Các bệnh tự viêm: Tổng quan

Khái niệm viêm tự thân được giới thiệu vào năm 1999 để mô tả một loại viêm hệ thống, được minh họa bằng các hội chứng sốt định kỳ đơn gen, khác với tự miễn dịch 1. Khi các cơ chế sinh học liên quan được làm sáng tỏ, rõ ràng là sự kích hoạt miễn dịch độc lập với kháng nguyên đóng vai trò trung tâm trong nhiều loại bệnh khác nhau mà viêm đóng góp vào tổn thương mô 2.

Bài tổng quan về các bệnh viêm tự thân được trình bày tại đây, tập trung vào các cơ chế bệnh sinh và sinh lý bệnh chung. Mặc dù một số rối loạn được thảo luận ngắn gọn trong bài tổng quan này, các mô tả chi tiết hơn về biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị của các bệnh viêm tự thân chính được trình bày ở nơi khác. Phân loại và xét nghiệm di truyền cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch cũng được thảo luận chi tiết riêng:

Hệ thống miễn dịch cần cả cơ chế phản ứng đặc hiệu kháng nguyên và cơ chế phản ứng không đặc hiệu kháng nguyên. Nhánh phản ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên, được gọi là miễn dịch thích ứng, dựa trên sự phân biệt tự/không tự đã học được, được trung gian bởi sự mở rộng chọn lọc của các dòng tế bào T và B, trong đó tái tổ hợp gen đã tạo ra các thụ thể đặc hiệu kháng nguyên. (Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”.)

Những phản ứng “học được” này không phải là cơ chế duy nhất của hệ thống phòng thủ miễn dịch. Miễn dịch bẩm sinh đề cập đến một mạng lưới các tế bào và protein phản ứng với nhiễm trùng hoặc tổn thương mô thông qua sự nhận biết các phân tử lạ được “lập trình cứng” về mặt di truyền (ví dụ: thành tế bào vi khuẩn) hoặc các phân tử vật chủ được sản xuất hoặc giải phóng bởi các tế bào bị tổn thương (ví dụ: interleukin [IL] 1 và tinh thể axit uric). Bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào mast và tế bào tiêu diệt tự nhiên là những tác nhân tế bào chính của miễn dịch bẩm sinh. Bổ thể, một bộ protein nhận biết và liên kết với các mục tiêu không tự, là ví dụ về một nhánh không tế bào của phản ứng miễn dịch bẩm sinh. (Xem “Tổng quan về hệ thống miễn dịch bẩm sinh” và “Con đường bổ thể” và “Thụ thể Toll-like: Vai trò trong bệnh và điều trị”.)

Các cơ chế miễn dịch bẩm sinh và thích ứng hoạt động chặt chẽ với nhau. Sự nhận biết các tín hiệu nguy hiểm của các cơ chế miễn dịch bẩm sinh sẽ định hướng sự phát triển của các phản ứng miễn dịch thích ứng, trong khi việc thiếu nhận biết sẽ ưu tiên sự dung nạp. Các phản ứng miễn dịch thích ứng đã được thiết lập sẽ huy động miễn dịch bẩm sinh để hỗ trợ phản ứng tác động. Ví dụ, tế bào T có thể huy động bạch cầu trung tính, và kháng thể có nguồn gốc từ tế bào B nhắm mục tiêu vi khuẩn để bị bổ thể ly giải.

Các bệnh tự miễn, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp, nhược cơ và đái tháo đường loại 1, đại diện cho những sai sót trong sự phân biệt tự/không tự của các cơ chế miễn dịch thích ứng. Các dấu hiệu đặc trưng bao gồm sự hiện diện của tự kháng thể, sự ưu thế ở nữ giới đối với hầu hết các bệnh này, và mối liên hệ với các allele cụ thể trong phức hợp tương hợp mô cặp hạt (MHC), các protein của phức hợp này chịu trách nhiệm trình diện peptide cho tế bào T.

Ngược lại, các bệnh viêm tự miễn xuất phát từ sự kích hoạt không phù hợp của các cơ chế viêm không đặc hiệu kháng nguyên. Do đó, chúng có thể được xem rộng rãi là đại diện cho các bệnh lý nguyên phát của miễn dịch bẩm sinh, mặc dù các tế bào thường liên quan đến miễn dịch thích ứng (ví dụ: tế bào lympho T) cũng có thể góp phần gây viêm tự miễn 1,2. Theo đó, những bệnh này thường thiếu tự kháng thể hoặc liên kết MHC và xảy ra ở nam giới cũng phổ biến như ở nữ giới. (Xem “Tổng quan về tự miễn dịch”.)

Nhiều bệnh viêm tự miễn là hiếm và do đó (ngoại trừ sốt Địa Trung Hải gia đình [FMF] và tình trạng viêm tự miễn nghi ngờ sốt chu kỳ với viêm miệng, viêm họng và viêm hạch [PFAPA]) khó có thể gặp trong thực hành lâm sàng thường quy. Tuy nhiên, chúng minh họa nguyên tắc quan trọng rằng các cơ chế kiểm soát miễn dịch bẩm sinh là rất quan trọng đối với việc điều chỉnh viêm. Các biến thể tinh tế hơn trong các cơ chế này có khả năng góp phần vào việc biểu hiện các bệnh khác, phổ biến hơn nhiều.

Ví dụ, hầu hết những người mang gen dị hợp tử các biến thể gây bệnh trong gen FMF (MEFV) không biểu hiện FMF rõ rệt, nhưng họ có thể thể hiện các biểu hiện viêm tăng nhẹ hơn. Những biểu hiện này bao gồm sốt thường xuyên; tình trạng nhiễm trùng huyết kịch tính hơn; tăng tính nhạy cảm với viêm khớp thể dại, viêm cột sống dính khớp và một số bệnh viêm mạch; và viêm khớp dạng thấp nặng hơn 3-8. Bức tranh nổi lên là nhiều rối loạn thường được coi là tự miễn có lẽ cũng bao gồm các khía cạnh có thể được coi là viêm tự miễn 9. Ngoài ra, các bệnh phổ biến như gout, giả gout và bệnh động mạch vành xơ vữa liên quan đến các cơ chế viêm tự miễn 10,11. Sự kích hoạt mạn tính của các cơ chế liên quan thậm chí có thể góp phần vào các bệnh liên quan đến tuổi tác như tăng huyết áp 12. Do đó, các bệnh viêm tự miễn điển hình đại diện cho “phần nổi của tảng băng trôi” về mức độ liên quan của các cơ chế liên quan đối với sức khỏe và bệnh tật của con người.

Các bệnh tự viêm có thể được nhóm thành các loại hoạt động dựa trên các chủ đề gây bệnh chính (bảng 1). Các bệnh trong mỗi loại có thể có các đặc điểm lâm sàng chồng chéo (bảng 2). Quan trọng là, nhiều bệnh liên quan đến các cơ chế không giới hạn trong một loại duy nhất.

Có ít nhất bảy phức hợp inflammasome đã biết, mỗi phức hợp được xây dựng xung quanh một protein riêng biệt đóng vai trò là cảm biến nguy hiểm và cung cấp giàn giáo cho sự lắp ráp inflammasome khi được kích hoạt 13. Các đột biến ảnh hưởng đến các phức hợp protein này gây ra các bệnh tự viêm qua trung gian inflammasome, đôi khi được gọi là inflammasomopathies. Ví dụ, sốt Địa Trung Hải gia đình (FMF) và hội chứng tăng miễn dịch D (IgD) (NΙDS) phát sinh từ sự hoạt hóa bất thường của inflammasome pyrin, trong khi hội chứng tự viêm lạnh gia đình, hội chứng Muckle-Wells và rối loạn viêm đa hệ thống khởi phát ở trẻ sơ sinh (NOMΙD) phát sinh từ sự hoạt hóa bất thường của inflammasome cryopyrin. Các đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh này bao gồm sốt, phát ban, đau khớp và các triệu chứng ảnh hưởng đến ngực và bụng.

Họ IL-1 bao gồm 11 thành viên, bao gồm IL-1-beta và IL-18, nhưng cũng bao gồm cytokine tiền viêm IL-36 và chất đối kháng cytokine chống viêm IL-1 receptor antagonist (IL-1RA). Các rối loạn lâm sàng tương tự như rối loạn inflammasome, mặc dù thường không kèm sốt, có thể phát sinh do thiếu hụt IL-1RA hoặc chất đối kháng tín hiệu IL-36. (Xem “Các bệnh tự viêm qua trung gian inflammasome và các cytokine họ IL-1 liên quan (inflammasomopathies)”.)

Các bệnh tự viêm cần được nghi ngờ ở bệnh nhân có tình trạng viêm tái phát hoặc dai dẳng không rõ nguyên nhân khác, chẳng hạn như nhiễm trùng hoặc ác tính. Các biểu hiện có thể bao gồm sốt, phát ban, viêm màng (viêm màng phổi hoặc viêm phúc mạc), viêm khớp, viêm màng não và viêm mống mắt. Tình trạng hạch to và lách to cũng có thể xảy ra, và bệnh amyloid thứ phát (amyloid A [AA]) có thể làm phức tạp bệnh lâu ngày. Khi phổ các bệnh tự viêm được công nhận mở rộng, các đặc điểm lâm sàng khác cũng được nhận biết, bao gồm viêm ruột và đại tràng, phát ban mạch máu, vôi hóa hạch nền, đột quỵ bao gồm xuất huyết mạch máu não, và bệnh phổi kẽ. Hầu hết bệnh nhân phát triển các biểu hiện bệnh sớm nhất khi còn nhỏ, mặc dù các dạng nhẹ hơn hoặc không điển hình có thể xuất hiện mới ở người lớn.

Một dấu hiệu đặc biệt hữu ích cho sự hiện diện của tình trạng tự viêm là tính điển hình của các đợt sốt và việc chúng không hoạt động giống như các bệnh nhiễm trùng thông thường. Ví dụ, sốt có thể xảy ra theo khoảng thời gian đều đặn, có thời gian kéo dài tiêu chuẩn, xảy ra mà không có triệu chứng hô hấp trên và trong trường hợp các thành viên khác trong gia đình không bị bệnh, và không đáp ứng với kháng sinh.

Các dấu ấn viêm, chẳng hạn như protein phản ứng C (CRP) và tốc độ lắng hồng cầu (ESR), thường tăng cao trong các đợt bùng phát bệnh và đôi khi có thể vẫn bất thường giữa các đợt. Trái ngược với các bệnh tự miễn, kháng thể tự kháng thể nồng độ cao thường vắng mặt, mặc dù các bệnh interferon có thể đi kèm với các kháng thể thường gặp trong lupus ban đỏ hệ thống và viêm mạch máu liên quan kháng thể kháng nguyên tế bào trung tính (ANCA).

Bệnh nhân có tiền sử các đợt viêm tái phát hoặc kéo dài trong nhiều tháng hoặc nhiều năm mà không có nguyên nhân khác nên được đánh giá về bệnh tự viêm sau khi đã loại trừ các trường hợp nhiễm trùng bất thường và ác tính. Sau đó, tiền sử gia đình được đánh giá. Tiền sử gia đình mắc hội chứng tương tự cho thấy một rối loạn di truyền như các bệnh tự viêm đơn gen (mặc dù các đột biến lặn hoặc de novo thường sẽ không có tiền sử như vậy). Việc đánh giá sau đó tìm kiếm một mô hình lâm sàng phù hợp với một trong các rối loạn tự viêm chính, được xem chi tiết trong biểu đồ do Liên minh Tự viêm (Autoinflammatory Alliance) 14 duy trì. Tiêu chí phân loại cho các bệnh tự viêm chính đã được phát triển cho bệnh nhân có xét nghiệm di truyền sẵn có (hội chứng sốt định kỳ liên quan đến cryopyrin [CAPS], sốt Địa Trung Hải gia đình [FMF], hội chứng định kỳ liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u [TNF] [TRAPS], thiếu hụt kinase mevalonate [MKD]) (bảng 2) và cả ở bệnh nhân chỉ có dữ liệu lâm sàng (sốt định kỳ với viêm miệng, viêm họng và viêm hạch [PFAPA]; CAPS; FMF; TRAPS; MKD) (bảng 3) 15,16. Các thử nghiệm điều trị thực nghiệm bằng glucocorticoid, colchicine, ức chế interleukin (IL) 1 (thường bằng chất đối kháng thụ thể IL-1 tái tổ hợp [IL-1RA], anakinra), hoặc chất ức chế tín hiệu interferon có thể cung cấp thông tin 2.

Xét nghiệm di truyền là phương pháp chính để chẩn đoán và, do chi phí tương đối thấp của các bảng xét nghiệm di truyền kiểm tra nhiều rối loạn, nên là bước sớm trong việc đánh giá bệnh nhân nghi ngờ tự viêm. Trường hợp nghi ngờ chẩn đoán cụ thể dựa trên cách trình bày và dịch tễ học, ví dụ bệnh nhân mắc FMF điển hình, việc giải trình tự gen đơn đích có thể hiệu quả hơn về chi phí. PFAPA vẫn là chẩn đoán lâm sàng không có tương quan di truyền và có thể được chẩn đoán với độ tin cậy khi không có xét nghiệm di truyền để loại trừ các tình trạng khác trong bối cảnh lâm sàng thích hợp (ví dụ: một trẻ em khỏe mạnh khác với cơn sốt hàng tháng kéo dài từ bốn đến sáu ngày và tự hết với một liều glucocorticoid). (Xem “Sốt không rõ nguồn gốc ở trẻ em: Nguyên nhân” và “Sốt không rõ nguồn gốc ở trẻ em: Đánh giá” và “Sốt không rõ nguồn gốc ở người lớn: Nguyên nhân” và “Sốt không rõ nguồn gốc ở người lớn: Đánh giá và quản lý” và ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới và “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ thiếu máu miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng tự viêm”.)

Các hội chứng tự viêm liên quan đến sốt bao gồm:

Các rối loạn tự viêm không biểu hiện bằng sốt là biểu hiện chính của bệnh bao gồm:

Đối với các bệnh có biểu hiện sốt, các yếu tố phân biệt hữu ích nhất là thời gian và tính chu kỳ của các đợt sốt. Trong cả tình trạng tự viêm có sốt và không sốt, các đặc điểm lịch sử và lâm sàng bổ sung có thể thu hẹp chẩn đoán phân biệt bao gồm nguồn gốc Địa Trung Hải trong FMF và sự hiện diện của các đặc điểm lâm sàng liên quan. Ví dụ, các phát hiện sau được ghi nhận trong nghiên cứu trên 228 bệnh nhân Ý bị sốt định kỳ 17:

Việc đánh giá chẩn đoán nên được thông báo bởi dịch tễ học của từng tình trạng. FMF và PFAPA là phổ biến, nhưng các hội chứng sốt định kỳ khác thì hiếm. Ví dụ, tỷ lệ mắc CAPS ở Pháp được tính là 1:360.000 18. Ngoài ra, một số hội chứng phổ biến hơn ở các quần thể cụ thể. Ví dụ, mang gen đột biến liên quan đến FMF vượt quá 10 phần trăm ở các quần thể cụ thể của người Armenia, Thổ Nhĩ Kỳ và người Do Thái Ashkenazi. (Xem “Sốt định kỳ với viêm miệng, viêm họng và viêm hạch (hội chứng PFAPA)”, phần ‘Dịch tễ học’ và “Sốt Địa Trung Hải gia đình: Dịch tễ học, di truyền và sinh bệnh học”, phần ‘Dịch tễ học’.)

Chẩn đoán là quan trọng vì các hàm ý tiềm tàng đối với liệu pháp, theo dõi sự phát triển của bệnh amyloid thứ phát (amyloid A [AA]) 19 và nhu cầu tư vấn di truyền 20. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân vẫn không thể phân loại chẩn đoán mặc dù có những tiến bộ trong xét nghiệm chẩn đoán 21-23. Ở những bệnh nhân như vậy, việc xem xét lại toàn bộ chẩn đoán phân biệt là cần thiết. Nếu bệnh tự viêm vẫn có khả năng xảy ra, liệu pháp thực nghiệm dựa trên phương pháp được sử dụng trong các bệnh tự viêm khác thường được chỉ định, bao gồm colchicine, anakinra, và tiềm năng các chất ức chế Janus kinase (JAK) để ngăn chặn tín hiệu interferon 24. Những bệnh nhân này nên được giới thiệu, nếu có thể, đến một trung tâm có chuyên môn phù hợp để hướng dẫn các thử nghiệm điều trị thực nghiệm và chọn các xét nghiệm di truyền thích hợp, bao gồm đánh giá tình trạng khảm (sự hiện diện của gen đột biến ở một số tế bào nhưng không phải các tế bào khác) (xem ‘Tình trạng khảm’ bên dưới), hoặc các điều tra mục tiêu khác có thể dẫn đến chẩn đoán xác định. (Xem “Giải trình tự DNA thế hệ mới (NGS): Nguyên tắc và ứng dụng lâm sàng”.)

Chẩn đoán phân biệt của sốt kỳ bao gồm các nhiễm trùng bất thường như sốt tái phát, khối u ác tính và các trạng thái tiền ác tính (ví dụ: bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp, u nguyên bào thần kinh, u lympho Hodgkin [sốt Pel-Ebstein], hội chứng Schnitzler), giảm bạch cầu chu kỳ, viêm khớp tự miễn thể hệ ở trẻ em (sJIA)/bệnh Still khởi phát ở người lớn (AOSD), và hội chứng sốt kỳ với viêm miệng loét, viêm họng và viêm hạch (PFAPA). (Xem “Sốt không rõ nguồn gốc ở trẻ em: Nguyên nhân” và “Sốt không rõ nguồn gốc ở trẻ em: Đánh giá” và “Sốt không rõ nguồn gốc ở người lớn: Nguyên nhân” và “Sốt không rõ nguồn gốc ở người lớn: Đánh giá và quản lý”.)

Điều trị tập trung vào việc ngăn chặn con đường viêm chính liên quan đến mỗi bệnh. Các tác nhân sinh học (biologic agents) ngăn chặn nhiều cytokine đã được sử dụng để điều trị các bệnh viêm tự miễn. Thuốc chống viêm không steroid (NSAΙDs) và glucocorticoid có thể đóng vai trò phụ trợ quan trọng. Bệnh nhân nên được theo dõi tình trạng viêm cả trong giai đoạn bùng phát và trong giai đoạn thuyên giảm. Việc tăng cao kéo dài các chỉ dấu như tốc độ lắng máu (ESR) và protein phản ứng C (CRP) trong các giai đoạn không triệu chứng có thể phản ánh tình trạng viêm còn sót lại không được kiểm soát, cho thấy việc kiểm soát bệnh chưa đầy đủ.

Việc ngăn chặn Interleukin (IL) 1 có hiệu quả trong các rối loạn chủ yếu được trung gian thông qua IԼ-1-beta, bao gồm các bệnh viêm thể (inflammasomopathies), thiếu hụt chất đối kháng thụ thể IL-1 (DІRA), và hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) (TRAPЅ). Việc ngăn chặn TNF có thể hiệu quả trong TRAPS và thường hiệu quả trong trường hợp thiếu hụt adenosine deaminase 2 (DADA2), cũng như hội chứng thiếu máu sideroblastic bẩm sinh kèm suy giảm miễn dịch, sốt và chậm phát triển (SΙFD) và bệnh viêm xương tủy mạn tính không do vi khuẩn giống viêm tự miễn (CNO). Các bệnh được trung gian bởi interferon có thể đáp ứng với việc ngăn chặn các protein Janus kinase (JAK) nội bào, vốn trung gian tín hiệu interferon. Việc điều trị các hội chứng này được thảo luận chi tiết hơn trong các chủ đề cụ thể của từng bệnh.

Các biến thể gây bệnh dẫn đến các bệnh tự viêm không nhất thiết phải có mặt trong tất cả các tế bào. Một số bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng tự viêm dựa trên hiện tượng mosaicism, đề cập đến sự hiện diện của các tế bào có kiểu gen khác biệt trong một cá nhân 27. Mosaicism đã được xác định ở bệnh nhân mắc các bệnh tự viêm khởi phát muộn, nhẹ hoặc không điển hình khác trong phổ các hội chứng chu kỳ liên quan đến cryopyrin (CAPЅ); hội chứng liên quan đến thụ thể alpha yếu tố hoại tử khối u (TRAPS); bệnh liên quan đến họ thụ thể giống Nod, chứa miền tuyển dụng caspase 4 (NLRC4); hội chứng Blau; và hội chứng VEXAS (vacuoles, enzyme E1, liên kết với X, tự viêm và thể soma) 28-32.

Mosaicism phát sinh thông qua sự phát triển của các đột biến gây bệnh sau giai đoạn tế bào đơn trong quá trình phôi thai học. Tỷ lệ và sự phân bố của các tế bào mang đột biến thay đổi tùy thuộc vào thời điểm đột biến xảy ra. Nếu đột biến xảy ra ở giai đoạn sớm, các tế bào tạo thành có thể phân bố rộng rãi, thậm chí bao gồm cả các tế bào mầm và do đó có thể di truyền sang thế hệ sau (gọi là mosaicism nhiễm sắc thể giới tính). Sự phân kỳ di truyền xảy ra muộn hơn thường bị giới hạn ở các tế bào không thuộc tuyến sinh dục (mosaicism thể soma) và thậm chí ở các quần thể tế bào cụ thể. Trong những trường hợp như vậy, đột biến có thể bị bỏ sót nếu sàng lọc chỉ giới hạn ở quần thể tế bào khác với những tế bào bị ảnh hưởng hoặc nếu quần thể tế bào đột biến chỉ là một phần nhỏ của các tế bào được kiểm tra, khiến “tín hiệu” từ các tế bào mang đột biến bị lu mờ bởi một phần lớn hơn của các tế bào không đột biến. Phát hiện các trường hợp này có thể yêu cầu các kỹ thuật chuyên biệt, bao gồm giải trình tự axit deoxyribonucleic (DNA) thế hệ mới (giải trình tự sâu), kiểm tra nhiều mô và tạo ra các dòng tế bào từ các mô khác nhau của cùng một bệnh nhân 27,28.

1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999; 97:133.
2. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic autoinflammatory disorders: Conceptual overview, phenotype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:925.
3. Kalyoncu M, Acar BC, Cakar N, et al. Are carriers for MEFV mutations "healthy"? Clin Exp Rheumatol 2006; 24:S120.
4. Koc B, Oktenli C, Bulucu F, et al. The rate of pyrin mutations in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome and sepsis: a pilot study. J Rheumatol 2007; 34:2070.
5. Comak E, Dogan CS, Akman S, et al. MEFV gene mutations in Turkish children with juvenile idiopathic arthritis. Eur J Pediatr 2013; 172:1061.
6. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005; 84:1.
7. Akkoc N, Sari I, Akar S, et al. Increased prevalence of M694V in patients with ankylosing spondylitis: additional evidence for a link with familial mediterranean fever. Arthritis Rheum 2010; 62:3059.
8. Rabinovich E, Livneh A, Langevitz P, et al. Severe disease in patients with rheumatoid arthritis carrying a mutation in the Mediterranean fever gene. Ann Rheum Dis 2005; 64:1009.
9. McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med 2006; 3:e297.
10. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006; 440:237.
11. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 2010; 464:1357.
12. Furman D, Chang J, Lartigue L, et al. Expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extreme clinical and immunological states. Nat Med 2017; 23:174.
13. Zheng D, Liwinski T, Elinav E. Inflammasome activation and regulation: toward a better understanding of complex mechanisms. Cell Discov 2020; 6:36.
14. Tunca M, Ozdogan H. Molecular and genetic characteristics of hereditary autoinflammatory diseases. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005; 4:77.
15. Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015; 74:799.
16. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis 2019; 78:1025.
17. Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008; 58:1823.
18. Cuisset L, Jeru I, Dumont B, et al. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann Rheum Dis 2011; 70:495.
19. van der Hilst JC, Simon A, Drenth JP. Hereditary periodic fever and reactive amyloidosis. Clin Exp Med 2005; 5:87.
20. Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis 2012; 71:1599.
21. Simon A, van der Meer JW, Vesely R, et al. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:269.
22. Omoyinmi E, Standing A, Keylock A, et al. Clinical impact of a targeted next-generation sequencing gene panel for autoinflammation and vasculitis. PLoS One 2017; 12:e0181874.
23. Papa R, Rusmini M, Volpi S, et al. Next generation sequencing panel in undifferentiated autoinflammatory diseases identifies patients with colchicine-responder recurrent fevers. Rheumatology (Oxford) 2020; 59:458.
24. Harrison SR, McGonagle D, Nizam S, et al. Anakinra as a diagnostic challenge and treatment option for systemic autoinflammatory disorders of undefined etiology. JCI Insight 2016; 1:e86336.
25. Nigrovic PA. Reply: To PMID 24623686. Arthritis Rheumatol 2014; 66:2645.
26. Nigrovic PA. Autoinflammation and autoimmunity in systemic juvenile idiopathic arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112:15785.
27. Hoffman HM, Broderick L. Editorial: It Just Takes One: Somatic Mosaicism in Autoinflammatory Disease. Arthritis Rheumatol 2017; 69:253.
28. Kawasaki Y, Oda H, Ito J, et al. Identification of a High-Frequency Somatic NLRC4 Mutation as a Cause of Autoinflammation by Pluripotent Cell-Based Phenotype Dissection. Arthritis Rheumatol 2017; 69:447.
29. Zhou Q, Aksentijevich I, Wood GM, et al. Brief Report: Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Caused by a Myeloid-Restricted Somatic NLRP3 Mutation. Arthritis Rheumatol 2015; 67:2482.
30. Rowczenio DM, Trojer H, Omoyinmi E, et al. Brief Report: Association of Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome With Gonosomal Mosaicism of a Novel 24-Nucleotide TNFRSF1A Deletion. Arthritis Rheumatol 2016; 68:2044.
31. Mensa-Vilaro A, Cham WT, Tang SP, et al. Brief Report: First Identification of Intrafamilial Recurrence of Blau Syndrome due to Gonosomal NOD2 Mosaicism. Arthritis Rheumatol 2016; 68:1039.
32. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020; 383:2628.