dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và trẻ vị thành niên

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Bài tổng quan này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý bệnh giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) khi nó xảy ra như một đặc điểm riêng lẻ hoặc nổi trội. Giảm bạch cầu trung tính cũng là biểu hiện phổ biến của các khiếm khuyết tủy xương liên quan đến giảm số hồng cầu và tiểu cầu, chẳng hạn như thiếu máu bất sản, bệnh bạch cầu, loạn sản tủy, thiếu máu hồng khối do thiếu vitamin B12 hoặc folate, và việc sử dụng hóa trị. Các rối loạn này được xem xét riêng.

Đánh giá xét nghiệm về giảm bạch cầu trung tính và chức năng bạch cầu trung tính, cũng như các rối loạn khác liên quan đến giảm bạch cầu trung tính được thảo luận riêng.

(Xem “Đánh giá xét nghiệm các rối loạn bạch cầu trung tính”.)

(Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)

(Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

(Xem “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”.)

(Xem “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”.)

(Xem “Giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu hạt do thuốc”.)

ĐỊNH NGHĨA VÀ GIÁ TRỊ BÌNH THƯỜNG

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) bằng tích của số lượng bạch cầu (WBC) và phần trăm tế bào đa nhân (PMNs) và dạng thoi được ghi nhận trong phân tích vi thể:

ANC = WBC (cells/microL) x percent (PMNs + bands) ÷ 100

Các tế bào tiền bạch cầu trung tính và các dạng non hơn không được tính trong phép tính này (bảng tính 1). ANC <1500/microL (<1.5 x 109/L) là định nghĩa được chấp nhận chung về tình trạng giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) đối với người lớn và trẻ em trên một tuổi. (bảng 1 và bảng 2).

Phạm vi bình thường của ANC thay đổi đôi chút theo tuổi (bảng 3). Giới hạn dưới bình thường là 5000/microL (5.0×109/L) đối với tuần đầu đời, sau đó giảm xuống 1000/microL (1.0×109/L) trong khoảng từ hai tuần đến một tuổi 1. Điều quan trọng là, phạm vi của ANC có thể thấp hơn ở những cá nhân thừa hưởng các biến thể gen nhất định, như được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Các biến thể bình thường’ bên dưới.)

Tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường được phân loại là nhẹ, trung bình hoặc nặng, dựa trên mức độ ANC. Giảm bạch cầu trung tính nhẹ tương ứng với ANC từ 1000 đến 1500/microL, trung bình từ 500 đến 1000/microL, và nặng với mức dưới 500/microL. Nguy cơ nhiễm trùng bắt đầu tăng khi ANC dưới 1000/microL (bảng 2). Tuy nhiên, nguy cơ này cũng phụ thuộc vào mức độ dự trữ tủy xương của các hạt. (Xem ‘Xu hướng nhiễm trùng’ bên dưới.)

Thiếu bạch cầu (Leukopenia) và thiếu hạt (Granulocytopenia) thường được sử dụng thay thế cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính (neutropenia), mặc dù chúng hơi khác nhau:

Thiếu bạch cầu (Leukopenia) đề cập đến tổng số WBC thấp có thể do bất kỳ nguyên nhân nào (ví dụ: thiếu lympho và/hoặc giảm bạch cầu trung tính); tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân thiếu bạch cầu đều bị giảm bạch cầu trung tính vì số lượng bạch cầu trung tính lớn hơn nhiều so với số lượng bạch cầu lympho.

Thiếu hạt (Granulocytopenia) đề cập đến số lượng tuyệt đối giảm của tất cả các tế bào lưu thông thuộc dòng hạt (ví dụ: bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và bạch cầu kiềm); tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân thiếu hạt đều bị giảm bạch cầu trung tính vì số lượng bạch cầu trung tính lớn hơn nhiều so với số lượng bạch cầu ái toan và bạch cầu kiềm.

Thiếu hạt (Agranulocytosis) theo nghĩa đen có nghĩa là sự vắng mặt của các hạt, nhưng thuật ngữ này thường được sử dụng sai để chỉ tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng (tức là ANC <500/microL).

KHUynh HƯỚNG BỊ NHIỄM VÀ TẦM QUAN TRỌNG CỦA TÌNH TRẠNG GIẢM BẠCH CƠ

Có hai vấn đề cơ bản cần xem xét ở bệnh nhân giảm bạch cơ:

Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn do tình trạng giảm bạch cơ không?

Sự hiện diện của tình trạng giảm bạch cơ có chỉ ra một rối loạn tiềm ẩn nghiêm trọng đang ảnh hưởng thứ phát đến số lượng bạch cầu trung tính không?

Vì hầu hết các bác sĩ lâm sàng tiếp xúc với tình trạng giảm bạch cơ thông qua kinh nghiệm với các bệnh ác tính hoặc các hội chứng suy tủy nặng (nơi sản xuất bạch cầu trung tính bị suy giảm và dự trữ bạch cầu trung tính tủy xương giảm), điều quan trọng là phải nhận thức được rằng đối với hầu hết các trường hợp giảm bạch cơ thường gặp, dự trữ tủy xương không bị suy giảm và khuynh hướng nhiễm trùng có thể ít liên quan đến mức độ giảm bạch cơ.

Xu hướng nhiễm trùng

Chỉ khoảng 3 phần trăm bạch cầu trung tính của cơ thể lưu thông trong máu ngoại vi. Phần lớn bạch cầu trung tính nằm trong kho dự trữ tủy xương và phần còn lại nằm trong kho mô và kho ngoại vi gắn vào lớp lót của mạch máu. Do đó, một xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC) tiêu chuẩn được thực hiện trên máu ngoại vi, trên thực tế, chỉ lấy mẫu từ khoang nhỏ nhất của bạch cầu trung tính và không phản ánh chính xác khả năng bảo vệ của cơ thể chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn. Vấn đề quan trọng nhất là liệu có đủ bạch cầu trung tính đến được vị trí nhiễm trùng hay không, chứ không phải là số lượng được lấy mẫu trong quá trình di chuyển từ tủy xương đến mô. Mặc dù có thể suy ra nguồn cung cấp bạch cầu trung tính của mô từ tiền sử bệnh và một số phát hiện thể chất (bảng 4), nhưng không có xét nghiệm phòng thí nghiệm lâm sàng nào tốt để định lượng việc vận chuyển bạch cầu trung tính đến mô.

Tính đầy đủ của kho dự trữ tủy xương là yếu tố quyết định quan trọng nhất đối với xu hướng nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, mặc dù việc có tủy xương bình thường không đảm bảo bảo vệ chống nhiễm trùng, vì tình trạng gây giảm bạch cầu trung tính có thể liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng độc lập với tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Khi nói “kho dự trữ tủy xương đầy đủ”, chúng tôi có nghĩa là độ tế bào tủy xương bình thường và sự trưởng thành bình thường của chuỗi bạch cầu trung tính. Chúng tôi sẽ coi độ tế bào tủy xương thấp hoặc tình trạng ngừng sinh tủy ở giai đoạn bạch cầu đơn nhân hoặc bạch cầu trung tính non là dấu hiệu giảm dự trữ. Nguy cơ nhiễm trùng dựa trên ANC được tóm tắt trong bảng (bảng 5).

Ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính, các quyết định quản lý phải được đưa ra mà không có thông tin về mức độ đầy đủ của kho dự trữ tủy xương. Chọc hút và sinh thiết tủy xương là những cách duy nhất để đánh giá trực tiếp kho dự trữ tủy xương. Bảng liệt kê các dấu hiệu lâm sàng suy ra kho dự trữ tủy xương (bảng 4). Nếu kho dự trữ tủy xương bị suy giảm đáng kể, có một mối quan hệ tương đối giữa số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) và xu hướng nhiễm trùng (bảng 2).

Tuy nhiên, và quan trọng hơn, nếu kho dự trữ tủy xương hoàn toàn đầy đủ, thì không có mối quan hệ nào giữa mức độ giảm bạch cầu trung tính và xu hướng nhiễm trùng. Nếu kho dự trữ tủy xương bình thường, bệnh nhân có ANC bằng không có thể không có nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng tăng lên do tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Về cơ bản, bệnh nhân có kho dự trữ tủy xương bình thường có khả năng vận chuyển bạch cầu trung tính đến vị trí nhiễm trùng, và những người không có kho dự trữ tủy xương thì không.

Hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều nhận thức được mối nguy hiểm cực độ ở bệnh nhân bị sốt cao và ANC rất thấp dựa trên kinh nghiệm của họ trong quá trình đào tạo với các bệnh nhân đã hóa trị hoặc mắc hội chứng suy tủy xương. Những bệnh nhân này không có kho dự trữ tủy xương. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính qua trung gian miễn dịch nhưng có kho dự trữ tủy xương bình thường thì ở phía đối diện của phổ và không có nguy cơ nhiễm trùng tăng lên do tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Lưu ý rằng chúng tôi cẩn thận khi nói “không có nguy cơ nhiễm trùng tăng lên do tình trạng giảm bạch cầu trung tính” chứ không phải “không có nguy cơ nhiễm trùng tăng lên”. Giảm bạch cầu trung tính có thể là dấu hiệu khởi phát trong thiếu máu miễn dịch biến đổi, các tình trạng suy giảm miễn dịch khác và các bệnh mạch máu collagen, tất cả đều có thể có kho dự trữ tủy xương đầy đủ nhưng lại đặt bệnh nhân vào nguy cơ nhiễm trùng tăng lên vì những lý do khác ngoài tình trạng giảm bạch cầu trung tính. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính qua trung gian miễn dịch”.)

Các hội chứng giảm bạch cầu trung tính khác nhau được trình bày trong bảng theo tình trạng dự trữ tủy xương (bảng 5). Một số rối loạn xuất hiện ở nhiều hơn một loại. Ví dụ, giảm bạch cầu trung tính sau nhiễm trùng thường có kho dự trữ tủy xương bình thường, nhưng không phải lúc nào cũng vậy. Phân loại giảm bạch cầu trung tính theo tình trạng dự trữ tủy xương cung cấp một liên kết cơ chế với xu hướng nhiễm trùng và có một số ý nghĩa đối với điều trị. Bệnh nhân bị giảm dự trữ có khả năng được hưởng lợi từ việc điều trị bằng yếu tố kích thích khuẩn lạc hạt, trong khi tác nhân này không có lợi cho bệnh nhân có tủy xương bình thường. Các triệu chứng lâm sàng được ghi chú trong bảng (bảng 4) có thể cho bác sĩ lâm sàng một ý tưởng về khả năng vận chuyển bạch cầu trung tính đến mô và do đó là mức độ đầy đủ của kho dự trữ tủy xương. Ví dụ:

Nếu bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có áp xe rõ rệt hoặc dịch mủ, họ có thể đưa bạch cầu trung tính đến mô và có khả năng có tủy xương bình thường.

Sự hiện diện của loét niêm mạc và viêm nướu răng nặng cho thấy sự bất lực trong việc vận chuyển bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, các rối loạn miễn dịch có thể trực tiếp gây ra các tổn thương tương tự trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính với dự trữ bình thường. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính qua trung gian miễn dịch”.)

Ý nghĩa của giảm bạch cầu trung tính

Tách biệt khỏi vấn đề có xu hướng nhiễm trùng, giảm bạch cầu trung tính có thể là dấu hiệu của một rối loạn hệ thống tiềm ẩn (bảng 6). Khi giảm bạch cầu trung tính được phát hiện trong quá trình đánh giá bệnh nhân sốt, xu hướng nhiễm trùng chiếm ưu thế. Tuy nhiên, giảm bạch cầu trung tính thường được phát hiện khi làm công thức máu vì một lý do khác. Cách tiếp cận đối với những bệnh nhân như vậy được phác thảo dưới đây.

BIẾN THỂ BÌNH THƯỜNG

Một số cá nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) <1500/microL mà không có nhiễm trùng tái phát hoặc nặng, các tình trạng giảm tế bào khác, hoặc các bệnh lý liên quan 2. Một nguyên nhân gây ra tình trạng di truyền này được gọi là “Duffy-null associated neutrophil count (DANC),” nhưng các thuật ngữ khác cũng đã được sử dụng. Các biến thể bình thường trong ANC cũng đã được liên kết với các đa hình ở các gen khác.

Các biến thể bình thường trong ANC thường được gặp ở những cá nhân có nguồn gốc châu Phi, cũng như người Sephardic, người Tây Ấn, người Yemen, người Hy Lạp và người Ả Rập. Chúng tôi ưu tiên sử dụng tên DANC; mặc dù trước đây nó được gọi là giảm bạch cầu trung tính thể hiến hoặc giảm bạch cầu trung tính sắc tộc lành tính, việc sử dụng thuật ngữ giảm bạch cầu trung tính có thể ngụ ý nhầm một tình trạng bệnh lý 2 hoặc nguy cơ nhiễm trùng. Biến thể bình thường này không liên quan đến nhiễm trùng tái phát hoặc bất thường, các tình trạng giảm tế bào khác, các dấu hiệu vật lý, hoặc các nguyên nhân khác gây giảm tế bào (ví dụ: thuốc, tiêu thụ rượu quá mức, bệnh gan, tình trạng tự miễn).

Các nguyên nhân di truyền của biến thể ANC bao gồm:

DANC (Phénh kiểu Duffy null [Fy(a-b-)] ) – DANC được đặc trưng bởi ANC <1500/microL, nhưng nó không có ý nghĩa lâm sàng và không liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm trùng.

DANC liên quan đến tính đồng hợp tử của rs2814778, một đa hình đơn nucleotide (SNP) của ACKR1 (thụ thể chemokine bất thường [1ACKR1]) 3. SNP này là allele nt ACKR1 chủ đạo ở cá nhân da đen 4. ANC <1500/microL được tìm thấy ở 25 đến 50 phần trăm người có nguồn gốc châu Phi ở Mỹ, so với <1 phần trăm cá nhân có nguồn gốc châu Âu hoặc châu Á. Phénh kiểu Fy(a-b-) có tính bảo vệ chống sốt rét và phổ biến ở cá nhân có nguồn gốc châu Phi cận Sahara và Ả Rập như một đặc điểm có lợi.

CXCL2/CXCR2 – SNP rs9131 của chemokine, CXCL2, đã được liên kết với mức ANC thấp hơn 5; các biến thể hiếm của thụ thể, CXCR2, cũng liên quan đến số lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 6.

TCIRG1 – Các biến thể hiếm của TCIRG1 (ví dụ: rs587779413) có thể liên quan đến ANC thấp nhưng một biến thể đơn nucleotide khác (c.2206C>A, p.Arg736Ser, rs587779413) liên quan đến giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng 7. Đột biến đồng hợp tử hoặc phức hợp của TCIRG1 có thể gây bệnh loãng xương (osteopetrosis) 7,8.

PHÂN LOẠI VÀ NGUYÊN NHÂN CỦA GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH CÔ LẬP

Nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính cô lập có thể được phân loại theo cơ chế hoặc theo tác nhân gây bệnh. Giảm bạch cầu trung tính là kết quả của bốn cơ chế cơ bản: giảm sản xuất, sinh hạt không hiệu quả, sự dịch chuyển của các tế bào đa nhân (PMNs) lưu thông đến nội mô mạch máu hoặc các kho mô, hoặc tăng phá hủy ngoại vi. Việc xác nhận một trong các cơ chế này đòi hỏi các nghiên cứu leukokinetic sử dụng nuôi cấy tủy xương, gắn đồng vị phóng xạ vào PMNs máu, và các thiết bị theo dõi khác không có sẵn bên ngoài phòng thí nghiệm nghiên cứu. (Xem “Tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, phần ‘Cơ chế’.)

Việc phân loại giảm bạch cầu trung tính theo tình trạng dự trữ tủy xương hữu ích khi xem xét cơ chế giảm bạch cầu trung tính và xu hướng nhiễm trùng. Tuy nhiên, việc phân loại dựa trên việc giảm bạch cầu trung tính là mắc phải hay bẩm sinh và nhóm theo các nguyên nhân hoặc liên quan đã biết cung cấp một phương tiện thực tế để tiếp cận chẩn đoán phân biệt các rối loạn này trong môi trường lâm sàng (bảng 6). Mặc dù vậy, các rối loạn được liệt kê có sự chồng chéo lớn, đó là lý do tại sao chúng tôi ưu tiên phân loại dựa trên dự trữ tủy xương. Có một số rối loạn được đặt tên gây ra giảm bạch cầu trung tính với số lượng tế bào bình thường, ngừng biệt hóa tủy muộn, và ít hoặc không có xu hướng nhiễm trùng. Những điều này có thể đại diện cho các tương tác khác nhau giữa các khác biệt di truyền tinh tế và các yếu tố môi trường. Sự tự hủy (apoptosis) của các tiền chất tủy xương hiện được công nhận là cơ chế phổ biến đối với nhiều trường hợp giảm bạch cầu trung tính mắc phải và bẩm sinh.

Giảm bạch cầu trung tính mắc phải

Có nhiều nguyên nhân mắc phải gây giảm bạch cầu trung tính, phổ biến nhất là nhiễm trùng, thuốc và rối loạn miễn dịch. Giống như tất cả các trường hợp giảm bạch cầu trung tính, mức độ nguy hiểm đối với bệnh nhân phụ thuộc vào tình trạng tủy xương (bảng 5).

Giảm bạch cầu trung tính sau nhiễm trùng

Giảm bạch cầu trung tính do nhiễm trùng có thể là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm bạch cầu trung tính cô lập mắc phải. Nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn, virus, ký sinh trùng và rickettsia là nguyên nhân. Trong hầu hết các trường hợp, đặc biệt là với nhiễm virus, tình trạng giảm bạch cầu trung tính là ngắn hạn và hiếm khi dẫn đến nhiễm trùng thứ cấp do vi khuẩn. Các cơ chế bao gồm tái phân bố, cô lập và tập hợp, và bị phá hủy bởi các kháng thể lưu thông. Virus viêm gan B, virus Epstein-Barr và virus suy giảm miễn dịch người có thể liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và kéo dài hơn. (Xem “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”.)

Giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu hạt do thuốc gây ra

Giảm bạch cầu trung tính do thuốc xảy ra như một phản ứng dị biệt có hại và là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây giảm bạch cầu trung tính. Tỷ lệ thực tế của giảm bạch cầu trung tính do thuốc chưa được biết; tỷ lệ báo cáo của tình trạng giảm bạch cầu hạt hiếm gặp, nghiêm trọng hơn, dao động từ khoảng 1 đến 10 trường hợp trên một triệu dân mỗi năm. Định nghĩa thông thường loại trừ các tác nhân gây độc tế bào đã biết và yêu cầu thuốc phải được dùng trong vòng bốn tuần kể từ khi xuất hiện giảm bạch cầu trung tính. Các loại thuốc có nguy cơ cao nhất gây giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng bao gồm clozapine, các thionamide (thuốc kháng giáp), và sulfasalazine (bảng 7). Các thuốc này dường như gây giảm bạch cầu trung tính bằng cách phá hủy bạch cầu trung tính lưu thông qua trung gian miễn dịch bởi các kháng thể phụ thuộc thuốc hoặc do thuốc gây ra, hoặc bằng các tác động độc hại trực tiếp lên tiền chất hạt tủy. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu hạt do thuốc gây ra”.)

Neutropenia dinh dưỡng

Giảm bạch cầu trung tính và suy tủy có thể thấy ở tình trạng thiếu vitamin B12 nặng, thiếu folate và thiếu đồng.

Thiếu B12 và folate, cũng như các lỗi bẩm sinh trong chuyển hóa B12, được biết là có liên quan đến giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu 9. Thiếu hụt chế độ ăn uống các vitamin này tương đối hiếm gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên. Tuy nhiên, chẩn đoán nên được xem xét ở trẻ em mắc bệnh mạn tính, đặc biệt nếu chúng thường xuyên hoặc kéo dài phải nhập viện hoặc có các hội chứng kém hấp thu bao gồm cả ruột ngắn. Chẩn đoán không nên bị loại trừ chỉ vì bệnh nhân đang nhận vitamin qua các dung dịch dinh dưỡng tĩnh mạch. Nhu cầu thực tế của các vitamin này không được biết ở bệnh nhân nguy kịch, vì vậy tốt nhất là theo dõi tình trạng thiếu hụt. Thiếu B12 cũng có thể thấy ở trẻ sơ sinh chỉ bú mẹ từ các bà mẹ bị thiếu B12. Chẩn đoán thiếu B12 đặc biệt quan trọng vì có thể xảy ra chậm phát triển nghiêm trọng nếu thiếu B12 nặng không được điều trị.

Thiếu B12 và folate được chẩn đoán tốt nhất bằng cách đo mức độ của chúng trong huyết thanh. Nếu cần, kết quả có thể được xác nhận bằng cách xét nghiệm axit methylmalonic và/hoặc homocysteine, như được mô tả riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu vitamin B12 và folate”, phần ‘Đánh giá chẩn đoán’.)

Thiếu đồng và sau đó là nồng độ ceruloplasmin thấp là nguyên nhân được công nhận rõ ràng gây giảm bạch cầu trung tính cô lập cũng như giảm toàn bộ tế bào máu. Mặc dù không thường được nghĩ đến, nhưng nó không hiếm gặp ở trẻ em mắc hội chứng ruột ngắn nhận dinh dưỡng tĩnh mạch, bệnh nhân kém hấp thu và sau phẫu thuật bắc lưu dạ dày. Nó có thể gây ra hình ảnh tủy xương không thể phân biệt được với loạn sản tủy. Đặc biệt ở trẻ nhỏ được hỗ trợ hoàn toàn bằng dinh dưỡng tĩnh mạch, đồng thường được loại bỏ khỏi dung dịch truyền tĩnh mạch và không được tái đưa vào, dẫn đến thiếu hụt 10-13. Bệnh nhân nguy kịch có thời gian nằm viện kéo dài nên được sàng lọc các thiếu hụt này nếu họ có triệu chứng giảm bạch cầu trung tính, ngay cả khi họ đang nhận dinh dưỡng tĩnh mạch. (Xem “Tổng quan về các nguyên tố vi lượng trong chế độ ăn uống”, phần ‘Đồng’.)

Các rối loạn miễn dịch nguyên phát

Kháng thể kháng bạch cầu trung tính (Antineutrophil antibodies) trung gian sự phá hủy bạch cầu trung tính, bằng cách cô lập các tế bào đã được opsonin hóa trong lách hoặc bằng cách ly giải bạch cầu trung tính qua trung gian bổ thể. Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch có thể xảy ra như một hội chứng đặc hiệu tủy xương hoặc liên quan đến các tình trạng giảm tế bào máu khác. Kháng thể kháng bạch cầu trung tính có liên quan đến sinh lý bệnh của tình trạng giảm bạch cầu trung tính do một số bệnh nhiễm trùng, phơi nhiễm thuốc và suy giảm miễn dịch. Ngoài ra, còn có các rối loạn miễn dịch nguyên phát đặc trưng bởi tình trạng giảm bạch cầu trung tính và sản xuất kháng thể kháng bạch cầu trung tính.

Việc đánh giá tình trạng giảm bạch cầu trung tính miễn dịch có thể đặc biệt khó khăn, bởi vì xu hướng nhiễm trùng có thể liên quan nhiều hơn đến rối loạn miễn dịch nền tảng hơn là bản thân tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Do đó, mặc dù rối loạn miễn dịch có thể gây giảm bạch cầu trung tính qua trung gian kháng thể, chúng cũng có thể liên quan đến viêm mạch máu, dẫn đến loét niêm mạc. Chúng tôi đã thấy các triệu chứng miệng hoàn toàn hồi phục sau khi điều trị viêm mạch máu nền tảng mà không có sự thay đổi nào về số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC), chứng tỏ rằng viêm niêm mạc và tình trạng giảm bạch cầu trung tính không liên quan đến nhau. Thông thường, tình trạng giảm bạch cầu trung tính miễn dịch có dự trữ tủy xương bình thường (bảng 5). Các rối loạn này được thảo luận chi tiết riêng và chỉ được tóm tắt ở đây (xem “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”):

Giảm bạch cầu trung tính sơ sinh do miễn dịch (Isoimmune neonatal neutropenia) – Giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh thứ phát do sự đi qua nhau thai của kháng thể immunoglobulin G (IgG) hướng chống lại các kháng nguyên đặc hiệu bạch cầu trung tính được thừa hưởng từ người cha. Cơ chế bệnh sinh của rối loạn này tương tự như bệnh tan máu Rh, ngoại trừ việc nó có thể xảy ra ngay trong thai kỳ ban đầu 14. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường được ghi nhận ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh. Hầu hết trẻ sơ sinh chỉ bị giảm bạch cầu trung tính nhẹ với thời gian trung bình là bảy tuần, nhưng cũng có thể xảy ra tình trạng giảm bạch cầu trung tính từ trung bình đến nặng.

Giảm bạch cầu trung tính thoáng qua ở trẻ sơ sinh là do sự đi qua nhau thai của các kháng thể có đặc hiệu rộng từ những phụ nữ có tiền sử hoặc hiện tại bị giảm bạch cầu trung tính tự miễn. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường nhẹ và biến mất sau vài tuần 15.

Giảm bạch cầu trung tính với dự trữ tủy xương đầy đủ – Giảm bạch cầu trung tính với dự trữ tủy xương đầy đủ thường xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tuổi và liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính nhẹ hoặc trung bình; rối loạn này cũng được dán nhãn là giảm bạch cầu trung tính tự miễn mạn tính, giảm bạch cầu trung tính tự miễn nguyên phát và giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ 16-18. Sự thuyên giảm tự phát (cùng với sự biến mất của tự kháng thể) trong vòng hai đến ba năm kể từ khi khởi phát là phổ biến và nhiều trẻ em vẫn không bị nhiễm trùng nghiêm trọng với sự can thiệp y tế tối thiểu hoặc không có.

Khởi phát rối loạn này sau tuổi ba ít có khả năng tự thuyên giảm và tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường báo trước sự phát triển của một rối loạn miễn dịch nền tảng 19. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính khởi phát muộn này có một số đặc điểm chung với giảm bạch cầu trung tính tự miễn thứ phát, thường biểu hiện ở người lớn và liên quan đến bệnh tự miễn, ác tính lympho, thuốc hoặc nhiễm trùng virus 20,21.

Giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính – Thuật ngữ giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính, còn được gọi là giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính, được sử dụng để mô tả tình trạng giảm bạch cầu trung tính mà không có nguyên nhân rõ ràng. Trái ngược với giảm bạch cầu trung tính tự miễn, vốn chủ yếu là bệnh của trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính có xu hướng xảy ra ở tuổi thơ muộn hoặc người lớn và không tự thuyên giảm. Các bất thường huyết thanh và bằng chứng sản xuất kháng thể đã được tìm thấy ở 30 đến 40 phần trăm. Những bệnh nhân này thường có một quá trình lành tính bất chấp mức độ giảm bạch cầu trung tính. Sự hiện diện của dự trữ tủy xương bình thường có thể giải thích sự thiếu vắng các nhiễm trùng đáng kể. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”, phần ‘Giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính’.)

Thiếu máu hủy bạch cầu thuần túy (Pure white cell aplasia) – Thiếu máu hủy bạch cầu thuần túy là một rối loạn hiếm gặp đặc trưng bởi sự biến mất hoàn toàn mô tạo hạt từ tủy xương. Nó thường liên quan đến u tuyến ức và là do sự hiện diện của hoạt tính ức chế GM-CFU qua trung gian kháng thể. Những cá nhân này không có dự trữ tủy xương và có nguy cơ nhiễm trùng do tình trạng giảm bạch cầu trung tính. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”, phần ‘Thiếu máu hủy bạch cầu thuần túy’.)

Các rối loạn tự miễn khác – Các rối loạn miễn dịch khác liên quan đến giảm bạch cầu trung tính bao gồm lymphocytosis T-gamma (hội chứng lympho hạt lớn) và hội chứng Felty. Trong rối loạn trước, có sự xâm nhập của tủy xương bằng các tế bào lympho hạt lớn (LGL), thường là do sự tăng sinh dòng tế bào T độc và thường liên quan đến viêm khớp dạng thấp. Bệnh LGL có sự giảm rõ rệt dự trữ tủy xương cũng như các thành phần viêm mạch máu tự miễn. (Xem “Bệnh bạch cầu lympho hạt lớn trong viêm khớp dạng thấp” và “Điều trị bệnh bạch cầu lympho hạt lớn”.)

Hoạt hóa bổ thể – Việc tiếp xúc của máu với màng nhân tạo, như trong lọc máu và oxy hóa màng ngoài cơ thể, có thể dẫn đến hoạt hóa bổ thể trong cơ thể sống. Bổ thể thường được tạo ra bởi con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển và gây kết tụ và bám dính bạch cầu trung tính vào bề mặt nội mô, thường ở phổi. Giảm bạch cầu trung tính và các triệu chứng tim phổi thường xảy ra ngay sau khi tiếp xúc với màng. Biến chứng này có thể được ngăn ngừa trong quá trình lọc máu bằng cách sử dụng màng tương thích sinh học. (Xem “Phản ứng với màng lọc máu”.)

Tăng chức năng lách

Lách to do bất kỳ nguyên nhân nào có thể dẫn đến giảm bạch cầu trung tính, do bị giữ lại trong lách 22. Mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu trung tính liên quan đến kích thước của lách và hiếm khi đủ để gây nhiễm trùng nặng. Có thông tin giai thoại cho thấy khả năng của yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF) và yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) trong việc cải thiện số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính liên quan đến tăng chức năng lách nặng 23,24. Tuy nhiên, phương pháp điều trị này không được chỉ định trong tình huống này và đã được liên kết với tình trạng lách to và vỡ 25. (Xem “Lách to và các rối loạn lách khác ở người lớn”, phần ‘Tăng chức năng lách’.)

Rối loạn tủy xương

Một số bệnh ảnh hưởng đến tủy xương có liên quan đến giảm bạch cầu trung tính (bảng 6). Trong hầu hết các trường hợp, chẳng hạn như thiếu máu bất sản, bệnh bạch cầu, loạn sản tủy và sau hóa trị, tình trạng giảm bạch cầu trung tính không phải là một khiếm khuyết cô lập, và có liên quan đến các mức độ thiếu máu và giảm tiểu cầu khác nhau. Việc kiểm tra phết máu ngoại biên và sinh thiết tủy xương là cần thiết khi nhiều hơn một dòng tế bào bị ảnh hưởng.

Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh

Giảm bạch cầu trung tính nguyên phát hiếm gặp xảy ra và, khi liên quan đến nhiễm trùng tái phát nặng như trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, có thể được điều trị thành công bằng các yếu tố tăng trưởng tạo máu. Các hội chứng này bao gồm thiếu bạch cầu hạt nặng ở trẻ sơ sinh, myelokathexis, hội chứng Shwachman-Diamond-Oski, hội chứng Chediak-Higashi và rối loạn sinh dưỡng lưới. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách kiểm tra tủy xương, cho thấy tình trạng thiếu máu tủy hạt. Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh cũng có thể được thấy với một số lỗi chuyển hóa bẩm sinh như bệnh tích trữ glycogen và với một số tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh” và “Hội chứng Shwachman-Diamond”.)

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được đặc trưng bởi các nhiễm trùng miệng tái phát và sự dao động đều đặn về số lượng bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan, bạch cầu lympho và reticulocyte trong máu theo khoảng thời gian khoảng 21 ngày. Nó thường xuất hiện khi còn nhỏ, như một hội chứng gia đình, nhưng cũng có một nhóm bệnh nhân khởi phát khi trưởng thành. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ, và G-CSF đã hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng và giảm triệu chứng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

Thiếu hụt Myeloperoxidase

Trong nhiều phòng thí nghiệm lâm sàng, bạch cầu trung tính được xác định trên xét nghiệm phân biệt bạch cầu bằng tính dương tính với myeloperoxidase. Bệnh nhân bị thiếu hụt myeloperoxidase có thể bị nhầm lẫn là bị giảm bạch cầu trung tính nặng. Chủ đề này được thảo luận riêng. (Xem “Thiếu hụt Myeloperoxidase và các khiếm khuyết WBC enzyme khác gây suy giảm miễn dịch”, phần về ‘Thiếu hụt Myeloperoxidase’.)

TRÌNH BÀY LÂM SÀNG

Nhiễm trùng tái phát là hậu quả đáng kể duy nhất của giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, các dấu hiệu nhiễm trùng cổ điển có thể ít rõ ràng hơn ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính. Điều này đặc biệt đúng ở những bệnh nhân bị suy tủy xương không thể đáp ứng với nhiễm trùng. Trong trường hợp này, phim X-quang có thể không cho thấy viêm phổi, hoặc bệnh nhân có thể không biểu hiện tình trạng đau bất thường với các tạng rỗng bị vỡ sớm.

Xu hướng nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính đã được thảo luận và liên quan đến mức độ giảm bạch cầu trung tính (bảng 2) và nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính (bảng 5). Các vị trí nhiễm trùng phổ biến bao gồm khoang miệng và niêm mạc, da, và với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, dai dẳng, có thể xảy ra nhiễm trùng toàn thân ở phổi và máu. Hệ vi khuẩn nội sinh là các mầm bệnh phổ biến nhất.

Loét tái phát ở miệng hoặc niêm mạc miệng khi có tình trạng giảm bạch cầu trung tính đáng kể có thể chỉ ra việc sản xuất bạch cầu trung tính không đầy đủ. Tương tự, viêm nha chu trong bối cảnh giảm bạch cầu trung tính mạn tính có thể là dấu hiệu duy nhất cho thấy nguồn dự trữ tủy xương đã giảm. Ngược lại, sự hiện diện của dịch mủ hoặc áp xe đang chảy dịch cho thấy bệnh nhân có khả năng tạo ra bạch cầu trung tính (bảng 2 và bảng 3).

Nguy cơ nhiễm trùng

Trong một nghiên cứu kinh điển trên bệnh nhân bệnh bạch cầu được công bố năm 1966, áp dụng cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính kèm dự trữ tủy xương giảm, mối quan hệ giữa tần suất nhiễm trùng và cả mức độ nghiêm trọng cũng như thời gian của tình trạng giảm bạch cầu trung tính đã được đánh giá trong 733 đợt giảm bạch cầu trung tính mức độ vừa (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối [ANC] dưới 1000/microL) và 125 đợt giảm bạch cầu trung tính mức độ nặng (ANC dưới 100/microL) 26. Các trường hợp nhiễm trùng được xác định xảy ra ở 80 phần trăm bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng trong vòng hai tuần kể từ khi khởi phát và ở 100 phần trăm tại ba tuần.

Những mối quan hệ này có thể được minh họa bằng các quan sát sau:

Bệnh nhân có ANC <500/microL do hóa trị, suy tủy hoặc kiệt tủy có nguy cơ cao bị nhiễm trùng vi khuẩn nặng 26-28. Điều này đặc biệt đúng ở bệnh nhân ung thư có ANC <100/microL trong hơn năm ngày 29. Nguồn xâm nhập vi sinh vật vào máu là viêm niêm mạc do hóa trị và các vết rách ở niêm mạc đường tiêu hóa.

Các nỗ lực đã được thực hiện để xác định bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính sốt có nguy cơ nhiễm trùng máu thấp hơn. Trong một nghiên cứu nhi khoa về 161 bệnh nhân trải qua 509 đợt sốt và giảm bạch cầu trung tính, việc có triệu chứng ớn lạnh hoặc tụt huyết áp, yêu cầu hồi sức dịch, hoặc chẩn đoán bệnh bạch cầu hoặc u lympho có liên quan đến xác suất dương tính của cấy máu cao hơn 30. Trẻ em không có dấu hiệu nhiễm trùng huyết ban đầu, sốt đã thuyên giảm bằng liệu pháp kháng sinh và ANC của trẻ ≥100/microL sau 48 giờ nằm viện có nguy cơ biến chứng thấp.

Nguy cơ thấp hơn ở bệnh nhân AIDS, những người có thể bị giảm bạch cầu trung tính do độc tính thuốc hoặc tự miễn. Nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn trở nên đáng kể khi ANC dưới 750 đến 1000/microL 31,32. Trong một loạt 2047 bệnh nhân nhiễm HIV, nguy cơ phát triển nhiễm trùng vi khuẩn cần nhập viện xảy ra ở ANC dưới 750/microL và tăng dần khi ANC giảm xuống dưới mức này (hình 1) 31. (Xem “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”, phần về ‘HIV’.)

Trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính có thể có ANC dưới 200/microL trong nhiều tháng hoặc nhiều năm và vẫn không bị nhiễm trùng nghiêm trọng 33. Tương tự, một số người lớn bị giảm bạch cầu trung tính miễn dịch có sự suy giảm nặng ANC nhưng không bao giờ bị các đợt nhiễm trùng 34. Trong cả hai trường hợp, tủy xương thường cho thấy sự trưởng thành của hạt bình thường cho đến giai đoạn tiền bạch cầu hoặc bạch cầu hình và ít bạch cầu đa nhân trung tính. Hình ảnh tủy xương này được gọi là “sự đình trệ trưởng thành.”

Những trẻ em có vẻ ngoài khỏe mạnh với tình trạng giảm bạch cầu trung tính thoáng qua, đặc biệt là thời gian ngắn, cũng có nguy cơ thấp bị nhiễm trùng. Trong một nghiên cứu về 119 trẻ em, các biến chứng nhiễm trùng xảy ra ở 4 trên 36 bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính hơn 30 ngày (hai trường hợp viêm miệng, một trường hợp viêm mô tế bào và một trường hợp viêm phổi) nhưng không xảy ra ở trường hợp thời gian giảm bạch cầu trung tính ngắn hơn 35.

Ngoài sự khác biệt về dự trữ tủy xương, một số yếu tố khác có thể góp phần vào sự khác biệt về nguy cơ nhiễm trùng. Nhiều bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính thể mạn tính có số lượng đơn nhân máu bình thường hoặc tăng. Đơn nhân là các thực bào hoạt động như bạch cầu trung tính và bạch cầu hình và có thể góp phần vào sự thiếu tương quan giữa ANC và nguy cơ nhiễm trùng 36,37. Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến suy giảm miễn dịch tiềm ẩn có thể có dự trữ tủy xương bình thường nhưng nguy cơ tăng do không thể tạo kháng thể bảo vệ hoặc tổn thương hàng rào niêm mạc thứ phát do viêm mạch.

Một khác biệt khác là việc vận chuyển bạch cầu trung tính đến các mô trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính nặng mạn tính dường như lớn hơn so với trường hợp giảm bạch cầu trung tính cấp tính do hóa trị ở mức độ tương đương 29,38. Hơn nữa, sự phục hồi của bạch cầu trung tính được thể hiện tại các vị trí mô trước máu 38. Những quan sát này cho thấy ANC không phải lúc nào cũng phản ánh chính xác sự sẵn có của bạch cầu trung tính tại các mô hoặc vị trí cơ quan bị nhiễm trùng.

Các mầm bệnh cụ thể liên quan đến giảm bạch cầu trung tính

Các mầm bệnh cụ thể được phân lập từ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính bị nhiễm trùng hầu như chỉ là vi khuẩn hoại tử hoặc vi khuẩn đường ruột hoặc một số loại nấm (ví dụ: các loài Candida ). Chúng thường là vi khuẩn nội sinh bao gồm Staphylococcus aureus từ da và các sinh vật Gram âm từ đường tiêu hóa và đường tiết niệu. Giảm bạch cầu trung tính cô lập không làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng do vi-rút hoặc ký sinh trùng. (Xem “Nhiễm Candida ở người lớn: Dịch tễ học, vi sinh vật và bệnh sinh”.)

Các vị trí nhiễm trùng phổ biến bao gồm khoang miệng và niêm mạc, da, và vùng quanh trực tràng và bộ phận sinh dục. Với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng và dai dẳng, nhiễm trùng toàn thân xảy ra liên quan đến nhiễm khuẩn huyết, và nhiễm trùng phổi và đường tiêu hóa. Bệnh nhân dùng kháng sinh phổ rộng trong hai tuần trở lên khi giảm bạch cầu trung tính có xu hướng nhiễm vi khuẩn đường ruột và/hoặc nấm hơn, trong khi bệnh nhân có ống thông nội }]); hoặc các vật lạ khác có nhiều khả năng bị nhiễm staphylococci âm coagulase.

Một nghiên cứu đã đánh giá sự phân bố của các sinh vật đối với 909 đợt nhiễm khuẩn huyết và kết quả liên quan ở 799 bệnh nhân ung thư sốt giảm bạch cầu trung tính 29. Trong số các đợt nhiễm khuẩn huyết, 46 phần trăm là do các sinh vật Gram dương, 42 phần trăm là do các sinh vật Gram âm, và 12 phần trăm là đa vi khuẩn. Nhiễm trùng tại vị trí khác ngoài máu đã được quan sát thấy trong 242 đợt; các vị trí liên quan bao gồm phổi (khoảng 40 phần trăm), da và mô mềm (khoảng 30 phần trăm), đường tiết niệu, xoang và hầu họng, xương, đường ruột, màng não và nội tâm mạc 29. Nói chung, tỷ lệ đáp ứng ban đầu và cuối cùng là tốt khi nhiễm trùng do một loại sinh vật và kém thuận lợi hơn khi nhiễm trùng do nhiều hơn một loại vi sinh vật.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Bước đầu tiên trong việc tiếp cận bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) là xác nhận chẩn đoán. Xem xét phết máu ngoại vi nhuộm Wright-Giemsa sẽ xác nhận số lượng bạch cầu trung tính giảm. Trong tất cả các trường hợp số lượng bạch cầu phân biệt được tạo ra bằng máy đếm tự động, nó nên được lặp lại bằng tay. Giả giảm bạch cầu trung tính (Pseudoneutropenia) có thể xảy ra nếu máu để lâu và có mặt protein paraproteinemia cùng với một số chất chống đông máu có thể gây vón cục tế bào.

Vì hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính mắc phải là tạm thời, việc theo dõi số lượng máu trong 8 đến 12 tuần thường là phương pháp tốt nhất nếu không có các yếu tố lâm sàng quan trọng nào khác. Phương pháp theo dõi những bệnh nhân này được thể hiện trong thuật toán (thuật toán 1). Thuật toán này áp dụng cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi, bao gồm cả người lớn. Đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nhẹ hoặc nặng cô lập mà không có bất kỳ phát hiện lâm sàng bất thường nào, việc lấy số lượng máu nối tiếp theo các khoảng thời gian tăng dần là phương pháp hợp lý nhất. Chúng tôi cũng khuyến nghị theo dõi tốc độ lắng. Tăng tốc độ lắng khi không có các phát hiện khác ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có thể chỉ ra tình trạng viêm sâu và có thể chỉ ra một loại giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng hơn. Theo sơ đồ này, nếu bệnh nhân phát triển các triệu chứng lâm sàng liên quan đến giảm bạch cầu trung tính hoặc thay đổi ở các dòng tế bào khác trong công thức máu, cần phải thực hiện đánh giá toàn diện.

Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Chẩn đoán phân biệt tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bao gồm giảm bạch cầu trung tính sơ sinh miễn dịch đẳng, giảm bạch cầu trung tính tự miễn, giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (SCN), hội chứng Shwachman-Diamond-Oski, và giảm bạch cầu trung tính chu kỳ.

Giảm bạch cầu trung tính thoáng qua từ nhẹ đến trung bình có thể do nhiều loại nhiễm trùng virus phổ biến trong thời thơ ấu gây ra, bao gồm virus hợp bào hô hấp (RSV), cúm A và B, parvovirus, virus Epstein-Barr (EBV), và virus herpes người 6 (HHV6). Trong hầu hết các trường hợp, tình trạng giảm bạch cầu trung tính xảy ra trong vài ngày đầu của bệnh do virus và kéo dài từ ba đến tám ngày 1. (Xem ‘Giảm bạch cầu trung tính sau nhiễm trùng’ ở trên .)

Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch đẳng chỉ xảy ra ở trẻ sơ sinh và biểu hiện là tình trạng giảm bạch cầu trung tính từ trung bình đến nặng, thường xảy ra trong lần mang thai đầu tiên. Rối loạn này là do kháng thể kháng bạch cầu trung tính được truyền từ mẹ, như đã thảo luận riêng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”.)

Giảm bạch cầu trung tính tự miễn (“giảm bạch cầu trung tính lành tính”) không liên quan đến các đợt nhiễm trùng nặng tái phát và thường xảy ra trong độ tuổi từ 5 đến 15 tháng, mặc dù phạm vi này kéo dài từ một tháng đến tuổi trưởng thành. Mặc dù hiếm gặp, một số ít bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính tự miễn có các đặc điểm đặc trưng của SCN và chẩn đoán phân biệt cuối cùng được thực hiện bằng chọc hút tủy xương và nghiên cứu di truyền. Giảm bạch cầu trung tính tự miễn được thảo luận riêng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”.)

Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (SCN) rất hiếm và được đặc trưng bởi các nhiễm trùng nặng trong tháng đầu đời, không có sự thuyên giảm tự phát, và ngừng trưởng thành của quá trình tạo tủy tại giai đoạn tiền bạch cầu hạt, như đã thảo luận riêng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)

Hội chứng Shwachman-Diamond-Oski rất hiếm và được đặc trưng bởi suy tụy, loạn dưỡng xương vùng chuyển, giảm bạch cầu trung tính có hoặc không kèm giảm tiểu cầu, và/hoặc thiếu máu, như đã thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng Shwachman-Diamond”.)

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ rất hiếm và điển hình xảy ra dưới dạng các giai đoạn giảm bạch cầu trung tính từ ba đến sáu ngày khoảng 21 ngày một lần. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách theo dõi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ba lần mỗi tuần trong sáu đến tám tuần. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

Trẻ lớn

Nếu phát hiện thiếu máu, đặc biệt là thiếu máu hồng cầu bình thường hoặc thiếu máu hồng cầu to, hoặc giảm tiểu cầu ở trẻ lớn bị giảm bạch cầu trung tính, cần yêu cầu tư vấn huyết học ngay lập tức và thực hiện xét nghiệm phết máu ngoại biên cùng với chọc hút tủy xương trừ khi nguyên nhân rõ ràng.

Giảm bạch cầu trung tính khi không có nhiễm trùng tái phát hoặc kéo dài

Hầu hết các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính là lành tính, đặc biệt nếu ANC trên 800/microL. Do đó, cần theo dõi nếu bệnh nhân không có triệu chứng và không có các dấu hiệu lâm sàng đáng kể nào khác, đặc biệt nếu có tiền sử nhiễm virus gần đây hoặc đã dùng loại thuốc được biết là liên quan đến giảm bạch cầu trung tính (bảng 6). Khám khoang miệng là quan trọng, vì sự hiện diện của viêm nướu hoặc áp xe răng gợi ý sự hiện diện của giảm bạch cầu trung tính có triệu chứng (thuật toán 1).

Nếu tình trạng giảm bạch cầu trung tính được giải quyết, bệnh nhân nên được theo dõi trong một năm với việc đếm máu toàn phần được thực hiện bất cứ khi nào sốt xảy ra.

Giảm bạch cầu trung tính từ trung bình đến nặng kèm nhiễm trùng tái phát

Chọc hút tủy xương kèm đánh giá độ tế bào và hình thái học nên cho phép xác định tình trạng ngừng biệt hóa tủy xương muộn hoặc thiểu sản tủy. Tình trạng ngừng biệt hóa muộn được thấy trong giảm bạch cầu trung tính vô căn hoặc tự miễn, thường liên quan đến kháng thể kháng bạch cầu trung tính, và trong các bệnh mạch máu collagen, một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính do thuốc, và nhiễm trùng mạn tính. Thiểu sản tủy đặc trưng cho các trường hợp giảm bạch cầu trung tính do thuốc độc, thiếu máu toàn bộ bạch cầu, lymphocytosis T-gamma (hội chứng lympho bào hạt lớn), giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, và hội chứng loạn sản tủy.

Đánh giá chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính cô lập được liệt kê trong bảng (bảng 8). Mặc dù chọc hút tủy xương thường được coi là bước đầu tiên, chúng tôi thích trì hoãn xét nghiệm này trừ khi có chỉ định rõ ràng để thực hiện ngay lập tức. Nó chỉ mang tính chẩn đoán trong trường hợp ngừng trưởng thành tiền hạt được thấy trong trường hợp hiếm gặp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng hoặc xâm nhập tủy. Hầu hết các rối loạn khác yêu cầu các xét nghiệm xác nhận khác. Do đó, chúng tôi thích thực hiện các xét nghiệm cho bệnh mạch máu collagen và rối loạn dinh dưỡng trước, trước khi khám tủy.

Bệnh nhân bị nhiễm trùng từng đợt nên được đo ANC hai lần mỗi tuần trong ít nhất sáu tuần để xác nhận chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính chu kỳ. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính chu kỳ có độ tế bào tủy giảm một tuần trước mức thấp nhất của tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Đây là một hội chứng hiếm gặp và thường liên quan đến các triệu chứng cách 21 ngày và không nên được xem xét trừ khi có lý do lâm sàng tốt hoặc tiền sử gia đình. Chọc hút tủy xương không hữu ích trong rối loạn này; xét nghiệm gen ELANE dương tính hơn 90 phần trăm thời gian. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

Như được lưu ý trong bảng (bảng 8), các xét nghiệm phòng thí nghiệm sau có thể được chỉ định:

Kháng thể kháng nhân và bổ thể để sàng lọc bệnh mạch máu collagen

Kháng thể kháng bạch cầu trung tính thường không hữu ích (xem “Đánh giá phòng thí nghiệm các rối loạn bạch cầu trung tính”)

Globulin miễn dịch và đánh giá miễn dịch để sàng lọc các khiếm khuyết của miễn dịch tế bào hoặc dịch thể (xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”)

Sàng lọc nhiễm HIV (xem “Sàng lọc và xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HIV ở người lớn”)

Mức axit methylmalonic và homocysteine để đánh giá tình trạng vitamin B12 và folate (xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu vitamin B12 và folate”)

Mức đồng huyết thanh và ceruloplasmin để đánh giá thiếu đồng

CÁC KHÍA CẠNH CHUNG CỦA ĐIỀU TRỊ

Việc quản lý lâm sàng các tình trạng giảm bạch cầu trung tính phụ thuộc vào nguyên nhân và mức độ giảm bạch cầu trung tính, cũng như sự hiện diện của các tình trạng bệnh lý liên quan. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng và dự trữ tủy xương ít có thể bị nhiễm trùng huyết, trong khi bệnh nhân có tủy xương tăng tế bào thường bị nhiễm trùng mạn tính hoặc không bị nhiễm trùng. (Xem “Tổng quan về hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính” và “Điều trị hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở người lớn mắc bệnh ác tính huyết học và người nhận ghép tế bào tạo máu (bệnh nhân nguy cơ cao)” và “Điều trị và phòng ngừa hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ biến chứng thấp” và “Sốt ở trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị” và “Quản lý trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính và sốt không do hóa trị”, phần về ‘Phương pháp quản lý dựa trên nguy cơ’.)

Tất cả bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính với dự trữ tủy xương giảm nên được chăm sóc răng miệng định kỳ. Viêm nướu mạn tính và viêm miệng tái phát có thể là nguồn gây bệnh chính. Nếu có giảm bạch cầu trung tính và viêm nướu, một số chuyên gia đề xuất nước súc miệng kháng khuẩn chứa chlorhexidine gluconate; tuy nhiên, việc sử dụng thường xuyên là khó chịu, bằng chứng lợi ích chỉ yếu (ví dụ: giảm mảng bám răng, triệu chứng viêm nướu, hoặc khuếch tán vi khuẩn qua không khí), và có những tác dụng phụ đáng kể (ví dụ: đổi màu răng, khả năng kháng kháng sinh, và phản ứng phản vệ hiếm gặp, gây tử vong) 39. Kháng sinh dự phòng thường không được chỉ định.

Bệnh nhân bị suy tủy xương và/hoặc nhiễm trùng nặng

Nhóm này bao gồm các bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị hoặc suy bào hạt tủy xương. Có nhiều nguyên nhân gây ra vấn đề sau, chẳng hạn như thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, hội chứng Shwachman-Diamond-Oski, teo bạch cầu thuần túy, hội chứng lympho lớn hạt, và giảm bạch cầu hạt do thuốc (dạng độc). Phương pháp tiếp cận chung bao gồm các biện pháp phòng ngừa để hạn chế số lượng và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và điều trị tích cực các nhiễm trùng xảy ra. Bệnh nhân cũng nên được điều trị kháng khuẩn tích cực cho cơn sốt, ngay cả khi không có dấu hiệu nhiễm trùng.

Yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF) nên được dùng cho bệnh nhân bị giảm dự trữ tủy và đáp ứng kém với kháng sinh. Điều trị bằng G-CSF được chỉ định trong hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, nhưng thường không cần thiết đối với bệnh nhân mắc hội chứng Shwachman-Diamond-Oski.

Liệu pháp kháng sinh

Các tác nhân gây nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng thường đến từ đường tiêu hóa hoặc da và có thể dẫn đến tình trạng nhiễm trùng huyết ồ ạt nhanh chóng. Do đó, bệnh nhân sốt có giảm bạch cầu trung tính liên quan đến ức chế tủy xương cần được điều trị ngay lập tức, sau khi nuôi cấy dịch cơ thể, bằng kháng sinh tiêm phổ rộng để bao phủ cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm 40.

Nói chung, bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) >1000/microL có thể được quản lý ngoại trú, trong khi những bệnh nhân có ANC <500/microL và thiếu tủy có thể cần điều trị nội trú bằng kháng sinh tiêm (bảng 2). Các thủ tục cách ly ngược thường không mang lại lợi ích và chỉ làm giảm tiếp xúc với nhân viên y tế 41,42.

Khi bệnh nhân lần đầu tiên xuất hiện với sốt cao và có ANC rất thấp, người ta phải giả định rằng bệnh nhân có nguy cơ cao và dự trữ tủy xương không đầy đủ. Sơ đồ trong thuật toán là một phương pháp tiếp cận được chấp nhận cho những bệnh nhân như vậy (thuật toán 2). Các phác đồ kháng sinh cụ thể cho những bệnh nhân này có thể được tìm thấy riêng trong. (Xem “Tổng quan về hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính” và “Điều trị hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở người lớn mắc bệnh ác tính máu và người nhận ghép tế bào tạo máu (bệnh nhân nguy cơ cao)” và “Điều trị và phòng ngừa hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ thấp bị biến chứng” và “Sốt ở trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị”.)

Hiện nay đã được công nhận rằng ngay cả ở bệnh nhân sau hóa trị, việc quản lý sốt ngoại trú có thể chấp nhận được trong một số trường hợp giới hạn nhất định. Nếu có bất kỳ nghi ngờ nào, bệnh nhân nên được nhập viện để theo dõi và điều trị.

Nếu bệnh nhân được biết thuộc nhóm nguy cơ thấp (bảng 5), họ có thể được quản lý như bất kỳ bệnh nhân nào khác. Không giống như nhóm “nguy cơ thấp” được xác định cho bệnh nhân ung thư, những bệnh nhân này có thể không cần bất kỳ loại kháng sinh nào. Bệnh nhân ung thư sốt “nguy cơ thấp” theo định nghĩa có dự trữ tủy xương giảm và do đó bị loại khỏi nhóm nguy cơ thấp của chúng tôi. Ngược lại, phân loại nguy cơ ung thư và các phương pháp tiếp cận điều trị này cũng hữu ích cho các trường hợp giảm bạch cầu trung tính không liên quan đến ung thư 43. (Xem “Đánh giá nguy cơ ở người lớn bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị”.)

Theo dõi mức protein phản ứng C và tốc độ lắng hồng cầu (ESR) hàng ngày hoặc cách ngày trong quá trình điều trị cấp tính có thể rất hữu ích ở những bệnh nhân này, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng đã được xác định. Thường thì các mẫu nuôi cấy âm tính và việc điều trị hoàn toàn là theo kinh nghiệm. Phản ứng nhanh có thể cho thấy các loại kháng sinh thích hợp đã được lựa chọn, và phản ứng kém hoặc tăng ESR sau phản ứng có thể cho thấy cần thay đổi kháng sinh.

Kháng sinh nên được tiếp tục trong vài ngày sau khi sốt đã giảm và tốc độ lắng đã trở lại bình thường. Nếu ANC tăng trên 500/microL trong nhiều lần đo, kháng sinh có thể được ngưng miễn là không có nguồn nhiễm trùng rõ ràng nào 40. Nếu sốt dai dẳng hoặc không có phản ứng rõ rệt với điều trị, nên xem xét các liệu pháp khác.

Nếu sốt và giảm bạch cầu trung tính kéo dài hơn bảy ngày ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nên xem xét điều trị bằng thuốc kháng nấm. Phương pháp tiếp cận này có sự hỗ trợ ở bệnh nhân sau hóa trị 40; tuy nhiên, nó không nên được sử dụng ở bệnh nhân có dạng giảm bạch cầu trung tính lành tính.

Truyền bạch cầu hạt đã được thực hiện, nếu có sẵn, cho các bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết Gram âm mà không có phản ứng lâm sàng với kháng sinh trong vòng 24 đến 48 giờ. Sự nhiệt tình đối với việc sử dụng truyền bạch cầu hạt đã giảm một phần do khó khăn trong việc thu thập, do các loại kháng sinh tốt hơn, và do việc sử dụng các yếu tố tăng trưởng tủy xương. Tuy nhiên, các phương pháp thu thập tốt hơn và hiệu quả nhanh chóng của chúng khiến chúng trở thành một phần hữu ích của bộ công cụ để điều trị bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính bị nhiễm trùng huyết. (Xem “Truyền bạch cầu hạt”.)

Các yếu tố tăng trưởng dòng tủy

Việc sử dụng yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt tái tổ hợp (G-CSF, filgrastim) có thể điều chỉnh tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm tỷ lệ bệnh tật do nhiễm trùng ở bệnh nhân nhiễm trùng với nhiều nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính nặng. Nhóm này bao gồm giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và AIDS 44-51. Yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) cũng đã được sử dụng thành công ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính mắc AIDS 50 nhưng có vẻ kém hiệu quả hơn G-CSF ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính chu kỳ 48.

Hiệu quả tiềm năng của việc sử dụng G-CSF thích hợp có thể được minh họa bằng các quan sát sau:

Một thử nghiệm đa trung tâm, giai đoạn III đã phân ngẫu nhiên 123 bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng và nhiễm trùng tái phát để điều trị ngay bằng filgrastim (3,45 đến 11,5 mcg/kg mỗi ngày) hoặc giai đoạn quan sát bốn tháng sau đó là điều trị bằng filgrastim 45. Sau khi điều trị, 108 bệnh nhân có ANC trung vị lớn hơn hoặc bằng 1500/microL và mẫu tủy xương cho thấy tỷ lệ bạch cầu trung tính trưởng thành tăng lên. Liệu pháp filgrastim có liên quan đến việc giảm tỷ lệ và thời gian các sự kiện liên quan đến nhiễm trùng khoảng 50 phần trăm.

Một thử nghiệm đa trung tâm khác đã phân ngẫu nhiên 258 bệnh nhân nhiễm HIV với số lượng tế bào CD4 dưới 200/microL và ANC từ 750 đến 1000/microL để dùng giả dược hoặc liều tăng dần filgrastim hàng ngày hoặc gián đoạn để duy trì ANC từ 2000 đến 10.000/microL 49. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính nặng hoặc tử vong thấp hơn nhiều ở bệnh nhân được điều trị (10 so với 34 phần trăm) và họ cũng có ít nhiễm trùng do vi khuẩn hơn 31 phần trăm.

Tuy nhiên, liệu pháp G-CSF không được chỉ định cho tất cả các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính. Nó hữu ích ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính liên quan đến tình trạng ngừng tủy sớm và việc sử dụng nó nên được dành cho những bệnh nhân có bệnh tật do nhiễm trùng đã được chứng minh liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Tài liệu có thể gây hiểu lầm về việc sử dụng G-CSF trong giảm bạch cầu trung tính, vì có nhiều báo cáo về những bệnh nhân thậm chí bị giảm bạch cầu trung tính lành tính nhưng vẫn được dùng G-CSF và hồi phục, trong khi trên thực tế họ có thể đã hồi phục tự nhiên bất chấp phương pháp điều trị này.

Một thảo luận đầy đủ hơn về việc sử dụng G-CSF ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị (ví dụ: sử dụng như dự phòng ban đầu hoặc thứ cấp, giảm bạch cầu trung tính không sốt, sốt giảm bạch cầu trung tính) được trình bày riêng. (Xem “Sử dụng các yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt ở bệnh nhân lớn với giảm bạch cầu trung tính do hóa trị và các tình trạng khác ngoài bệnh bạch cầu cấp, hội chứng loạn sản tủy và ghép tế bào máu”.)

Giảm bạch cầu trung tính do hóa trị

Ghép tế bào tạo máu

Ghép tế bào tạo máu đã được sử dụng thành công trong một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính nặng, chẳng hạn như agranulocytosis ở trẻ sơ sinh 52. Nó nên được xem xét nếu có người hiến phù hợp và không đạt được đáp ứng điều trị bằng G-CSF hoặc GM-CSF.

Bệnh nhân có dự trữ tủy xương đầy đủ

Bệnh nhân bị ngừng tủy muộn và có tủy xương bình thường về tế bào có nguồn cung cấp bạch cầu trung tính từ tủy xương đầy đủ và thường xử lý nhiễm trùng khá tốt. Trẻ em được xác nhận chẩn đoán thiếu bạch cầu trung tính lành tính mạn tính thời thơ ấu có thể được điều trị như trẻ em bình thường. Liệu pháp ít tích cực hơn cũng được chỉ định ở người lớn có dự trữ tủy xương đầy đủ và tiền sử thiếu bạch cầu trung tính nặng vài tháng mà không có nhiễm trùng nghiêm trọng. Tuy nhiên, diễn biến tiếp theo chưa được biết khi những bệnh nhân này được gặp lần đầu. Do đó, ban đầu họ nên được điều trị như các bệnh nhân khác bị thiếu bạch cầu trung tính thể nặng.

Theo dõi dài hạn bệnh nhân bị thiếu bạch cầu trung tính kết hợp nặng và hội chứng Shwachman-Diamond-Oski được dùng G-CSF cho thấy tỷ lệ mắc tích lũy bệnh bạch cầu tủy cấp hoặc loạn sản tủy từ 25 đến 36 phần trăm 53,54. Vẫn chưa rõ liệu G-CSF có phải là yếu tố nguy cơ hay không, vì các bệnh nhân mắc cả hai rối loạn này đã phát triển AML/MDS trước khi sử dụng G-CSF. (Xem “Thiếu bạch cầu trung tính bẩm sinh”, phần về ‘đột biến thụ thể G-CSF’.)

TÓM TẮT

Định nghĩa – Số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (calculator 1) bằng tích của số lượng bạch cầu trắng (WBC) và phần trăm tế bào đa nhân (PMNs) và dạng thoi trên phân tích vi thể:

ANC = WBC (cells/microL) x percent (PMNs + bands) ÷ 100

Giảm bạch cầu trung tính – Phạm vi bình thường của ANC thay đổi đôi chút theo tuổi (table 3) và giữa các quần thể. (Xem ‘Định nghĩa và giá trị bình thường’ ở trên.)

Giảm bạch cầu trung tính được xác định khi ANC <1500/microL ở hầu hết các quần thể. Tuy nhiên, những cá nhân có nguồn gốc châu Phi, cùng với những nhóm khác, có thể có ANC <1500/microL mà không bị nhiễm trùng tái phát hoặc nặng. Một nguyên nhân phổ biến của biến thể bình thường này được gọi là số bạch cầu trung tính liên quan đến Duffy-null (DANC; trước đây được gọi là giảm bạch cầu trung tính sắc tộc lành tính hoặc giảm bạch cầu trung tính thể chất), liên quan đến đa hình đồng hợp của kháng nguyên hồng cầu Duffy. (Xem ‘Các biến thể bình thường’ ở trên.)

Tổng quan – Số lượng WBC trong máu ngoại vi chỉ lấy mẫu từ khoang nhỏ nhất của bạch cầu trung tính và không phản ánh chính xác khả năng của cơ thể trong việc đưa bạch cầu trung tính đến các mô và bảo vệ chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn. Khám tủy xương, nơi chứa phần lớn bạch cầu trung tính của cơ thể, có thể xác định điều này hiệu quả nhất. (Xem ‘Xu hướng nhiễm trùng và ý nghĩa của giảm bạch cầu trung tính’ ở trên.)

Nguyên nhân – Giảm bạch cầu trung tính có thể là mắc phải hoặc bẩm sinh (table 6). Nhiễm trùng, thuốc và rối loạn miễn dịch là những nguyên nhân mắc phải phổ biến nhất, trong khi các nguyên nhân bẩm sinh hiếm và chủ yếu giới hạn ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Mức độ nguy hiểm đối với bệnh nhân phụ thuộc vào nguyên nhân, tình trạng tủy xương (table 5), và ANC (table 2). (Xem ‘Phân loại và nguyên nhân của giảm bạch cầu trung tính cô lập’ ở trên và ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán và quản lý – Phương pháp tiếp cận đối với người bị giảm bạch cầu trung tính cô lập được thể hiện trong thuật toán (thuật toán 1). Quản lý phụ thuộc vào nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính và bao gồm phòng ngừa nhiễm trùng, chăm sóc răng miệng định kỳ, nước súc miệng kháng khuẩn, liệu pháp kháng khuẩn tích cực cho sốt, và sử dụng hợp lý các yếu tố tăng trưởng tủy xương ở những bệnh nhân được chọn có dự trữ tủy giảm. (Xem ‘Phương pháp chẩn đoán’ ở trên và ‘Các khía cạnh chung của điều trị’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Segel GB, Halterman JS. Neutropenia in pediatric practice. Pediatr Rev 2008; 29:12.
  2. Merz LE, Achebe M. When non-Whiteness becomes a condition. Blood 2021; 137:13.
  3. Reich D, Nalls MA, Kao WH, et al. Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene. PLoS Genet 2009; 5:e1000360.
  4. Haddy TB, Rana SR, Castro O. Benign ethnic neutropenia: what is a normal absolute neutrophil count? J Lab Clin Med 1999; 133:15.
  5. Reiner AP, Lettre G, Nalls MA, et al. Genome-wide association study of white blood cell count in 16,388 African Americans: the continental origins and genetic epidemiology network (COGENT). PLoS Genet 2011; 7:e1002108.
  6. Auer PL, Teumer A, Schick U, et al. Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and other genes are associated with hematological traits. Nat Genet 2014; 46:629.
  7. Makaryan V, Rosenthal EA, Bolyard AA, et al. TCIRG1-associated congenital neutropenia. Hum Mutat 2014; 35:824.
  8. Rosenthal EA, Makaryan V, Burt AA, et al. Association Between Absolute Neutrophil Count and Variation at TCIRG1: The NHLBI Exome Sequencing Project. Genet Epidemiol 2016; 40:470.
  9. Manoli I, Venditti CP. Methylmalonic acidemia. In: GeneReviews, Pagon RA, Bird RD, Dolan CR, Stephens K (Eds), Seattle 1993.
  10. Jabbour N, DiGiuseppe JA, Usmani S, Tannenbaum S. Copper deficiency as a cause of reversible anemia and neutropenia. Conn Med 2010; 74:261.
  11. Halfdanarson TR, Kumar N, Hogan WJ, Murray JA. Copper deficiency in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2009; 43:162.
  12. Griffith DP, Liff DA, Ziegler TR, et al. Acquired copper deficiency: a potentially serious and preventable complication following gastric bypass surgery. Obesity (Silver Spring) 2009; 17:827.
  13. Haddad AS, Subbiah V, Lichtin AE, et al. Hypocupremia and bone marrow failure. Haematologica 2008; 93:e1.
  14. Maheshwari A, Christensen RD, Calhoun DA. Immune neutropenia in the neonate. Adv Pediatr 2002; 49:317.
  15. STEFANINI M, MELE RH, SKINNER D. Transitory congenital neutropenia: a new syndrome. Am J Med 1958; 25:749.
  16. Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998; 91:181.
  17. Bruin MC, von dem Borne AE, Tamminga RY, et al. Neutrophil antibody specificity in different types of childhood autoimmune neutropenia. Blood 1999; 94:1797.
  18. Farruggia P, Fioredda F, Puccio G, et al. Autoimmune neutropenia of infancy: Data from the Italian neutropenia registry. Am J Hematol 2015; 90:E221.
  19. Fioredda F, Rotulo GA, Farruggia P, et al. Late-onset and long-lasting autoimmune neutropenia: an analysis from the Italian Neutropenia Registry. Blood Adv 2020; 4:5644.
  20. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther 2005; 7:208.
  21. Farruggia P, Puccio G, Fioredda F, et al. Autoimmune neutropenia of childhood secondary to other autoimmune disorders: Data from the Italian neutropenia registry. Am J Hematol 2017; 92:E546.
  22. Schaffner A, Fehr J. Granulocyte demargination by epinephrine in evaluation of hypersplenic states. Scand J Haematol 1981; 27:225.
  23. Gurakar A, Fagiuoli S, Gavaler JS, et al. The use of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to enhance hematologic parameters of patients with cirrhosis and hypersplenism. J Hepatol 1994; 21:582.
  24. Ishizone S, Makuuchi M, Kawasaki S, et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia in liver transplant recipients with hypersplenism. J Pediatr Surg 1994; 29:510.
  25. Tigue CC, McKoy JM, Evens AM, et al. Granulocyte-colony stimulating factor administration to healthy individuals and persons with chronic neutropenia or cancer: an overview of safety considerations from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Bone Marrow Transplant 2007; 40:185.
  26. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64:328.
  27. Brown AE. Neutropenia, fever, and infection. Am J Med 1984; 76:421.
  28. Schimpff SC. Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic cancer patients. Am J Med 1986; 80:13.
  29. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston KV, Bodey GP. Outcomes of bacteremia in patients with cancer and neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 25:247.
  30. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, et al. The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis. Cancer 1996; 77:791.
  31. Jacobson MA, Liu RC, Davies D, Cohen PT. Human immunodeficiency virus disease-related neutropenia and the risk of hospitalization for bacterial infection. Arch Intern Med 1997; 157:1825.
  32. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Neutropenia and bacterial infection in acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1995; 155:1965.
  33. Lalezari P, Khorshidi M, Petrosova M. Autoimmune neutropenia of infancy. J Pediatr 1986; 109:764.
  34. Logue GL, Shimm DS. Autoimmune granulocytopenia. Annu Rev Med 1980; 31:191.
  35. Alario AJ, O'Shea JS. Risk of infectious complications in well-appearing children with transient neutropenia. Am J Dis Child 1989; 143:973.
  36. Kyle RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1980; 302:908.
  37. Dale DC, Guerry D 4th, Wewerka JR, et al. Chronic neutropenia. Medicine (Baltimore) 1979; 58:128.
  38. Wright DG, Meierovics AI, Foxley JM. Assessing the delivery of neutrophils to tissues in neutropenia. Blood 1986; 67:1023.
  39. Brookes ZLS, Bescos R, Belfield LA, et al. Current uses of chlorhexidine for management of oral disease: a narrative review. J Dent 2020; 103:103497.
  40. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25:551.
  41. Gurwith M, Brunton JL, Lank B, et al. Granulocytopenia in hospitalized patients. II. A prospective comparison of two antibiotic regimens in the empiric therapy of febrile patients. Am J Med 1978; 64:127.
  42. Single protective isolation in patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1981; 304:1493.
  43. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.
  44. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 1993; 81:2496.
  45. Roe TF, Coates TD, Thomas DW, et al. Brief report: treatment of chronic inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib with colony-stimulating factors. N Engl J Med 1992; 326:1666.
  46. Bonilla MA, Dale D, Zeidler C, et al. Long-term safety of treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe congenital neutropenias. Br J Haematol 1994; 88:723.
  47. Hammond WP 4th, Price TH, Souza LM, Dale DC. Treatment of cyclic neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. N Engl J Med 1989; 320:1306.
  48. Wright DG, Kenney RF, Oette DH, et al. Contrasting effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (CSF) and granulocyte CSF treatment on the cycling of blood elements in childhood-onset cyclic neutropenia. Blood 1994; 84:1257.
  49. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial. G-CSF 930101 Study Group. AIDS 1998; 12:65.
  50. Manfredi R, Mastroianni A, Coronado O, Chiodo F. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rHuGM-CSF) in leukopenic patients with advanced HIV disease. J Chemother 1996; 8:214.
  51. Lehrnbecher T, Welte K. Haematopoietic growth factors in children with neutropenia. Br J Haematol 2002; 116:28.
  52. Rappeport JM, Parkman R, Newburger P, et al. Correction of infantile agranulocytosis (Kostmann's syndrome) by allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med 1980; 68:605.
  53. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis 2011; 6:26.
  54. Rosenberg PS, Alter BP, Link DC, et al. Neutrophil elastase mutations and risk of leukaemia in severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2008; 140:210.