lympho liên quan thường biểu hiện bằng tình trạng giảm bạch cầu trung tính từ nhẹ đến trung bình kéo dài, nhiễm trùng tái phát và thường gặp nhất trong bối cảnh viêm khớp dạng thấp. Trong một số trường hợp, mức độ bạch cầu trung tính dao động trong các rối loạn LGL có thể giống với mô hình của giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, nhưng chúng thiếu tính chu kỳ đều đặn. Bệnh nhân thường có biểu hiện tăng tế bào lympho với các tế bào LGL trên phết máu ngoại vi và xâm nhập vào tủy xương. Các rối loạn này được phân biệt bởi hình thái học và kiểu hình miễn dịch đặc trưng của LGL cũng như tính đơn dòng được chứng minh thông qua sự tái sắp xếp thụ thể tế bào T (TCR). (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán bệnh bạch cầu tế bào lympho hạt lớn dòng T”, mục ‘Đặc điểm bệnh học’.)
Hội chứng sốt định kỳ
Các hội chứng sốt định kỳ (ví dụ: hội chứng PFAPA – sốt định kỳ, viêm miệng áp-tơ, viêm họng và viêm hạch; sốt Địa Trung Hải gia đình; hội chứng định kỳ liên quan đến thụ thể TNF-1; hội chứng tăng IgD) thường biểu hiện với sốt, viêm thanh mạc, viêm khớp, phát ban và các dấu hiệu viêm khác, nhưng không liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của các tình trạng này được mô tả riêng biệt. (Xem “Hội chứng sốt định kỳ kèm viêm miệng áp-tơ, viêm họng và viêm hạch (hội chứng PFAPA)” và “Các bệnh tự viêm: Tổng quan”, mục ‘Dấu hiệu đặc trưng của các bệnh tự viêm’.)
Giảm bạch cầu trung tính hiến định
Một số cá nhân có chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (công cụ tính 1) < 1500/microL mà không bị nhiễm trùng tái phát hoặc nghiêm trọng, không có các bệnh lý tế bào máu khác hay bệnh lý kèm theo. Tình trạng này có thể được mô tả là giảm bạch cầu trung tính hiến định và thường gặp nhất ở những người gốc Phi, người Do Thái Sephardic, người Tây Ấn, người Yemen, người Hy Lạp và người Ả Rập; trước đây được gọi là "giảm bạch cầu trung tính lành tính do chủng tộc". Các đa hình di truyền liên quan đến giảm bạch cầu trung tính hiến định được mô tả riêng. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các biến thể bình thường < 1500/microL'.)
Các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính
Rất nhiều rối loạn liên quan đến nhiễm trùng, tự miễn, viêm, dinh dưỡng, nhiễm độc và ác tính có thể gây giảm bạch cầu trung tính ở cả trẻ em và người lớn. Việc đánh giá tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở người lớn và trẻ em, các đặc điểm tiêu biểu của các tình trạng này và sự khác biệt của chúng so với giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân” và “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)
ĐIỀU TRỊ
Giảm bạch cầu trung tính có sốt
Tình trạng sốt không rõ nguyên nhân ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính đòi hỏi phải được đánh giá kịp thời và điều trị theo kinh nghiệm cho đến khi xác định được nguồn gốc gây sốt. Sự xuất hiện của đau bụng, nhạy cảm đau hoặc nôn mửa kèm theo giảm bạch cầu làm dấy lên khả năng viêm đại tràng hoặc viêm phúc mạc do loét đường tiêu hóa thủng, đòi hỏi phải được đánh giá và xử trí khẩn cấp. Tổng quan về các hội chứng giảm bạch cầu trung tính và viêm ruột hoại tử được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tổng quan về các hội chứng sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu” và “Viêm ruột hoại tử sơ sinh: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)
Bệnh nhân có biểu hiện hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, thở nhanh, giảm oxy máu hoặc các dấu hiệu gợi ý nhiễm trùng đe dọa tính mạng cần được chỉ định kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm ngay lập tức. Phác đồ kháng sinh nên phù hợp với mô hình nhiễm trùng tại địa phương ở những người suy giảm miễn dịch và phải bao phủ được cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí, bao gồm cả các loài Clostridioides 10,12. Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) nên được tiêm dưới da hàng ngày để thúc đẩy sản xuất và huy động bạch cầu trung tính 10,12. (Xem “Điều trị và phòng ngừa các hội chứng sốt do giảm bạch cầu ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ thấp” và “Quản lý bệnh nhi bị giảm bạch cầu trung tính và sốt không do hóa trị”.)
Bệnh nhân ổn định về lâm sàng thường có thể được quản lý ngoại trú và không cần nhập viện thường quy cho các đợt giảm bạch cầu trung tính có sốt. (Xem “Điều trị và phòng ngừa các hội chứng sốt do giảm bạch cầu ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ thấp” và “Quản lý bệnh nhi bị giảm bạch cầu trung tính và sốt không do hóa trị”.)
G-CSF
G-CSF (filgrastim hoặc pegfilgrastim) an toàn và được dung nạp tốt ở người mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, có hiệu quả trong việc nâng số lượng bạch cầu trung tính, rút ngắn thời gian giảm bạch cầu, cải thiện triệu chứng và giảm biến chứng nhiễm trùng. Điều trị thành công giúp người bệnh tham gia học tập, làm việc và các hoạt động giải trí mà không cần lo ngại đặc biệt.
Liều lượng và lịch dùng
Đối với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, chúng tôi khuyến nghị điều trị bằng G-CSF thay vì chỉ theo dõi đơn thuần, dựa trên kết quả vượt trội và độc tính nhẹ. Chúng tôi thường áp dụng lịch điều trị liên tục thay vì điều trị theo đợt (tức là cố gắng đồng bộ hóa với các chu kỳ giảm bạch cầu).
Điều trị giảm bạch cầu trung tính chu kỳ thường yêu cầu tiêm filgrastim dưới da hàng ngày hoặc ba lần mỗi tuần (ví dụ: Thứ Hai, Thứ Tư, Thứ Sáu), bắt đầu từ liều 2 đến 3 mcg/kg/ngày 25. Lưu ý rằng liều này thường thấp hơn liều dùng cho giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng hoặc giảm bạch cầu liên quan đến hóa trị, và có thể cần điều chỉnh dựa trên đáp ứng điều trị. Việc cố gắng đồng bộ hóa điều trị filgrastim để trùng với giai đoạn giảm bạch cầu thường không thành công; G-CSF làm thay đổi tính chu kỳ của bệnh, khiến bệnh nhân không tránh khỏi việc bị lệch nhịp và dẫn đến điều trị kém hiệu quả.
Mục tiêu của điều trị bằng G-CSF là duy trì chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) thấp nhất ở mức ≥ 500/microL, giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng và thường cải thiện tình trạng viêm nướu, loét niêm mạc và các biến chứng nhiễm trùng khác 18. Liều dùng có thể cần được điều chỉnh để duy trì mức ANC đó trong suốt chu kỳ. Vì số lượng bạch cầu trung tính dao động trong bệnh giảm bạch cầu chu kỳ, ANC nên được theo dõi định kỳ trong vài tuần sau khi bắt đầu dùng G-CSF. Khi đã thiết lập được liều hiệu quả, chúng tôi theo dõi ANC mỗi ba đến sáu tháng và không thay đổi liều nếu bệnh nhân vẫn không có triệu chứng và ANC đạt ≥ 500/microL. Chúng tôi nhận thấy việc theo dõi tốc độ máu lắng (ESR) có thể hữu ích; nếu ESR ổn định ở mức bình thường, mức ANC trung bình thường đã đạt yêu cầu. Pegfilgrastim (một dạng G-CSF pegyl hóa tác dụng kéo dài) cũng hiệu quả và tiện lợi, nhưng khó xác định liều phù hợp ở trẻ em và thường gây đau xương nghiêm trọng hơn 26.
G-CSF có hiệu quả từ sớm khi trẻ được sáu tháng tuổi và việc điều trị nên tiếp tục suốt đời khi cần thiết. Liều dùng có thể duy trì ổn định trong nhiều năm, ngay cả khi trẻ đang lớn; khi trẻ lớn lên, liều G-CSF nên được điều chỉnh theo triệu chứng và kết quả xét nghiệm máu, thay vì chỉ dựa vào cân nặng cơ thể. Tình trạng chu kỳ của bạch cầu có thể được thay thế bằng tình trạng giảm bạch cầu trung tính mạn tính nhẹ trong thập kỷ thứ ba của cuộc đời; việc tiếp tục sử dụng G-CSF có thể không cần thiết trừ khi bệnh nhân bị viêm nướu mạn tính hoặc các biến chứng khác của giảm bạch cầu 12.
Mặc dù yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) đã được sử dụng cho bệnh giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng, thuốc này ít hiệu quả hơn G-CSF và liên quan đến nhiều tác dụng phụ hơn 27. Hiện chưa có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp hiệu quả và độc tính giữa G-CSF và GM-CSF trong bối cảnh này.
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ chính của G-CSF ở trẻ em là đau cơ xương khớp, nhưng thường nhẹ và giảm dần sau các lần tiêm nhắc lại. Các tác dụng phụ khác có tỷ lệ mắc cao hơn ≥ 5% ở bệnh nhân được điều trị bằng filgrastim so với giả dược bao gồm lách to, thiếu máu, chảy máu cam, tiêu chảy, giảm cảm giác và rụng tóc; mặc dù tổng số các biến cố liên quan đến nhiễm trùng là tương đương, những người được điều trị bằng G-CSF gặp nhiều nhiễm trùng đường hô hấp trên và nhiễm trùng đường tiết niệu hơn 28. Tất cả các tác dụng phụ này đều liên quan đến liều dùng và thường nhẹ với liều lượng sử dụng cho bệnh giảm bạch cầu trung tính chu kỳ. Giảm mật độ xương, viêm mạch, phát ban, đau khớp và viêm cầu thận cũng đã được báo cáo 29.
Kết quả
Điều trị bằng G-CSF giúp giảm biến chứng nhiễm trùng và tăng sản xuất bạch cầu trung tính ở bệnh nhân giảm bạch cầu mạn tính, nặng. Các nghiên cứu thông tin về điều trị G-CSF cho bệnh giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và các nguyên nhân gây giảm bạch cầu mạn tính nặng khác bao gồm:
- Một thử nghiệm tiền cứu đã chọn ngẫu nhiên 120 bệnh nhân (10 trường hợp giảm bạch cầu trung tính chu kỳ) bị nhiễm trùng tái phát và nhiều nguyên nhân gây giảm bạch cầu mạn tính nặng (< 500/microL) để điều trị ngay lập tức bằng G-CSF so với giai đoạn quan sát bốn tháng trước khi điều trị 30. So với nhóm quan sát, điều trị bằng G-CSF giúp giảm tỷ lệ và thời gian mắc các biến cố liên quan đến nhiễm trùng xuống 50% và giảm thời gian sử dụng kháng sinh xuống 70%. G-CSF làm tăng quá trình sản xuất bạch cầu trung tính tại tủy xương và tăng ANC trung vị lên > 1500/microL ở 108 trong số 120 bệnh nhân được điều trị. Điều trị bằng G-CSF thường đi kèm với đau xương, đau đầu và phát ban ở mức độ nhẹ.
- Trong số 239 bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được theo dõi tiền cứu trong Cơ quan Đăng ký Quốc tế về Giảm bạch cầu mạn tính nặng (SCNIR), so với nhóm không điều trị, việc sử dụng G-CSF giúp giảm xác suất nhiễm khuẩn huyết (tỷ số nguy cơ [HR] 0,20; khoảng tin cậy 95% 0,05-0,88) và cho thấy tính an toàn 18. Trước khi bắt đầu G-CSF, bệnh nhân có tiền sử tái phát sốt, loét miệng và nhiễm trùng, nhưng báo cáo này không cung cấp dữ liệu tử vong so sánh hoặc tỷ lệ nhiễm trùng nặng. Không có trường hợp nào mắc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) được báo cáo sau gần 3000 bệnh nhân-năm điều trị bằng G-CSF. Trong các báo cáo khác, G-CSF dẫn đến tăng gấp 10 đến 20 lần mức ANC trung bình, ngăn ngừa nhiễm trùng và an toàn cho bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ 18,29,31-34.
Chăm sóc hỗ trợ
Chăm sóc hỗ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng cùng các triệu chứng khác, bao gồm:
- Chăm sóc nha khoa: Việc chăm sóc và dự phòng nha khoa thường xuyên, tích cực là rất quan trọng để giảm viêm nướu. Bệnh nhân nên được các nha sĩ thăm khám định kỳ với khoảng cách ≤ 6 tháng. Súc miệng hai lần mỗi ngày bằng 15 mL chlorhexidine gluconate trong 30 giây sau khi đánh răng và thực hiện dự phòng nha khoa có thể giúp giảm viêm nướu.
- Mật độ xương: Cần theo dõi mật độ xương để phát hiện tình trạng loãng xương trong quá trình điều trị kéo dài bằng G-CSF, vì loãng xương là tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc này. Cần có phương pháp điều trị phù hợp nếu biến chứng này xuất hiện. Chúng tôi cũng khuyến nghị theo dõi nồng độ 25-OH-vitamin D và bổ sung hợp lý để duy trì mức đầy đủ. (Xem “Tầm soát loãng xương ở phụ nữ mãn kinh và nam giới”.)
- Các bệnh truyền nhiễm: Điều quan trọng là phải duy trì lịch tiêm chủng phù hợp theo độ tuổi. Không cần thiết phải tránh các nơi công cộng vì hầu hết các ca nhiễm trùng nặng đều liên quan đến các vi sinh vật trong hệ vi sinh đường ruột. Các bệnh nhiễm virus thông thường có thể trở nên phức tạp do nhiễm vi khuẩn (ví dụ: viêm phổi do vi khuẩn gây ra bởi các sinh vật trong đường hô hấp có thể làm phức tạp thêm tình trạng nhiễm virus). (Xem “Tiêm chủng tiêu chuẩn cho trẻ em và thanh thiếu niên: Tổng quan” và “Tiêm chủng tiêu chuẩn cho người lớn không mang thai”.)
- Kháng sinh dự phòng không được khuyến cáo vì có thể chọn lọc các vi khuẩn kháng thuốc.
THEO DÕI
Bệnh nhân mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ cần được đánh giá lâm sàng và thực hiện xét nghiệm công thức máu định kỳ để theo dõi chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (công cụ tính 1).
Việc theo dõi đáp ứng với yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) đã được mô tả ở trên. Sau khi đã thiết lập được liều điều trị hiệu quả, chúng tôi khuyến cáo theo dõi ANC mỗi ba đến sáu tháng một lần. Bệnh nhân cần được đánh giá kịp thời trong trường hợp bị sốt hoặc viêm miệng, vì đây có thể là dấu hiệu phản ánh tình trạng giảm bạch cầu trầm trọng hơn (ví dụ: ANC < 500/microL). (Xem mục ‘G-CSF’ ở trên.)
Không cần thiết phải thực hiện chọc hút tủy xương trừ khi có sự thay đổi về mức độ nghiêm trọng hoặc hình thái của tình trạng giảm các dòng tế bào máu.
Các thực hành sống lành mạnh (ví dụ: tiêm chủng, tầm soát sức khỏe) nên được tiếp tục thực hiện theo độ tuổi và giới tính. Chăm sóc hỗ trợ (ví dụ: vệ sinh răng miệng) cần được duy trì như đã mô tả ở trên. (Xem mục ‘Chăm sóc hỗ trợ’ ở trên.)
THAI KỲ VÀ TƯ VẤN TRƯỚC KHI MANG THAI
Khuyến khích thực hiện tư vấn trước khi mang thai cho bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và nên tiếp tục sử dụng G-CSF trong suốt thai kỳ.
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Phụ nữ đang cân nhắc mang thai cần được tư vấn rằng có 50% khả năng thai nhi sẽ di truyền biến thể gây bệnh và các biểu hiện ở trẻ có thể nghiêm trọng hơn hoặc nhẹ hơn so với ca bệnh chỉ điểm (proband). Chúng tôi không khuyên phụ nữ mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ tránh mang thai, nhưng chúng tôi sẽ thông tin về khả năng thực hiện xét nghiệm chẩn đoán trước sinh đối với các biến thể gây bệnh của ELANE. (Xem mục ‘Các thành viên trong gia đình’ bên dưới.)
Đối với phụ nữ mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ khi mang thai, chúng tôi đề nghị tiếp tục sử dụng G-CSF thay vì ngưng thuốc, dựa trên dữ liệu về tính an toàn của thuốc trong thai kỳ đối với cả mẹ và thai nhi, cũng như khả năng giảm thiểu các biến chứng nhiễm trùng.
G-CSF có thể được sử dụng trong thai kỳ mà không gây ra các hậu quả bất lợi rõ rệt, mặc dù hiện chưa có các nghiên cứu có đối chứng so sánh tiền cứu việc điều trị bằng G-CSF so với không điều trị ở phụ nữ mang thai mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ. Một nghiên cứu quan sát trên 100 phụ nữ có sử dụng G-CSF trong thai kỳ so với 124 phụ nữ không sử dụng (bao gồm các trường hợp giảm bạch cầu bẩm sinh, chu kỳ, vô căn hoặc tự miễn) đã cho thấy không có sự khác biệt giữa các nhóm về tỷ lệ chấm dứt thai kỳ tự nhiên, sinh non hoặc các biến cố bất lợi khác; cũng không có sự khác biệt về tuổi thai, cân nặng khi sinh hoặc tình trạng giảm bạch cầu ở trẻ sơ sinh 35. Các trường hợp nhiễm trùng nhẹ ở mẹ (ví dụ: viêm mô tế bào, viêm vú, nhiễm trùng quanh trực tràng, viêm phổi) xảy ra ở cả hai nhóm; mỗi nhóm ghi nhận một trường hợp nhiễm trùng nặng (nhiễm khuẩn huyết). G-CSF được sử dụng trong tam cá nguyệt đầu tiên ở 82 trong số 100 trường hợp mang thai và không liên quan đến các biến cố bất lợi. Trong số 44 phụ nữ mắc giảm bạch cầu trung tính chu kỳ hoặc giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, kết quả từ 183 lần mang thai cho thấy sức khỏe của trẻ sơ sinh ở nhóm người mẹ được điều trị và không được điều trị là tương đương nhau.
CÁC THÀNH VIÊN TRONG GIA ĐÌNH
Trong hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, các thành viên khác trong gia đình cũng mắc bệnh và di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Tuy nhiên, các thành viên trong gia đình có thể biểu hiện một phổ lâm sàng rộng, từ không triệu chứng đến nhiễm trùng tái phát đe dọa tính mạng, vốn thường gặp hơn trong giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (SCN) 6,12. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”, mục ‘Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng’.)
Các thành viên gia đình trực hệ của ca bệnh chỉ điểm cần được đánh giá tình trạng giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và SCN, vì cả hai đều liên quan đến các biến thể gây bệnh của ELANE. Các thành viên mắc bệnh có thể có biểu hiện lâm sàng tương tự ca bệnh chỉ điểm, hoặc tình trạng giảm bạch cầu có thể khác biệt về mức độ nghiêm trọng, thời gian chu kỳ, mức độ dao động hoặc các biểu hiện lâm sàng kèm theo. Chúng tôi đề nghị đánh giá cha mẹ, anh chị em và con cái của ca bệnh chỉ điểm. Việc đánh giá có thể bao gồm xét nghiệm di truyền để tìm biến thể bệnh lý ELANE đã được xác định và/hoặc thực hiện xét nghiệm công thức máu nối tiếp như đã mô tả ở trên. Việc xét nghiệm cho người thân có thể được thực hiện bởi bác sĩ huyết học, bác sĩ chăm sóc ban đầu, bác sĩ di truyền hoặc chuyên gia tư vấn di truyền. (Xem mục ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở trên.)
Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính chu kỳ đều có cha hoặc mẹ mắc bệnh. Trong một số trường hợp, cả cha và mẹ đều không biểu hiện lâm sàng hoặc không mang biến thể gây bệnh của ca bệnh chỉ điểm. Với những trường hợp này, các giải thích khả dĩ bao gồm biến thể gây bệnh mới phát sinh (de novo) ở ca bệnh chỉ điểm, sai lệch về huyết thống (ví dụ: trường hợp áp dụng hỗ trợ sinh sản), hoặc thể khảm dòng mầm ở cha hoặc mẹ 6.
Các thành viên gia đình mắc bệnh nên được điều trị bằng G-CSF như đã mô tả ở trên. (Xem mục ‘G-CSF’ ở trên.)
TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là một hội chứng hiếm gặp, trong đó số lượng bạch cầu trung tính dao động theo chu kỳ khoảng ba tuần một lần, song hành với các triệu chứng như sốt, loét da và niêm mạc miệng, và/hoặc nổi hạch cổ; người bệnh thường hoàn toàn khỏe mạnh giữa các đợt bùng phát.
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ liên quan đến các biến thể gây bệnh (đột biến) của gen ELANE, gen mã hóa cho neutrophil elastase, tuy nhiên cơ chế tạo ra mô hình dao động của bạch cầu trung tính vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. (Xem mục ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)
Dấu hiệu đặc trưng trên lâm sàng là mô hình tái phát có thể dự đoán trước của tình trạng giảm bạch cầu trung tính đi kèm với các triệu chứng thường bao gồm sốt tái phát, viêm da và hầu họng, cùng tình trạng nổi hạch cổ. Tính chu kỳ của các biểu hiện là khoảng ba tuần và người bệnh thường khỏe mạnh giữa các đợt. Bệnh thường khởi phát trong năm đầu đời và các triệu chứng có xu hướng cải thiện khi trưởng thành. (Xem mục ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)
Khai thác tiền sử cần đánh giá tình trạng sốt, viêm da và hầu họng, hạch cổ và các dấu hiệu nhiễm trùng hoặc viêm khác; tìm hiểu mô hình chu kỳ và xác định xem có thành viên gia đình nào mắc bệnh hay không. Thăm khám lâm sàng cần chú ý vùng nướu, niêm mạc miệng và vùng quanh hậu môn. (Xem mục ‘Đánh giá lâm sàng’ ở trên.)
Cần thực hiện tổng phân tích tế bào máu (CBC) nối tiếp kèm công thức bạch cầu (ví dụ: hai hoặc ba lần mỗi tuần trong tám tuần) để ghi nhận mức độ nghiêm trọng và tính chu kỳ của tình trạng giảm bạch cầu. Xét nghiệm phân tử sẽ giúp xác định các biến thể gây bệnh của ELANE. Không cần thiết phải làm xét nghiệm tủy xương để xác lập chẩn đoán. (Xem mục ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở trên.)
Cần nghi ngờ giảm bạch cầu trung tính chu kỳ ở trẻ sơ sinh, trẻ em hoặc người lớn có tình trạng sốt tái phát, loét miệng và/hoặc nổi hạch tương ứng với tình trạng giảm bạch cầu trung tính theo chu kỳ khoảng ba tuần.
Chẩn đoán được thiết lập khi xác định được biến thể gây bệnh dị hợp tử của gen ELANE trong bối cảnh lâm sàng phù hợp (ví dụ: sốt chu kỳ, loét niêm mạc, nổi hạch với tính chu kỳ khoảng ba tuần) và chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (công cụ tính 1) được ghi nhận < 200/microL. (Xem mục ‘Chẩn đoán’ ở trên.)
Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ cần được phân biệt với các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và/hoặc sốt ở trẻ em và người lớn. Bệnh được phân biệt bởi tính chu kỳ, sự hồi phục triệu chứng giữa các đợt và không có các đặc điểm hội chứng. Chẩn đoán phân biệt bao gồm giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (SCN) và các nguyên nhân di truyền khác, các hội chứng sốt định kỳ, giảm bạch cầu trung tính hiến định và nhiều nguyên nhân mắc phải khác (ví dụ: rối loạn nhiễm trùng, tự miễn, viêm, dinh dưỡng, nhiễm độc và ác tính). (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)
Đối với bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, chúng tôi khuyến nghị điều trị bằng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) thay vì chỉ theo dõi đơn thuần (Cấp độ 1B), dựa trên hiệu quả giảm thiểu các nhiễm trùng nghiêm trọng và độc tính thấp. Chúng tôi thường áp dụng lịch dùng thuốc liên tục thay vì điều trị theo đợt cố gắng đồng bộ với các chu kỳ giảm bạch cầu. Liều dùng cần được điều chỉnh khi cần thiết để duy trì ANC thấp nhất > 500/microL và kiểm soát các triệu chứng kèm theo. Việc điều trị nên kéo dài suốt đời khi cần. Tác dụng phụ chính là đau cơ xương khớp, nhưng thường nhẹ và giảm dần sau các lần tiêm. (Xem mục ‘G-CSF’ ở trên.)
Chăm sóc hỗ trợ, bao gồm vệ sinh răng miệng, tiêm chủng và tầm soát mật độ xương là rất quan trọng để giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng cũng như các biến chứng khác. (Xem mục ‘Chăm sóc hỗ trợ’ ở trên.)
Chúng tôi khuyến nghị phụ nữ mang thai nên tiếp tục liệu pháp G-CSF trong suốt thai kỳ thay vì ngưng thuốc (Cấp độ 2C), dựa trên tính an toàn của thuốc đối với cả mẹ và thai nhi cũng như khả năng giảm thiểu các biến chứng nhiễm trùng.
Phụ nữ đang cân nhắc mang thai nên được tư vấn về kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường của bệnh.