dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

IPEX: Rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh đường ruột, liên kết nhiễm sắc thể X

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Thuật ngữ IPEX là viết tắt của:

Rối loạn điều hòa miễn dịch

Bệnh đa tuyến nội tiết

Bệnh đường ruột

Liên kết với nhiễm sắc thể X

IPEX là một rối loạn điều hòa miễn dịch đơn gen, liên kết với nhiễm sắc thể X, hiếm gặp và thường gây tử vong, thường biểu hiện trong giai đoạn sơ sinh với bộ ba bao gồm bệnh đường ruột, bệnh nội tiết tự miễn và viêm da (MIM #304790). Các cơ chế bệnh sinh, dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý IPEX sẽ được thảo luận trong bài đánh giá chủ đề này.

SINH LÝ BỆNH

Đặc điểm xác định của IPEX là sự suy giảm tế bào T điều hòa, dẫn đến rối loạn điều hòa miễn dịch biểu hiện dưới dạng bệnh tự miễn với viêm dị ứng.

Phénh kiểu của IPEX lần đầu tiên được mô tả vào năm 1982, và các đột biến gen đầu tiên trong FOXP3 (lúc đó được gọi là JM2) đã được xác định vào năm 2000 1-4. IPEX trước đây được chỉ định là bệnh đa tuyến nội tiết liên kết X, rối loạn chức năng miễn dịch và tiêu chảy (XPID) và tự miễn và rối loạn dị ứng liên kết X (XLAAD) 2,3,5.

IPEX gây ra bởi các đột biến trong gen của yếu tố phiên mã FOXP3 (FOXP3). Nhiều đột biến khác nhau đã được xác định 6. FOXP3 là thành viên của họ yếu tố phiên mã hộp chạc (FOXP) và rất quan trọng đối với chức năng của một tập hợp tế bào lympho T được gọi là tế bào T điều hòa (Tregs) 7. Tregs thể hiện tác dụng ức chế miễn dịch mạnh mẽ và do đó đóng vai trò cơ bản trong cân bằng nội môi miễn dịch, đặc biệt là liên quan đến dung nạp 8. Ngoài việc điều chỉnh viêm tự miễn và dị ứng, Tregs cũng dường như liên quan đến dung nạp ghép tạng 9. Tính xuyên thấu của đột biến FOXP3 là khác nhau, và các thành viên gia đình không triệu chứng mang đột biến đã được xác định ở một số gia đình 6.

Các bệnh nhân có kiểu hình tương tự nhưng không có đột biến FOXP3 được mô tả là “giống IPEX.”

Tổng quan về tế bào điều hòa T (Tregs)

Các tác động ức chế của Tregs điều chỉnh tự miễn dịch và dị ứng 8,10,11. Tregs CD4+ chiếm 5 đến 10 phần trăm quần thể tế bào T CD4+ và bao gồm Tregs tự nhiên có nguồn gốc từ tuyến ức và Tregs thích ứng hoặc cảm ứng từ các mô lympho ngoại vi. (Xem “Phát triển tế bào lympho B và T bình thường”, phần ‘Tế bào T điều hòa (Tregs)’.)

Các tập hợp con Tregs độc đáo dường như sử dụng các cơ chế chức năng khác nhau, bao gồm độc tính tế bào qua tiếp xúc, cô lập cạnh tranh interleukin (IL)-2, và ức chế qua cytokine bằng IL-10 hoặc yếu tố tăng trưởng chuyển đổi-beta (TGF-beta) 12-15. Các nghiên cứu sử dụng mô hình chuột cho thấy Tregs FOXP3+ cũng có thể điều chỉnh các quần thể tế bào B tự phản ứng 16.

Sự tăng sinh của Tregs dường như là một hệ quả tự nhiên của phản ứng miễn dịch ở người 17-19. Tuy nhiên, trong ống nghiệm, Tregs bị mất khả năng hoạt động và tăng sinh kém. Tregs cần IL-2 để tồn tại và thực hiện các chức năng ức chế của chúng. Tuy nhiên, chúng không sản xuất IL-2, và do đó, chúng phụ thuộc vào việc sản xuất IL-2 bởi các loại tế bào T CD4+ khác. (Xem “Phát triển tế bào lympho B và T bình thường”, phần ‘Tế bào T điều hòa (Tregs)’.)

Chức năng bình thường của FOXP3

FOXP3 là một thành viên của họ yếu tố phiên mã FOXP. Gen này nằm trên nhiễm sắc thể Xp11.23. Nó mã hóa một protein 431 axit amin với nhiều miền chức năng được mô tả rõ ràng (hình 1). Ngoài miền liên kết DNA forkhead tương tác với promoter IL-2 và các gen mục tiêu khác, FOXP3 còn chứa một miền giàu proline ở đầu N, điều chỉnh quá trình phiên mã. Một motif ngón kẽm có thể tham gia vào tương tác protein-DNA, trong khi một miền leucine zipper điều phối sự hình thành homodimer và heterodimer với FOXP3 và các yếu tố phiên mã FOXP khác. Methyl hóa các vị trí C-phosphate-G (methyl hóa CpG) và các thay đổi biểu sinh khác dường như rất quan trọng trong biểu hiện các dạng isoform FOXP3 20. Thảo luận chung về các yếu tố phiên mã được tìm thấy riêng. (Xem “Các khái niệm di truyền cơ bản: Điều hòa DNA và biểu hiện gen”, phần ‘Phiên mã’.)

Có bằng chứng áp đảo cho thấy FOXP3 đóng vai trò cơ bản trong sự biệt hóa của Tregs CD4+ và rằng mức độ biểu hiện FOXP3 cao có liên quan trực tiếp đến khả năng ức chế của các tế bào này 21. Tuy nhiên, việc biểu hiện quá mức FOXP3 người trong các tế bào T thông thường không đủ để gây ra sự ức chế miễn dịch mạnh, cho thấy rằng các yếu tố khác (ngoài biểu hiện FOXP3) là cần thiết để tối ưu hóa sự ức chế 20-23. Quan trọng hơn, chức năng ức chế trong các tế bào thiếu FOXP3 người có thể được phục hồi một phần trong ống nghiệm bằng cách thao tác các con đường trao đổi chất thông qua các chất ức chế mTOR 24,25. Các kết quả tương tự cũng được thu được trong các mô hình chuột can thiệp cụ thể vào quá trình glycolysis hiếu khí 25.

Các đột biến trong FOXP3

IPEX là do các đột biến mất chức năng trong FOXP3. Các đột biến này dẫn đến sự thiếu hụt định lượng hoặc chức năng của Tregs và do đó gây ra bệnh tự miễn và viêm dị ứng 2-4,26-28. Một số lượng lớn các đột biến đã được mô tả, nhiều đột biến là di truyền, mặc dù các trường hợp lẻ tẻ cũng đã được báo cáo 29-32. Các đột biến gây bệnh đã được mô tả trong mỗi vùng mã hóa chính, cho thấy rằng mỗi miền chức năng là cần thiết cho chức năng bình thường của FOXP3 (hình 1)6,33,34. Các đột biến trong vùng không mã hóa cũng quan trọng không kém, và chúng cũng có thể gây ra IPEX. Tuy nhiên, không có mối tương quan rõ ràng nào giữa kiểu gen và kiểu hình 5,28,31,35-37.

Mô hình chuột

Một đột biến tự nhiên của gen FOXP3 ở chuột gây ra rối loạn viêm và tự miễn gây tử vong gọi là scurfy. Bệnh tăng sinh bạch huyết lặn trên nhiễm sắc thể X này có nhiều đặc điểm lâm sàng và phân tử giống với IPEX ở người. Scurfy được đặc trưng bởi sự xâm nhập bạch cầu đa cơ quan và rối loạn điều hòa cytokine do hoạt động tế bào T không được kiểm soát 38.

Ở chuột scurfy, một đột biến dịch khung loại bỏ miền forkhead của sản phẩm gen và cho thấy rằng một protein hoàn toàn chức năng là cần thiết cho cân bằng nội môi miễn dịch. Kiểu hình này cũng có thể được gây ra trong các mô hình loại bỏ gen (knockout) và thông qua các đột biến giảm chức năng (hypomorphic) trong FOXP3 12,22,39-41. Vì các biểu hiện vật lý của scurfy là do thiếu Tregs chức năng, kiểu hình của những con chuột này có thể được đảo ngược bằng cách tái tạo tủy xương, truyền nhận các quần thể tế bào T CD25+ được làm giàu, hoặc bằng cách đưa vào gen chuyển FOXP3 42,43.

DỊCH TỄ HỌC

IPEX là một rối loạn hiếm gặp liên kết với nhiễm sắc thể X, thường biểu hiện trong thời thơ ấu. Các báo cáo đã công bố về bệnh nhân IPEX còn hạn chế, do đó, tỷ lệ mắc và tỷ lệ hiện mắc chưa được biết đến. Hơn nữa, phân tích hồi cứu cho thấy nhiều trường hợp có thể đã được báo cáo thiếu hoặc chẩn đoán sai 5,44,45. Một nghiên cứu hồi cứu về tỷ lệ đái tháo đường sơ sinh ở Úc đã xác định 1 trường hợp IPEX trong 10 trường hợp đái tháo đường sơ sinh có trong dữ liệu đăng ký quốc gia từ năm 1989 đến năm 2007, và do đó, dữ liệu này cung cấp ước tính về tỷ lệ mắc IPEX là 1 trên 1.609.490 46. Hầu hết bệnh nhân xuất hiện vào giai đoạn sơ sinh sớm, và đã có báo cáo về sảy thai do IPEX khởi phát ở thai nhi 47. Các kiểu hình cải thiện có thể xuất hiện muộn hơn trong đời 6,48.

Tiền sử gia đình có thể có hoặc không có, vì đột biến có thể là di truyền hoặc ngẫu nhiên. Tiền sử tử vong ở trẻ sơ sinh ở người nam thân mẫu gợi ý một quá trình bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X như IPEX 49.

Ở nhiều nhóm gia đình lớn với các đột biến khác nhau trong FOXP3, người mang gen nữ dường như không có nguy cơ tăng cao mắc bệnh tự miễn, dị ứng hoặc ung thư 3,30,37,50.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Biểu hiện kinh điển của IPEX là một trẻ sơ sinh nam với bộ ba rối loạn sau 8:

Suy dinh dưỡng kèm tiêu chảy mạn tính nặng do bệnh viêm ruột tự miễn

Bệnh nội tiết tự miễn (đái tháo đường loại 1 sơ sinh hoặc viêm tuyến giáp)

Viêm da, thường là dạng eczema

Hầu hết trẻ bị ảnh hưởng đều bị suy dinh dưỡng. Ngoài ra, bệnh nhân IPEX có thể bị giảm tế bào máu qua trung gian miễn dịch, các biểu hiện tự miễn khác, dị ứng thực phẩm nặng, viêm thận và phản ứng quá mức với nhiễm trùng (bảng 1). Các tình trạng này khác nhau ở mỗi bệnh nhân, và các kiểu hình cải thiện đã được mô tả 51. Đôi khi, chỉ một trong những đặc điểm nổi bật có thể xuất hiện 52,53. Trong khi trong hầu hết các trường hợp bệnh trở nên rõ ràng về mặt lâm sàng ở tuổi sơ sinh hoặc trong năm đầu đời, sự phát triển của bệnh trong đời sống thai nhi 47 hoặc ngược lại, khởi phát muộn 48,53, cũng đã được chứng minh.

Biến động hoạt động của bệnh

Các đợt bùng phát cấp tính của tự miễn dịch và/hoặc viêm dị ứng được gọi là “cơn bùng phát bệnh” và có thể được kích hoạt bởi nhiễm trùng, tiêm chủng, hoặc các chất gây dị ứng trong chế độ ăn uống. Về mặt này, bệnh nhân mắc IPEX tương tự những người mắc lupus ban đỏ hệ thống hoặc các bệnh tự miễn khác. Các dấu hiệu và triệu chứng cấu thành một đợt bùng phát bệnh có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và có thể khác nhau từ đợt này sang đợt khác đối với một bệnh nhân cụ thể. Các biểu hiện điển hình của cơn bùng phát bệnh bao gồm tình trạng tiêu chảy mạn tính trở nên tồi tệ cấp tính, các đợt bùng phát hoặc biểu hiện mới của viêm da, giảm tế bào máu (cytopenias), và/hoặc tăng đường huyết kháng trị trong bối cảnh bệnh đái tháo đường.

Rối loạn điều hòa miễn dịch

Các biểu hiện của IPEX là do rối loạn điều hòa miễn dịch dẫn đến bệnh tự miễn và viêm dị ứng. Mô từ bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột (enteropathies) và bệnh nội tiết (endocrinopathies) được đặc trưng bởi các thâm nhiễm bạch cầu lympho, có hoặc không có tự kháng thể liên quan. Viêm dị ứng biểu hiện dưới dạng chàm (eczema), dị ứng thực phẩm, tăng bạch eosin, và tăng immunoglobulin (Ig)E toàn phần và đặc hiệu kháng nguyên 27.

Các quá trình bệnh dị ứng và tự miễn có thể tương tác với nhau. Ví dụ, cả bệnh viêm ruột và viêm da đặc trưng đều có thể có các đặc điểm tự miễn và dị ứng hoạt động đồng thời. Ngoài ra, tiếp xúc với các chất gây dị ứng thực phẩm đã biết có thể gây bùng phát bệnh viêm ruột, bệnh nội tiết, hoặc viêm da.

Biểu hiện tiêu hóa

Biểu hiện phổ biến của IPEX ở trẻ sơ sinh là tiêu chảy mạn tính khó chữa kèm theo suy dinh dưỡng. Ngoài bệnh viêm ruột tự miễn đặc trưng, bệnh nhân IPEX có thể có nhiều biểu hiện tiêu hóa của tình trạng viêm tự miễn và/hoặc dị ứng.

IPEX thường biểu hiện bằng tiêu chảy nước nặng, có thể lẫn chất nhầy hoặc máu và có thể đe dọa tính mạng. Tình trạng tiêu chảy này thường trở nên tồi tệ hơn nếu trẻ bị ảnh hưởng được chuyển từ bú mẹ sang sữa công thức và có thể cải thiện bằng cách điều chỉnh chế độ ăn uống.

Rối loạn chuyển hóa có thể xảy ra do mất nước và kém hấp thu nghiêm trọng, bao gồm mất nước tăng natri máu, toan chuyển hóa, suy thận, giảm cân và suy dinh dưỡng. Bệnh viêm ruột mất protein cũng có thể xuất hiện 37. (Xem “Tổng quan về nguyên nhân tiêu chảy mạn tính ở trẻ em trong môi trường giàu tài nguyên” và “Tăng đường huyết sơ sinh” và “Tiếp cận trẻ bị toan chuyển hóa”.)

Nhìn bằng mắt thường, ruột có thể cho thấy mất cấu trúc bình thường, loét và niêm mạc tăng sinh mạch máu. Ruột non thường bị ảnh hưởng đáng kể nhất, mặc dù đại tràng cũng có thể cho thấy những phát hiện tương tự. Các phát hiện sinh thiết ở IPEX và các bệnh viêm ruột tự miễn khác rất đa dạng và bao gồm teo nhung mao, tăng sản g hoặc áp xe, và sự xâm nhập tế bào hỗn hợp rộng rãi, đặc biệt là các tế bào lympho xâm nhập niêm mạc ruột (hình 1). Những tổn thương này không đặc hiệu cho IPEX và giống với những tổn thương trong các bệnh viêm ruột qua trung gian miễn dịch khác, chẳng hạn như ghép chống vật chủ, bệnh celiac và các bệnh viêm ruột tự miễn khác 54.

Dị ứng thực phẩm nặng là phổ biến. Những trường hợp này thường liên quan đến IgE đặc hiệu kháng nguyên, mặc dù các tình trạng không qua trung gian IgE tương tự hội chứng viêm ruột do protein thực phẩm cũng đã được mô tả. Bệnh nhân IPEX có thể bị tiêu chảy tăng và/hoặc viêm da, cũng như các biểu hiện khác của bệnh bùng phát sau khi ăn các chất gây dị ứng trong chế độ ăn uống. Các biểu hiện điển hình của dị ứng thực phẩm qua trung gian IgE, chẳng hạn như nổi mề đay cấp tính, nôn mửa hoặc sốc phản vệ, cũng có thể xảy ra.

Viêm gan tự miễn thường được thấy cùng với bệnh viêm ruột tự miễn, mặc dù tình trạng to gan lách đặc trưng của mô hình chuột hiếm khi xuất hiện ở người 32.

Bệnh nội tiết

Các bệnh nội tiết tự miễn khởi phát sớm, điển hình là đái tháo đường và/hoặc viêm tuyến giáp, là đặc điểm nổi bật của IPEX. IPEX là nguyên nhân hàng đầu gây đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn do tự miễn 46,55-58.

Đái tháo đường loại 1 là phổ biến nhất, và khởi phát thường xảy ra trong năm đầu đời. Tăng đường huyết có thể có mặt khi sinh. Sự tiến triển của bệnh dẫn đến sự phá hủy hoàn toàn tế bào đảo tụ qua trung gian miễn dịch. Những bệnh nhân này có thể hoặc không có kháng thể kháng tế bào đảo tụ có thể phát hiện được, ngoài việc có sự xâm nhiễm tế bào lympho của tuyến tụ 5,59.

Viêm tuyến giáp có thể dẫn đến suy giáp hoặc cường giáp, mặc dù suy giáp với kháng thể kháng tuyến giáp tăng cao là phổ biến nhất 5,32.

Các bệnh nội tiết tự miễn khác là không phổ biến. Tuy nhiên, các phát hiện không điển hình về thiếu hormone tăng trưởng và giảm chức năng tuyến thượng thận đã được mô tả 60.

Các phát hiện trên da

Thành phần thứ ba của bộ ba IPEX là viêm da, thường bao gồm phát ban dạng eczema (tức là viêm da cơ địa) có mức độ từ nhẹ đến nặng (picture 2) 61,62. Sự hiện diện của viêm da cơ địa tương quan với mức IgE huyết thanh và eosinophilia máu ngoại vi tăng cao 61. Phát ban thường xuất hiện ở giai đoạn sơ sinh sớm, và sự xuất hiện của nó có thể đồng thời với sự khởi phát các biểu hiện lâm sàng của bệnh lý ruột và bệnh lý nội tiết.

Các phát hiện da khác có thể bao gồm ban đỏ lan tỏa, rụng tóc toàn bộ, phát ban dạng vảy nến, viêm môi nứt nẻ đau và pemphigoid nốt. Hầu hết các trường hợp này được đặc trưng bởi thâm nhiễm bạch cầu lympho và có thể đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid tại chỗ hoặc các chất điều biến miễn dịch khác 32,61-63.

Rối loạn huyết học

Khoảng một nửa số bệnh nhân có bằng chứng thiếu máu giảm tế bào máu qua trung gian miễn dịch, và bệnh nhân thường có các tự kháng thể liên quan. Thiếu máu tán huyết dương tính Coombs, giảm tiểu cầu tự miễn và giảm bạch cầu trung tính tự miễn là phổ biến nhất 32. (Xem “Thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) ở trẻ em: Phân loại, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán” và “Giảm bạch cầu trung tính miễn dịch”.)

Các khối u ác tính không được báo cáo chung. Tuy nhiên, u lympho do virus Epstein-Barr gây ra đã được mô tả ở một bệnh nhân IPEX được điều trị bằng sirolimus 64.

Các bệnh truyền nhiễm

Tăng tính nhạy cảm và phản ứng quá mức với nhiễm trùng đã được quan sát thấy ở bệnh nhân IPEX kể từ báo cáo ban đầu 8. Hơn một nửa nhóm 50 bệnh nhân bị nhiễm trùng đáng kể, bao gồm nhiễm trùng huyết, viêm màng não, viêm phổi và viêm xương tủy 32. Nhìn chung, các mầm bệnh được báo cáo phổ biến nhất là các loài enterococcus và staphylococcus, cytomegalovirus, và Candida 65.

Một số yếu tố có thể góp phần gây ra tình trạng dễ bị nhiễm trùng ở bệnh nhân IPEX, bao gồm:

Chức năng hàng rào bị suy giảm của da và đường ruột

Ống thông nội mạch

Liệu pháp ức chế miễn dịch

Trung tính bạch cầu tự miễn

Ở một số bệnh nhân, nhiễm trùng xảy ra trước khi bắt đầu các tác nhân ức chế miễn dịch, và bệnh nhân có thể trải qua ít nhiễm trùng hơn khi kiểm soát bệnh được đạt được bằng việc ức chế miễn dịch thích hợp 32,66.

Nhiễm trùng cũng có thể gây ra các đợt bùng phát tự miễn, ngay cả khi nhiễm trùng tương đối nhẹ. Tương tự như bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống và các bệnh tự miễn khác, nhiễm trùng có thể mô phỏng các đợt bùng phát bệnh ở bệnh nhân IPEX và do đó gây ra tình trạng khó khăn trong chẩn đoán 67,68. Sự phức tạp này có thể gây nhầm lẫn các quyết định liên quan đến chẩn đoán và quản lý thích hợp. (Xem ‘Quản lý các sự kiện y tế cấp tính’ bên dưới.)

Bệnh thận

Bệnh thận được báo cáo ở tối đa một phần ba bệnh nhân 32,69-71. Viêm thận kẽ là rối loạn thường gặp nhất, và các phát hiện khác dao động từ tiểu máu và protein niệu nhẹ đến viêm cầu thận tiến triển nhanh. Bệnh thận cũng có thể trở nặng và/hoặc được gây ra bởi việc điều trị bằng chất ức chế calcineurin. Về mặt mô học, tổn thương thận có thể xuất hiện dưới dạng lắng đọng phức hợp miễn dịch theo kiểu màng và/hoặc viêm thận kẽ 72. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm thận kẽ cấp” và ‘Suy giảm miễn dịch’ bên dưới.)

Các bất thường thần kinh

Chậm phát triển là phổ biến và có thể là hậu quả của tình trạng suy dinh dưỡng mạn tính từ khi còn là trẻ sơ sinh. Các cơn co giật cũng được báo cáo ở một số bệnh nhân, thường liên quan đến rối loạn chuyển hóa do tiêu chảy nặng hoặc đái tháo đường.

Bệnh phổi

Bệnh nhân IPEX có thể mắc hội chứng suy hô hấp cấp 73. Bệnh phổi liên quan đến nhiễm trùng được mô tả rõ ở bệnh nhân IPEX. Các bệnh viêm phổi do vi-rút và các loại khác được báo cáo, và Pneumocystis jirovecii có thể xảy ra sau khi bắt đầu liệu pháp ức chế miễn dịch 66,74.

Ngược lại, sự xâm lấn phổi nguyên phát ở bệnh nhân IPEX vẫn chưa được xác định rõ, mặc dù bệnh phổi kẽ đã được quan sát thấy một cách giai thoại ở một số bệnh nhân 75. Ngoài ra, có báo cáo về một trẻ em mắc IPEX và bệnh aspergillosis phế quản dị ứng 76. Bệnh phổi nguyên phát là một đặc điểm của mô hình chuột và được đặc trưng bởi cả các thâm nhiễm tế bào lympho và tế bào viêm hỗn hợp quanh mạch và kẽ 77,78. Tuy nhiên, những phát hiện này chưa được xác nhận trong các nghiên cứu về bệnh nhân IPEX.

ĐÁNH GIÁ VÀ CHẨN ĐOÁN

IPEX nên được xem xét ở bất kỳ trẻ sơ sinh nam nào có các triệu chứng tiêu chảy mạn tính khó chữa, suy dinh dưỡng và/hoặc đái tháo đường type 1 khởi phát ở giai đoạn trẻ. Sự hiện diện của viêm da, giảm tế bào máu tự miễn, hoặc viêm tuyến giáp càng hỗ trợ chẩn đoán nhưng không bắt buộc. Chẩn đoán được xác lập bằng phân tích đột biến của gen FOXP3.

Cách tiếp cận trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc IPEX

Trẻ sơ sinh có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý cần được đánh giá tham vấn bởi một nhà miễn dịch lâm sàng quen thuộc với IPEX và các bệnh khác được liệt kê trong chẩn đoán phân biệt. Khuyến cáo nên chuyển đến trung tâm chăm sóc cấp ba nhi khoa. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Nếu phải nhập viện, trẻ sơ sinh nghi ngờ IPEX nên được cách ly và quản lý tương tự như bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng, vì ngay cả nhiễm trùng nhỏ cũng có thể gây ra các đợt bùng phát đáng kể của bệnh tự miễn và dị ứng. Các sản phẩm máu nên được loại bỏ bạch cầu (một phần để ngăn ngừa kích hoạt miễn dịch chủ vật chủ không điều hòa do kích thích dị lập thể), âm tính với cytomegalovirus và được chiếu xạ. (Xem “Các lỗi bẩm sinh của miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý” và “Tiếp cận trẻ sơ sinh có vẻ ốm (dưới 90 ngày tuổi)”.)

Các nghiên cứu sơ bộ

Việc đánh giá ban đầu cho IPEX yêu cầu xét nghiệm phòng thí nghiệm toàn diện (bảng 2).

Công thức máu toàn phần – Công thức máu toàn phần có phân biệt thường cho thấy tăng bạch eosin và có thể cho thấy giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, hoặc giảm tiểu cầu. Nếu có tình trạng giảm tế bào máu (cytopenias), cần thực hiện các xét nghiệm bệnh lý qua trung gian kháng thể, bao gồm xét nghiệm Coombs trực tiếp và gián tiếp, cùng với kháng thể kháng bạch cầu trung tính và kháng tiểu cầu.

Glucose huyết thanh và kháng thể chống đảo tụy – Glucose huyết thanh nên được theo dõi, do mối liên hệ cao với bệnh đái tháo đường type 1. Cần xét nghiệm kháng thể chống đảo tụy, mặc dù đã có mô tả về sự xâm nhập trực tiếp của tế bào T vào tuyến tụy khi không có kháng thể chống đảo tụy. (Xem “Bệnh đái tháo đường type 1: Dự đoán và sàng lọc bệnh” và “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và đánh giá ban đầu bệnh đái tháo đường ở người lớn”.)

Chức năng tuyến giáp và kháng thể kháng giáp – Bất thường chức năng tuyến giáp có thể đi kèm với nồng độ kháng thể kháng giáp tăng cao. (Xem “Sinh lý bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto (viêm tuyến giáp tự miễn mạn tính)”.)

Kháng thể antienterocyte – Khi có mặt, kháng thể antienterocyte xác nhận chẩn đoán bệnh viêm ruột tự miễn 79. Ngoài ra, kháng thể đặc hiệu kháng nguyên ruột và thận (liên quan đến bệnh viêm ruột tự miễn-75 [AIE-75]) và kháng thể anti-goblet cell cũng đã được liên kết với các bệnh viêm tự miễn, bao gồm IPEX 54,69,80. Kháng thể anti-AIE-75 có thể đặc hiệu hơn với IPEX, trong khi kháng thể anti-villin cũng có thể được phát hiện ở bệnh nhân mắc bệnh loạn dưỡng da polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) 81. (Xem ‘Các hội chứng hiếm gặp khác’ bên dưới.)

Immunoglobulin – Hầu hết bệnh nhân IPEX có mức IgE tổng và IgE đặc hiệu kháng nguyên tăng cao đáng kể, và hơn một nửa số bệnh nhân cũng có mức IgA tăng cao 27,32. Mức IgG và IgM huyết thanh thường bình thường. Tuy nhiên, tình trạng giảm gamaglobulin máu có thể được thấy, đặc biệt liên quan đến bệnh viêm ruột mất protein 37,82>.

Xét nghiệm tăng nhạy cảm với thực phẩm – Tăng nhạy cảm với kháng nguyên thực phẩm có thể là một đặc điểm của IPEX hoặc một chẩn đoán cạnh tranh. Dị ứng thực phẩm qua trung gian IgE phổ biến ở IPEX 3,37. Ở bệnh nhân bị viêm da đồng thời, xét nghiệm huyết thanh IgE đặc hiệu kháng nguyên thường được ưu tiên hơn xét nghiệm chọc da để đánh giá sự hiện diện của IgE đặc hiệu thực phẩm. Cũng nên xem xét đánh giá dị ứng thực phẩm không qua trung gian IgE, bao gồm viêm ruột tiêu hóa do protein thực phẩm và bệnh celiac. (Xem “Đánh giá chẩn đoán dị ứng thực phẩm qua trung gian IgE” và “Viêm trực tràng dị ứng do protein thực phẩm ở trẻ sơ sinh” và “Chẩn đoán bệnh celiac ở người lớn”.)

Các phân nhóm tế bào lympho và xét nghiệm tăng sinh – Các phân nhóm tế bào lympho không có giá trị chẩn đoán nhưng nên được thực hiện để loại trừ hội chứng suy giảm miễn dịch nguyên phát. Các phân nhóm tế bào B và T bình thường ở hầu hết bệnh nhân IPEX. Tương tự, các nghiên cứu kích thích bằng mitogen và kháng nguyên thường cho thấy phản ứng tăng sinh lympho bình thường. Có báo cáo về rối loạn điều hòa cytokine phù hợp với sự thiên về phản ứng T helper loại 2, bao gồm mức interferon-gamma (IFN-gamma) thấp và mức IL-4 tăng cao 62. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ miễn dịch”, phần về ‘Rối loạn miễn dịch tế bào’.)

Điều tra nâng cao

Nếu các nghiên cứu sơ bộ gợi ý IPEX, thì nên thực hiện thêm các xét nghiệm (bảng 2):

Nội soi và sinh thiết ruột – Nội soi và sinh thiết ruột là cần thiết để xác định các bệnh viêm ruột non. Việc nhuộm mẫu sinh thiết tìm FOXP3 có sẵn tại một số viện nghiên cứu và đã được đề xuất là công cụ chẩn đoán tiềm năng cho IPEX 83. (Xem ‘Biểu hiện tiêu hóa’ ở trên.)

Sinh thiết da – Phát ban da liên quan đến IPEX thường là dạng viêm da, mặc dù các tình trạng da liễu bất thường khác đã được mô tả. Mẫu sinh thiết cho thấy sự xâm nhập của tế bào lympho có thể là cần thiết để xác định quá trình này là bệnh tự miễn. (Xem ‘Các phát hiện trên da’ ở trên.)

Miễn dịch kiểu hình và nghiên cứu chức năng của tế bào T điều hòa – Phân tích định lượng bằng tế bào dòng chảy và phân loại tế bào kích hoạt huỳnh quang (FACS), cũng như các xét nghiệm chức năng của tế bào T điều hòa (Tregs), là cần thiết, mặc dù các xét nghiệm này chỉ có sẵn tại các viện nghiên cứu được chọn 84.

Quần thể tế bào CD4+CD25+FOXP3+ của bệnh nhân nên được so sánh với quần thể của đối tượng đối chứng khỏe mạnh cùng độ tuổi. Tregs CD4+ bình thường chiếm khoảng 5 đến 10 phần trăm quần thể tế bào T CD4+, mặc dù các tiêu chuẩn cụ thể theo độ tuổi chưa được thiết lập cho trẻ em hoặc người lớn. Các tế bào được xác định là CD4+CD25+CD127low tương quan tốt với quần thể CD4+CD25+FOXP3+ 85-87. Tuy nhiên, hai quần thể này không nên được coi là giống hệt nhau, và CD4+CD25+CD127low có thể được tìm thấy ở một số bệnh nhân IPEX với mức độ biểu hiện FOXP3 giảm sâu do đột biến giảm kiểu hình 88,89. Sự vắng mặt của tế bào CD4+FOXP3+ xác nhận tình trạng thiếu hụt tế bào Treg và phù hợp với đột biến mất chức năng trong FOXP3. Ngoài ra, sự vắng mặt của tế bào CD4+CD25+ xác nhận chẩn đoán thiếu hụt CD25. (Xem ‘Hội chứng giống IPEX’ bên dưới.)

Tuy nhiên, việc phát hiện tế bào CD4+FOXP3+ không loại trừ IPEX, vì các đột biến thay nghĩa có thể dẫn đến protein FOXP3 hiện diện nhưng chỉ hoạt động một phần hoặc không hoạt động 26,28,90. Các nghiên cứu chức năng về Tregs, chẳng hạn như xét nghiệm ức chế tế bào, có thể giúp xác nhận tính chất giảm kiểu hình của một số đột biến FOXP3. Nhiều phương pháp khác nhau đã được mô tả 35,91.

Do đó, khi bức tranh lâm sàng phù hợp với IPEX, cần thực hiện giải trình tự gen FOXP3, bất kể kết quả phân tích FACS.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định yêu cầu giải trình tự gen để xác định đột biến trong FOXP3. Xét nghiệm có sẵn trên thị trường và nên được thực hiện khi các dấu hiệu lâm sàng và các nghiên cứu khác phù hợp với chẩn đoán IPEX.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Một số rối loạn khác có thể mô phỏng IPEX hoặc các thành phần của kiểu hình IPEX.

Hội chứng giống IPEX

Các hội chứng giống IPEX chia sẻ các biểu hiện lâm sàng của IPEX, bao gồm bệnh đường ruột (enteropathy), rối loạn nội tiết tự miễn (autoimmune endocrinopathy), và viêm da (dermatitis), mặc dù các phát hiện lâm sàng và độ tuổi khởi phát có tính biến đổi hơn, và nữ giới cũng có thể bị ảnh hưởng. Trong một nhóm hơn 100 bệnh nhân có kiểu hình IPEX, hơn một nửa không có đột biến trong gen yếu tố phiên mã FOXP3 (FOXP3) 30. Khiếm khuyết cơ bản ở những bệnh nhân này thường không rõ, mặc dù các đặc điểm giống IPEX đã được liên kết với một số hội chứng di truyền mới 92. Các kỹ thuật mới hơn có thể xác định rõ hơn vai trò của các khiếm khuyết định lượng ở quần thể tế bào T điều hòa (Treg).

Thiếu hụt CD25/IL2RA – CD25, chuỗi alpha của thụ thể IL-2 (IL2RA), là một dấu ấn bề mặt tế bào được tìm thấy trên cả tế bào Treg và tế bào T hoạt hóa. Chuỗi alpha và beta của IL-2R kết hợp với chuỗi gamma chung để tạo thành IL-2R ái lực cao trên tế bào T, tế bào B, tế bào kẻ tự nhiên (NK) và monocyte. Việc sản xuất và biểu hiện IL-2R được kích thích bằng sự liên kết kháng nguyên với thụ thể tế bào T (TCR). IL-2 tham gia vào sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào T gây độc và tế bào T điều hòa cũng như tế bào NK và tối ưu hóa sự hỗ trợ của tế bào T cho tế bào B để sản xuất kháng thể. Trong các hội chứng giống IPEX, thiếu hụt CD25/IL2RA là hội chứng đầu tiên được đặc trưng hóa tốt 92,93. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Ít nhất năm bệnh nhân đã được mô tả với các biến thể bệnh sinh hoozygous trong gen alpha của thụ thể interleukin 2 (IL2RA) nằm trên nhiễm sắc thể 10p15.1 (MIM #147730) 93-98. Một bệnh nhân có kiểu hình giống IPEX với khởi phát tiêu chảy mạn tính và đái tháo đường và viêm phổi CMV ở tuổi sáu tuần 95. Nồng độ immunoglobulin huyết thanh tăng cao, và quần thể lympho ban đầu có vẻ bình thường. Trong tám năm tiếp theo, bệnh nhân này bị hen suyễn, viêm tai giữa tái phát, viêm xoang và viêm phổi, chàm, hạch to và gan lách to, suy giáp, và thiếu máu tự miễn và giảm bạch cầu trung tính 96.

Một bệnh nhân khác có biểu hiện giống SCID ở tuổi 6 tháng với khả năng nhạy cảm tăng cao với nhiễm trùng do vi khuẩn, vi-rút và nấm bao gồm viêm phổi CMV, nấm miệng và thực quản dai dẳng, và suy dinh dưỡng một phần do tiêu chảy mạn tính từ viêm dạ dày ruột adenoviral 93,94. Bệnh nhân này phát triển sự xâm nhập và viêm rộng rãi của nhiều mô với các tế bào T tự phản ứng. Hạch to và gan lách to trở nên rõ rệt hơn theo tuổi. Bệnh nhân có rất ít tế bào T và B trong tuần hoàn, và các tế bào T không phản ứng với mitogen trong ống nghiệm. Bệnh nhân đã trải qua ghép tế bào máu đồng loài (HCT) thành công ở tuổi ba.

Một bệnh nhân thứ ba bị nhiễm trùng tái phát và viêm đường mật nguyên phát 96. Một bệnh nhân thứ tư bị viêm phế quản g với tăng sinh lympho, chàm và nhiễm trùng tái phát 97. Một bệnh nhân thứ năm xuất hiện trong năm đầu đời với tiêu chảy nặng với teo nhung mao và chàm và sau đó phát triển nhiễm vi-rút cytomegalovirus (CMV), pemphigoid bóng nước, viêm tuyến giáp tự miễn, chàm, rụng tóc và hạch to 98.

Thiếu hụt STAT5b – Một bệnh nhân nữ bị kháng hormone tăng trưởng nặng do thiếu hụt protein truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã 5b (STAT5b) cũng thể hiện hội chứng giống IPEX. Ngoài đột biến giảm nghĩa hoozygous ở STAT5b, cô còn có biểu hiện FOXP3 giảm đáng kể, thiếu CD4+ Treg chức năng, và mức độ biểu hiện CD25 giảm 99. Bệnh nhân mắc rối loạn này bị suy tăng trưởng nghiêm trọng và có thể biểu hiện bằng nấm miệng và da mạn tính (CMCC), nhiễm CMV, và bệnh phổi 100,101.

Đột biến STAT1 – Một số ít trẻ em với đột biến tăng chức năng trội trong protein truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã 1 (STAT1) và hội chứng giống IPEX đã được mô tả 102. Các em bị một loạt các vấn đề lâm sàng gợi nhớ đến IPEX, bao gồm đa tuyến nội tiết bệnh (polyendocrinopathy), bệnh đường ruột, và viêm da. Cụ thể hơn, người ta ghi nhận CMCC, nhiễm nấm lan tỏa, phình động mạch, tự miễn tuyến giáp, thấp bé, và ung thư biểu mô tế bào vảy. Số lượng và chức năng tế bào Treg ở những trẻ em này là bình thường. (Xem “Nấm miệng và da mạn tính”, phần về ‘rối loạn chức năng STAT1’.)

Đột biến LRBA – Một đột biến vô nghĩa trong gen mã hóa neo giống beige phản ứng với lipopolysaccharide (LPS) (LRBA) đã được xác định ở một bệnh nhân mắc hội chứng giống IPEX, người này bị đái tháo đường loại 1 và bệnh đường ruột mạn tính 103. Nói rộng hơn, thiếu hụt LRBA (còn gọi là CVID8) liên quan đến cả thiếu hụt tế bào Treg và chức năng tế bào Treg bị rối loạn 103. Thiếu hụt LRBA liên quan đến giảm bạch cầu và giảm globulin máu. Bệnh nhân thiếu hụt LRBA thể hiện sản xuất tự kháng thể và sự tăng sinh rối loạn của các tế bào hỗ trợ g T lưu thông, phù hợp với chức năng tế bào Treg g bị rối loạn 103. Biểu hiện protein liên kết tế bào T gây độc 4 (CTLA4) trên bề mặt Treg giảm đáng kể, điều này có thể góp phần vào bệnh sinh.

Đột biến CTLA4 – Các đột biến mất chức năng dị hợp tử trong CTLA4 đã được mô tả ở những cá nhân mắc bệnh giảm tế bào máu tự miễn, bệnh đường ruột, và sự xâm nhập của các mô khác nhau bằng lympho (ví dụ: phổi và đường tiêu hóa). Ngoài ra, bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát, giảm globulin máu, tự miễn, giảm dần B cell theo tuổi, và tích tụ các tế bào B tự phản ứng CD21low. Số lượng tế bào Treg được bảo tồn, mặc dù chức năng ức chế của chúng bị giảm 104,105. Một số cha mẹ và người thân mang đột biến tương tự là không triệu chứng, cho thấy có thể cần các tác nhân di truyền, biểu sinh hoặc môi trường bổ sung để bệnh biểu hiện đầy đủ.

Đột biến tăng chức năng STAT3 – Ít nhất 19 cá nhân từ các gia đình khác nhau đã được báo cáo có đột biến tăng chức năng dòng mầm dị hợp tử trong STAT3, liên quan đến khiếm khuyết trong phosphoryl hóa STAT1, STAT5, và Treg. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm nhiễm trùng, bệnh phổi, tiêu hóa, gan và nội tiết do tự miễn (bao gồm đái tháo đường loại 1 khởi phát sớm), giảm tế bào máu tự miễn, cũng như thấp bé và hạch to. Bệnh nhân được mô tả là giống IPEX, giống hội chứng lympho tăng sinh tự miễn (ALPS), và giống thiếu hụt STAT5b 106-108.

Thiếu hụt DOCK8 – Đột biến Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) có thể dẫn đến kiểu hình giống IPEX với chàm nặng và tiêu chảy mạn tính, như được mô tả trong báo cáo của ba bệnh nhân 109. Thiếu hụt DOCK8 được phân loại là hội chứng tăng IgE cao tự thể di truyền lặn và dẫn đến suy giảm miễn dịch kết hợp do chức năng tế bào T và B trí nhớ bị suy giảm và khiếm khuyết chức năng tế bào CD8 và tế bào kẻ tự nhiên. Các cá nhân bị ảnh hưởng bị nhiễm trùng tái phát, bệnh tự miễn, bao gồm viêm gan và viêm mạch, và viêm dị ứng với tăng IgE và eosinophilia. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần về ‘thiếu hụt DOCK8’.)

Bệnh viêm ruột ở trẻ sơ sinh

Chẩn đoán phân biệt ở trẻ sơ sinh bị tiêu chảy nặng bao gồm các biểu hiện bất thường của các bệnh thông thường (ví dụ: nhiễm trùng, viêm ruột nhạy cảm với thức ăn). Các bệnh viêm ruột tự miễn và các vấn đề khác ít phổ biến hơn 110. Bệnh Celiac đặc biệt quan tâm, do mối liên hệ của nó với đái tháo đường loại 1 và viêm tuyến giáp 111. Các tình trạng di truyền hiếm gặp cần xem xét bao gồm bệnh bao thể vi nhung mao hoặc loạn sản tế bào nội tiết ruột 112,113. Bệnh viêm ruột cũng là một cân nhắc, mặc dù nó thường ảnh hưởng đến trẻ lớn hơn. Tuy nhiên, bệnh viêm ruột khởi phát rất sớm ngày càng được công nhận và thường liên quan đến các đột biến đơn gen trong các gen liên quan đến chức năng miễn dịch, bao gồm FOXP3 53. (Xem “Biểu hiện tiêu hóa trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch” và “Cách tiếp cận tiêu chảy mạn tính ở trẻ em >6 tháng trong môi trường giàu tài nguyên” và “Dịch tễ học, sinh bệnh và biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac ở trẻ em” và “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán bệnh viêm ruột ở trẻ em”.)

Bệnh viêm ruột eosinophilic

Các bệnh viêm ruột eosinophilic có thể biểu hiện ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ với tình trạng kém hấp thu, chàm, dị ứng thực phẩm, tăng bạch cầu ái toan, và tăng tổng/cụ thể IgE. Chàm và các biểu hiện khác của dị ứng cũng có thể xuất hiện. Các bệnh viêm ruột eosinophilic có thể được phân biệt với các bệnh viêm ruột tự miễn bằng sự hiện diện của sự xâm nhập chủ yếu là eosinophilic thay vì lymphocytic trong niêm mạc đường tiêu hóa khi sinh thiết. Tuy nhiên, việc điều trị bằng glucocorticoid toàn thân trước khi sinh thiết có thể làm giảm đáng kể sự xâm nhập eosinophilic và làm phức tạp chẩn đoán. (Xem “Bệnh tiêu hóa eosinophilic”.)

Các nguyên nhân khác gây đái tháo đường sơ sinh

Có nhiều hội chứng được đặc trưng hóa tốt liên quan đến đái tháo đường sơ sinh (tức là đái tháo đường phát triển trong vòng sáu tháng đầu đời), có thể thoáng qua, vĩnh viễn hoặc tái phát 55-57. IPEX là một nguyên nhân hàng đầu gây đái tháo đường sơ sinh do tự miễn 57,58. (Xem “Đái tháo đường sơ sinh”.)

Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng

Một trẻ sơ sinh nam bị tiêu chảy mạn tính và viêm da đáng kể cũng là một biểu hiện điển hình của suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID). Hội chứng Omenn phù hợp nhất với kiểu hình IPEX, vì nó liên quan đến phát ban, eosinophilia và tăng IgE. Ngoài ra, bệnh ghép chống vật chủ do sự cấy ghép của tế bào T của mẹ ở bệnh nhân SCID cũng có thể chia sẻ các đặc điểm lâm sàng với IPEX. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Các hội chứng hiếm gặp khác

NOMID/CINCA – Bệnh nhân mắc bệnh viêm hệ thống đa cơ quan khởi phát khi sơ sinh (NOMID) thường biểu hiện ở giai đoạn sơ sinh sớm với sốt, phát ban mề đay, viêm màng não vô khuẩn, điếc, chậm phát triển và bệnh khớp. NOMID gây ra bởi các đột biến mất chức năng trong gen hội chứng viêm tự miễn do lạnh cảm ứng 1 (CIAS1), gen này mã hóa cryopyrin. Rối loạn này còn được gọi là hội chứng thần kinh, da và khớp trẻ em mạn tính (CINCA) và được xem xét riêng. (Xem “Các hội chứng chu kỳ liên quan đến Cryopyrin và các rối loạn liên quan”, phần về ‘Bệnh viêm hệ thống đa cơ quan khởi phát khi sơ sinh’.)

ALPS – ALPS gây ra bởi các khiếm khuyết trong Fas, Fas ligand, hoặc caspases 8 hoặc 10, những yếu tố này can thiệp vào quá trình chết tế bào theo chương trình và dẫn đến việc không loại bỏ được các dòng tế bào tự phản ứng. Tương tự như IPEX, có bệnh tự miễn lan tỏa. Tuy nhiên, các đặc điểm lâm sàng nổi bật là hạch to mạn tính kèm theo to lách, thiếu máu tự miễn và giảm tiểu cầu. Bệnh ruột hiếm gặp. Ngoài ra, các tập hợp tế bào T nổi bật với sự gia tăng các tế bào gamma-delta âm tính kép (CD4-CD8-). (Xem “Apoptosis và bệnh tự miễn”, phần về ‘Hội chứng lympho tăng sinh tự miễn’.)

APS1 hoặc APECED – Các hội chứng nội tiết đa tuyến tự miễn khác nhau đã được mô tả rõ 32. Hội chứng nội tiết đa tuyến tự miễn loại 1 (APS1), còn được gọi là loạn dưỡng da-nấm-bộ lạc nội tiết đa tuyến tự miễn (APECED), là do khiếm khuyết trong yếu tố phiên mã điều hòa tự miễn (AIRE). Bệnh tự miễn là do sự thất bại của AIRE trong việc điều chỉnh sự biểu hiện của các kháng nguyên đặc hiệu mô trên các tế bào biểu mô tủy tuyến ức. Do đó, các tế bào T tự phản ứng không được xác định và loại bỏ. Kết quả là, đái tháo đường loại 1 và các bệnh nội tiết khác có thể được tìm thấy ở APS1. Không giống như IPEX, APS1 được đặc trưng bởi CMCC, cũng như bệnh tự miễn tuyến cận giáp và tuyến thượng thận. Kháng thể kháng tryptophan hydrolase-1 dường như có mặt ở APS1 (đặc biệt ở bệnh nhân rối loạn tiêu hóa) nhưng không có ở IPEX. Ngược lại, kháng thể kháng kháng nguyên liên quan đến bệnh ruột tự miễn-75 kDa có mặt ở bệnh nhân IPEX nhưng không có ở APS1 81,82. (Xem “Nguyên nhân suy thượng thận nguyên phát (bệnh Addison)”, phần về ‘Loại 1 (đơn gen)’.)

QUẢN LÝ CÁC SỰ KIỆN Y TẾ CẤP THÁC

Trẻ sơ sinh mắc bệnh IPEX có thể xuất hiện các triệu chứng cấp tính do nhiều yếu tố khác nhau. Các sự kiện cấp tính này có thể là lần xuất hiện ban đầu hoặc có thể xảy ra ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán trước đó. Sự suy giảm đột ngột có thể liên quan đến việc tiếp xúc với nhiễm trùng, tiêm chủng, kháng nguyên chế độ ăn uống, và/hoặc một tác nhân kích hoạt bệnh chưa rõ. Các trường hợp khẩn cấp y tế sau có thể xảy ra ở bệnh nhân IPEX:

Rối loạn chuyển hóa và mất nước nặng do đái tháo đường khởi phát ở trẻ và/hoặc tiêu chảy liên quan đến bệnh viêm ruột

Các đợt bùng phát bệnh do nhiễm trùng, tiêm chủng, chất gây dị ứng trong chế độ ăn uống, và/hoặc các tác nhân kích hoạt chưa rõ khác

Nhiễm trùng xâm lấn

Các sự kiện y tế cấp tính này đòi hỏi nỗ lực đa ngành phù hợp với tình trạng cụ thể. Chúng tôi đề xuất những điều sau:

Cách ly để ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh viện

Như đã đề cập trước đó, bệnh nhân IPEX nhập viện nên được cách ly vì ngay cả những nhiễm trùng nhỏ cũng có thể gây ra các đợt bùng phát đáng kể của viêm tự miễn và dị ứng. Các sản phẩm máu phải âm tính với cytomegalovirus và được chiếu xạ. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý” và “Tiếp cận trẻ sơ sinh có vẻ ốm yếu (dưới 90 ngày tuổi)”.)

Chăm sóc tích cực đa chuyên khoa

Điều trị sớm và tích cực, bao gồm điều biến miễn dịch, là rất quan trọng và nên được thực hiện bởi một nhóm các chuyên gia phụ khoa nhi. Chăm sóc hỗ trợ thường bao gồm hồi sức dịch, toàn dinh dưỡng tĩnh mạch (TPN), insulin, kháng sinh, albumin, thay thế hormone tuyến giáp và các sản phẩm máu.

Tăng cường ức chế miễn dịch

Việc ức chế miễn dịch đáng kể có thể được yêu cầu trong các sự kiện y tế cấp tính (bao gồm cả nhiễm trùng nhẹ) để ổn định các đợt bùng phát bệnh. Suy giảm chức năng cấp tính do đợt bùng phát bệnh thường cần liệu pháp ức chế miễn dịch khởi phát cho các lần trình bày ban đầu hoặc tăng liều so với liệu pháp duy trì cơ bản của bệnh nhân đã được chẩn đoán trước đó. (Xem ‘Biến động hoạt động bệnh’ ở trên.)

Tuy nhiên, nhiễm trùng có thể mô phỏng các đợt bùng phát bệnh ở bệnh nhân IPEX và do đó gây ra tình trạng khó chẩn đoán. Ngoài ra, liệu pháp glucocorticoid liều cao và kéo dài trong bối cảnh nhiễm trùng xâm lấn đang diễn ra có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng huyết. Sự phức tạp này có thể gây nhầm lẫn trong các quyết định liên quan đến chẩn đoán và quản lý thích hợp và tương tự như các xung đột gặp phải trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh lý thấp khớp và ghép tạng 67,68,114-116. Nếu có lo ngại về nhiễm trùng xâm lấn, việc giảm liều glucocorticoid xuống mức sinh lý hoặc liều stress là điều nên làm cho đến khi loại trừ chẩn đoán này. Nói chung, liệu pháp duy trì bằng các tác nhân bảo tồn steroid vẫn được tiếp tục bất chấp lo ngại về nhiễm trùng xâm lấn.

Các quyết định về liệu pháp ức chế miễn dịch thích hợp trong một bệnh cấp tính nên được cá nhân hóa dựa trên tình trạng cơ bản của bệnh nhân, các lần trình bày trước đó và bằng chứng khách quan về đợt bùng phát bệnh và/hoặc nhiễm trùng xâm lấn. Tuy nhiên, đôi khi, việc dùng liều thử nghiệm có thể được chỉ định với sự cảnh giác đối với bằng chứng nhiễm trùng. Ức chế miễn dịch cấp tính thường đạt được bằng glucocorticoid tĩnh mạch liều cao (tức là, 1 đến 2 mg/kg mỗi ngày).

Quản lý các đợt bùng phát bệnh viêm ruột

Biểu hiện phổ biến của IPEX ở trẻ sơ sinh là tiêu chảy mạn tính khó chữa kèm theo suy dinh dưỡng. Những trẻ sơ sinh này thường cần nhập viện định kỳ, nghỉ ngơi đường ruột và hỗ trợ dinh dưỡng bằng TPN, vốn là các biện pháp can thiệp cứu mạng. Cần tham khảo ý kiến dinh dưỡng để đánh giá tình trạng suy dinh dưỡng cũng như thiếu vitamin và khoáng chất. Việc ức chế miễn dịch thường được yêu cầu để đạt được sự cải thiện đầy đủ về tiêu chảy.

Khi kiểu phân đã trở lại bình thường, cần tái giới thiệu thức ăn từ từ. Các kháng nguyên thực phẩm là tác nhân kích hoạt các đợt bùng phát bệnh đã được mô tả rõ. Bệnh nhân nên nhận sữa mẹ hoặc công thức sữa thủy phân hoàn toàn. (Xem “Dinh dưỡng” bên dưới.)

QUẢN LÝ LÂU DÀI

Quản lý mạn tính cho bệnh nhân mắc IPEX và các hội chứng “giống IPEX” thường bao gồm sự kết hợp giữa ức chế miễn dịch chuyên sâu và điều chỉnh chế độ ăn uống để tránh các chất gây dị ứng thực phẩm và tối ưu hóa dinh dưỡng. Như được mô tả trong phần này, chưa rõ liệu việc ức chế miễn dịch có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh hay không, vì các thử nghiệm có kiểm soát chưa được thực hiện đối với bất kỳ biện pháp can thiệp nào được thảo luận. Ghép tế bào máu (HCT) mang lại tiềm năng chữa khỏi nhưng có rủi ro đáng kể và có thể không khả dụng cho tất cả các ứng viên.

Thật không may, không có liệu pháp đơn lẻ hoặc kết hợp nào có hiệu quả đồng nhất, và mỗi liệu pháp đều có những tác dụng phụ có khả năng gây tàn phá. Sự thành công khác nhau và rủi ro đáng kể của mỗi liệu pháp khiến quá trình ra quyết định y tế trở nên cực kỳ phức tạp và phụ thuộc vào các khía cạnh độc đáo của tình trạng bệnh của mỗi bệnh nhân.

Tài liệu về rối loạn hiếm gặp và không đồng nhất này bao gồm các báo cáo ca bệnh và các loạt nghiên cứu hạn chế. Năm 2018, một đánh giá đa trung tâm hồi cứu đã xác định 96 bệnh nhân mắc IPEX và cho thấy tỷ lệ sống sót chung tương tự ở những người được quản lý bằng ức chế miễn dịch mạn tính so với những người trải qua HCT, mặc dù tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm HCT trong giai đoạn quanh ghép 6. Bệnh đã tiến triển ở những cá nhân được quản lý bằng ức chế miễn dịch mạn tính, dẫn đến tỷ lệ sống sót không bệnh lâu dài thấp hơn.

Ức chế miễn dịch

Ức chế miễn dịch có thể hiệu quả trong việc cải thiện các triệu chứng của bệnh tự miễn và dị ứng, nhưng vẫn cần xem xét liệu nó có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh hay không 6. Ngoài ra, việc sử dụng các loại thuốc này trong thời gian dài có liên quan đến các tác dụng phụ bất lợi đáng kể, và sự phát triển thường bị ảnh hưởng 5,117.

Glucocorticoid

Glucocorticoid liều cao, chẳng hạn như prednisone, thường được sử dụng cho liệu pháp cảm ứng tại thời điểm khám và để quản lý các đợt bùng phát bệnh vì tác dụng nhanh của chúng.

Tuy nhiên, khả năng nhiễm trùng xâm lấn đang diễn ra cần được loại trừ trước khi bắt đầu liệu pháp glucocorticoid liều cao. (Xem ‘Bệnh truyền nhiễm’ ở trên và ‘Quản lý các sự kiện y tế cấp tính’ ở trên.)

Các quyết định liên quan đến thời điểm và liều lượng liệu pháp glucocorticoid nên được cá thể hóa, mặc dù liều điển hình dao động từ 1 đến 2 mg/kg mỗi ngày. Betamethasone đã được báo cáo là hiệu quả ở một số bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp prednisone hoặc methylprednisolone 74,118.

Cần bổ sung một tác nhân tiết kiệm steroid cùng với liệu pháp glucocorticoid. Sau khi đạt được kiểm soát bệnh, nên thử giảm liều glucocorticoid từ từ, và tác nhân tiết kiệm steroid nên được tiếp tục như liệu pháp duy trì. Có thể cần nhiều tác nhân ức chế miễn dịch để đạt được kiểm soát bệnh, và có thể không thể cai hoàn toàn bệnh nhân khỏi liệu pháp glucocorticoid.

Các tác nhân bảo tồn steroid

Sirolimus và chất ức chế calcineurin là các tác nhân bảo tồn steroid được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị IPEX. Các tác nhân ức chế miễn dịch khác đã cho thấy hiệu quả kém hơn.

Sirolimus (còn gọi là rapamycin) đã được chứng minh là mang lại lợi ích đáng kể khi được sử dụng ở bệnh nhân IPEX, cả dưới dạng đơn trị liệu và là một phần của phác đồ ức chế miễn dịch đa thuốc, mặc dù các tác dụng phụ nghiêm trọng hiếm gặp cũng đã được báo cáo 6,37,64,66,74,119. Sirolimus dường như cải thiện khả năng ức chế của Tregs thiếu FOXP3 24,25,120,121. Các nghiên cứu in vitro, mô hình động vật và điều tra lâm sàng liên quan đến ghép tạng đặc ngày càng báo cáo sự gia tăng định lượng và chức năng của tế bào T điều hòa FOXP3+ (Tregs) khi sử dụng sirolimus kết hợp với các yếu tố khác 122-125. Mặc dù sirolimus có độc tính giảm hơn so với chất ức chế calcineurin, việc sử dụng nó đã liên quan đến u lympho do virus Epstein-Barr ở một bệnh nhân và viêm phổi viêm ở bệnh nhân khác 64,74. Tuy nhiên, xét đến kết quả vượt trội rõ ràng đạt được với sirolimus so với các tác nhân ức chế miễn dịch khác, nó nên được xem xét là liệu pháp hàng đầu, dù là đơn trị liệu hay là một phần của phác đồ ức chế miễn dịch đa thuốc.

Các chất ức chế calcineurin, tacrolimus hoặc cyclosporine A, cũng đã thành công cả dưới dạng đơn trị liệu và kết hợp với glucocorticoid hoặc các tác nhân khác 5,44,117,126.

Dinh dưỡng

Trẻ sơ sinh có khả năng hoặc đã xác nhận mắc IPEX nên được cho bú sữa mẹ hoặc công thức thủy phân hoàn toàn để giảm tiếp xúc với các chất gây dị ứng thực phẩm. Ở bệnh nhân bị tiêu chảy hoặc suy dinh dưỡng, việc tư vấn dinh dưỡng nên đánh giá mức độ suy dinh dưỡng và kiểm tra các thiếu hụt vitamin và khoáng chất.

Nếu đã xác định tình trạng nhạy cảm dị ứng với các loại thực phẩm cụ thể ở trẻ sơ sinh, các bà mẹ đang cho con bú có thể cần tuân theo chế độ ăn kiêng loại trừ các thực phẩm đó. Các bà mẹ của những trẻ sơ sinh này cũng nên được đánh giá bởi một chuyên gia dinh dưỡng có chuyên môn về dị ứng thực phẩm để đảm bảo rằng chế độ ăn kiêng đang cung cấp đủ dinh dưỡng cho cả mẹ và con.

Tránh tiêm chủng

Tất cả các loại vắc-xin nên được tránh ở bệnh nhân bị IPEX đã biết hoặc nghi ngờ, vì việc tiêm chủng (như nhiễm trùng) có thể gây ra các đợt bùng phát bệnh nghiêm trọng và thậm chí gây tử vong. Nếu việc tiêm chủng được coi là cần thiết, nên tham khảo ý kiến của bác sĩ miễn dịch lâm sàng. Có thể cần tăng cường ức chế miễn dịch, mặc dù điều này có thể làm giảm hiệu quả của vắc-xin.

Việc sử dụng globulin miễn dịch bổ sung là một giải pháp thay thế tiềm năng an toàn hơn so với tiêm chủng ở bệnh nhân IPEX bị nhiễm trùng thường xuyên hoặc cần được bảo vệ chống lại một loại nhiễm trùng cụ thể. Globulin miễn dịch tĩnh mạch đã được sử dụng cho bệnh nhân IPEX mà không có tác dụng phụ đáng kể. Liệu pháp bằng các chế phẩm globulin miễn dịch chứa nồng độ cao đối với các mầm bệnh cụ thể (chế phẩm siêu miễn dịch) cũng có thể được xem xét nếu có bằng chứng về tiếp xúc và/hoặc nhiễm trùng đang diễn ra với một mầm bệnh cụ thể. (Xem “Các lỗi bẩm sinh của miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”.)

Ghép tế bào tạo máu

Ghép tế bào tạo máu (HCT) là liệu pháp chữa khỏi duy nhất dành cho bệnh nhân IPEX. Nó nên được cung cấp cho bệnh nhân IPEX có mức độ tổn thương cơ quan thấp trước khi ghép, vì nó hứa hẹn một liệu pháp dứt điểm với sự thuyên giảm bệnh và chất lượng cuộc sống tốt hơn so với liệu pháp ức chế miễn dịch mạn tính. Nhiều đặc điểm của IPEX thuyên giảm sau khi ghép thành công, mặc dù các bệnh nội tiết thường vẫn tồn tại do tổn thương cơ quan vĩnh viễn.

HCT sớm mang lại tiềm năng lớn nhất để điều chỉnh quá trình bệnh lý cơ bản và do đó giảm thiểu tổn thương các cơ quan cuối. Tương tự như trong trường hợp suy giảm miễn dịch kết hợp nặng, bệnh nhân có thể có khả năng sống sót qua giai đoạn quanh HCT cao hơn nếu họ ít bị suy giảm tại thời điểm điều kiện hóa 31. Do đó, cần có các đánh giá toàn diện để xác định sự sẵn có của các người hiến phù hợp và xác định thời điểm tối ưu của thủ thuật cho từng cá nhân.

Các nguồn tế bào gốc bao gồm máu cuống rốn, máu ngoại vi và tủy xương từ người hiến có quan hệ và không có quan hệ phù hợp. Các phác đồ điều kiện hóa cường độ giảm đã được sử dụng ngày càng nhiều, mang lại lợi ích tiềm năng là giảm thiểu loại bỏ tủy xương và giảm nguy cơ tử vong và bệnh tật 82,127-130. Sự ghép tự chọn các tế bào CD4+CD25highFOXP3+ của người hiến với mức độ biểu hiện FOXP3 bình thường sau điều kiện hóa không loại bỏ tủy xương đã được chứng minh là đủ để ngăn ngừa các biểu hiện tự miễn dịch 128-131. Trong bài đánh giá năm 2018, sự thuyên giảm bệnh tự miễn dịch là tương tự ở những người có chứng dị hợp hoàn toàn hoặc hỗn hợp 6.

Kết quả HCT đã được mô tả ở một số ít bệnh nhân IPEX, nhiều người trong số họ khỏe mạnh sau ghép 5,30,31,82,127-130,132-135. Trong bài đánh giá 96 bệnh nhân được đề cập ở trên, 58 người đã trải qua HCT, với tỷ lệ sống sót chung 15 năm là 73,2 phần trăm 6. Mức độ suy giảm cơ quan trước khi ghép là yếu tố dự đoán quan trọng duy nhất đối với tỷ lệ sống sót chung sau ghép, và dữ liệu này chỉ ra tầm quan trọng của việc tối ưu hóa kiểm soát bệnh trước HCT và xem xét HCT trước khi bệnh tiến triển. Các biến chứng tiềm ẩn của HCT ở bệnh nhân IPEX bao gồm hội chứng hoạt hóa đại thực bào, nhiễm trùng, bệnh ghép chống vật chủ và suy tăng trưởng 5,6,31,82,127,133,134.

Do các biến cố bất lợi nghiêm trọng tiềm tàng và bản chất đơn gen của IPEX, các nhà nghiên cứu đang theo đuổi các phương pháp thay thế cho HCT, bao gồm chỉnh sửa gen của tế bào gốc tự thân 51. Mặc dù chỉnh sửa gen vẫn còn ở giai đoạn sơ khai, công việc sử dụng các xét nghiệm in vitro và mô hình động vật in vivo với thiếu hụt FOXP3 đã chứng minh việc sửa gen thành công dựa trên CRISPR (các đoạn lặp ngắn, xen kẽ, được nhóm lại) với sự biểu hiện thích hợp của protein FOXP3 trong các tế bào Treg đã chỉnh sửa có nguồn gốc từ bệnh nhân IPEX 136. Công việc này chứng minh tính khả thi của việc chỉnh sửa gen với nhiều đột biến khác nhau, nhưng tại thời điểm này, nó hoàn toàn mang tính nghiên cứu. Các nhà nghiên cứu khác đã sử dụng công nghệ CRISPR để xác định các điều biến FOXP3 ở mô hình chuột và suy đoán rằng những thứ này có thể được khai thác làm mục tiêu để tăng cường chức năng Treg 137. (Xem “Di truyền học: Thuật ngữ giải thích” và “Tổng quan về liệu pháp gen cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch” và “Tổng quan về liệu pháp gen, chỉnh sửa gen và tắt gen”.)

Tư vấn di truyền

Tư vấn di truyền nên được cung cấp cho các thành viên nữ trong gia đình bệnh nhân IPEX, những người có thể mang gen FOXP3 bị lỗi 138. Chẩn đoán trước sinh có thể xác định thai nhi nam bị ảnh hưởng. IPEX cũng có liên quan đến tử vong thai nhi tử cung tái phát 139.

TIÊN LƯỢNG

Nếu không được điều trị, trẻ sơ sinh mắc IPEX có khả năng tử vong trong thời thơ ấu 1,5. Bất chấp những nỗ lực quản lý bệnh bằng liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc các nỗ lực điều trị chữa bệnh bằng ghép tế bào máu, tiên lượng cho những bệnh nhân này vẫn còn kém. Mặc dù các kiểu hình cải thiện đã được mô tả, hầu hết các trường hợp được báo cáo đều được chứng minh là gây tử vong.

Tiên lượng dường như đang cải thiện dần dần. Một báo cáo năm 2002 đã tổng hợp thông tin lâm sàng cho 56 bệnh nhân mắc IPEX và các quá trình “giống IPEX” và chỉ mô tả 6 bệnh nhân sống sót 5. Kết quả từ một loạt nghiên cứu năm 2007 khả quan hơn, vì 28 trong số 51 bệnh nhân IPEX còn sống vào thời điểm xuất bản 30. Trong đánh giá năm 2018 về 96 bệnh nhân, tỷ lệ sống sót chung là từ 70 đến 90 phần trăm ở tuổi 15, mặc dù tỷ lệ sống sót không bệnh là thấp hơn đáng kể 6.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Cơ chế bệnh sinh – IPEX (rối loạn điều hòa miễn dịch, đa nội tuyến và viêm ruột, liên kết với nhiễm sắc thể X) là một rối loạn tăng sinh bạch huyết tự miễn, đơn gen, liên kết với nhiễm sắc thể X, và có khả năng gây tử vong, trong đó tế bào T điều hòa (Tregs) bị thiếu hụt về số lượng hoặc chức năng. Những khiếm khuyết này là do các đột biến khác nhau trong FOXP3, một gen mã hóa yếu tố phiên mã cơ bản cho sự biệt hóa chức năng của tế bào Treg. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – IPEX thường biểu hiện ở trẻ sơ sinh nam với bộ ba bệnh lý: viêm ruột (enteropathy), viêm da (dermatitis), và rối loạn nội tiết tự miễn (thường là đái tháo đường loại 1 hoặc viêm tuyến giáp), mặc dù có một phổ lâm sàng rộng, và các kiểu hình cải thiện có thể chỉ biểu hiện một trong những rối loạn này. Một số bệnh nhân bị dị ứng thực phẩm nặng và/hoặc giảm tế bào máu qua trung gian miễn dịch. Sự suy giảm đột ngột có thể liên quan đến việc tiếp xúc với nhiễm trùng, tiêm chủng, kháng nguyên chế độ ăn uống, và/hoặc một tác nhân kích hoạt bệnh không rõ. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Đánh giá và chẩn đoán – Việc đánh giá IPEX nên được xem xét ở bất kỳ trẻ sơ sinh nam khỏe mạnh nào mắc bệnh đái tháo đường loại 1 và/hoặc tiêu chảy mạn tính khó chữa kèm suy dinh dưỡng. Xét nghiệm chẩn đoán nên được thực hiện sau khi tham khảo ý kiến của một nhà miễn dịch học lâm sàng quen thuộc với IPEX, nếu có thể. Chẩn đoán được xác nhận bằng phân tích đột biến của gen FOXP3. (Xem ‘Đánh giá và chẩn đoán’ ở trên.)

Quản lý khi phát hiện – Điều trị sớm và tích cực bao gồm điều chỉnh miễn dịch là rất quan trọng và nên được bắt đầu bởi một nhóm các chuyên gia phụ khoa nhi. Chăm sóc hỗ trợ thường bao gồm hồi sức dịch, dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần parenteral nutrition (TPN), insulin, kháng sinh, albumin, thay thế hormone tuyến giáp, và các sản phẩm máu.

Cách ly trong chăm sóc đặc biệt – Bệnh nhân IPEX có thể suy giảm cấp tính do rối loạn chuyển hóa, nhiễm trùng, tiêm chủng, hoặc tiếp xúc với các chất gây dị ứng trong chế độ ăn uống. Trong tình huống này, bệnh nhân IPEX nên được nhập viện vào đơn vị chăm sóc đặc biệt và cách ly để ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh viện. Các sản phẩm máu phải âm tính với cytomegalovirus (CMV) và được chiếu xạ. (Xem ‘Quản lý các sự kiện y tế cấp tính’ ở trên.)

Ức chế miễn dịch – Ức chế miễn dịch (thường là glucocorticoid) có thể cần được tăng cường trong trường hợp hầu hết các sự kiện y tế cấp tính, bao gồm cả nhiễm trùng nhẹ, nhằm ngăn ngừa và/hoặc kiểm soát sự bùng phát của tự miễn dịch và viêm dị ứng. Ngược lại, nếu nghi ngờ nhiễm trùng xâm lấn, glucocorticoid nên được dùng ở liều tối thiểu cần thiết. (Xem ‘Tăng cường ức chế miễn dịch’ ở trên.)

Quản lý dài hạn – Quản lý dài hạn cho bệnh nhân IPEX bao gồm các liệu pháp ức chế miễn dịch để kiểm soát các rối loạn tự miễn và dị ứng, kết hợp với việc điều chỉnh chế độ ăn uống để tránh các chất gây dị ứng thực phẩm và tối ưu hóa dinh dưỡng. Tuy nhiên, việc ức chế miễn dịch dường như không ngăn chặn được sự tiến triển của bệnh.

Chúng tôi đề xuất sử dụng liệu pháp glucocorticoid liều cao như liệu pháp ức chế miễn dịch ban đầu và để quản lý các đợt bùng phát bệnh (Cấp độ 2C). Liều lượng điển hình dao động từ 1 đến 2 mg/kg mỗi ngày. Liệu pháp bảo tồn steroid bằng sirolimus nên được bắt đầu đồng thời. (Xem ‘Ức chế miễn dịch’ ở trên.)

Bệnh viêm ruột liên quan đến tiêu chảy mạn tính và suy dinh dưỡng thường yêu cầu nhập viện định kỳ để nghỉ ngơi đường ruột và dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch toàn phần parenteral nutrition (TPN). Tương tự như các đợt bùng phát bệnh khác ở IPEX, có thể cần tăng cường ức chế miễn dịch để kiểm soát các triệu chứng. (Xem ‘Quản lý các đợt bùng phát bệnh viêm ruột’ ở trên.)

Chúng tôi đề nghị trẻ sơ sinh có khả năng hoặc đã xác nhận mắc IPEX nên được nuôi bằng sữa mẹ hoặc cho ăn công thức thủy phân hoàn toàn để giảm tiếp xúc với các chất gây dị ứng thực phẩm (Grade 2C). Các bà mẹ đang cho con bú có thể cần tránh các loại thực phẩm mà trẻ sơ sinh có dấu hiệu nhạy cảm. Tham khảo ý kiến của chuyên gia dinh dưỡng sẽ hữu ích để đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ cho cả trẻ sơ sinh và người mẹ.

Ở bệnh nhân có thể hoặc đã xác nhận IPEX, chúng tôi đề nghị tránh tiêm chủng định kỳ, điều này có thể gây ra các đợt bùng phát bệnh nguy hiểm (Grade 2C). (Xem “Tránh tiêm chủng” ở trên.)

Ghép tế bào tạo máu – Đối với bệnh nhân có người hiến phù hợp, mức độ tổn thương cơ quan thấp và khả năng dung nạp quá trình quanh ghép, ghép tế bào tạo máu (HCT) mang lại tiềm năng chữa khỏi. (Xem ‘Ghép tế bào tạo máu’ ở trên và ‘Tiên lượng’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Powell BR, Buist NR, Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. J Pediatr 1982; 100:731.
  2. Bennett CL, Yoshioka R, Kiyosawa H, et al. X-Linked syndrome of polyendocrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea maps to Xp11.23-Xq13.3. Am J Hum Genet 2000; 66:461.
  3. Chatila TA, Blaeser F, Ho N, et al. JM2, encoding a fork head-related protein, is mutated in X-linked autoimmunity-allergic disregulation syndrome. J Clin Invest 2000; 106:R75.
  4. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, et al. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet 2001; 27:18.
  5. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002; 39:537.
  6. Barzaghi F, Amaya Hernandez LC, Neven B, et al. Long-term follow-up of IPEX syndrome patients after different therapeutic strategies: An international multicenter retrospective study. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1036.
  7. Ochs HD, Oukka M, Torgerson TR. TH17 cells and regulatory T cells in primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:977.
  8. Chatila TA. Role of regulatory T cells in human diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:949.
  9. Wood KJ, Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. Nat Rev Immunol 2003; 3:199.
  10. Ochs HD, Ziegler SF, Torgerson TR. FOXP3 acts as a rheostat of the immune response. Immunol Rev 2005; 203:156.
  11. Ziegler SF. FOXP3: of mice and men. Annu Rev Immunol 2006; 24:209.
  12. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol 2003; 4:330.
  13. Shevach EM. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat Rev Immunol 2002; 2:389.
  14. Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, et al. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nat Immunol 2007; 8:1353.
  15. Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, et al. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? Int Immunol 2009; 21:1105.
  16. Leonardo SM, Josephson JA, Hartog NL, Gauld SB. Altered B cell development and anergy in the absence of Foxp3. J Immunol 2010; 185:2147.
  17. Klein L, Khazaie K, von Boehmer H. In vivo dynamics of antigen-specific regulatory T cells not predicted from behavior in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:8886.
  18. Walker LS, Chodos A, Eggena M, et al. Antigen-dependent proliferation of CD4+ CD25+ regulatory T cells in vivo. J Exp Med 2003; 198:249.
  19. Haribhai D, Lin W, Relland LM, et al. Regulatory T cells dynamically control the primary immune response to foreign antigen. J Immunol 2007; 178:2961.
  20. Lal G, Bromberg JS. Epigenetic mechanisms of regulation of Foxp3 expression. Blood 2009; 114:3727.
  21. Zheng Y, Rudensky AY. Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage. Nat Immunol 2007; 8:457.
  22. Lin W, Haribhai D, Relland LM, et al. Regulatory T cell development in the absence of functional Foxp3. Nat Immunol 2007; 8:359.
  23. Allan SE, Crome SQ, Crellin NK, et al. Activation-induced FOXP3 in human T effector cells does not suppress proliferation or cytokine production. Int Immunol 2007; 19:345.
  24. Charbonnier LM, Cui Y, Stephen-Victor E, et al. Functional reprogramming of regulatory T cells in the absence of Foxp3. Nat Immunol 2019; 20:1208.
  25. Passerini L, Barzaghi F, Curto R, et al. Treatment with rapamycin can restore regulatory T-cell function in IPEX patients. J Allergy Clin Immunol 2020; 145:1262.
  26. Gavin MA, Torgerson TR, Houston E, et al. Single-cell analysis of normal and FOXP3-mutant human T cells: FOXP3 expression without regulatory T cell development. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:6659.
  27. Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Primary immune deficiencies with aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1054.
  28. d'Hennezel E, Ben-Shoshan M, Ochs HD, et al. FOXP3 forkhead domain mutation and regulatory T cells in the IPEX syndrome. N Engl J Med 2009; 361:1710.
  29. Owen CJ, Jennings CE, Imrie H, et al. Mutational analysis of the FOXP3 gene and evidence for genetic heterogeneity in the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:6034.
  30. Ochs HD, Torgerson TR. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked inheritance: model for autoaggression. Adv Exp Med Biol 2007; 601:27.
  31. Gambineri E, Perroni L, Passerini L, et al. Clinical and molecular profile of a new series of patients with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: inconsistent correlation between forkhead box protein 3 expression and disease severity. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1105.
  32. Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: forkhead box protein 3 mutations and lack of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:744.
  33. Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG. From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation. Ann N Y Acad Sci 2018; 1417:5.
  34. Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity. Front Immunol 2012; 3:211.
  35. Bacchetta R, Passerini L, Gambineri E, et al. Defective regulatory and effector T cell functions in patients with FOXP3 mutations. J Clin Invest 2006; 116:1713.
  36. Fuchizawa T, Adachi Y, Ito Y, et al. Developmental changes of FOXP3-expressing CD4+CD25+ regulatory T cells and their impairment in patients with FOXP3 gene mutations. Clin Immunol 2007; 125:237.
  37. Torgerson TR, Linane A, Moes N, et al. Severe food allergy as a variant of IPEX syndrome caused by a deletion in a noncoding region of the FOXP3 gene. Gastroenterology 2007; 132:1705.
  38. Lin W, Truong N, Grossman WJ, et al. Allergic dysregulation and hyperimmunoglobulinemia E in Foxp3 mutant mice. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:1106.
  39. Wan YY, Flavell RA. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression. Nature 2007; 445:766.
  40. Hayatsu N, Miyao T, Tachibana M, et al. Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal BATF as a Critical Transcription Factor in the Differentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T Cells. Immunity 2017; 47:268.
  41. Bin Dhuban K, d'Hennezel E, Nagai Y, et al. Suppression by human FOXP3+ regulatory T cells requires FOXP3-TIP60 interactions. Sci Immunol 2017; 2.
  42. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science 2003; 299:1057.
  43. Wildin RS, Freitas A. IPEX and FOXP3: clinical and research perspectives. J Autoimmun 2005; 25 Suppl:56.
  44. Levy-Lahad E, Wildin RS. Neonatal diabetes mellitus, enteropathy, thrombocytopenia, and endocrinopathy: Further evidence for an X-linked lethal syndrome. J Pediatr 2001; 138:577.
  45. Marquis E, Robert JJ, Bouvattier C, et al. Major difference in aetiology and phenotypic abnormalities between transient and permanent neonatal diabetes. J Med Genet 2002; 39:370.
  46. Wiedemann B, Schober E, Waldhoer T, et al. Incidence of neonatal diabetes in Austria-calculation based on the Austrian Diabetes Register. Pediatr Diabetes 2010; 11:18.
  47. Xavier-da-Silva MM, Moreira-Filho CA, Suzuki E, et al. Fetal-onset IPEX: report of two families and review of literature. Clin Immunol 2015; 156:131.
  48. Zama D, Cocchi I, Masetti R, et al. Late-onset of immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome (IPEX) with intractable diarrhea. Ital J Pediatr 2014; 40:68.
  49. Savova R, Arshinkova M, Houghton J, et al. Clinical Case of Immune Dysregulation, Polyendocrinopaty, Enteropathy, X-Linked (IPEX) Syndrome with Severe Immune Deficiency and Late Onset of Endocrinopathy and Enteropathy. Case Rep Med 2014; 2014:564926.
  50. Tommasini A, Ferrari S, Moratto D, et al. X-chromosome inactivation analysis in a female carrier of FOXP3 mutation. Clin Exp Immunol 2002; 130:127.
  51. Bacchetta R, Roncarolo MG. IPEX syndrome from diagnosis to cure, learning along the way. J Allergy Clin Immunol 2024; 153:595.
  52. Hwang JL, Park SY, Ye H, et al. FOXP3 mutations causing early-onset insulin-requiring diabetes but without other features of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Pediatr Diabetes 2018; 19:388.
  53. Ge T, Wang Y, Che Y, et al. Atypical Late-Onset Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome with Intractable Diarrhea: A Case Report. Front Pediatr 2017; 5:267.
  54. Patey-Mariaud de Serre N, Canioni D, Ganousse S, et al. Digestive histopathological presentation of IPEX syndrome. Mod Pathol 2009; 22:95.
  55. Iafusco D, Stazi MA, Cotichini R, et al. Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia 2002; 45:798.
  56. Babenko AP, Polak M, Cavé H, et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med 2006; 355:456.
  57. Hamilton-Shield JP. Overview of neonatal diabetes. Endocr Dev 2007; 12:12.
  58. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Caswell R, et al. Clinical heterogeneity in patients with FOXP3 mutations presenting with permanent neonatal diabetes. Diabetes Care 2009; 32:111.
  59. Scaillon M, Van Biervliet S, Bontems P, et al. Severe gastritis in an insulin-dependent child with an IPEX syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:368.
  60. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004; 350:2068.
  61. Halabi-Tawil M, Ruemmele FM, Fraitag S, et al. Cutaneous manifestations of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Br J Dermatol 2009; 160:645.
  62. Nieves DS, Phipps RP, Pollock SJ, et al. Dermatologic and immunologic findings in the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Arch Dermatol 2004; 140:466.
  63. McGinness JL, Bivens MM, Greer KE, et al. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) associated with pemphigoid nodularis: a case report and review of the literature. J Am Acad Dermatol 2006; 55:143.
  64. Lucas KG, Ungar D, Comito M, Groh B. Epstein Barr virus induced lymphoma in a child with IPEX syndrome. Pediatr Blood Cancer 2008; 50:1056.
  65. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:430.
  66. Yong PL, Russo P, Sullivan KE. Use of sirolimus in IPEX and IPEX-like children. J Clin Immunol 2008; 28:581.
  67. Whitelaw DA, Gopal R, Freeman V. Survival of patients with SLE admitted to an intensive care unit-a retrospective study. Clin Rheumatol 2005; 24:223.
  68. Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Infections and SLE. Autoimmunity 2005; 38:473.
  69. Kobayashi I, Imamura K, Yamada M, et al. A 75-kD autoantigen recognized by sera from patients with X-linked autoimmune enteropathy associated with nephropathy. Clin Exp Immunol 1998; 111:527.
  70. Moudgil A, Perriello P, Loechelt B, et al. Immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: an unusual cause of proteinuria in infancy. Pediatr Nephrol 2007; 22:1799.
  71. Hashimura Y, Nozu K, Kanegane H, et al. Minimal change nephrotic syndrome associated with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24:1181.
  72. Sheikine Y, Woda CB, Lee PY, et al. Renal involvement in the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) disorder. Pediatr Nephrol 2015; 30:1197.
  73. Baris S, Schulze I, Ozen A, et al. Clinical heterogeneity of immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: pulmonary involvement as a non-classical disease manifestation. J Clin Immunol 2014; 34:601.
  74. Taddio A, Faleschini E, Valencic E, et al. Medium-term survival without haematopoietic stem cell transplantation in a case of IPEX: insights into nutritional and immunosuppressive therapy. Eur J Pediatr 2007; 166:1195.
  75. Chatila T, unpublished observations.
  76. Ohshima M, Futamura M, Kamachi Y, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a 2-year-old asthmatic boy with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked. Pediatr Pulmonol 2009; 44:297.
  77. Godfrey VL, Wilkinson JE, Russell LB. X-linked lymphoreticular disease in the scurfy (sf) mutant mouse. Am J Pathol 1991; 138:1379.
  78. Huter EN, Punkosdy GA, Glass DD, et al. TGF-beta-induced Foxp3+ regulatory T cells rescue scurfy mice. Eur J Immunol 2008; 38:1814.
  79. Russo PA, Brochu P, Seidman EG, Roy CC. Autoimmune enteropathy. Pediatr Dev Pathol 1999; 2:65.
  80. Hori K, Fukuda Y, Tomita T, et al. Intestinal goblet cell autoantibody associated enteropathy. J Clin Pathol 2003; 56:629.
  81. Chida N, Kobayashi I, Takezaki S, et al. Disease specificity of anti-tryptophan hydroxylase-1 and anti-AIE-75 autoantibodies in APECED and IPEX syndrome. Clin Immunol 2015; 156:36.
  82. Lucas KG, Ungar D, Comito M, et al. Submyeloablative cord blood transplantation corrects clinical defects seen in IPEX syndrome. Bone Marrow Transplant 2007; 39:55.
  83. Heltzer ML, Choi JK, Ochs HD, et al. A potential screening tool for IPEX syndrome. Pediatr Dev Pathol 2007; 10:98.
  84. In the United States, testing for T regulatory cells is available at Mayo Clinic, Mayo Medical Laboratories, and the Clinical Immunodiagnostics and Research Laboratory at the Medical College of Wisconsin.
  85. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med 2006; 203:1701.
  86. Seddiki N, Santner-Nanan B, Martinson J, et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T cells. J Exp Med 2006; 203:1693.
  87. Hartigan-O'Connor DJ, Poon C, Sinclair E, McCune JM. Human CD4+ regulatory T cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD127), allowing consistent identification and sorting of live cells. J Immunol Methods 2007; 319:41.
  88. Klein S, Kretz CC, Krammer PH, Kuhn A. CD127(low/-) and FoxP3(+) expression levels characterize different regulatory T-cell populations in human peripheral blood. J Invest Dermatol 2010; 130:492.
  89. Boldt A, Kentouche K, Fricke S, et al. Differences in FOXP3 and CD127 expression in Treg-like cells in patients with IPEX syndrome. Clin Immunol 2014; 153:109.
  90. McMurchy AN, Gillies J, Allan SE, et al. Point mutants of forkhead box P3 that cause immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked have diverse abilities to reprogram T cells into regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:1242.
  91. Hilchey SP, Bernstein SH. Use of CFSE to monitor ex vivo regulatory T-cell suppression of CD4+ and CD8+ T-cell proliferation within unseparated mononuclear cells from malignant and non-malignant human lymph node biopsies. Immunol Invest 2007; 36:629.
  92. Sharfe N, Shahar M, Roifman CM. An interleukin-2 receptor gamma chain mutation with normal thymus morphology. J Clin Invest 1997; 100:3036.
  93. Sharfe N, Dadi HK, Shahar M, Roifman CM. Human immune disorder arising from mutation of the alpha chain of the interleukin-2 receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:3168.
  94. Roifman CM. Human IL-2 receptor alpha chain deficiency. Pediatr Res 2000; 48:6.
  95. Caudy AA, Reddy ST, Chatila T, et al. CD25 deficiency causes an immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like syndrome, and defective IL-10 expression from CD4 lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:482.
  96. Aoki CA, Roifman CM, Lian ZX, et al. IL-2 receptor alpha deficiency and features of primary biliary cirrhosis. J Autoimmun 2006; 27:50.
  97. Bezrodnik L, Caldirola MS, Seminario AG, et al. Follicular bronchiolitis as phenotype associated with CD25 deficiency. Clin Exp Immunol 2014; 175:227.
  98. Goudy K, Aydin D, Barzaghi F, et al. Human IL2RA null mutation mediates immunodeficiency with lymphoproliferation and autoimmunity. Clin Immunol 2013; 146:248.
  99. Cohen AC, Nadeau KC, Tu W, et al. Cutting edge: Decreased accumulation and regulatory function of CD4+ CD25(high) T cells in human STAT5b deficiency. J Immunol 2006; 177:2770.
  100. Nadeau K, Hwa V, Rosenfeld RG. STAT5b deficiency: an unsuspected cause of growth failure, immunodeficiency, and severe pulmonary disease. J Pediatr 2011; 158:701.
  101. Scaglia PA, Martínez AS, Feigerlová E, et al. A novel missense mutation in the SH2 domain of the STAT5B gene results in a transcriptionally inactive STAT5b associated with severe IGF-I deficiency, immune dysfunction, and lack of pulmonary disease. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E830.
  102. Uzel G, Sampaio EP, Lawrence MG, et al. Dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3 wild-type immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked-like syndrome. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1611.
  103. Charbonnier LM, Janssen E, Chou J, et al. Regulatory T-cell deficiency and immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like disorder caused by loss-of-function mutations in LRBA. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:217.
  104. Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, et al. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science 2014; 345:1623.
  105. Schubert D, Bode C, Kenefeck R, et al. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat Med 2014; 20:1410.
  106. Flanagan SE, Haapaniemi E, Russell MA, et al. Activating germline mutations in STAT3 cause early-onset multi-organ autoimmune disease. Nat Genet 2014; 46:812.
  107. Milner JD, Vogel TP, Forbes L, et al. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood 2015; 125:591.
  108. Haapaniemi EM, Kaustio M, Rajala HL, et al. Autoimmunity, hypogammaglobulinemia, lymphoproliferation, and mycobacterial disease in patients with activating mutations in STAT3. Blood 2015; 125:639.
  109. Alroqi FJ, Charbonnier LM, Keles S, et al. DOCK8 Deficiency Presenting as an IPEX-Like Disorder. J Clin Immunol 2017; 37:811.
  110. Sherman PM, Mitchell DJ, Cutz E. Neonatal enteropathies: defining the causes of protracted diarrhea of infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38:16.
  111. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007; 357:1731.
  112. Murch SH. Toward a molecular understanding of complex childhood enteropathies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34 Suppl 1:S4.
  113. Wang J, Cortina G, Wu SV, et al. Mutant neurogenin-3 in congenital malabsorptive diarrhea. N Engl J Med 2006; 355:270.
  114. Alméras C, Foulongne V, Garrigue V, et al. Does reduction in immunosuppression in viremic patients prevent BK virus nephropathy in de novo renal transplant recipients? A prospective study. Transplantation 2008; 85:1099.
  115. Chou NK, Ko WJ, Chi NH, et al. Sparing immunosuppression in heart transplant recipients with severe sepsis. Transplant Proc 2006; 38:2145.
  116. Taylor JL, Palmer SM. Critical care perspective on immunotherapy in lung transplantation. J Intensive Care Med 2006; 21:327.
  117. Kobayashi I, Kawamura N, Okano M. A long-term survivor with the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. N Engl J Med 2001; 345:999.
  118. Kobayashi I, Nakanishi M, Okano M, et al. Combination therapy with tacrolimus and betamethasone for a patient with X-linked auto-immune enteropathy. Eur J Pediatr 1995; 154:594.
  119. Bindl L, Torgerson T, Perroni L, et al. Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome). J Pediatr 2005; 147:256.
  120. Battaglia M, Stabilini A, Migliavacca B, et al. Rapamycin promotes expansion of functional CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells of both healthy subjects and type 1 diabetic patients. J Immunol 2006; 177:8338.
  121. Coenen JJ, Koenen HJ, van Rijssen E, et al. Rapamycin, not cyclosporine, permits thymic generation and peripheral preservation of CD4+ CD25+ FoxP3+ T cells. Bone Marrow Transplant 2007; 39:537.
  122. Pahwa R, Jaggaiahgari S, Pahwa S, et al. Isolation and expansion of human natural T regulatory cells for cellular therapy. J Immunol Methods 2010; 363:67.
  123. Zhang W, Zhang D, Shen M, et al. Combined administration of a mutant TGF-beta1/Fc and rapamycin promotes induction of regulatory T cells and islet allograft tolerance. J Immunol 2010; 185:4750.
  124. Kawamoto K, Pahuja A, Hering BJ, Bansal-Pakala P. Transforming growth factor beta 1 (TGF-beta1) and rapamycin synergize to effectively suppress human T cell responses via upregulation of FoxP3+ Tregs. Transpl Immunol 2010; 23:28.
  125. Lange CM, Tran TY, Farnik H, et al. Increased frequency of regulatory T cells and selection of highly potent CD62L+ cells during treatment of human lung transplant recipients with rapamycin. Transpl Int 2010; 23:266.
  126. HANNIBAL MC, TORGERSON T. IPEX syndrome. In: GeneReviews [Internet], Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al (Eds), University of Washington, Seattle, Seattle, WA, 1993-2013.
  127. Rao A, Kamani N, Filipovich A, et al. Successful bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Blood 2007; 109:383.
  128. Seidel MG, Fritsch G, Lion T, et al. Selective engraftment of donor CD4+25high FOXP3-positive T cells in IPEX syndrome after nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2009; 113:5689.
  129. Dorsey MJ, Petrovic A, Morrow MR, et al. FOXP3 expression following bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Immunol Res 2009; 44:179.
  130. Burroughs LM, Torgerson TR, Storb R, et al. Stable hematopoietic cell engraftment after low-intensity nonmyeloablative conditioning in patients with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:1000.
  131. Horino S, Sasahara Y, Sato M, et al. Selective expansion of donor-derived regulatory T cells after allogeneic bone marrow transplantation in a patient with IPEX syndrome. Pediatr Transplant 2014; 18:E25.
  132. Lampasona V, Passerini L, Barzaghi F, et al. Autoantibodies to harmonin and villin are diagnostic markers in children with IPEX syndrome. PLoS One 2013; 8:e78664.
  133. Baud O, Goulet O, Canioni D, et al. Treatment of the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) by allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 2001; 344:1758.
  134. Mazzolari E, Forino C, Fontana M, et al. A new case of IPEX receiving bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2005; 35:1033.
  135. Nademi Z, Slatter M, Gambineri E, et al. Single centre experience of haematopoietic SCT for patients with immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Bone Marrow Transplant 2014; 49:310.
  136. Goodwin M, Lee E, Lakshmanan U, et al. CRISPR-based gene editing enables FOXP3 gene repair in IPEX patient cells. Sci Adv 2020; 6:eaaz0571.
  137. Cortez JT, Montauti E, Shifrut E, et al. CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3. Nature 2020; 582:416.
  138. Burt TD. Fetal regulatory T cells and peripheral immune tolerance in utero: implications for development and disease. Am J Reprod Immunol 2013; 69:346.
  139. Vasiljevic A, Poreau B, Bouvier R, et al. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome and recurrent intrauterine fetal death. Lancet 2015; 385:2120.