Các bệnh tự viêm trung gian qua NFkB và/hoặc hoạt động TNF bất thường

Bệnh viêm tự miễn là tình trạng viêm mạn tính hoặc tái phát có tính bệnh lý, được trung gian bởi sự tăng hoạt hóa hệ thống miễn dịch độc lập với kháng nguyên 1. Một phổ rộng các bệnh viêm tự miễn hiện đã được công nhận, khác biệt rõ rệt với nhau về bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng. Bài tổng quan này bao gồm các bệnh viêm tự miễn có nguồn gốc từ sự hoạt hóa bất thường của nhân tố kappa-light-chain-enhancer của tế bào B hoạt hóa (NFkB) và các bệnh liên quan liên quan đến cytokine yếu tố hoại tử khối u (TNF). Thảo luận chung về các bệnh viêm tự miễn có sẵn riêng. (Xem “Các bệnh viêm tự miễn: Tổng quan”.)

Các chủ đề bổ sung bao gồm các bệnh viêm tự miễn cụ thể khác:

Thuật ngữ “yếu tố phiên mã nhân kappa B” (NFkB) đề cập đến một nhóm phức hợp yếu tố phiên mã tham gia vào quá trình kích hoạt tế bào. Tên gọi này bắt nguồn từ việc nó được phát hiện là chất điều hòa chuỗi nhẹ kappa của immunoglobulin trong tế bào B 2. Tuy nhiên, đã rõ ràng rằng nhiều phức hợp NFkB riêng biệt đóng vai trò quan trọng trong cả tế bào miễn dịch và không miễn dịch 3,4.

Các dimer NFkB được hình thành từ năm protein:

Đã xác định ít nhất 13 tổ hợp khác nhau, trong đó nổi tiếng nhất là:

Ngoài năm protein NFkB, các protein bổ sung tham gia vào việc điều chỉnh sự hoạt hóa NFkB bao gồm:

Trong các tế bào nghỉ, NFkB nằm trong tế bào chất, di chuyển vào nhân khi các tế bào nhận được kích thích thích hợp để thúc đẩy phiên mã gen. Các gen được điều chỉnh bởi NFkB bao gồm các chất trung gian tiền viêm quan trọng như interleukin (IL) 1-beta và TNF 5, khiến NFkB trở nên trung tâm đối với tình trạng viêm hệ thống.

Sự di chuyển nhân của NFkB xảy ra theo hai cách (hình 1). Trong “con đường điển hình” của sự hoạt hóa NFkB, việc liên kết của các thụ thể bề mặt tế bào (ví dụ bởi IL-1-beta hoặc lipopolysaccharide vi khuẩn [LPS]) kích hoạt một phức hợp kinase phosphoryl hóa một thành viên của họ IkB, sau đó giữ NFkB trong tế bào chất. IkB được phosphoryl hóa sẽ tách khỏi phức hợp và bị phân hủy, cho phép dimer NFkB tự do đi vào nhân. Ngược lại, trong “con đường không điển hình” của sự hoạt hóa NFkB, một chuỗi kinase khác dẫn đến quá trình xử lý bằng enzyme protease của dimer không hoạt động được hình thành bởi protein tiền chất p52 p100 với RELB, cho phép chuyển vị p52:RELB hoạt tính vào nhân. Sự hoạt hóa NFkB không điển hình được khởi xướng bởi siêu họ thụ thể TNF. Các thụ thể này cũng kích hoạt con đường điển hình, sao cho một số kích thích (như LPS và IL-1-beta) chỉ kích hoạt một con đường trong khi những kích thích khác (như TNF) kích hoạt cả hai 4,6.

Các đột biến gây bệnh ảnh hưởng đến mạng lưới này làm gián đoạn chức năng NFkB bình thường, dẫn đến suy giảm miễn dịch hoặc các bệnh viêm tự miễn liên quan đến NFkB. Loại sau đôi khi được gọi là “relopathies” vì cả năm protein NFkB đều thuộc họ protein REL 7. NFkB không chỉ kích hoạt tế bào mà còn bảo vệ chúng khỏi quá trình apoptosis do TNF gây ra 8. Tăng tính nhạy cảm với apoptosis có thể là cơ sở cho tần suất loét niêm mạc ở bệnh nhân bị ảnh hưởng và cũng có thể dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Phân loại”, phần ‘I. Suy giảm miễn dịch ảnh hưởng đến miễn dịch tế bào và dịch thể’ và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần ‘Khiếm khuyết của các yếu tố phiên mã quan trọng đối với chức năng tế bào T’.)

Là một con đường cốt lõi của sự kích hoạt tế bào, cả hoạt động NFkB giảm và tăng đều có thể dẫn đến các bệnh viêm trên phổ viêm tự miễn-tự miễn. Trong các tình trạng được thảo luận ở đây, sự rối loạn điều hòa của chính con đường NFkB dẫn trực tiếp đến bệnh viêm độc lập với kháng nguyên, mặc dù sự hoạt hóa NFkB bệnh lý thường không phải là nguyên nhân duy nhất của bệnh, vì nhiều protein bị ảnh hưởng có nhiều chức năng tế bào.

Bệnh nhân bị loét miệng, bộ phận sinh dục và/hoặc đường tiêu hóa tái phát, đau đớn, giống với hội chứng Behçet. Hầu hết bệnh nhân xuất hiện trước 10 tuổi. Là một rối loạn trội nhiễm sắc thể tự thể, các thành viên gia đình bị ảnh hưởng là phổ biến.

Các biểu hiện lâm sàng khác rất đa dạng và có thể bao gồm:

Các phát hiện xét nghiệm bao gồm các chất phản ứng pha cấp tính tăng cao (protein C phản ứng [CRP], tốc độ lắng hồng cầu [ESR]) và, ở nhiều bệnh nhân, sự hiện diện của các tự kháng thể bao gồm kháng thể nhân (ANA) và kháng thể axit deoxyribonucleic hai mạch (dsDNA).

Bệnh nhân thường bị chẩn đoán nhầm ban đầu là hội chứng sốt định kỳ kèm viêm miệng, viêm họng và hạch (PFAPA); viêm khớp viêm âm tính hoặc dương tính huyết thanh; bệnh viêm ruột; hoặc lupus ban đỏ hệ thống 14,15. Việc trình bày với tình trạng viêm và hạch to giống hội chứng lymphoproliferative tự miễn (ALPS) cũng đã được báo cáo 16. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hội chứng Behçet” và “Sốt định kỳ kèm viêm miệng, viêm họng và viêm hạch (hội chứng PFAPA)” và “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán bệnh viêm ruột ở trẻ em” và “Lupus ban đỏ hệ thống khởi phát thời thơ ấu (cSLE): Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Hội chứng lymphoproliferative tự miễn (ALPS): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Một số bệnh nhân đáp ứng với colchicine, trong khi những người khác được hưởng lợi từ liệu pháp đơn hoặc kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm glucocorticoid toàn thân cộng với thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), thuốc chống thấp khớp biến đổi tổng hợp thông thường (csDMARDs; ví dụ methotrexate), và bDMARDs sinh học ức chế TNF, IL-1 hoặc IL-6 13,15.

Một bệnh nhân khác bị thiếu hụt haplo RELA có các biến thể ở các gen khác ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch ngoài thiếu hụt haplo RELA 21. Ban đầu, anh được chẩn đoán lúc năm tuổi mắc ALPS do sự hiện diện của giảm tế bào máu tự miễn kháng trị, to lách và hạch to. Bệnh nhân này cũng bị viêm màng não vô khuẩn từng đợt và đau đầu nặng nhưng không có loét niêm mạc da hoặc bệnh viêm ruột.

Các biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy thuộc vào biến thể gây bệnh nhưng có thể khác nhau ngay cả ở những bệnh nhân có cùng đột biến, và tình trạng xuyên thấu không hoàn toàn đã được báo cáo 22-25. Các đặc điểm được mô tả bổ sung bao gồm:

Các chẩn đoán trước đây mà bệnh nhân mắc bao gồm hội chứng Behçet, bệnh Sjögren, lupus ban đỏ hệ thống, và hội chứng tăng immunoglobulin E (IgE).

Một số bệnh nhân có các chất phản ứng pha cấp tính tăng cao (ESR, CRP) trong các đợt bùng phát hoặc có ANA dương tính 22,24. Tăng immunoglobulin cũng đã được báo cáo. RELA bị cắt ngắn dẫn đến tín hiệu NFkB bị lỗi, dẫn đến tăng mức TNF và tăng apoptosis do TNF gây ra. Sản xuất quá mức interferon loại I và loại II (IFN) được thúc đẩy bởi sự biểu hiện tăng cường của thụ thể giống Toll 7 (TLR7) 22.

Hầu hết bệnh nhân có phản ứng ít nhất là một phần với corticosteroid tại chỗ và glucocorticoid đường uống. Có các báo cáo ca bệnh về những bệnh nhân có các biểu hiện bệnh được cải thiện bằng colchicine, rituximab (anti-CD20), chất ức chế TNF (infliximab, adalimumab, etanercept), chất ức chế IL-1 (anakinra, canakinumab), hoặc apremilast (chất ức chế phosphodiesterase 4 [PDE-4]) 23-25. Các báo cáo ca bệnh khác ghi nhận việc không đáp ứng với methotrexate, tocilizumab, azathioprine, hydroxychloroquine, và cimetidine. Chất ức chế Janus kinase (JAK) là một lựa chọn được đề xuất ở bệnh nhân mắc bệnh kháng trị 22. Một bệnh nhân mắc ITP kháng trị đã được điều trị thành công bằng ghép tế bào máu (HCT). Ở một số bệnh nhân, các triệu chứng tự cải thiện theo tuổi 23,24.

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng ROSAH là khác nhau, mặc dù tính xuyên thấu là hoàn toàn ở tất cả các thành viên gia đình bị ảnh hưởng. Ngoài các đặc điểm xác định hội chứng đã đề cập ở trên, hầu hết bệnh nhân có ít nhất một đặc điểm viêm, bao gồm sốt tái phát không nhiễm trùng, cảm giác khó chịu từng cơn, các triệu chứng tiêu hóa (đau bụng từng cơn, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, khó nuốt, táo bón, tắc ruột), đau khớp, viêm khớp có thể gây biến dạng, amyloidosis AA, giảm tế bào máu thoáng qua, và viêm màng mạch võng mạc 28. Các đặc điểm khác bao gồm giảm tiết nước bọt gây khô miệng, khuyết tật men răng và nhiều sâu răng. Các bất thường trên chụp cộng hưởng từ não (MRI) là phổ biến và bao gồm tăng quang màng não và khoáng hóa sớm của hạch nền và thân não (substantia nigra và nhân đỏ) gợi nhớ đến các bệnh interferon. Các bất thường xét nghiệm bao gồm giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính thoáng qua, và tăng thoáng qua protein phản ứng C (CRP) và các cytokine và chemokine tiền viêm (chỉ TNF tăng liên tục). Mức immunoglobulin thường bình thường và thiếu tự kháng thể nồng độ cao. Các phát hiện dịch não tủy (CSF) phù hợp với tình trạng viêm hệ thần kinh trung ương (CNS). Sự phosphoryl hóa STAT1, tín hiệu NFkB và biểu hiện gen IFN tăng lên.

Dữ liệu quan sát cho thấy việc điều chỉnh miễn dịch bằng liệu pháp kháng cytokine có thể cải thiện các biểu hiện của bệnh tự viêm. Trong một loạt ca bệnh, cả bốn bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp anti-TNF (adalimumab) đều cải thiện các triệu chứng mệt mỏi, đau đầu hoặc đau khớp khi có, và CRP trở lại bình thường ở ba người 28. Tất cả sáu bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp anti-IL-1 (anakinra hoặc canakinumab) đều ghi nhận cải thiện một số triệu chứng chủ quan, nhưng mức CRP tăng thoáng qua vẫn còn. Hai bệnh nhân được điều trị bằng việc phong tỏa IL-6 (tocilizumab) và không mắc bệnh võng mạc tiến triển đã có sự cải thiện đáng kể tình trạng viêm nội nhãn. Cần có thêm các nghiên cứu để xác định lựa chọn điều trị tốt nhất và liệu điều trị sớm có thể ngăn ngừa sự phát triển của các biểu hiện bệnh hay không.

Các đặc điểm lâm sàng phổ biến là sốt tái phát; viêm hệ thống ảnh hưởng đến da, phổi, sụn và/hoặc mạch máu; tăng các chất phản ứng pha cấp tính bao gồm ESR và ferritin; và các bất thường huyết học tiến triển bao gồm giảm tế bào máu và tủy xương loạn sản với hiện tượng tạo khoáng (vacuolization) của các tế bào tiền thân tủy và hồng cầu 36,37,39-43. Các bệnh được báo cáo trong nhóm ban đầu và các bệnh khác bao gồm viêm sụn đa tái phát, bệnh da trung tính như hội chứng Sweet, đa động mạch viêm đa ổ, viêm động mạch tế bào khổng lồ, huyết khối tĩnh mạch, hội chứng tủy xương loạn sản và u tủy xương đa u. Cách trình bày và diễn biến lâm sàng của hội chứng tủy xương loạn sản thấy ở VEXAS khác với tình trạng tạo máu dòng tế bào (clonal hematopoiesis) điển hình 44. Một số bệnh nhân mắc hội chứng tủy xương loạn sản đã tiến triển thành bệnh bạch cầu tủy cấp tính trong một nhóm bệnh nhân Ý 40. Ở những bệnh nhân được xác định bằng sàng lọc gen trong nhóm hệ thống chăm sóc sức khỏe không chọn lọc, hai kiểu hình đã được tìm thấy: kiểu hình viêm cao điển hình và kiểu hình “viêm ít” chỉ có các đặc điểm huyết học và thấp khớp 38.

Trong một nhóm bệnh nhân Pháp gồm 124 người, 74 người (60 phần trăm) được phát hiện có nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng tăng cao, chủ yếu là do vi khuẩn và vi-rút (tương ứng 52 và 30 phần trăm), nhưng cũng bao gồm các nhiễm trùng nấm xâm lấn và nhiễm trùng không điển hình xảy ra mặc dù đã được phòng ngừa bằng kháng sinh 39. Nhiễm trùng phổi là phổ biến nhất (59 phần trăm), với các tác nhân gây bệnh chính được xác định là coronavirus hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2), Legionella pneumophila và Pneumocystis jirovecii. Điều trị bằng chất ức chế JAK có liên quan mạnh nhất đến nhiễm trùng nghiêm trọng so với các liệu pháp khác, nhưng 16 phần trăm các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng xảy ra ở những bệnh nhân không dùng liệu pháp ức chế miễn dịch và liều glucocorticoid của họ là ≤10 mg mỗi ngày, cho thấy một tình trạng suy giảm miễn dịch nội tại. Tuổi >75 tuổi và đột biến p.Met41Val cũng có liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng tăng cao.

Tỷ lệ tử vong cao, dao động từ 12 đến 40 phần trăm 36,37,39,40. Hầu hết các trường hợp tử vong là do nhiễm trùng và tiến triển của hội chứng tủy xương loạn sản 41. Các biểu hiện viêm thường cải thiện với liều glucocorticoid cao hơn, nhưng bệnh nhân thường không thể giảm liều. Tỷ lệ đáp ứng khác nhau ở số lượng nhỏ bệnh nhân đã được báo cáo đối với một số nhóm thuốc khác bao gồm các thuốc chống viêm phong ma hệ biến đổi tổng hợp có mục tiêu (tsDMARDs) như chất ức chế JAK, các thuốc chống viêm phong ma hệ biến đổi sinh học (bDMARDs) như kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 (ví dụ: tocilizumab) và IL-1-beta (ví dụ: canakinumab), và các thuốc chống viêm phong ma hệ biến đổi cơ bản (csDMARDs) như chất đối kháng thụ thể IL-1 (ví dụ: anakinra) 37,39-41,45. Một số bệnh nhân có biểu hiện huyết học, chủ yếu là các biểu hiện viêm tự miễn nặng kháng trị với nhiều liệu pháp hoặc hội chứng tủy xương loạn sản, đã được điều trị thành công bằng các tác nhân khử methyl hóa (ví dụ: azacitidine, decitabine) hoặc HCT 45,46.

Bệnh nhân mắc hội chứng Blau có thể xuất hiện phát ban đỏ dạng mụn, đôi khi chỉ thoáng qua. Viêm khớp phát triển trong thập kỷ đầu đời, thường là sưng ít triệu chứng và ít xói mòn ở cổ tay, mắt cá chân, đầu gối và/hoặc khuỷu tay, kèm theo co rút gấp tiến triển các ngón tay. Sinh thiết khớp và da có thể cho thấy các khối u hạt không hoại tử; thực tế, đột biến trong NOD2 là nguyên nhân cơ bản của hầu hết các trường hợp trước đây được gọi là bệnh sarcoidosis khởi phát sớm 54-56. Viêm màng bồ đào có thể dẫn đến tăng nhãn áp và mù lòa 57,58. Các biểu hiện ít phổ biến hơn bao gồm sốt, bệnh thần kinh sọ, viêm động mạch và tổn thương hạt của các cơ quan nội tạng 57,59. Điều trị bằng methotrexate, chất ức chế TNF và mycophenolate mofetil có thể hiệu quả 58,60. Việc phong tỏa IL-1 hoặc IL-6 đã hiệu quả ở một số bệnh nhân 61,62. Vai trò của các chất ức chế JAK như tofacitinib đã được quan sát ở mức độ giai thoại nhưng chưa được nghiên cứu chính thức 63.

Bệnh nhân có thể xuất hiện từ thời thơ ấu đến độ tuổi 40 và hơn thế nữa, mặc dù hơn một nửa phát triển triệu chứng trong thập kỷ đầu đời. Những bệnh nhân đầu tiên được xác định có nguồn gốc Ireland (Hibernian), nhưng các sắc tộc khác cũng được đại diện. Các đợt bùng phát kéo dài ít nhất năm ngày và thường tiếp tục hơn hai tuần. Chúng thường đi kèm với viêm kết mạc và phù quanh hốc mắt, ngoài các triệu chứng đau cơ di chuyển khu trú, phát ban, đau bụng và đôi khi là viêm khớp đơn khớp. Phát ban có thể có hình thức tương đối đặc trưng, với các mảng đỏ đơn lẻ hoặc nhiều mảng lan tỏa xa xuống chi.

Di truyền học, biểu hiện lâm sàng, bệnh sinh, tiên lượng và điều trị của TRAPЅ được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u-1 (TRAPS)”.)

Tương tự như các bệnh viêm tự miễn khác, các bệnh viêm tự miễn qua trung gian NFkB nên được xem xét ở những bệnh nhân có các đợt viêm tái phát hoặc kéo dài hàng tháng hoặc hàng năm mà không có nguyên nhân nào khác. Đầu tiên loại trừ các nhiễm trùng bất thường và ác tính. Sau đó, việc đánh giá tiếp tục bằng cách cố gắng xác định một mô hình lâm sàng phù hợp với một trong các rối loạn viêm tự miễn đã biết (bảng 1). Xét nghiệm di truyền vẫn là phương pháp chính để chẩn đoán, có thể nhắm vào một gen đơn lẻ hoặc phổ biến hơn là một bảng các bệnh liên quan đến viêm tự miễn. Hội chứng Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic (VEXAS) do các đột biến thể soma gây ra, những đột biến này có thể bị bỏ sót bằng phương pháp giải trình tự thông thường và có thể yêu cầu giải trình tự các tế bào tủy, giải trình tự sâu, hoặc xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase kỹ thuật số giọt (ddPCR). Tiêu chí phân loại kết hợp kết quả của các xét nghiệm di truyền này, xem xét cả các đột biến gây bệnh rõ ràng và các biến thể có ý nghĩa không xác định, mặc dù các tiêu chí này nhằm mục đích hướng dẫn nghiên cứu hơn là chẩn đoán 74. Các tiêu chí lâm sàng, khi không có dữ liệu di truyền, đã được phát triển để chẩn đoán và phân loại hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể TNF-1 do NFkB gây ra (TRAPS) (bảng 2) 75. Thiếu hụt adenosine deaminase 2 (DADA2) có thể được chẩn đoán bằng cách đo hoạt tính adenosine deaminase 2 (ADA2) 73. Chẩn đoán TRAPS được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u-1 (TRAPS)”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Chẩn đoán phân biệt được thảo luận chi tiết ở nơi khác nhưng được đề cập ngắn gọn ở đây. (Xem “Các bệnh tự viêm: Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’.)

Chẩn đoán phân biệt của các bệnh tự viêm qua trung gian NFkB bao gồm các bệnh tự viêm khác, ví dụ, những bệnh qua trung gian inflammasome hoặc interferon. (Xem “Các bệnh tự viêm qua trung gian inflammasome và các cytokine họ IL-1 liên quan (inflammasomopathies)” và “Các bệnh tự viêm qua trung gian sản xuất và tín hiệu interferon (interferonopathies)”.)

Chẩn đoán phân biệt cũng bao gồm các nhiễm trùng bất thường như sốt tái phát, ác tính và các trạng thái tiền ác tính (hội chứng Schnitzler), giảm bạch cầu chu kỳ, và các bệnh thấp khớp bao gồm viêm khớp thiếu niên vô căn hệ thống (sJIA)/bệnh Still khởi phát ở người lớn (AOSD). (Xem “Sốt nguồn gốc không rõ ở trẻ em: Nguyên nhân” và “Sốt nguồn gốc không rõ ở trẻ em: Đánh giá” và “Sốt nguồn gốc không rõ ở người lớn: Nguyên nhân” và “Sốt nguồn gốc không rõ ở người lớn: Đánh giá và quản lý”.)

Bệnh nhân mắc các bệnh qua trung gian NFkB cũng có thể xuất hiện các nhiễm trùng tái phát và do đó là suy giảm miễn dịch hơn là tự viêm là đặc điểm bệnh chủ đạo. (Xem “Các thụ thể Toll-like: Vai trò trong bệnh và điều trị”, phần ‘Khuyết tật NEMO’ và “Tính nhạy cảm Mendel đối với các bệnh mycobactérias: Khuyết tật cụ thể”, phần ‘Thiếu NEMO’ và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan”.)

Glucocorticoid trực tiếp ức chế hoạt động NFkB bằng cách tăng cường biểu hiện các protein ức chế NFkB (IkB) và các protein điều hòa ngược khác, và bằng cách phức hợp thụ thể glucocorticoid liên kết trực tiếp với NFkB, cùng với các con đường khác 76,77. Do đó, liệu pháp glucocorticoid hiệu quả trong các bệnh viêm tự miễn qua trung gian NFkB, mặc dù thường phải đánh đổi bằng độc tính không thể chấp nhận được.

Việc chặn các chất trung gian như TNF, interleukin (IL) 1 và IL-6 (các cytokine được cảm ứng bởi NFkB và lần lượt kích hoạt thêm NFkB bằng cách liên kết với thụ thể bề mặt của chúng) có thể hữu ích. Các chất đối kháng TNF đặc biệt hiệu quả trong các tình trạng như hội chứng Blau, thiếu hụt bán phần RELA, và các biểu hiện viêm mạch và viêm của tình trạng thiếu hụt adenosine deaminase 2 (DADA2) (xem ‘Hội chứng Blau’ ở trên và ‘Thiếu hụt bán phần RELA’ ở trên và ‘Thiếu hụt adenosine deaminase 2 (DADA2)’ ở trên). Việc chặn IL-1 đặc biệt hiệu quả trong hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể TNF (TRAPS) 78. Colchicine, một chất ức chế vi ống và miền NACHT, miền giàu leucine và protein chứa miền pyrin 3 (NALP3) inflammasome, có thể hữu ích trong tình trạng thiếu hụt bán phần A20 (HA20). Chất ức chế Janus kinase (JAK) có thể hiệu quả ở bệnh nhân mắc hội chứng tự viêm thể soma (VEXAЅ) với các không bào, enzyme E1, liên kết X. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) có thể đóng vai trò phụ trợ.

1. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic autoinflammatory disorders: Conceptual overview, phenotype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:925.
2. Sen R, Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell 1986; 46:705.
3. Zhang Q, Lenardo MJ, Baltimore D. 30 Years of NF-κB: A Blossoming of Relevance to Human Pathobiology. Cell 2017; 168:37.
4. Sun SC. The non-canonical NF-κB pathway in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2017; 17:545.
5. NF-kB target genes. https://www.bu.edu/nf-kb/gene-resources/target-genes/.
6. Hayden MS, Ghosh S. Regulation of NF-κB by TNF family cytokines. Semin Immunol 2014; 26:253.
7. Steiner A, Harapas CR, Masters SL, Davidson S. An Update on Autoinflammatory Diseases: Relopathies. Curr Rheumatol Rep 2018; 20:39.
8. Jarosz-Griffiths HH, Holbrook J, Lara-Reyna S, McDermott MF. TNF receptor signalling in autoinflammatory diseases. Int Immunol 2019; 31:639.
9. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet 2016; 48:67.
10. Vande Walle L, Van Opdenbosch N, Jacques P, et al. Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis. Nature 2014; 512:69.
11. Duong BH, Onizawa M, Oses-Prieto JA, et al. A20 restricts ubiquitination of pro-interleukin-1β protein complexes and suppresses NLRP3 inflammasome activity. Immunity 2015; 42:55.
12. Rajamäki K, Keskitalo S, Seppänen M, et al. Haploinsufficiency of A20 impairs protein-protein interactome and leads into caspase-8-dependent enhancement of NLRP3 inflammasome activation. RMD Open 2018; 4:e000740.
13. Elhani I, Riller Q, Boursier G, et al. A20 Haploinsufficiency: A Systematic Review of 177 Cases. J Invest Dermatol 2024; 144:1282.
14. Kadowaki T, Ohnishi H, Kawamoto N, et al. Haploinsufficiency of A20 causes autoinflammatory and autoimmune disorders. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1485.
15. Aeschlimann FA, Batu ED, Canna SW, et al. A20 haploinsufficiency (HA20): clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kB-mediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis 2018; 77:728.
16. Takagi M, Ogata S, Ueno H, et al. Haploinsufficiency of TNFAIP3 (A20) by germline mutation is involved in autoimmune lymphoproliferative syndrome. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:1914.
17. Zilberman-Rudenko J, Shawver LM, Wessel AW, et al. Recruitment of A20 by the C-terminal domain of NEMO suppresses NF-κB activation and autoinflammatory disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113:1612.
18. Mizukami T, Obara M, Nishikomori R, et al. Successful treatment with infliximab for inflammatory colitis in a patient with X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency. J Clin Immunol 2012; 32:39.
19. Artac H, Emsen A, Ucaryilmaz H, et al. Infliximab therapy for inflammatory colitis in an infant with NEMO deficiency. Immunol Res 2019; 67:450.
20. Badran YR, Dedeoglu F, Leyva Castillo JM, et al. Human RELA haploinsufficiency results in autosomal-dominant chronic mucocutaneous ulceration. J Exp Med 2017; 214:1937.
21. Comrie WA, Faruqi AJ, Price S, et al. RELA haploinsufficiency in CD4 lymphoproliferative disease with autoimmune cytopenias. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1507.
22. Moriya K, Nakano T, Honda Y, et al. Human RELA dominant-negative mutations underlie type I interferonopathy with autoinflammation and autoimmunity. J Exp Med 2023; 220.
23. An JW, Pimpale-Chavan P, Stone DL, et al. Case report: Novel variants in RELA associated with familial Behcet's-like disease. Front Immunol 2023; 14:1127085.
24. Adeeb F, Dorris ER, Morgan NE, et al. A Novel RELA Truncating Mutation in a Familial Behçet's Disease-like Mucocutaneous Ulcerative Condition. Arthritis Rheumatol 2021; 73:490.
25. Lecerf K, Koboldt DC, Kuehn HS, et al. Case report and review of the literature: immune dysregulation in a large familial cohort due to a novel pathogenic RELA variant. Rheumatology (Oxford) 2022; 62:347.
26. Zhou P, She Y, Dong N, et al. Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose. Nature 2018; 561:122.
27. Williams LB, Javed A, Sabri A, et al. ALPK1 missense pathogenic variant in five families leads to ROSAH syndrome, an ocular multisystem autosomal dominant disorder. Genet Med 2019; 21:2103.
28. Kozycki CT, Kodati S, Huryn L, et al. Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-κB-mediated autoinflammatory disease: functional assessment, clinical phenotyping and disease course of patients with ROSAH syndrome. Ann Rheum Dis 2022; 81:1453.
29. Spit M, Rieser E, Walczak H. Linear ubiquitination at a glance. J Cell Sci 2019; 132.
30. Heger K, Wickliffe KE, Ndoja A, et al. OTULIN limits cell death and inflammation by deubiquitinating LUBAC. Nature 2018; 559:120.
31. Damgaard RB, Elliott PR, Swatek KN, et al. OTULIN deficiency in ORAS causes cell type-specific LUBAC degradation, dysregulated TNF signalling and cell death. EMBO Mol Med 2019; 11.
32. Damgaard RB, Walker JA, Marco-Casanova P, et al. The Deubiquitinase OTULIN Is an Essential Negative Regulator of Inflammation and Autoimmunity. Cell 2016; 166:1215.
33. Zhou Q, Yu X, Demirkaya E, et al. Biallelic hypomorphic mutations in a linear deubiquitinase define otulipenia, an early-onset autoinflammatory disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113:10127.
34. Boisson B, Laplantine E, Prando C, et al. Immunodeficiency, autoinflammation and amylopectinosis in humans with inherited HOIL-1 and LUBAC deficiency. Nat Immunol 2012; 13:1178.
35. Boisson B, Laplantine E, Dobbs K, et al. Human HOIP and LUBAC deficiency underlies autoinflammation, immunodeficiency, amylopectinosis, and lymphangiectasia. J Exp Med 2015; 212:939.
36. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020; 383:2628.
37. Mascaro JM, Rodriguez-Pinto I, Poza G, et al. Spanish cohort of VEXAS syndrome: clinical manifestations, outcome of treatments and novel evidences about UBA1 mosaicism. Ann Rheum Dis 2023; 82:1594.
38. Beck DB, Bodian DL, Shah V, et al. Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population. JAMA 2023; 329:318.
39. de Valence B, Delaune M, Nguyen Y, et al. Serious infections in patients with VEXAS syndrome: data from the French VEXAS registry. Ann Rheum Dis 2024; 83:372.
40. Gurnari C, Pascale MR, Vitale A, et al. Diagnostic capabilities, clinical features, and longitudinal UBA1 clonal dynamics of a nationwide VEXAS cohort. Am J Hematol 2024; 99:254.
41. Bruno A, Gurnari C, Alexander T, et al. Autoimmune manifestations in VEXAS: Opportunities for integration and pitfalls to interpretation. J Allergy Clin Immunol 2023; 151:1204.
42. Zakine È, Papageorgiou L, Bourguiba R, et al. Clinical and pathological features of cutaneous manifestations in VEXAS syndrome: A multicenter retrospective study of 59 cases. J Am Acad Dermatol 2023; 88:917.
43. Borie R, Debray MP, Guedon AF, et al. Pleuropulmonary Manifestations of Vacuoles, E1 Enzyme, X-Linked, Autoinflammatory, Somatic (VEXAS) Syndrome. Chest 2023; 163:575.
44. Gutierrez-Rodrigues F, Kusne Y, Fernandez J, et al. Spectrum of clonal hematopoiesis in VEXAS syndrome. Blood 2023; 142:244.
45. Boyadzhieva Z, Ruffer N, Kötter I, Krusche M. How to treat VEXAS syndrome: a systematic review on effectiveness and safety of current treatment strategies. Rheumatology (Oxford) 2023; 62:3518.
46. Diarra A, Duployez N, Fournier E, et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with VEXAS syndrome: a 2-center experience. Blood Adv 2022; 6:998.
47. Blau EB. Familial granulomatous arthritis, iritis, and rash. J Pediatr 1985; 107:689.
48. Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat Genet 2001; 29:19.
49. Maekawa S, Ohto U, Shibata T, et al. Crystal structure of NOD2 and its implications in human disease. Nat Commun 2016; 7:11813.
50. Mukherjee T, Hovingh ES, Foerster EG, et al. NOD1 and NOD2 in inflammation, immunity and disease. Arch Biochem Biophys 2019; 670:69.
51. Takada S, Kambe N, Kawasaki Y, et al. Pluripotent stem cell models of Blau syndrome reveal an IFN-γ-dependent inflammatory response in macrophages. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:339.
52. Inohara N, Ogura Y, Fontalba A, et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease. J Biol Chem 2003; 278:5509.
53. Saulsbury FT, Wouters CH, Martin TM, et al. Incomplete penetrance of the NOD2 E383K substitution among members of a pediatric granulomatous arthritis pedigree. Arthritis Rheum 2009; 60:1804.
54. Rosé CD, Doyle TM, McIlvain-Simpson G, et al. Blau syndrome mutation of CARD15/NOD2 in sporadic early onset granulomatous arthritis. J Rheumatol 2005; 32:373.
55. Kanazawa N, Okafuji I, Kambe N, et al. Early-onset sarcoidosis and CARD15 mutations with constitutive nuclear factor-kappaB activation: common genetic etiology with Blau syndrome. Blood 2005; 105:1195.
56. Janssen CE, Rose CD, De Hertogh G, et al. Morphologic and immunohistochemical characterization of granulomas in the nucleotide oligomerization domain 2-related disorders Blau syndrome and Crohn disease. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1076.
57. Rosé CD, Aróstegui JI, Martin TM, et al. NOD2-associated pediatric granulomatous arthritis, an expanding phenotype: study of an international registry and a national cohort in Spain. Arthritis Rheum 2009; 60:1797.
58. Sarens IL, Casteels I, Anton J, et al. Blau Syndrome-Associated Uveitis: Preliminary Results From an International Prospective Interventional Case Series. Am J Ophthalmol 2018; 187:158.
59. Rosé CD, Pans S, Casteels I, et al. Blau syndrome: cross-sectional data from a multicentre study of clinical, radiological and functional outcomes. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:1008.
60. Nagakura T, Wakiguchi H, Kubota T, et al. Tumor Necrosis Factor Inhibitors Provide Longterm Clinical Benefits in Pediatric and Young Adult Patients with Blau Syndrome. J Rheumatol 2017; 44:536.
61. Simonini G, Xu Z, Caputo R, et al. Clinical and transcriptional response to the long-acting interleukin-1 blocker canakinumab in Blau syndrome-related uveitis. Arthritis Rheum 2013; 65:513.
62. Lu L, Shen M, Jiang D, et al. Blau syndrome with good Reponses to Tocilizumab: A case report and focused literature review. Semin Arthritis Rheum 2018; 47:727.
63. Nigrovic PA, Harvard Medical School, 2020, personal communication.
64. Atretkhany KN, Gogoleva VS, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Distinct modes of TNF signaling through its two receptors in health and disease. J Leukoc Biol 2020; 107:893.
65. Bhattacharyya S, Ghosh SS. Unfolding transmembrane TNFα dynamics in cancer therapeutics. Cytokine 2021; 137:155303.
66. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999; 97:133.
67. Jéru I, Cochet E, Duquesnoy P, et al. Brief Report: Involvement of TNFRSF11A molecular defects in autoinflammatory disorders. Arthritis Rheumatol 2014; 66:2621.
68. Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med 2014; 370:911.
69. Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014; 370:921.
70. Lee PY. Vasculopathy, Immunodeficiency, and Bone Marrow Failure: The Intriguing Syndrome Caused by Deficiency of Adenosine Deaminase 2. Front Pediatr 2018; 6:282.
71. Meyts I, Aksentijevich I. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2): Updates on the Phenotype, Genetics, Pathogenesis, and Treatment. J Clin Immunol 2018; 38:569.
72. Ombrello AK, Qin J, Hoffmann PM, et al. Treatment Strategies for Deficiency of Adenosine Deaminase 2. N Engl J Med 2019; 380:1582.
73. Lee PY, Kellner ES, Huang Y, et al. Genotype and functional correlates of disease phenotype in deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). J Allergy Clin Immunol 2020; 145:1664.
74. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis 2019; 78:1025.
75. Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015; 74:799.
76. Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, et al. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kappa B activity through induction of I kappa B synthesis. Science 1995; 270:286.
77. Newton R, Shah S, Altonsy MO, Gerber AN. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance. J Biol Chem 2017; 292:7163.
78. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes. N Engl J Med 2018; 378:1908.