Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ

Thiếu máu hạt chu kỳ là một hội chứng hiếm gặp của tình trạng giảm bạch cầu hạt tái phát (thường là cứ ba tuần một lần) và các triệu chứng liên quan, bao gồm sốt, cảm giác khó chịu, loét niêm mạc và đau bụng thỉnh thoảng; những người bị ảnh hưởng thường khỏe mạnh giữa các đợt. Thiếu máu hạt chu kỳ liên quan đến các biến thể gây bệnh (tức là đột biến) của ELANE, gen mã hóa neutrophil elastase; các biến thể bệnh lý của ELANE cũng được thấy trong hầu hết các trường hợp thiếu máu hạt bẩm sinh nặng (SCN). Trước đây, một số bệnh nhân bị thiếu máu hạt chu kỳ và SCN được chẩn đoán là mắc hội chứng Kostmann.

Chủ đề này xem xét cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và điều trị thiếu máu hạt chu kỳ.

Việc đánh giá tình trạng giảm bạch cầu hạt ở người lớn, các rối loạn giảm bạch cầu hạt ở trẻ em, và các nguyên nhân khác gây thiếu máu hạt bẩm sinh được thảo luận riêng. (Xem “Tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu hạt không rõ nguyên nhân” và “Tổng quan về giảm bạch cầu hạt ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Thiếu máu hạt bẩm sinh”.)

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là hiếm gặp, với tần suất ước tính là một trường hợp trên một triệu người trong dân số chung 1,2. Nó thường được phát hiện nhất ở trẻ em, nhưng một số cá nhân bị ảnh hưởng được nhận biết lần đầu khi trưởng thành. Nó phổ biến như nhau ở nam và nữ. Cùng với một rối loạn liên quan, giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, những tình trạng này là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh ở trẻ em. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)

Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính chu kỳ có một biến thể gây bệnh (tức là đột biến) của ELANE, gen mã hóa enzyme neutrophil elastase. Sự dao động số lượng máu là do quá trình apoptosis tăng tốc của các tiền chất bạch cầu trung tính.

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ có liên quan đến các biến thể gây bệnh có thể xảy ra trong toàn bộ locus di truyền ELANE (trên nhiễm sắc thể 19p13.3), nhưng không có mối tương quan chặt chẽ nào giữa kiểu gen và kiểu hình 1,3-5. Nhiều biến thể trùng hợp với những biến thể liên quan đến giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng; các kiểu hình khác nhau của những tình trạng này cho thấy rằng các đặc điểm di truyền khác có thể ảnh hưởng đến các biểu hiện lâm sàng 6.

Cơ chế mà các biến thể gây bệnh của ELANE gây ra kiểu dao động của giảm bạch cầu trung tính vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Sự biểu hiện của neutrophil elastase là một đặc điểm sớm của quá trình trưởng thành hạt và enzyme protease này được đóng gói trong các hạt sơ cấp của bạch cầu trung tính 7. Người ta cho rằng neutrophil elastase bất thường làm tăng tốc độ apoptosis của các tiền chất bạch cầu trung tính đang trưởng thành do ức chế không đủ hoặc đóng gói bất thường. Điều này dẫn đến chu kỳ dao động giữa apoptosis của các tiền chất tủy xương sớm (do stress lưới nội chất) và phản ứng bù trừ đối với yếu tố kích thích quần thể hạt (G-CSF) do giảm bạch cầu trung tính gây ra 8. Những quan sát này phù hợp với các mô hình toán học về tủy xương đã dự đoán rằng sự dao động trong số lượng bạch cầu trung tính ngoại vi sẽ là kết quả của một vòng phản hồi bất thường của G-CSF điều chỉnh việc sản xuất bạch cầu trung tính 9.

Mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện lâm sàng thường phản ánh mức độ giảm bạch cầu trung tính. Theo định nghĩa, mức thấp nhất của số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (bộ tính 1) là <200 bạch cầu trung tính/microL (0.2 x 10⁹ tế bào/L). Các triệu chứng có xu hướng xuất hiện sau tình trạng giảm bạch cầu trung tính, do đó số lượng bạch cầu trung tính thường bắt đầu phục hồi khi cá nhân bắt đầu cảm thấy ốm. Bệnh nhân có thể báo cáo cảm thấy khỏe hơn khi số lượng bạch cầu trung tính phục hồi lên >500/microL 11.

Trong một nghiên cứu, hơn 60 phần trăm bệnh nhân giảm bạch cầu chu kỳ trải qua ≥5 đợt loét miệng, viêm nướu, hạch to, sốt, viêm họng, viêm amidan, mệt mỏi hoặc nhiễm trùng da mỗi năm 12. Một phần ba người trưởng thành báo cáo ≥5 đợt viêm xoang và/hoặc viêm tai giữa mỗi năm, hơn 20 phần trăm trẻ em báo cáo ≥5 đợt đau xương hoặc áp xe răng mỗi năm, và hơn 10 phần trăm cá nhân báo cáo viêm phổi, viêm phế quản, tiêu chảy hoặc loét hậu môn.

Nguy cơ tử vong lớn nhất ở bệnh nhân bị giảm bạch cầu chu kỳ là do viêm ruột hoại tử, viêm phúc mạc, hoặc nhiễm trùng huyết liên quan đến Escherichia coli hoặc Clostridioides (trước đây là Clostridium) các loài 13. Trong một đánh giá về bệnh nhiễm trùng huyết Clostridioides ở trẻ em, giảm bạch cầu chu kỳ chiếm 30 phần trăm các trường hợp không do chấn thương; giảm bạch cầu do hóa trị chiếm phần lớn các trường hợp còn lại 14.

Giảm bạch cầu chu kỳ không liên quan đến chuyển dạng ác tính thành hội chứng tủy xương loạn sản (MDS) hoặc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML), ngoại trừ các trường hợp báo cáo hiếm gặp 15,16. Điều này khác với rối loạn liên quan, giảm bạch cầu bẩm sinh nghiêm trọng, trong đó nguy cơ đáng kể mắc MDS và AML tăng lên theo thời gian 17,18. (Xem “Giảm bạch cầu bẩm sinh”, phần về ‘Giảm bạch cầu bẩm sinh nghiêm trọng’.)

Đánh giá bao gồm tiền sử bệnh, khám thực thể và các xét nghiệm phòng thí nghiệm để xác định chẩn đoán và phân biệt thiếu bạch cầu chu kỳ với các nguyên nhân thiếu bạch cầu khác ở trẻ em và người lớn. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Khám niêm mạc miệng có thể cho thấy các vết loét nướu, viêm, phù nề và tụt nướu liên quan đến nhiễm trùng và viêm tái phát. Hỗ trợ xương ổ răng có thể bị mất ở trẻ mẫu giáo, dẫn đến răng lung lay và mất răng sớm (hình 1). (Xem “Bệnh nha chu ở trẻ em: Các tình trạng toàn thân liên quan”, phần ‘Giảm bạch cầu chu kỳ’.)

Có thể có tình trạng đau, loét hoặc hình thành áp xe quanh trực tràng. Sự hiện diện của khó chịu, đau hoặc đau bụng, đặc biệt trong giai đoạn giảm bạch cầu của chu kỳ, là một trường hợp khẩn cấp có thể phản ánh viêm ruột hoại tử, viêm phúc mạc và các cơn khủng hoảng bụng khác và cần được đánh giá và quản lý khẩn cấp. (Xem “Viêm ruột hoại tử ở trẻ sơ sinh: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Đối với bệnh nhân bị sốt và giảm bạch cầu, cần bắt đầu ngay lập tức bằng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm, ngay cả khi vẫn đang tìm nguyên nhân gây giảm bạch cầu và nguồn gốc của cơn sốt. (Xem “Tổng quan về hội chứng sốt giảm bạch cầu”, phần ‘Quản lý’.)

Theo định nghĩa, mức thấp nhất của ANC trong bệnh giảm bạch cầu trung tính chu kỳ là <200/microL, nhưng số lượng có thể trở lại bình thường giữa các giai đoạn giảm bạch cầu trung tính. Số lượng bạch cầu (WBC) bình thường ở người lớn là 4400 đến 11.000 tế bào/microL (4,4 đến 11 x 10⁹ tế bào/L) và ANC bình thường là ≥1500/microL. Giá trị bình thường của WBC và ANC ở trẻ em thay đổi tùy theo độ tuổi (bảng 1). Số lượng ở trẻ em có xu hướng dao động rõ rệt hơn so với người lớn. Có thể quan sát thấy sự gia tăng nghịch đảo của reticulocytes, monocytes, lymphocytes, eosinophils và/hoặc tiểu cầu trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính 2.

Các biến thể gây bệnh của ELANE có thể được phát hiện bằng bảng gen tủy, giải trình tự gen đơn lẻ, hoặc giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS). Chúng tôi thường đề xuất gửi bảng gen thay vì xét nghiệm gen đơn lẻ, vì các rối loạn di truyền khác có thể liên quan đến số lượng bạch cầu trung tính thay đổi hoặc chu kỳ. (Xem “Công cụ cho di truyền học và hệ gen học: Di truyền tế bào và di truyền phân tử”, phần ‘Phát hiện các đột biến đã biết’ và “Giải trình tự DNA thế hệ tiếp theo (NGS): Nguyên tắc và ứng dụng lâm sàng”, phần ‘Ứng dụng lâm sàng của giải trình tự thế hệ tiếp theo’.)

Các tình trạng khác có thể liên quan đến mức độ giảm bạch cầu trung tính thay đổi được mô tả bên dưới. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Nghi ngờ giảm bạch cầu trung tính chu kỳ ở trẻ sơ sinh, trẻ em hoặc người lớn có các triệu chứng sốt tái phát, loét miệng, cảm giác khó chịu, hạch to hoặc các dấu hiệu lâm sàng khác đi kèm với tình trạng giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân với khoảng thời gian khoảng ba tuần. Việc phân biệt giảm bạch cầu trung tính chu kỳ với các tình trạng khác trong chẩn đoán phân biệt được mô tả dưới đây. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ dưới đây.)

Chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được xác lập ở bệnh nhân ban đầu bằng cách xác định một biến thể gây bệnh dị hợp tử của ELANE trong bối cảnh lâm sàng thích hợp. Về mặt lâm sàng, giảm bạch cầu trung tính chu kỳ thường biểu hiện dưới dạng giảm bạch cầu trung tính từ hai đến ba ngày (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối [ANC] (calculator 1) <200/microL), sốt, loét niêm mạc, cảm giác khó chịu, hoặc các dấu hiệu nhiễm trùng/viêm khác tái phát khoảng ba tuần một lần. Cá nhân bị ảnh hưởng thường khỏe mạnh giữa các đợt.

Giao thức đề xuất cho xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC) nối tiếp và các phương pháp phát hiện biến thể gây bệnh của ELANE đã được mô tả ở trên. Không cần xét nghiệm tủy xương để xác lập chẩn đoán. (Xem ‘Công thức máu toàn phần (CBC)’ ở trên và ‘Xét nghiệm phân tử’ ở trên.)

Chẩn đoán ở người thân của cá nhân có giảm bạch cầu trung tính chu kỳ đã được ghi nhận được mô tả dưới đây. (Xem ‘Thành viên gia đình’ dưới đây.)

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ phải được phân biệt với các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính và/hoặc sốt ở trẻ em và người lớn. Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được phân biệt với các tình trạng khác bằng tính chu kỳ, sự hồi phục triệu chứng giữa các đợt, và không có các đặc điểm hội chứng (ví dụ: thấp bé, đặc điểm dị dạng, tiêu chảy mạn tính, gan lách to). Cách tiếp cận đánh giá giảm bạch cầu trung tính ở người lớn và trẻ em được thảo luận riêng. (Xem “Cách tiếp cận người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân” và “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Bệnh nhân bị tụt huyết áp, nhịp tim nhanh, nhịp thở nhanh, giảm oxy máu hoặc các dấu hiệu khác gợi ý nhiễm trùng đe dọa tính mạng cần được bắt đầu kháng sinh phổ rộng kinh nghiệm kịp thời. Phạm vi kháng sinh nên phù hợp với các mô hình nhiễm trùng tại địa phương ở những người bị suy giảm miễn dịch và nên bao gồm cả vi sinh vật hiếu khí và kỵ khí, bao gồm các loài Clostridioides 10,12. Yếu tố kích thích tăng sinh bạch cầu hạt (G-CSF) nên được tiêm dưới da hàng ngày để thúc đẩy sản xuất và triển khai bạch cầu trung tính tăng lên. (Xem “Điều trị và phòng ngừa các hội chứng sốt neutropenia ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ biến chứng thấp” và “Quản lý trẻ em bị neutropenia và sốt không do hóa trị”.)

Bệnh nhân ổn định lâm sàng thường có thể được quản lý ngoại trú, và việc nhập viện định kỳ cho các đợt nhiễm neutropenia sốt thường không cần thiết. (Xem “Điều trị và phòng ngừa các hội chứng sốt neutropenia ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ biến chứng thấp” và “Quản lý trẻ em bị neutropenia và sốt không do hóa trị”.)

Điều trị giảm bạch cầu chu kỳ thường yêu cầu tiêm dưới da hàng ngày hoặc ba lần một tuần (ví dụ: thứ Hai, thứ Tư, thứ Sáu) filgrastim, bắt đầu từ 2 đến 3 mcg/kg/ngày 25. Lưu ý rằng liều này thường thấp hơn liều được sử dụng cho trường hợp giảm bạch cầu bẩm sinh nặng hoặc giảm bạch cầu liên quan đến hóa trị, và nó có thể cần điều chỉnh dựa trên đáp ứng với điều trị. Việc cố gắng đồng bộ hóa điều trị filgrastim trùng với giai đoạn giảm bạch cầu thường không thành công; G-CSF thay đổi chu kỳ của tình trạng giảm bạch cầu và bệnh nhân chắc chắn sẽ bị mất đồng bộ và cuối cùng được điều trị không hiệu quả.

Mục tiêu của việc điều trị bằng G-CSF là duy trì mức nadir số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ≥500/microL, giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng nặng và thường cải thiện viêm nướu, loét niêm mạc, các biến chứng nhiễm trùng khác 18. Liều lượng có thể cần được điều chỉnh để duy trì mức ANC đó trong suốt chu kỳ. Vì mức bạch cầu trung tính dao động trong giảm bạch cầu chu kỳ, ANC nên được theo dõi định kỳ trong vài tuần sau khi bắt đầu G-CSF. Khi đã xác định được liều hiệu quả, chúng tôi theo dõi ANC sau mỗi ba đến sáu tháng và không thay đổi liều nếu bệnh nhân vẫn không có triệu chứng và ANC ≥500/microL. Chúng tôi nhận thấy việc theo dõi tốc độ lắng hồng cầu (ESR) có thể hữu ích; nếu ESR luôn bình thường, thì mức ANC trung bình có thể đã đủ. Pegfilgrastim (một dạng bào chế pegylated tác dụng kéo dài của G-CSF) cũng hiệu quả và tiện lợi, nhưng khó định liều thích hợp ở trẻ em và thường gây đau xương nặng hơn 26.

G-CSF có hiệu lực từ khi mới sáu tháng tuổi và việc điều trị nên được tiếp tục suốt đời khi cần thiết. Liều lượng có thể ổn định trong nhiều năm, ngay cả ở trẻ đang lớn; khi trẻ lớn, liều G-CSF nên được điều chỉnh theo triệu chứng và số lượng máu, thay vì chỉ dựa vào cân nặng cơ thể. Chu kỳ bạch cầu trung tính có thể được thay thế bằng tình trạng giảm bạch cầu mạn tính nhẹ trong thập kỷ thứ ba của cuộc đời; việc tiếp tục sử dụng G-CSF có thể không cần thiết trừ khi bệnh nhân bị viêm nướu mạn tính hoặc các biến chứng khác của tình trạng giảm bạch cầu 12.

Mặc dù yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CЅF) đã được sử dụng cho tình trạng giảm bạch cầu mạn tính nặng, nó kém hiệu quả hơn G-CSF và liên quan đến nhiều tác dụng phụ hơn 27. Chưa có nghiên cứu nào trực tiếp so sánh hiệu quả và độc tính của G-CSF so với GM-CЅF trong bối cảnh này.

Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính chu kỳ nên được đánh giá lâm sàng và thực hiện xét nghiệm máu định kỳ để theo dõi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (máy tính 1).

Việc theo dõi đáp ứng với yếu tố kích thích tạo khuẩn bào (G-CSF) đã được mô tả ở trên. Khi đã xác định được liều lượng hiệu quả, chúng tôi theo dõi ANC sau mỗi ba đến sáu tháng. Bệnh nhân nên được đánh giá kịp thời trong trường hợp sốt hoặc viêm miệng, vì điều này có thể phản ánh tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng hơn (ví dụ: ANC <500/microL). (Xem ‘G-CSF’ ở trên.)

Không cần thiết phải thực hiện xét nghiệm tủy xương trừ khi có sự thay đổi về mức độ hoặc kiểu hình của tình trạng giảm tế bào máu.

Các biện pháp chăm sóc sức khỏe tốt (ví dụ: tiêm chủng, sàng lọc sức khỏe) nên tiếp tục theo kỳ vọng về tuổi và giới tính. Chăm sóc hỗ trợ (ví dụ: vệ sinh răng miệng) cũng nên tiếp tục, như đã mô tả ở trên. (Xem ‘Chăm sóc hỗ trợ’ ở trên.)

Khuyến cáo tư vấn tiền mang thai cho bệnh nhân thiếu bạch cầu chu kỳ và nên tiếp tục sử dụng yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF) trong thai kỳ.

Thiếu bạch cầu chu kỳ là một rối loạn trội nhiễm sắc thể tự thể. Phụ nữ có ý định mang thai nên được tư vấn rằng có 50 phần trăm khả năng con cái sẽ di truyền biến thể gây bệnh và các biểu hiện ở trẻ em có thể nghiêm trọng hơn hoặc ít hơn so với bệnh nhân ban đầu. Chúng tôi không tư vấn chống lại việc mang thai ở phụ nữ bị thiếu bạch cầu chu kỳ, nhưng chúng tôi chỉ ra sự sẵn có của xét nghiệm chẩn đoán trước sinh cho các biến thể gây bệnh ELANE. (Xem ‘Thành viên gia đình’ bên dưới.)

Đối với phụ nữ bị thiếu bạch cầu chu kỳ mang thai, chúng tôi đề xuất tiếp tục G-CSF thay vì ngưng thuốc, dựa trên tính an toàn của nó trong thai kỳ đối với mẹ và thai nhi và tiềm năng giảm các biến chứng nhiễm trùng.

G-CSF có thể được dùng trong thai kỳ mà không có hậu quả bất lợi rõ rệt, nhưng chưa có nghiên cứu có kiểm soát nào về phụ nữ mang thai bị thiếu bạch cầu chu kỳ đã so sánh tiên lượng điều trị bằng G-CSF so với không điều trị. Một nghiên cứu quan sát bao gồm phụ nữ bị thiếu bạch cầu bẩm sinh, chu kỳ, vô căn hoặc tự miễn đã so sánh các kết quả ở mẹ và trẻ sơ sinh giữa 100 phụ nữ được dùng G-CSF trong thai kỳ và 124 phụ nữ không dùng G-CSF 35. Không có sự khác biệt giữa các nhóm về việc thai lưu tự nhiên, chuyển dạ sinh non, hoặc các biến cố bất lợi khác và không có sự khác biệt về tuổi thai, cân nặng khi sinh, hoặc tình trạng thiếu bạch cầu ở trẻ sơ sinh. Các nhiễm trùng nhẹ ở mẹ (ví dụ: viêm mô tế bào, viêm tuyến vú, nhiễm trùng quanh trực tràng, viêm phổi) xảy ra ở cả hai nhóm; mỗi nhóm có một nhiễm trùng nặng (bacteremia, nhiễm trùng huyết). G-CSF được dùng trong tam cá nguyệt thứ nhất của 82/100 thai kỳ và không liên quan đến các biến cố bất lợi. Trong số 44 phụ nữ bị thiếu bạch cầu chu kỳ hoặc thiếu bạch cầu bẩm sinh nặng, kết quả từ 183 thai kỳ cho thấy sức khỏe trẻ sơ sinh tương đương giữa nhóm được điều trị và nhóm không được điều trị.

Trong hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu chu kỳ có các thành viên gia đình khác bị ảnh hưởng, và kiểu di truyền là trội nhiễm sắc thể tự thể. Tuy nhiên, các thành viên gia đình có thể biểu hiện một phổ các biểu hiện lâm sàng, từ không triệu chứng đến nhiễm trùng đe dọa tính mạng tái phát, điều này phù hợp hơn với giảm bạch cầu bẩm sinh nặng (SCN) 6,12. (Xem “Giảm bạch cầu bẩm sinh”, phần về ‘Giảm bạch cầu bẩm sinh nặng’.)

Các thành viên gia đình chính của bệnh nhân ban đầu nên được đánh giá về giảm bạch cầu chu kỳ và SCN, cả hai đều liên quan đến các biến thể gây bệnh của ELANE. Các thành viên gia đình bị ảnh hưởng có thể có biểu hiện lâm sàng tương tự như bệnh nhân ban đầu, hoặc tình trạng giảm bạch cầu có thể khác nhau về mức độ nghiêm trọng, thời gian chu kỳ, mức độ dao động, hoặc các biểu hiện lâm sàng liên quan. Chúng tôi đề xuất đánh giá cha mẹ, anh chị em và con cái của bệnh nhân ban đầu. Việc đánh giá có thể bao gồm xét nghiệm di truyền đối với biến thể bệnh lý ELANE đã được ghi nhận và/hoặc bằng cách đếm máu nối tiếp, như đã mô tả ở trên. Việc xét nghiệm người thân có thể được thực hiện bởi bác sĩ huyết học, bác sĩ chăm sóc ban đầu, nhà di truyền học hoặc tư vấn di truyền. (Xem ‘Xét nghiệm’ ở trên.)

Hầu hết các bệnh nhân được chẩn đoán giảm bạch cầu chu kỳ đều có một phụ huynh bị ảnh hưởng. Trong một số trường hợp, cả hai phụ huynh dường như không bị ảnh hưởng lâm sàng hoặc không có biến thể gây bệnh của bệnh nhân ban đầu. Trong những trường hợp như vậy, các lời giải thích có thể bao gồm biến thể gây bệnh de novo ở bệnh nhân ban đầu, cha hoặc mẹ khác (ví dụ: với hỗ trợ sinh sản), hoặc khảm dòng mầm ở một phụ huynh 6.

Những người thân bị ảnh hưởng nên được điều trị bằng G-CSF như đã mô tả ở trên. (Xem ‘G-CSF’ ở trên.)

1. Bellanné-Chantelot C, Clauin S, Leblanc T, et al. Mutations in the ELA2 gene correlate with more severe expression of neutropenia: a study of 81 patients from the French Neutropenia Register. Blood 2004; 103:4119.
2. GeneReviews, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al (Eds), University of Washington, Seattle 2018.
3. Makaryan V, Zeidler C, Bolyard AA, et al. The diversity of mutations and clinical outcomes for ELANE-associated neutropenia. Curr Opin Hematol 2015; 22:3.
4. Germeshausen M, Deerberg S, Peter Y, et al. The spectrum of ELANE mutations and their implications in severe congenital and cyclic neutropenia. Hum Mutat 2013; 34:905.
5. Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, Tidwell T. ELANE mutations in cyclic and severe congenital neutropenia: genetics and pathophysiology. Hematol Oncol Clin North Am 2013; 27:19.
6. Newburger PE, Pindyck TN, Zhu Z, et al. Cyclic neutropenia and severe congenital neutropenia in patients with a shared ELANE mutation and paternal haplotype: evidence for phenotype determination by modifying genes. Pediatr Blood Cancer 2010; 55:314.
7. Garwicz D, Lennartsson A, Jacobsen SE, et al. Biosynthetic profiles of neutrophil serine proteases in a human bone marrow-derived cellular myeloid differentiation model. Haematologica 2005; 90:38.
8. Mir P, Klimiankou M, Findik B, et al. New insights into the pathomechanism of cyclic neutropenia. Ann N Y Acad Sci 2020; 1466:83.
9. Haurie C, Dale DC, Mackey MC. Cyclical neutropenia and other periodic hematological disorders: a review of mechanisms and mathematical models. Blood 1998; 92:2629.
10. Dale DC, Bolyard AA, Aprikyan A. Cyclic neutropenia. Semin Hematol 2002; 39:89.
11. Sievers EL, Dale DC. Non-malignant neutropenia. Blood Rev 1996; 10:95.
12. Palmer SE, Stephens K, Dale DC. Genetics, phenotype, and natural history of autosomal dominant cyclic hematopoiesis. Am J Med Genet 1996; 66:413.
13. Barnes C, Gerstle JT, Freedman MH, Carcao MD. Clostridium septicum myonecrosis in congenital neutropenia. Pediatrics 2004; 114:e757.
14. Bar-Joseph G, Halberthal M, Sweed Y, et al. Clostridium septicum infection in children with cyclic neutropenia. J Pediatr 1997; 131:317.
15. Donadieu J, Leblanc T, Bader Meunier B, et al. Analysis of risk factors for myelodysplasias, leukemias and death from infection among patients with congenital neutropenia. Experience of the French Severe Chronic Neutropenia Study Group. Haematologica 2005; 90:45.
16. Klimiankou M, Mellor-Heineke S, Klimenkova O, et al. Two cases of cyclic neutropenia with acquired CSF3R mutations, with 1 developing AML. Blood 2016; 127:2638.
17. Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006; 107:4628.
18. Dale DC, Bolyard A, Marrero T, et al. Long-Term Effects of G-CSF Therapy in Cyclic Neutropenia. N Engl J Med 2017; 377:2290.
19. Dale DC. ELANE-related neutropenia. In: GeneReviews, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al (Eds), University of Washington, Seattle 2011.
20. Lange RD, Jones JB. Cyclic neutropenia. Review of clinical manifestations and management. Am J Pediatr Hematol Oncol 1981; 3:363.
21. Leale M. Recurrent furunculosis in an infant showing unusual blood picture. JAMA 1910; 54:1854.
22. Rutledge B, Hansen-Pruss O, Thayer W. Recurrent agranulocytosis. Bull Johns Hopkins Hosp 1930; 46:369.
23. Dale DC. How I manage children with neutropenia. Br J Haematol 2017; 178:351.
24. Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al. Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 2017; 3:17032.
25. Horwitz MS, Duan Z, Korkmaz B, et al. Neutrophil elastase in cyclic and severe congenital neutropenia. Blood 2007; 109:1817.
26. Matarasso S, Daniele V, Iorio Siciliano V, et al. The effect of recombinant granulocyte colony-stimulating factor on oral and periodontal manifestations in a patient with cyclic neutropenia: a case report. Int J Dent 2009; 2009:654239.
27. Welte K, Zeidler C, Reiter A, et al. Differential effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor in children with severe congenital neutropenia. Blood 1990; 75:1056.
28. Filgrastim injection, for subcutaneous or intravenous use. United States prescribing information. Revised March 2015. US Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/103353s5183lbl.pdf (Accessed on March 03, 2020).
29. Dale DC, Bolyard AA, Hammond WP. Cyclic neutropenia: natural history and effects of long-term treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Cancer Invest 1993; 11:219.
30. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 1993; 81:2496.
31. Hammond WP 4th, Price TH, Souza LM, Dale DC. Treatment of cyclic neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. N Engl J Med 1989; 320:1306.
32. Bonilla MA, Dale D, Zeidler C, et al. Long-term safety of treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe congenital neutropenias. Br J Haematol 1994; 88:723.
33. Heussner P, Haase D, Kanz L, et al. G-CSF in the long-term treatment of cyclic neutropenia and chronic idiopathic neutropenia in adult patients. Int J Hematol 1995; 62:225.
34. Wright DG, Kenney RF, Oette DH, et al. Contrasting effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (CSF) and granulocyte CSF treatment on the cycling of blood elements in childhood-onset cyclic neutropenia. Blood 1994; 84:1257.
35. Boxer LA, Bolyard AA, Kelley ML, et al. Use of granulocyte colony-stimulating factor during pregnancy in women with chronic neutropenia. Obstet Gynecol 2015; 125:197.