Các bệnh tự viêm trung gian qua các cơ chế khác

Các bệnh viêm tự miễn là những tình trạng viêm mạn tính hoặc tái phát có tính bệnh lý, được trung gian bởi sự hoạt hóa quá mức hệ thống miễn dịch độc lập với kháng nguyên 1. Hầu hết chúng đại diện cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch. Một phổ rộng các bệnh viêm tự miễn hiện được công nhận, khác biệt rõ rệt với nhau về cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng.

Bài tổng quan chủ đề này bao gồm các bệnh viêm tự miễn thông qua các cơ chế vượt ra ngoài những cơ chế được đề cập trong các chủ đề cụ thể khác:

Thảo luận chung về các bệnh viêm tự miễn có sẵn riêng, cũng như các chủ đề về phân loại và chẩn đoán di truyền các lỗi bẩm sinh về miễn dịch:

Chức năng miễn dịch bình thường yêu cầu các con đường viêm được kích hoạt khi cần thiết để phòng thủ vật chủ, nhưng sự kích hoạt này phải được giới hạn về cường độ, vị trí và thời gian cần thiết để loại bỏ mối đe dọa nhằm giảm thiểu tổn thương cho các mô khỏe mạnh. Để đạt được mục đích này, nhiều vòng điều hòa âm tính được thiết lập để hạn chế và cuối cùng là tắt các con đường tiền viêm. Rối loạn chức năng trong các cơ chế này có thể dẫn đến viêm tự miễn. Các ví dụ được thảo luận ở nơi khác bao gồm các biến thể trong MEFV khiến protein pyrin kháng lại sự kiểm soát thông qua phosphoryl hóa, dẫn đến sốt Địa Trung Hải gia đình (xem “Sốt Địa Trung Hải gia đình: Dịch tễ học, di truyền và sinh bệnh học”); các biến thể trong ubiquitin-specific peptidase 18 (USP18) làm tăng tín hiệu thụ thể interferon (IFN), dẫn đến một bệnh lý interferon được gọi là hội chứng pseudo-TORCH (toxoplasmosis, other [syphilis], rubella, cytomegalovirus, herpes simplex virus) (xem “Các bệnh viêm tự miễn qua trung gian sản xuất và tín hiệu interferon (interferonopathies)”, phần ‘Hội chứng Pseudo-TORCH’); và sự kích hoạt bất thường của yếu tố phiên mã tiền viêm nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFkB) thông qua sự thiếu hụt protein điều hòa chính A20. (Xem “Các bệnh viêm tự miễn qua trung gian NFkB và/hoặc hoạt động TNF bất thường”, phần ‘Thiếu hụt một alen của A20’.)

Ở đây, chúng tôi thảo luận về các rối loạn viêm tự miễn không phù hợp với bất kỳ danh mục bệnh viêm tự miễn rộng nào hoặc tự định nghĩa. Những rối loạn này phát sinh từ các khiếm khuyết trong vận chuyển túi (hội chứng COPA) và các biến thể gây bệnh ảnh hưởng đến phospholipase C gamma 2 (PLCG2); transfer ribonucleic acid (tRNA) nucleotidyltransferase, CCA-adding 1 (TRNT1); receptor-interacting serine/threonine kinase 1 (hội chứng viêm tự miễn do RIPK1 kháng cắt [CRIA]); hoặc tyrosine kinase Lyn (hội chứng viêm mạch và xơ gan liên quan đến kinase Lyn [LAVLI]).

COPA giúp vận chuyển các túi từ bộ máy Golgi đến lưới nội chất. Sự di chuyển túi này, ngược chiều với dòng chảy bình thường của quá trình tổng hợp và tiết protein, hạn chế sự tích tụ của protein kích thích gen interferon (STING) trong lưới nội chất, một phân tử quan trọng trong việc phát hiện các vi-rút axit deoxyribonucleic (DNA) nội bào. Thiếu COPA dẫn đến tín hiệu STING dư thừa và do đó là sản xuất bất thường IFN loại I 5. Mối quan hệ chặt chẽ giữa COPA và STING giúp giải thích sự tương đồng lâm sàng giữa hội chứng COPA và bệnh mạch máu liên quan đến STING khởi phát ở trẻ sơ sinh (SAVI). Nói chung hơn, sự vận chuyển túi bất thường thúc đẩy viêm thông qua quá trình xử lý protein không đầy đủ, kích hoạt phản ứng protein biến tính của tế bào 2. Các nghiên cứu trên mô hình động vật chỉ ra các khiếm khuyết trong quá trình giáo dục tế bào T ở tuyến ức, cũng như các khiếm khuyết trong tế bào T điều hòa, dẫn đến tổn thương phổi được trung gian trực tiếp bởi các tế bào T gây bệnh và làm mờ ranh giới giữa tự viêm và tự miễn 6. (Xem “Các bệnh tự viêm được trung gian bởi sản xuất và tín hiệu interferon (interferonopathies)”, phần ‘Bệnh mạch máu liên quan đến STING khởi phát ở trẻ sơ sinh (SAVI)’.)

Đã báo cáo về đáp ứng với điều trị bằng chất ức chế Janus kinase (JAK), và glucocorticoid cùng các tác nhân ức chế miễn dịch khác mang lại một số lợi ích 7-10.

Viêm tự thân trong PLAID biểu hiện dưới dạng ban đỏ ngứa kèm mề đay và đôi khi là phù mạch do làm mát bay hơi (ví dụ: tiếp xúc với không khí hoặc gió lạnh) thay vì chạm vào vật thể hoặc nước lạnh 11. Các tổn thương da ở trẻ sơ sinh bao gồm loét và các tổn thương khác ở các vùng nhạy cảm với lạnh (mũi, ngón tay, ngón chân, má) và các tổn thương hạt bảo tồn các vùng ấm (vùng nếp gấp, nếp da) 13. Hoạt hóa bạch cầu do lạnh cũng được quan sát thấy. Tự miễn dịch và suy giảm miễn dịch (thiếu hụt kháng thể/tế bào B và tế bào tiêu diệt tự nhiên [NK]) đều có mặt ở khoảng một nửa số bệnh nhân.

APLAID được đặc trưng bởi các tổn thương da phồng rộp tái phát, viêm mắt, viêm ruột và đại tràng, viêm tiểu phế quản, đau khớp và suy giảm miễn dịch nhẹ 12.

Việc điều trị PLAID và APLAID chưa được thiết lập rõ ràng. Các triệu chứng PLAID có thể được cải thiện một phần bằng cách tránh làm mát bay hơi (ví dụ: lau khô nhanh sau khi tập thể dục hoặc tắm) cũng như thuốc kháng histamine 14. Các yếu tố kích hoạt môi trường cho APLAID chưa được xác định rõ. Corticoid cải thiện tình trạng viêm liên quan đến APLAID, nhưng việc sử dụng bị hạn chế do tác dụng phụ. Phản ứng một phần với việc ức chế interleukin (IL) 1 đã được báo cáo ở một gia đình nhưng không ở gia đình khác 12,15.

Phổ các đặc điểm lâm sàng rất rộng và bao gồm 16,18-21:

Mức độ có thể dao động từ thiếu máu nặng, suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, lymphohistiocytosis thực bào hồng cầu, và các bất thường chuyển hóa dẫn đến tử vong ở thời thơ ấu đến các dạng nhẹ hơn với bệnh võng mạc sắc tố và các khiếm khuyết huyết học và miễn dịch vừa phải hơn. Tỷ sống trung vị là 48 tháng. Thiếu hụt hoàn toàn TRNT1 là gây chết phôi. (Xem “Nguyên nhân và sinh lý bệnh của các bệnh thiếu máu sideroblastic”, phần ‘Thiếu máu sideroblastic, suy giảm miễn dịch tế bào B, sốt định kỳ và chậm phát triển (SIFD, biến thể gây bệnh trong TRNT1)’.)

Một số bệnh nhân đã được điều trị thành công bằng chất ức chế TNF (infliximab hoặc etanercept), giúp giảm sốt, cải thiện các biểu hiện lâm sàng khác, và bình thường hóa các phản ứng pha cấp tính và cytokine/chemokine tiền viêm tăng cao 22.

Trong khi chuột bị đột biến vị trí cắt này sẽ chết trước khi sinh, con người mang đột biến tương tự trong RIPK1 sẽ phát triển một bệnh tự viêm không gây tử vong gọi là hội chứng CRIA, đặc trưng bởi sốt tái phát và hạch to 23-25. Hầu hết bệnh nhân xuất hiện trong vòng sáu tháng đầu đời, và thường là ngay khi sinh, với các đợt sốt (nhiệt độ có thể vượt quá 40°C) kéo dài từ một đến bảy ngày cứ hai đến bốn tuần một lần, kèm theo hạch to, lách to, đôi khi là gan to, và thiếu máu hồng cầu nhỏ. Các dấu ấn viêm như protein C phản ứng (CRP) tăng cao trong các đợt bùng phát, cũng như mức độ của nhiều cytokine, bao gồm IL-6. Không có phát ban, mặc dù viêm họng, đau bụng và loét miệng có thể xảy ra ở một số bệnh nhân, đến nỗi hội chứng CRIA có thể bị nhầm lẫn với hội chứng sốt định kỳ kèm viêm miệng loét, viêm họng và viêm hạch (PFAPA) (xem “Hội chứng sốt định kỳ kèm viêm miệng loét, viêm họng và viêm hạch (PFAPA)”). Về mặt điều trị, prednisone có hiệu quả đối với các đợt bùng phát, và nhiều bệnh nhân cho thấy đáp ứng tốt với việc phong tỏa IL-6 bằng tocilizumab, mặc dù colchicine, chất ức chế TNF và chất ức chế IL-1 dường như không hiệu quả ở hầu hết bệnh nhân 23-25. Vẫn chưa rõ liệu bệnh nhân CRIA có nguy cơ mắc bệnh amyloidosis AA hay không, cũng như bệnh nhân mắc các hội chứng sốt định kỳ như sốt Địa Trung Hải gia đình.

Các đặc điểm của LAVLI bao gồm 27,28:

Đáp ứng điều trị là khác nhau. Việc phong tỏa IL-1 có hiệu quả ở một bệnh nhân có tổn thương mề đay và không xơ gan 28. Việc phong tỏa IL-1 thất bại ở ba bệnh nhân khác, nhưng tình trạng viêm toàn thân đã cải thiện khi phong tỏa TNF bằng etanercept, và xơ gan đã được giải quyết bằng dasatinib (một chất ức chế kinase Src) 27. Vì Lyn điều chỉnh tín hiệu bằng thụ thể tế bào B và các tự kháng thể đôi khi đã được báo cáo ở bệnh nhân LAVLI, nên khuyến nghị theo dõi tự miễn đồng thời 27.

Các bệnh viêm tự thân nên được xem xét ở bệnh nhân có các đợt viêm tái phát hoặc kéo dài trong nhiều tháng hoặc nhiều năm mà không có nguyên nhân nào khác. Ban đầu phải loại trừ các nhiễm trùng bất thường và ác tính. Sau đó, việc đánh giá tiến hành bằng cách cố gắng xác định một mô hình lâm sàng phù hợp với một trong các rối loạn viêm tự thân đã biết (bảng 1). Xét nghiệm di truyền vẫn là phương pháp chính để chẩn đoán, có thể nhắm vào một gen đơn lẻ hoặc, phổ biến hơn, vào một nhóm các bệnh liên quan đến viêm tự thân.

Các rối loạn được thảo luận trong chủ đề này nên được xem xét ở bệnh nhân phát triển một số tổ hợp các triệu chứng sau, đặc biệt là bắt đầu từ thời thơ ấu:

Chẩn đoán phân biệt của các bệnh tự viêm được xem xét ở đây bao gồm các bệnh tự viêm khác, ví dụ, được trung gian qua inflammasomes, interferon (IFN), hoặc nuclear factor kappa B (NFkB)/tumor necrosis factor (TNF) (bảng 1). (Xem “Các bệnh tự viêm: Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Các bệnh viêm khác cần được xem xét bao gồm bệnh Castleman đa trung tâm và hội chứng lymphoproliferative tự miễn (ALPS). (Xem “Bệnh Castleman đa trung tâm vô căn/âm HHV-8” và “Hội chứng lymphoproliferative tự miễn (ALPS): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Chẩn đoán phân biệt cũng bao gồm các nhiễm trùng bất thường như sốt tái phát, ác tính và tình trạng tiền ác tính (hội chứng Schnitzler), giảm bạch cầu chu kỳ, và các bệnh thấp khớp bao gồm viêm khớp thiếu niên vô căn hệ thống (sJIA)/bệnh Still khởi phát ở người lớn (AOSD). (Xem “Các bệnh tự viêm: Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ và “Sốt nguồn gốc không rõ ở trẻ em: Nguyên nhân” và “Sốt nguồn gốc không rõ ở trẻ em: Đánh giá” và “Sốt nguồn gốc không rõ ở người lớn: Nguyên nhân” và “Sốt nguồn gốc không rõ ở người lớn: Đánh giá và quản lý”.)

Việc điều trị các bệnh tự viêm được thảo luận ở đây chưa được thiết lập rõ ràng và khác nhau tùy theo tình trạng (xem phần thảo luận về từng rối loạn tự viêm cụ thể ở trên).

1. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic autoinflammatory disorders: Conceptual overview, phenotype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:925.
2. Watkin LB, Jessen B, Wiszniewski W, et al. COPA mutations impair ER-Golgi transport and cause hereditary autoimmune-mediated lung disease and arthritis. Nat Genet 2015; 47:654.
3. Vece TJ, Watkin LB, Nicholas S, et al. Copa Syndrome: a Novel Autosomal Dominant Immune Dysregulatory Disease. J Clin Immunol 2016; 36:377.
4. Volpi S, Tsui J, Mariani M, et al. Type I interferon pathway activation in COPA syndrome. Clin Immunol 2018; 187:33.
5. Uggenti C, Lepelley A, Crow YJ. Self-Awareness: Nucleic Acid-Driven Inflammation and the Type I Interferonopathies. Annu Rev Immunol 2019; 37:247.
6. Deng Z, Law CS, Ho FO, et al. A Defect in Thymic Tolerance Causes T Cell-Mediated Autoimmunity in a Murine Model of COPA Syndrome. J Immunol 2020; 204:2360.
7. Tsui JL, Estrada OA, Deng Z, et al. Analysis of pulmonary features and treatment approaches in the COPA syndrome. ERJ Open Res 2018; 4.
8. Frémond ML, Legendre M, Fayon M, et al. Use of ruxolitinib in COPA syndrome manifesting as life-threatening alveolar haemorrhage. Thorax 2020; 75:92.
9. Krutzke S, Rietschel C, Horneff G. Baricitinib in therapy of COPA syndrome in a 15-year-old girl. Eur J Rheumatol 2020; 7:S78.
10. Guan Y, Liu H, Tang X, et al. Effective sirolimus treatment of 2 COPA syndrome patients. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:999.
11. Ombrello MJ, Remmers EF, Sun G, et al. Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. N Engl J Med 2012; 366:330.
12. Zhou Q, Lee GS, Brady J, et al. A hypermorphic missense mutation in PLCG2, encoding phospholipase Cγ2, causes a dominantly inherited autoinflammatory disease with immunodeficiency. Am J Hum Genet 2012; 91:713.
13. Aderibigbe OM, Priel DL, Lee CC, et al. Distinct Cutaneous Manifestations and Cold-Induced Leukocyte Activation Associated With PLCG2 Mutations. JAMA Dermatol 2015; 151:627.
14. Milner JD. PLAID: a Syndrome of Complex Patterns of Disease and Unique Phenotypes. J Clin Immunol 2015; 35:527.
15. Neves JF, Doffinger R, Barcena-Morales G, et al. Novel PLCG2 Mutation in a Patient With APLAID and Cutis Laxa. Front Immunol 2018; 9:2863.
16. Chakraborty PK, Schmitz-Abe K, Kennedy EK, et al. Mutations in TRNT1 cause congenital sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers, and developmental delay (SIFD). Blood 2014; 124:2867.
17. Sasarman F, Thiffault I, Weraarpachai W, et al. The 3' addition of CCA to mitochondrial tRNASer(AGY) is specifically impaired in patients with mutations in the tRNA nucleotidyl transferase TRNT1. Hum Mol Genet 2015; 24:2841.
18. Hull S, Malik AN, Arno G, et al. Expanding the Phenotype of TRNT1-Related Immunodeficiency to Include Childhood Cataract and Inner Retinal Dysfunction. JAMA Ophthalmol 2016; 134:1049.
19. DeLuca AP, Whitmore SS, Barnes J, et al. Hypomorphic mutations in TRNT1 cause retinitis pigmentosa with erythrocytic microcytosis. Hum Mol Genet 2016; 25:44.
20. Frans G, Moens L, Schaballie H, et al. Homozygous N-terminal missense mutation in TRNT1 leads to progressive B-cell immunodeficiency in adulthood. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:360.
21. Sharma TP, Wiley LA, Whitmore SS, et al. Patient-specific induced pluripotent stem cells to evaluate the pathophysiology of TRNT1-associated Retinitis pigmentosa. Stem Cell Res 2017; 21:58.
22. Giannelou A, Wang H, Zhou Q, et al. Aberrant tRNA processing causes an autoinflammatory syndrome responsive to TNF inhibitors. Ann Rheum Dis 2018; 77:612.
23. Lalaoui N, Boyden SE, Oda H, et al. Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease. Nature 2020; 577:103.
24. Tao P, Sun J, Wu Z, et al. A dominant autoinflammatory disease caused by non-cleavable variants of RIPK1. Nature 2020; 577:109.
25. Tapiz I Reula AJ, Cochino AV, Martins AL, et al. Characterization of Novel Pathogenic Variants Leading to Caspase-8 Cleavage-Resistant RIPK1-Induced Autoinflammatory Syndrome. J Clin Immunol 2022; 42:1421.
26. Newton K, Wickliffe KE, Dugger DL, et al. Cleavage of RIPK1 by caspase-8 is crucial for limiting apoptosis and necroptosis. Nature 2019; 574:428.
27. de Jesus AA, Chen G, Yang D, et al. Constitutively active Lyn kinase causes a cutaneous small vessel vasculitis and liver fibrosis syndrome. Nat Commun 2023; 14:1502.
28. Louvrier C, El Khouri E, Grall Lerosey M, et al. De Novo Gain-Of-Function Variations in LYN Associated With an Early-Onset Systemic Autoinflammatory Disorder. Arthritis Rheumatol 2023; 75:468.