Tính nhạy cảm di truyền Mendelian với các bệnh do mycobacteria: Các khiếm khuyết cụ thể

Các tình trạng được nhóm lại dưới tên nhạy cảm Mendelian với các bệnh mycobacteria (MSMD; MIM #209950) là do các khiếm khuyết di truyền ảnh hưởng đến sự tương tác của các tế bào thực bào đơn nhân và tế bào T hỗ trợ (T helper) xung quanh quá trình tổng hợp và phản ứng với interferon (IFN) gamma và interleukin (IL) 12, thường được gọi là con đường tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1) 1. Những khiếm khuyết này chủ yếu được xác định thông qua tính nhạy cảm với Bacille Calmette-Guérin (BCG) nhưng được thống nhất bởi các vấn đề về kiểm soát và tiêu diệt các mầm bệnh nội bào như mycobacteria và cũng bao gồm cả vi khuẩn (ví dụ: Salmonella, Burkholderia), nấm (ví dụ: Histoplasma, Talaromyces), và vi-rút (ví dụ: herpes simplex virus [HSV], varicella-zoster virus [VZV]) (bảng 1).

Ở các quốc gia không tiêm BCG, các biểu hiện lâm sàng và nhiễm trùng của MSMD có thể không liên quan đến mycobacteria.

Bài viết này xem xét các khiếm khuyết di truyền cụ thể được coi là dạng MSMD (bảng 2). Một bài tổng quan xem xét bệnh sinh, biểu hiện điển hình và cách tiếp cận chung để chẩn đoán và quản lý. (Xem “Nhạy cảm Mendelian với các bệnh mycobacteria: Tổng quan”.)

Thụ thể interleukin (IL) 12 chức năng đòi hỏi cả chuỗi beta 1 của thụ thể IL-12 (IL12RB1) và chuỗi beta 2 của thụ thể IL-12 (IL12RB2). Việc thiếu hụt bất kỳ chuỗi nào cũng dẫn đến thiếu hụt hoàn toàn tín hiệu IL-12. IL12RB1 có tính đa dụng nhẹ; nó phức hợp với IL12RB2 để truyền tín hiệu IL-12 hoặc với IL-23R để truyền tín hiệu IL-23. Các biến thể gây bệnh trong IL12RB1, được mã hóa trên nhiễm sắc thể 19p13.1, đã được xác định ở bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm trùng lan tỏa, bao gồm Salmonella, vi khuẩn mycobacteria không lao (NTM), lao, và Bacillus Calmette-Guérin (BCG) sau khi tiêm chủng 2-10. Mức độ biểu hiện và mức độ biểu hiện của thiếu hụt IL12RB1 (MIM #614891) rất khác nhau, với một số bệnh nhân bị ảnh hưởng không có triệu chứng, trong khi những người khác phát triển bệnh BCG hoặc NTM lan tỏa nặng sớm trong đời. Các khối u hạt hình thành khác nhau thường có mặt trong mô bệnh học và thường có số lượng lớn các cơ thể vi sinh vật. Bất chấp mức độ biểu hiện khác nhau, tỷ lệ tử vong vẫn xấp xỉ 30 phần trăm.

Tất cả các bệnh nhân được báo cáo mắc bệnh thiếu hụt IL12RB1 đều có các biến thể gây bệnh missense hoặc nonsense hai alen ở miền ngoại bào của IL12RB1, những biến thể này thường ngăn cản sự biểu hiện bề mặt của protein IL12RB1 11. Sự tiết interferon (IFN) gamma của các tế bào T khỏe mạnh và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) bị suy giảm do tín hiệu IL-12R bị lỗi. Các nghiên cứu ex vivo thường cho thấy không có IL12RB1 trên các lymphoblast T và sự phosphoryl hóa và hoạt hóa tín hiệu nội bào (STAT) 4 và tiết IFN-gamma bị lỗi khi phản ứng với kích thích IL-12 11,12. Người mang gen có sức khỏe lâm sàng bình thường với tín hiệu IL-12 và mô hình sản xuất IFN-gamma bình thường.

Trong một nghiên cứu quốc tế trên 141 bệnh nhân, bệnh nhiễm trùng lan tỏa nghiêm trọng đầu tiên xảy ra trung bình ở tuổi 2,4 năm ở 102 bệnh nhân và là do BCG (64 phần trăm), Salmonella không thương hàn (22 phần trăm), NTM (9 phần trăm), hoặc M. tuberculosis (4 phần trăm) 11. Nhiễm nấm miệng và da mạn tính nhẹ (CMCC) được báo cáo ở 23 phần trăm tất cả bệnh nhân, có thể phản ánh sự suy giảm sản xuất IL-17 phụ thuộc IL-23, trong khi nhiễm nấm xâm lấn là hiếm gặp 13. Bệnh BCG có mối liên hệ nghịch với nhiễm trùng NTM sau đó. Hai mươi bảy phần trăm anh chị em bị ảnh hưởng về mặt di truyền không có triệu chứng. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong chung là khoảng 30 phần trăm, với độ tuổi trung bình tại lần khám cuối là 12,7 tuổi (khoảng từ 0,5 đến 46,4 tuổi). Bệnh nhân bị nhiễm NTM có tiên lượng xấu nhất.

Liệu pháp IFN-gamma, được bắt đầu bằng liều tiêu chuẩn được sử dụng trong bệnh hạt mạn tính (CGD), có thể mang lại lợi ích cho những bệnh nhân mà việc sử dụng kháng sinh mycobacteryl đơn thuần chưa thành công hoàn toàn. Liều lượng có thể được tăng lên dựa trên khả năng dung nạp và phản ứng của bệnh nhân, đồng thời theo dõi phản ứng viêm quá mức. Kinh nghiệm ghép tế bào máu (HCT) còn hạn chế, và do đó vai trò của nó vẫn chưa được xác định, nhưng nó đã thành công trong các trường hợp khó điều trị hiếm gặp. (Xem “Bệnh hạt mạn tính: Điều trị và tiên lượng”, phần về ‘Liệu pháp điều biến miễn dịch bằng interferon-gamma’ và ‘Thiếu hụt IFNGR1 bộ phận trội trên nhiễm sắc thể tự thể’ bên dưới.)

Có những báo cáo hiếm gặp về các khiếm khuyết đồng hợp tử ở cả thụ thể interleukin 12 beta 2 (IL12RB2) và thụ thể IL-23 (IL-23R), gây ra tình trạng nhạy cảm khác nhau với Bacillus Calmette-Guérin (BCG), vi khuẩn mycobacteria không lao (NTM) và bệnh lao. Trong hai gia đình được báo cáo có những khiếm khuyết này, bệnh nấm da niêm mạc mạn tính (CMCC) không được thấy, so với tình trạng nhạy cảm CMCC được thấy với khiếm khuyết IL12RB1 14.

Các khiếm khuyết lặn trên nhiễm sắc thể (AR) ở IFNGR1 và IFNGR2 dẫn đến thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần. Di truyền trội trên nhiễm sắc thể (AD) dẫn đến thiếu hụt một phần cũng được quan sát thấy đối với cả hai gen 1,23.

Các biến thể gây bệnh AR trong IFNGR1 hoặc IFNGR2 dẫn đến mất hoàn toàn biểu hiện protein liên quan đến các miền ngoại bào của protein thụ thể 16,21. Phân tích tế bào dòng chảy của các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMCs) cho thấy sự giảm đáng kể hoặc mất biểu hiện trên bề mặt tế bào của IFNGR1 hoặc IFNGR2. Do đó, tín hiệu qua IFNGR bị khiếm khuyết, được phát hiện là nhuộm nội bào vắng mặt protein STAT 1 (signal transducer and activator of transcription) được phosphoryl hóa 27 sau khi kích thích bằng IFN-gamma. Việc phát hiện các biến thể gây bệnh ở cấp độ phân tử xác nhận chẩn đoán. (Xem “Dòng chảy tế bào học để chẩn đoán các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Bệnh nhân mắc khiếm khuyết này thường cần điều trị tích cực bằng kháng sinh kháng mycobacteria cho bệnh mycobacteria lan tỏa, sau đó là ghép tủy. (Xem “Nhiễm trùng mycobacteria không lao (NTM) và nhiễm khuẩn huyết NTM ở trẻ em”, phần ‘Điều trị kháng mycobacteria’.)

Liệu pháp thay thế cytokine IFN-gamma không có giá trị ở bệnh nhân bị khiếm khuyết hoàn toàn IFNGR1 và IFNGR2 kiểu lặn tự thể vì IFNGR chức năng bị vắng mặt. IFN-alpha bổ trợ cùng với kháng sinh kháng mycobacteria đã được sử dụng để điều trị phức hợp Mycobacterium avium (MAC) lan tỏa ở bệnh nhân bị khiếm khuyết IFNGR1 hoàn toàn, với mục tiêu kích hoạt các yếu tố phiên mã hạ nguồn chung, chẳng hạn như STAT1, thông qua thụ thể IFN-alpha 28.

Tỷ lệ tử vong sớm xảy ra nếu không ghép tế bào máu (HCT) ở bệnh nhân bị khiếm khuyết IFNGR hoàn toàn. Thành công của HCT chủ yếu liên quan đến tình trạng tổng thể của bệnh nhân, và cần có các nỗ lực để kiểm soát nhiễm trùng mycobacteria trước khi ghép. Tuy nhiên, bệnh nhân đã được ghép thành công mặc dù bị nhiễm trùng mycobacteria đang hoạt động 29. Tỷ lệ tử vong và thất bại ghép cao trong các nỗ lực HCT ban đầu đối với thiếu hụt IFNGR, đặc biệt ở những người kiểm soát kém nhiễm trùng lan tỏa. Hầu hết các ca ghép được thực hiện bằng các phác đồ tiêu diệt tủy. Trong một báo cáo năm 2004, trong số tám bệnh nhân nhận 11 lần HCT, bốn người tử vong và hai người có sự bám ghép kém; hai người đạt hồi phục hoàn toàn đã nhận ghép tế bào T từ anh chị em phù hợp sau khi tiêu diệt hoàn toàn 30. Các bệnh nhân khác được ghép thành công sau điều kiện hóa tiêu diệt tủy từ người hiến tặng không liên quan hoặc liên quan phù hợp 31,32. Một khảo sát khác báo cáo về 30 ca ghép ở 28 bệnh nhân, trong đó 23 người còn sống (tỷ lệ sống sót chung 82 phần trăm) trung bình 2,5 năm sau ghép 33. (Xem “Ghép tế bào máu cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch không phải SCID”.)

Thiếu hụt IFNGR1 bộ phận trội nhiễm sắc thể tự thể thường là do các mất đoạn dịch chuyển khung nhỏ trong một điểm nóng mất đoạn ngay bên trong miền nội bào của gen IFNGR1, dẫn đến cắt cụt hầu hết miền nội bào 38. Các chuỗi đột biến với miền ngoại bào còn nguyên vẹn vẫn có thể liên kết với IFN-gamma nhưng không thể truyền tín hiệu vì các motif liên kết Janus kinase (JAK) và STAT1 bị thiếu. Ngoài ra, các chuỗi đột biến không được tái chế khỏi màng plasma, vì miền tái chế thụ thể đã bị xóa 39. Các thụ thể đột biến dồi dào này cạnh tranh với các thụ thể kiểu dại tại bề mặt tế bào để liên kết IFN-gamma, nhưng chúng không ngăn chặn hoàn toàn tín hiệu, đó là lý do tại sao đây là một khiếm khuyết bộ phận âm tính trội (DN) với khả năng hình thành khối hạt và bệnh cục bộ được duy trì.

Phân tích tế bào dòng chảy của các đơn nhân từ bệnh nhân bị ảnh hưởng cho thấy sự gia tăng từ ba đến năm lần biểu hiện protein IFNGR1 trên bề mặt tế bào so với đơn nhân đối chứng khỏe mạnh. Tuy nhiên, sự phosphoryl hóa STAT1 sau khi kích thích trong ống nghiệm bằng IFN-gamma vẫn giảm ngay cả ở nồng độ IFN-gamma cao hơn 100 lần. Chẩn đoán được xác nhận bằng việc xác định một biến thể gây bệnh bằng giải trình tự deoxyribonucleic acid (DNA). (Xem “Tế bào dòng chảy để chẩn đoán các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Bệnh nhân bị thiếu hụt IFNGR1 bộ phận trội nhiễm sắc thể tự thể có đáp ứng thuận lợi hơn nhiều với điều trị kháng mycobacteria 40,41 và liệu pháp IFN-gamma bổ trợ so với bệnh nhân bị thiếu hụt IFNGR1 hoàn toàn lặn nhiễm sắc thể tự thể, mặc dù đôi khi họ cần liều lượng IFN-gamma tương đối cao 18. Kháng sinh kết hợp nên được sử dụng dựa trên Mycobacterium được phân lập. Ban đầu, IFN-gamma được dùng liều 50 mcg/m² (hoặc 1 triệu đơn vị quốc tế/m²) cho bệnh nhân có diện tích bề mặt cơ thể >0,5 m² và 1,5 mcg/kg/liều cho bệnh nhân có diện tích bề mặt cơ thể ≤0,5 m², đây là liều tiêu chuẩn cho bệnh hạt mạn tính (CGD). Liều có thể được tăng dần dựa trên khả năng dung nạp và đáp ứng của bệnh nhân. Sau khi hoàn thành điều trị bằng kháng sinh kết hợp, nếu phát hiện nhiễm trùng mycobacteria, thường được dùng dự phòng thứ cấp bằng một macrolide như azithromycin liều 250 mg hàng ngày đối với người lớn hoặc 5 mg/kg/ngày đối với trẻ em (liều tối đa 250 mg hàng ngày). Một số trường hợp nặng đã trải qua ghép tủy thành công 42. (Xem “Nhiễm trùng mycobacteria không lao lan tỏa (NTM) và nhiễm khuẩn huyết NTM ở trẻ em”, phần ‘Điều trị kháng mycobacteria’ và “Bệnh hạt mạn tính: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Liệu pháp điều biến miễn dịch bằng interferon-gamma’.)

Các khiếm khuyết IFNGR một phần lặn tự thể thường do các biến thể gây bệnh missense lặn đồng hợp gây thay thế axit amin trong các miền ngoại bào hoặc các biến thể gây bệnh dị hợp tử phức hợp cho phép kiểu hình tế bào giảm chức năng với một số tín hiệu IFN-gamma 28. Nhìn chung, thụ thể được biểu hiện trên bề mặt tế bào, và phản ứng với IFN-gamma bị suy giảm, nhưng không bị loại bỏ hoàn toàn, ở cấp độ tế bào.

Chẩn đoán được thiết lập bằng cách phát hiện các biến thể gây bệnh bằng giải trình tự DNA. Đánh giá bằng tế bào học dòng chảy của thụ thể có thể bình thường vì thụ thể bị rối loạn chức năng vẫn có thể được biểu hiện trên bề mặt tế bào với lượng bình thường. Tuy nhiên, tín hiệu IFN-gamma bị suy giảm. (Xem “Tế bào học dòng chảy để chẩn đoán các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Nhiễm trùng lan tỏa có thể xảy ra nhưng thường đáp ứng với thuốc kháng mycobacteria (và IFN-gamma bổ trợ, nếu cần), không giống như ở bệnh nhân bị khiếm khuyết IFNGR lặn tự thể hoàn toàn 40,41.

Phức hợp IL-12p40 với IL-12p35 để tạo thành IL-12p70, cytokine được gọi là interleukin (IL) 12. IL-12p40 cũng có thể phức hợp với IL-23p19 để tạo thành cytokine IL-23. Bệnh nhân có các biến thể gây bệnh tự thể lặn (AR) mất chức năng (LOF) trong gen mã hóa IL-12p40 (IL12B; được mã hóa trên nhiễm sắc thể 5q31.1-33.1) có kiểu hình lâm sàng tương tự như thiếu hụt thụ thể IL-12 beta 1 (IL12RB1) 48-50. Cả tiểu đơn vị IL-12p40 và heterodimer IL-12p70 đều không thể phát hiện được bằng xét nghiệm miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme (ELISA) ở những bệnh nhân này. Các con đường tiết interferon (IFN) gamma còn sót lại, độc lập với IL-12, vẫn tồn tại, được thể hiện qua khả năng hình thành các hạt granuloma có tổ chức.

Hầu hết bệnh nhân xuất hiện vào thời thơ ấu (tuổi trung bình một tuổi), thường mắc bệnh Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa hoặc khu vực. Nhiễm trùng Salmonella lan tỏa và tái phát là phổ biến. Bệnh sốt rét nội tạng cũng đã được mô tả 51. Tỷ lệ tử vong trong loạt nghiên cứu lớn nhất là 32 phần trăm ở bệnh nhân có triệu chứng, với tuổi trung bình tử vong là bảy năm 50. Tương tự như những người bị thiếu hụt IL12RB1, mức độ biểu hiện là khác nhau, và một số người có biến thể gây bệnh hai alen là không triệu chứng.

Các phương pháp điều trị được lựa chọn là kháng sinh và IFN-gamma dưới da, như đã mô tả ở trên đối với thiếu hụt IL12RB1. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong vẫn cao. (Xem ‘Thiếu hụt IFNGR1 một phần trội tự thể’ ở trên.)

Bệnh niêm mạc có thể do tăng tế bào T với tín hiệu IFN-gamma/STAT1 tăng cao, nhưng các kiểu hình đa dạng vẫn chưa được hiểu rõ. Hầu hết các trường hợp có thể được quản lý bằng cách phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng (thường là liệu pháp kháng nấm duy trì và dự phòng kháng HSV). Liệu pháp ức chế kinase Janus (JAKi hoặc Jakinib) ngày càng được sử dụng ở bệnh nhân có biến chứng tự miễn và CMCC 61,62, nhưng hiệu quả lâu dài của nó vẫn chưa được biết. Kết quả ban đầu với HCT là kém, nhưng với HCT trước khi phát triển bệnh đáng kể và với việc kiểm soát tín hiệu IFN-gamma được cải thiện trước HCT, đã có nhiều thành công hơn 63. (Xem “Viêm candidiasis niêm mạc và da mạn tính”, phần ‘rối loạn chức năng STAT1’ và “IPEX: Rối loạn điều hòa miễn dịch, đa tuyến nội tiết, viêm ruột, liên kết X”.)

Yếu tố điều hòa Interferon (IFN) 8 (IRF8; được mã hóa trên nhiễm sắc thể 16q24.1) là một yếu tố phiên mã chủ yếu trong các tế bào thực bào đơn nhân (mononuclear phagocytes) điều chỉnh chức năng của tế bào tủy, biệt hóa của bạch cầu hạt và đại thực bào, và sự phát triển của tế bào tua gai 64-66. Nó cũng rất quan trọng đối với việc phòng thủ chống lại các mầm bệnh nội bào, kích hoạt khả năng phòng thủ chống mycobacteria thông qua việc sản xuất interleukin (IL) 12 để đáp ứng với IFN-gamma, cùng với các cytokine khác. Nó là một yếu tố điều chỉnh chính cho phản ứng sớm ở các tế bào tủy, bao gồm sự trưởng thành của phagosome, xử lý kháng nguyên và trình diện kháng nguyên 67.

Thiếu hụt IRF8 lặn tự thể (AR) (MIM #226990) do các biến thể bệnh lý K108E đồng hợp đã dẫn đến sự vắng mặt hoàn toàn của các tế bào đơn nhân lưu thông và tế bào tua gai, cùng với tăng sản tủy 68,69. Một bệnh nhân được xác định với kiểu gen này đã xuất hiện khi còn rất nhỏ với nhiễm trùng Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa và nấm miệng. Các báo cáo tiếp theo cũng đã chứng minh tính nhạy cảm với vi-rút, cũng như chậm phát triển kèm theo vôi hóa nội sọ 70. Dạng thiếu hụt IRF8 này có khả năng cần ghép tế bào máu sớm (HCT).

Thiếu hụt IRF8 trội tự thể (AD) (MIM #614893) do các biến thể bệnh lý T80A dị hợp gây ra sự vắng mặt chọn lọc của các tế bào tua gai lưu thông 68 được tìm thấy liên quan đến bệnh BCG lan tỏa. Dạng thiếu hụt IRF8 này đã đáp ứng tốt với liệu pháp kháng khuẩn.

Protein liên kết GATA-2 (GATA2; được mã hóa trên 3q21.3) là một yếu tố phiên mã tủy máu sớm cần thiết cho sự phát triển của dòng tủy và dòng hồng cầu. Do đó, không có trường hợp thiếu GATA2 hoàn toàn nào ở người. Thiếu GATA2 là một rối loạn trội trên nhiễm sắc thể thường (AD) do thiếu hụt một alen (ví dụ, một alen là không đủ). Các biểu hiện lâm sàng chính bao gồm nhiễm trùng mycolic, nhiễm trùng virus, proteinosis phế g phổi, loạn sản tủy, và bệnh bạch cầu 71-74. Thiếu GATA2 được gọi là giảm tế bào đơn nhân và MAC (MonoMAC); thiếu tế bào dendritic, đơn nhân và tế bào lympho B và tế bào killer tự nhiên (DCML deficiency); hội chứng Emberger; hội chứng loạn sản tủy và bệnh bạch cầu cấp tính gia đình; và hội chứng thiếu tế bào NK. (Xem “Hội chứng thiếu tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘Thiếu GATA2 trội trên nhiễm sắc thể thường’.)

Phổ biến nhất, thiếu GATA2 AD dẫn đến hội chứng giảm đơn nhân và bệnh mycolic (MonoMAC; MIM #614172), đặc trưng bởi bệnh mycolic không lao lan tỏa (NTM) khởi phát ở tuổi thơ muộn hoặc người lớn 71-74. Công thức máu toàn phần (CBC) với phân tích tế bào và phân tích tiểu tập hợp bạch cầu ở những bệnh nhân này nổi bật với tình trạng giảm đơn nhân lưu hành tuyệt đối, giảm tế bào NK, và giảm bạch cầu B. Tuy nhiên, các đại thực bào mô và tế bào plasma vẫn hiện diện, và mức immunoglobulin bình thường đến tăng cao, phản ánh thực tế là những bệnh nhân này sinh ra với các thành phần tế bào bình thường và sau đó mất chúng theo thời gian nhưng vẫn giữ lại các tế bào plasma và đại thực bào có nguồn gốc từ chúng.

Nhiễm trùng mycolic phổ biến ở trẻ nhỏ hoặc người lớn mắc bệnh thiếu GATA2 71-74. Nhiễm trùng virus bắt đầu từ thời thơ ấu bao gồm virus gai người, mụn cóc sinh dưỡng, và họ virus herpes bao gồm virus herpes đơn giản nặng (HSV), virus Epstein-Barr (EBV), và virus cytomegalovirus (CMV). Nhiễm trùng nấm xâm lấn bao gồm histoplasmosis và aspergillosis. Phù bạch huyết, điếc, và loạn sản tủy thường thấy hơn với các alen null (codon dừng, dịch chuyển khung, hoặc mất đoạn) 75. Loạn sản tủy thường phát triển theo thời gian, liên quan đến các bất thường di truyền nhiễm sắc thể trong tủy xương (ví dụ: tam bội 8 và đơn bội 7). Các biểu hiện khác của hội chứng này bao gồm giảm bạch cầu trung tính mạn tính, thiếu máu bất sản (AA), bệnh bạch cầu mạn tính tủy, bệnh bạch cầu lympho cấp, và bệnh bạch cầu đơn nhân tủy mạn tính 76-79. Công thức tế bào dòng chảy tủy xương, hình thái học và di truyền nhiễm sắc thể có thể giúp phân biệt AA vô căn với thiếu GATA2 78. Proteinosis phế g phổi phát triển theo thời gian ở khoảng một phần ba bệnh nhân nhưng có thể không có “sàn nhà điên” điển hình liên quan đến tự kháng thể kích thích khuẩn lạc đại thực bào (GM) anti-granulocyte (CSF) 80. (Xem “Rối loạn gia đình của bệnh bạch cầu và hội chứng loạn sản tủy”, phần về ‘MDS/bệnh bạch cầu tủy cấp gia đình với GATA2 đột biến’.)

Chẩn đoán nghi ngờ dựa trên các bệnh nhiễm trùng (mụn cóc dai dẳng, nhiễm trùng mycolic), công thức máu toàn phần bất thường (giảm bạch cầu, giảm đơn nhân), và/hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh bạch cầu hoặc loạn sản tủy. Mụn cóc sinh dục nặng hoặc loạn sản cổ tử cung cũng nên khiến người ta xem xét đến thiếu GATA2 AD. Giải trình tự gen GATA2 dẫn đến chẩn đoán xác định. Tuy nhiên, các biến thể nội đoạn chiếm khoảng 25 phần trăm các trường hợp, và chúng có thể không được phát hiện trên các nền tảng giải trình tự exome hoặc panel điển hình 74.

Ghép tế bào tủy xương (HCT) đối với thiếu GATA2 là rất thành công và là phương pháp điều trị được lựa chọn 81,82.

Gene 15 kích thích bởi Interferon (ISG15, được mã hóa trên nhiễm sắc thể 1p36.33) là một protein giống ubiquitin, liên hợp với nhiều protein tế bào khi được kích hoạt. Nó gây ra sự sản xuất IFN-gamma bởi các tế bào lympho, bao gồm cả tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) 83.

Thiếu ISG15 lặn tự thể (AR) (MIM #616126) đã được báo cáo ở ba bệnh nhân từ hai gia đình cùng dòng máu 83. Phénh hình này tương tự như thiếu hụt interleukin (IL) 12 p40 và thụ thể beta 1 của IL-12 (IL12RB1). Cả hai bệnh nhân đều mắc nhiễm trùng Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa với loét tạo g và hạch bạch huyết. Ở cả hai bệnh nhân, các nhiễm trùng đã được giải quyết sau liệu pháp kháng mycobacteria kéo dài. Anh trai của một trong những bệnh nhân này, người cũng bị thiếu ISG15, đã bị nhiễm trùng BCG nhẹ hơn. Ba bệnh nhân không liên quan khác bị thiếu ISG15 có các triệu chứng vôi hóa hạch nền não vô căn và co giật; những bệnh nhân này không bị nhiễm trùng đáng kể hoặc bệnh mycobacteria nhưng cũng không được tiêm phòng BCG 84.

Không quan sát thấy tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng virus ở sáu bệnh nhân được báo cáo 84. Sự khuếch đại IFN-alpha/beta không kiểm soát dẫn đến viêm tự miễn và có khả năng giải thích cho tình trạng vôi hóa hạch nền não, tình trạng này được thấy ở bệnh nhân bất kể nhiễm trùng mycobacteria.

Chất điều biến thiết yếu nhân tố kappa-B (NFkB) (NEMO) là thành viên của một phức hợp protein cần thiết để ubiquitinate chất ức chế NFkB (IkB), qua đó cho phép kích hoạt các gen do NFkB gây ra. Nó được mã hóa bởi IKBKG trên nhiễm sắc thể X (Xq28) và liên quan đến hội chứng loạn sản ngoại bì kèm suy giảm miễn dịch (ED-ID; MIM # 300291). Nó có liên quan chặt chẽ đến dạng trội của thiếu hụt IKB-alpha, gây ra bởi các biến thể bệnh lý dị hợp tử trong NFKBIA, cũng dẫn đến loạn sản ngoại bì và suy giảm miễn dịch. Cả NEMO và IkB-alpha đều liên quan đến nhiễm trùng mycobacterya lan tỏa ngoài các nhiễm trùng do vi khuẩn và vi-rút. Bệnh viêm tự miễn cũng có thể xuất hiện, chẳng hạn như viêm đại tràng. (Xem “Suy giảm miễn dịch hội chứng”.)

Các biến thể gây bệnh trong gen mã hóa gp91phox (CYBB) gây bệnh hạt mạn tính liên kết X (CGD), do rối loạn bùng nổ hô hấp của thực bào và dễ mắc các nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm, bao gồm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) và M. tuberculosis. (Xem “Rối loạn sơ cấp về số lượng và/hoặc chức năng của thực bào: Tổng quan” và “Bệnh hạt mạn tính: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Các biến thể gây bệnh cụ thể ở phần ngoại bào và xuyên màng của CYBB dẫn đến kiểu hình tế bào bất thường, trong đó chức năng bùng nổ hô hấp của bạch cầu trung tính và đơn nhân là bình thường (khác với CGD), nhưng bùng nổ hô hấp của đại thực bào biệt hóa bị ảnh hưởng nghiêm trọng 85. Bảy bệnh nhân bị ảnh hưởng từ hai dòng họ trong báo cáo này đã mắc bệnh BCG. Vai trò của gp91phox trong NADPH oxidase được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Bệnh hạt mạn tính: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Sinh bệnh học’.)

Tyrosine kinase 2 (Tyk2) là một thành viên của họ kinase Janus (JAK) và cần thiết cho quá trình truyền tín hiệu từ các thụ thể bề mặt đến các phân tử truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã (STAT), khiến nó trở thành một thành viên quan trọng của con đường JAK-STAT. Tyk2 liên quan đến tín hiệu của interferon alpha và beta (IFN); interleukin (IL) 6, 10 và 13; yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF); và IL-12 và -23. Thiếu hụt Tyk2 lặn tự thể (AR) (MIM #611521) ban đầu được mô tả là nguyên nhân gây hội chứng tăng immunoglobulin E (hyper-IgE) với Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 86. Các trường hợp sau đã cho thấy tính nhạy cảm với vi khuẩn lao và vi-rút, chủ yếu mà không có sự tăng IgE. Sự liên quan của Tyk2 trong tín hiệu IL-12 và IL-23 có thể giải thích vai trò của nó trong tính nhạy cảm với vi khuẩn lao, bao gồm BCG lan tỏa, bệnh lao và nhiễm vi-rút 87. Các biến thể gây bệnh phổ biến trong TYK2 (được tìm thấy ở 1 đến 5 phần trăm người châu Âu) đã được liên kết với tăng tính nhạy cảm với bệnh lao 88.

Signal peptide peptidase-like 2A (SPPL2A) là một protease xuyên màng tham gia vào quá trình phân hủy chuỗi bất biến kháng nguyên bạch cầu người (HLA) cho các tế bào trình diện kháng nguyên. Các biến thể gây bệnh mất chức năng (LOF) lặn tự thể (AR) đã được mô tả ở hai gia đình không liên quan mắc nhiễm trùng Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 89. Nếu không có sự phân hủy này, đoạn N-terminal của chuỗi bất biến HLA sẽ tích tụ, dẫn đến sự phát triển kém của các tế bào dendritic lưu thông và giảm sản xuất và tín hiệu interleukin (IL) 12 và interferon (IFN) gamma, do đó khiến bệnh nhân dễ mắc nhiễm trùng BCG.

Thành viên thụ thể mồ côi liên quan đến axit retinoic, RORC, mã hóa ROR-gamma-t, một yếu tố phiên mã quan trọng trong sự phát triển và biệt hóa của tế bào lympho CD4 thành tế bào hỗ trợ T loại 17 (Th17). Các biến thể gây bệnh mất chức năng (LOF) lặn tự thể (AR) đã được báo cáo ở ba gia đình, trong đó bệnh nhân bị nấm Candida niêm mạc và Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan rộng 90. Như dự kiến từ vai trò của nó trong sự phát triển Th17, các tế bào Th17 bị thiếu hụt. Ít được mong đợi hơn là phản ứng interferon (IFN) gamma bị khiếm khuyết, chủ yếu ở các tế bào T gamma-delta và các tế bào T alpha-beta CD4+CCR6 và CXCR3+ đối với vi khuẩn lao.

Cả interferon (IFN) gamma và IFN-alpha/beta đều truyền tín hiệu qua con đường Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT). IFN-gamma liên kết với thụ thể của nó, dẫn đến hoạt hóa JAK1 và JAK2, cho phép phosphoryl hóa STAT1 và các mục tiêu hạ nguồn của nó. IFN-alpha/beta liên kết với các thụ thể của nó, dẫn đến hoạt hóa JAK1 và tyrosine kinase (TYK) 2, tiếp theo là phosphoryl hóa STAT1 và STAT2, cho phép kích hoạt các gen được kích thích bởi IFN. Do đó, sự gián đoạn của JAK1 ảnh hưởng đến cả con đường IFN-gamma và IFN-alpha/beta.

Một bệnh nhân được báo cáo có đột biến missense JAK1 đồng hợp tử, người bị chậm phát triển khởi phát sớm và nhiễm trùng vi khuẩn tái phát, nhiễm trùng virus (herpes zoster, mụn cóc), nhiễm trùng nấm, và vi khuẩn mycobacteria không lao lan tỏa (NTM) 91. Bệnh nhân sau đó phát triển ung thư bàng quang di căn khi còn trẻ. Phù hợp với tình trạng thiếu hụt JAK1 một phần, người ta đã tìm thấy sự giảm phosphoryl hóa STAT. Giả sử, thiếu hụt JAK1 hoàn toàn sẽ gây tử vong trong tử cung hoặc sớm trong đời.

1. Rosain J, Kong XF, Martinez-Barricarte R, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: 2014-2018 update. Immunol Cell Biol 2019; 97:360.
2. Al-Muhsen S, Casanova JL. The genetic heterogeneity of mendelian susceptibility to mycobacterial diseases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1043.
3. de Jong R, Altare F, Haagen IA, et al. Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient patients. Science 1998; 280:1435.
4. Altare F, Durandy A, Lammas D, et al. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency. Science 1998; 280:1432.
5. Caragol I, Raspall M, Fieschi C, et al. Clinical tuberculosis in 2 of 3 siblings with interleukin-12 receptor beta1 deficiency. Clin Infect Dis 2003; 37:302.
6. Staretz-Haham O, Melamed R, Lifshitz M, et al. Interleukin-12 receptor beta1 deficiency presenting as recurrent Salmonella infection. Clin Infect Dis 2003; 37:137.
7. Lichtenauer-Kaligis EG, de Boer T, Verreck FA, et al. Severe Mycobacterium bovis BCG infections in a large series of novel IL-12 receptor beta1 deficient patients and evidence for the existence of partial IL-12 receptor beta1 deficiency. Eur J Immunol 2003; 33:59.
8. Fieschi C, Dupuis S, Catherinot E, et al. Low penetrance, broad resistance, and favorable outcome of interleukin 12 receptor beta1 deficiency: medical and immunological implications. J Exp Med 2003; 197:527.
9. Haerynck F, Holland SM, Rosenzweig SD, et al. Disseminated Mycobacterium avium infection in a patient with a novel mutation in the interleukin-12 receptor-beta1 chain. J Pediatr 2008; 153:721.
10. Gruenberg DA, Añover-Sombke S, Gern JE, et al. Atypical presentation of IL-12 receptor beta1 deficiency with pneumococcal sepsis and disseminated nontuberculous mycobacterial infection in a 19-month-old girl born to nonconsanguineous US residents. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:264.
11. de Beaucoudrey L, Samarina A, Bustamante J, et al. Revisiting human IL-12Rβ1 deficiency: a survey of 141 patients from 30 countries. Medicine (Baltimore) 2010; 89:381.
12. Altare F, Ensser A, Breiman A, et al. Interleukin-12 receptor beta1 deficiency in a patient with abdominal tuberculosis. J Infect Dis 2001; 184:231.
13. Ouederni M, Sanal O, Ikinciogullari A, et al. Clinical features of Candidiasis in patients with inherited interleukin 12 receptor β1 deficiency. Clin Infect Dis 2014; 58:204.
14. Martínez-Barricarte R, Markle JG, Ma CS, et al. Human IFN-γ immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23. Sci Immunol 2018; 3.
15. Holland SM, Dorman SE, Kwon A, et al. Abnormal regulation of interferon-gamma, interleukin-12, and tumor necrosis factor-alpha in human interferon-gamma receptor 1 deficiency. J Infect Dis 1998; 178:1095.
16. Newport MJ, Huxley CM, Huston S, et al. A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J Med 1996; 335:1941.
17. Lamhamedi S, Jouanguy E, Altare F, et al. Interferon-gamma receptor deficiency: relationship between genotype, environment, and phenotype (Review). Int J Mol Med 1998; 1:415.
18. Altare F, Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, et al. A causative relationship between mutant IFNgR1 alleles and impaired cellular response to IFNgamma in a compound heterozygous child. Am J Hum Genet 1998; 62:723.
19. Altare F, Jouanguy E, Lamhamedi S, et al. Mendelian susceptibility to mycobacterial infection in man. Curr Opin Immunol 1998; 10:413.
20. Roesler J, Kofink B, Wendisch J, et al. Listeria monocytogenes and recurrent mycobacterial infections in a child with complete interferon-gamma-receptor (IFNgammaR1) deficiency: mutational analysis and evaluation of therapeutic options. Exp Hematol 1999; 27:1368.
21. Jouanguy E, Dupuis S, Pallier A, et al. In a novel form of IFN-gamma receptor 1 deficiency, cell surface receptors fail to bind IFN-gamma. J Clin Invest 2000; 105:1429.
22. Dorman SE, Holland SM. Mutation in the signal-transducing chain of the interferon-gamma receptor and susceptibility to mycobacterial infection. J Clin Invest 1998; 101:2364.
23. Cottle LE. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Clin Genet 2011; 79:17.
24. Dorman SE, Picard C, Lammas D, et al. Clinical features of dominant and recessive interferon gamma receptor 1 deficiencies. Lancet 2004; 364:2113.
25. Dorman SE, Uzel G, Roesler J, et al. Viral infections in interferon-gamma receptor deficiency. J Pediatr 1999; 135:640.
26. Casanova JL, Ochs H. Interferon-gamma receptor deficiency: An expanding clinical phenotype? J Pediatr 1999; 135:543.
27. Fleisher TA, Dorman SE, Anderson JA, et al. Detection of intracellular phosphorylated STAT-1 by flow cytometry. Clin Immunol 1999; 90:425.
28. Bax HI, Freeman AF, Ding L, et al. Interferon alpha treatment of patients with impaired interferon gamma signaling. J Clin Immunol 2013; 33:991.
29. Chantrain CF, Bruwier A, Brichard B, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation in a child with active disseminated Mycobacterium fortuitum infection and interferon-gamma receptor 1 deficiency. Bone Marrow Transplant 2006; 38:75.
30. Roesler J, Horwitz ME, Picard C, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for complete IFN-gamma receptor 1 deficiency: a multi-institutional survey. J Pediatr 2004; 145:806.
31. Moilanen P, Korppi M, Hovi L, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation from an unrelated donor in a child with interferon gamma receptor deficiency. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:658.
32. Olbrich P, Martínez-Saavedra MT, Perez-Hurtado JM, et al. Diagnostic and therapeutic challenges in a child with complete interferon-γ receptor 1 deficiency. Pediatr Blood Cancer 2015; 62:2036.
33. Olbrich P, Dimitrova D, Gennery A, et al. International survey and retrospective analysis of 29 patients with IFN-gamma-receptor deficiency. Bone Marrow Transplant 2021; 56(S1):100.
34. Holland SM, Pierce VM, Shailam R, et al. Case 28-2017. A 13-Month-Old Girl with Pneumonia and a 33-Year-Old Woman with Hip Pain. N Engl J Med 2017; 377:1077.
35. Zerbe CS, Holland SM. Disseminated histoplasmosis in persons with interferon-gamma receptor 1 deficiency. Clin Infect Dis 2005; 41:e38.
36. Vinh DC, Masannat F, Dzioba RB, et al. Refractory disseminated coccidioidomycosis and mycobacteriosis in interferon-gamma receptor 1 deficiency. Clin Infect Dis 2009; 49:e62.
37. Edgar JD, Smyth AE, Pritchard J, et al. Interferon-gamma receptor deficiency mimicking Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr 2001; 139:600.
38. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Lammas D, et al. A human IFNGR1 small deletion hotspot associated with dominant susceptibility to mycobacterial infection. Nat Genet 1999; 21:370.
39. Yancoski J, Sadat MA, Aksentijevich N, et al. A novel internalization motif regulates human IFN-γ R1 endocytosis. J Leukoc Biol 2012; 92:301.
40. Holland SM. Treatment of infections in the patient with Mendelian susceptibility to mycobacterial infection. Microbes Infect 2000; 2:1579.
41. Holland SM. Immunotherapy of mycobacterial infections. Semin Respir Infect 2001; 16:47.
42. Zerbe CS, Dimitrova D, Gea-Banacloche JJ, et al. Successful Matched Related Bone Marrow Transplantation in a Patient with Autosomal Dominant Interferon Gamma Receptor 1 Deficiency. J Clin Immunol 2020; 40:1045.
43. Rosenzweig SD, Dorman SE, Uzel G, et al. A novel mutation in IFN-gamma receptor 2 with dominant negative activity: biological consequences of homozygous and heterozygous states. J Immunol 2004; 173:4000.
44. Kong XF, Vogt G, Itan Y, et al. Haploinsufficiency at the human IFNGR2 locus contributes to mycobacterial disease. Hum Mol Genet 2013; 22:769.
45. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Altare F, et al. Partial interferon-gamma receptor 1 deficiency in a child with tuberculoid bacillus Calmette-Guérin infection and a sibling with clinical tuberculosis. J Clin Invest 1997; 100:2658.
46. Döffinger R, Jouanguy E, Dupuis S, et al. Partial interferon-gamma receptor signaling chain deficiency in a patient with bacille Calmette-Guérin and Mycobacterium abscessus infection. J Infect Dis 2000; 181:379.
47. Sologuren I, Boisson-Dupuis S, Pestano J, et al. Partial recessive IFN-γR1 deficiency: genetic, immunological and clinical features of 14 patients from 11 kindreds. Hum Mol Genet 2011; 20:1509.
48. Altare F, Lammas D, Revy P, et al. Inherited interleukin 12 deficiency in a child with bacille Calmette-Guérin and Salmonella enteritidis disseminated infection. J Clin Invest 1998; 102:2035.
49. Picard C, Fieschi C, Altare F, et al. Inherited interleukin-12 deficiency: IL12B genotype and clinical phenotype of 13 patients from six kindreds. Am J Hum Genet 2002; 70:336.
50. Prando C, Samarina A, Bustamante J, et al. Inherited IL-12p40 deficiency: genetic, immunologic, and clinical features of 49 patients from 30 kindreds. Medicine (Baltimore) 2013; 92:109.
51. Parvaneh N, Barlogis V, Alborzi A, et al. Visceral leishmaniasis in two patients with IL-12p40 and IL-12Rβ1 deficiencies. Pediatr Blood Cancer 2017; 64.
52. Dupuis S, Jouanguy E, Al-Hajjar S, et al. Impaired response to interferon-alpha/beta and lethal viral disease in human STAT1 deficiency. Nat Genet 2003; 33:388.
53. Chapgier A, Wynn RF, Jouanguy E, et al. Human complete Stat-1 deficiency is associated with defective type I and II IFN responses in vitro but immunity to some low virulence viruses in vivo. J Immunol 2006; 176:5078.
54. Chapgier A, Kong XF, Boisson-Dupuis S, et al. A partial form of recessive STAT1 deficiency in humans. J Clin Invest 2009; 119:1502.
55. Averbuch D, Chapgier A, Boisson-Dupuis S, et al. The clinical spectrum of patients with deficiency of Signal Transducer and Activator of Transcription-1. Pediatr Infect Dis J 2011; 30:352.
56. Dupuis S, Dargemont C, Fieschi C, et al. Impairment of mycobacterial but not viral immunity by a germline human STAT1 mutation. Science 2001; 293:300.
57. Chapgier A, Boisson-Dupuis S, Jouanguy E, et al. Novel STAT1 alleles in otherwise healthy patients with mycobacterial disease. PLoS Genet 2006; 2:e131.
58. Depner M, Fuchs S, Raabe J, et al. The Extended Clinical Phenotype of 26 Patients with Chronic Mucocutaneous Candidiasis due to Gain-of-Function Mutations in STAT1. J Clin Immunol 2016; 36:73.
59. Toubiana J, Okada S, Hiller J, et al. Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype. Blood 2016; 127:3154.
60. van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A, et al. STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. N Engl J Med 2011; 365:54.
61. Higgins E, Al Shehri T, McAleer MA, et al. Use of ruxolitinib to successfully treat chronic mucocutaneous candidiasis caused by gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) mutation. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:551.
62. Forbes LR, Vogel TP, Cooper MA, et al. Jakinibs for the treatment of immune dysregulation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) or STAT3 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1665.
63. Leiding JW, Okada S, Hagin D, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-of-function signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:704.
64. Weisz A, Marx P, Sharf R, et al. Human interferon consensus sequence binding protein is a negative regulator of enhancer elements common to interferon-inducible genes. J Biol Chem 1992; 267:25589.
65. Chiquet BT, Lidral AC, Stal S, et al. CRISPLD2: a novel NSCLP candidate gene. Hum Mol Genet 2007; 16:2241.
66. Marquis JF, LaCourse R, Ryan L, et al. Disseminated and rapidly fatal tuberculosis in mice bearing a defective allele at IFN regulatory factor 8. J Immunol 2009; 182:3008.
67. Marquis JF, Kapoustina O, Langlais D, et al. Interferon regulatory factor 8 regulates pathways for antigen presentation in myeloid cells and during tuberculosis. PLoS Genet 2011; 7:e1002097.
68. Hambleton S, Salem S, Bustamante J, et al. IRF8 mutations and human dendritic-cell immunodeficiency. N Engl J Med 2011; 365:127.
69. Salem S, Langlais D, Lefebvre F, et al. Functional characterization of the human dendritic cell immunodeficiency associated with the IRF8(K108E) mutation. Blood 2014; 124:1894.
70. Bigley V, Maisuria S, Cytlak U, et al. Biallelic interferon regulatory factor 8 mutation: A complex immunodeficiency syndrome with dendritic cell deficiency, monocytopenia, and immune dysregulation. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:2234.
71. Vinh DC, Patel SY, Uzel G, et al. Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood 2010; 115:1519.
72. Hsu AP, Sampaio EP, Khan J, et al. Mutations in GATA2 are associated with the autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome. Blood 2011; 118:2653.
73. Dickinson RE, Griffin H, Bigley V, et al. Exome sequencing identifies GATA-2 mutation as the cause of dendritic cell, monocyte, B and NK lymphoid deficiency. Blood 2011; 118:2656.
74. Hsu AP, Johnson KD, Falcone EL, et al. GATA2 haploinsufficiency caused by mutations in a conserved intronic element leads to MonoMAC syndrome. Blood 2013; 121:3830.
75. Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS. GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 2017; 54:81.
76. Kazenwadel J, Secker GA, Liu YJ, et al. Loss-of-function germline GATA2 mutations in patients with MDS/AML or MonoMAC syndrome and primary lymphedema reveal a key role for GATA2 in the lymphatic vasculature. Blood 2012; 119:1283.
77. Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, et al. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity. Blood 2014; 123:809.
78. Ganapathi KA, Townsley DM, Hsu AP, et al. GATA2 deficiency-associated bone marrow disorder differs from idiopathic aplastic anemia. Blood 2015; 125:56.
79. Collin M, Dickinson R, Bigley V. Haematopoietic and immune defects associated with GATA2 mutation. Br J Haematol 2015; 169:173.
80. Marciano BE, Olivier KN, Folio LR, et al. Pulmonary Manifestations of GATA2 Deficiency. Chest 2021; 160:1350.
81. Cuellar-Rodriguez J, Gea-Banacloche J, Freeman AF, et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for GATA2 deficiency. Blood 2011; 118:3715.
82. Parta M, Shah NN, Baird K, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for GATA2 Deficiency Using a Busulfan-Based Regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24:1250.
83. Bogunovic D, Byun M, Durfee LA, et al. Mycobacterial disease and impaired IFN-γ immunity in humans with inherited ISG15 deficiency. Science 2012; 337:1684.
84. Zhang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, et al. Human intracellular ISG15 prevents interferon-α/β over-amplification and auto-inflammation. Nature 2015; 517:89.
85. Bustamante J, Arias AA, Vogt G, et al. Germline CYBB mutations that selectively affect macrophages in kindreds with X-linked predisposition to tuberculous mycobacterial disease. Nat Immunol 2011; 12:213.
86. Minegishi Y, Saito M, Morio T, et al. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 2006; 25:745.
87. Kreins AY, Ciancanelli MJ, Okada S, et al. Human TYK2 deficiency: Mycobacterial and viral infections without hyper-IgE syndrome. J Exp Med 2015; 212:1641.
88. Boisson-Dupuis S, Ramirez-Alejo N, Li Z, et al. Tuberculosis and impaired IL-23-dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant. Sci Immunol 2018; 3.
89. Kong XF, Martinez-Barricarte R, Kennedy J, et al. Disruption of an antimycobacterial circuit between dendritic and helper T cells in human SPPL2a deficiency. Nat Immunol 2018; 19:973.
90. Okada S, Markle JG, Deenick EK, et al. IMMUNODEFICIENCIES. Impairment of immunity to Candida and Mycobacterium in humans with bi-allelic RORC mutations. Science 2015; 349:606.
91. Eletto D, Burns SO, Angulo I, et al. Biallelic JAK1 mutations in immunodeficient patient with mycobacterial infection. Nat Commun 2016; 7:13992.