dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Rối loạn miễn dịch bẩm sinh (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (IEIs), trước đây được gọi là rối loạn suy giảm miễn dịch nguyên phát, là một nhóm ngày càng lớn gồm hàng trăm rối loạn 1. IEIs có mức độ nghiêm trọng khác nhau, từ các rối loạn đe dọa tính mạng xuất hiện khi còn trong giai đoạn sơ sinh đến các rối loạn ít nghiêm trọng hơn được chẩn đoán khi trưởng thành. Hầu hết bệnh nhân mắc IEIs có các bệnh nhiễm trùng tái phát hoặc mạn tính. Một số rối loạn ảnh hưởng đến các con đường miễn dịch thiết yếu và dẫn đến tính nhạy cảm với nhiều loại mầm bệnh phổ biến và cơ hội, trong khi các rối loạn khác có thể gây ra tính nhạy cảm với một số lượng rất hẹp mầm bệnh, dẫn đến độ tuổi khởi phát rộng 2,3. Một số lượng đáng kể bệnh nhân mắc IEIs ban đầu không xuất hiện bằng các bệnh nhiễm trùng mà bằng tình trạng suy dinh dưỡng, dị ứng nặng, bệnh tự viêm hoặc bệnh tự miễn. Những người khác có thể phát triển các biến chứng như vậy trong quá trình mắc bệnh 4-6.

Do đó, việc quản lý IEIs khác nhau tùy thuộc vào phổ mức độ nghiêm trọng và phụ thuộc phần lớn vào khiếm khuyết cụ thể đang được xem xét. Chẩn đoán chính xác là điều cần thiết để quản lý bệnh nhân thích hợp, bao gồm sàng lọc tùy chỉnh các yếu tố nguy cơ đã biết, liệu pháp dược lý và sử dụng sinh học có mục tiêu, và xem xét các liệu pháp chữa khỏi như ghép tủy xương hoặc liệu pháp gen 7,8. Chủ đề này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về các nguyên tắc quản lý IEIs. Các đề xuất trong bài đánh giá này phù hợp với các thông số thực hành hiện có 2. Các chủ đề chung liên quan đến đánh giá và chẩn đoán IEIs được tìm thấy riêng:

(Xem “Nhận biết suy giảm miễn dịch trong ba tháng đầu đời”.)

(Xem “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn miễn dịch bẩm sinh”.)

(Xem “Tiếp cận trẻ em bị nhiễm trùng tái phát”.)

(Xem “Tiếp cận người lớn bị nhiễm trùng tái phát”.)

(Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”.)

(Xem “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng tự viêm”.)

CÁC BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA NHIỄM TRÙNG BAN ĐẦU

Các biện pháp cách ly

Khi nghi ngờ hoặc xác nhận bất kỳ rối loạn miễn dịch bẩm sinh nghiêm trọng nào (ΙEІ), các biện pháp cách ly nên được thực hiện để ngăn bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng 9-11. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân có thể là ứng viên ghép tế bào máu (NCT), bởi vì khả năng sống sót sau NCT được cải thiện ở những bệnh nhân chưa phát triển bất kỳ biến chứng nhiễm trùng nào của suy giảm miễn dịch hoặc những người đã được điều trị nhiễm trùng thành công (bảng 1) 12,13. Bệnh nhân mắc các dạng suy giảm miễn dịch sâu, chẳng hạn như suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), có thể được chăm sóc cẩn thận tại nhà trong khi chờ ghép tủy xương (HCT) hoặc có thể được nhập viện trong phòng cách ly. Một số nhà miễn dịch học cho rằng nguy cơ trẻ mắc nhiễm trùng bệnh viện lớn hơn nguy cơ ở nhà, đặc biệt nếu không có trẻ nhỏ nào khác ở nhà có thể lây truyền nhiễm trùng và có thể tránh được tiếp xúc bên ngoài. Bác sĩ lâm sàng phải cân nhắc rủi ro và lợi ích của việc điều trị tại bệnh viện so với tại nhà, bao gồm cả tình hình xã hội của gia đình và mức độ dễ dàng tiếp cận bệnh viện trong trường hợp các triệu chứng nhiễm trùng xuất hiện. Nếu trẻ được giữ ở nhà, người chăm sóc nên được tư vấn về các biện pháp cách ly an toàn. Họ không nên đi chơi công cộng và các chuyến thăm bác sĩ chăm sóc ban đầu nên được hoãn lại. Việc nhập viện/thăm khám phòng khám nên được lên kế hoạch để tránh việc bệnh nhân phải ngồi trong các phòng chờ đông đúc. Thay vào đó, bệnh nhân nên được đưa trực tiếp vào một phòng đã được vệ sinh kỹ lưỡng kể từ bệnh nhân trước đó. Tất cả nhân viên vào phòng bệnh nhân phải rửa tay kỹ bằng xà phòng và nước và sử dụng khẩu trang, áo choàng và găng tay. Trong trường hợp ưu tiên hoặc cần thiết phải nhập viện, bệnh nhân nên được đặt vào phòng áp suất dương với hệ thống lọc không khí hạt hiệu suất cao (HEPA). Tất cả nhân viên vào phòng phải sử dụng khẩu trang, áo choàng và găng tay sau khi rửa tay. Nhân viên không thiết yếu nên tránh vào phòng, và số lượng khách thăm nên được giảm thiểu. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Các biện pháp ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu’.)

Tư vấn cho người chăm sóc

Bệnh nhân, người chăm sóc và các thành viên gia đình nên được tư vấn về các cách giảm thiểu lây truyền nhiễm trùng. Rửa tay sạch vẫn là điều tối quan trọng. Mức độ phòng ngừa phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. Đối với bệnh nhân mắc các dạng suy giảm miễn dịch từ trung bình đến nặng, người chăm sóc và cha mẹ đi làm, sử dụng phương tiện giao thông công cộng, v.v., được khuyến khích thay quần áo và rửa tay trước khi tiếp xúc với bệnh nhân. Số lượng khách/người đến thăm nhà nên được giảm thiểu. Những người được phép đến thăm nên được tiêm chủng đầy đủ. (Xem ‘Tiêm chủng cho bệnh nhân, thành viên gia đình, người chăm sóc’ bên dưới.)

Thay thế globulin miễn dịch

Globulin miễn dịch được sử dụng trong nhiều loại rối loạn miễn dịch (IELs), bao gồm thiếu hụt kháng thể nguyên phát, SCID và suy giảm miễn dịch kết hợp cho đến khi chức năng tế bào B được phục hồi, và các rối loạn cụ thể khác liên quan đến khiếm khuyết trong sản xuất hoặc chức năng kháng thể 14. Trước liều đầu tiên thay thế globulin, nên lấy mức globulin nền và tiêu đề vắc xin (nếu phù hợp với độ tuổi). (Xem “Đánh giá hệ miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Đo mức kháng thể’ và “Đánh giá hệ miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Đo chức năng kháng thể’.)

Globulin có thể được thay thế bằng đường tĩnh mạch (IVIG) hoặc dưới da (SCIg). Đường thay thế thường phụ thuộc vào sở thích của bệnh nhân trừ khi cần thay thế khẩn cấp, trong trường hợp đó, bệnh nhân nên nhận thay thế IVIG tại bệnh viện hoặc trung tâm truyền dịch ngoại trú để đưa mức globulin (IgG) về phạm vi bình thường nhanh chóng. Liều IVIG thay thế dao động từ 400 mg/kg/liều đến 800 mg/kg/liều và thường được dùng sau ba đến bốn tuần. Liều IVIG có thể được tăng lên để giảm thiểu tỷ lệ nhiễm trùng. Mức IgG nền cần được theo dõi. Các phân tích tổng hợp cho thấy việc duy trì mức nền cao hơn (>1000 mg/dL) có liên quan đến giảm nguy cơ viêm phổi ở thanh thiếu niên và người lớn 15,16. Đối với những bệnh nhân thích thay thế SCIg, liều khởi đầu thường là 100 đến 200 mg/kg/liều và thường được dùng sau bảy ngày. Tần suất có thể được điều chỉnh dựa trên cân nặng, khả năng dung nạp và sở thích của bệnh nhân. Các chỉ định cụ thể và thảo luận chi tiết về việc sử dụng liệu pháp globulin miễn dịch được tìm thấy riêng. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch” và “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)” và “Globulin miễn dịch tĩnh mạch: Tác dụng phụ” và “Liệu pháp globulin miễn dịch dưới da và trong cơ”.)

Globulin miễn dịch chuyên biệt

Huyết thanh từ các đơn vị hiến tặng có nồng độ kháng thể cao chống lại các tác nhân gây nhiễm trùng cụ thể có thể được gom lại để chuẩn bị các lô globulin miễn dịch đặc biệt với lượng hoạt tính kháng thể tiêu chuẩn chống lại mầm bệnh đang được xem xét hoặc “globulin siêu miễn dịch”.

Globulin miễn dịch Cytomegalovirus – CytoGam (tên thương mại) là chế phẩm globulin gamma sử dụng huyết thanh gom từ các đơn vị hiến tặng có nồng độ kháng thể cytomegalovirus (CMV) cao. Nó chủ yếu được sử dụng để phòng ngừa nhiễm CMV ở những người nhận ghép cơ quan rắn bị suy giảm miễn dịch (ví dụ: thận, phổi) 17. Tuy nhiên, việc này phần lớn đã được thay thế ở những bệnh nhân này bằng việc dùng ganciclovir. CytoGam (tên thương mại) vẫn được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho thuốc kháng vi-rút ở một số bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị nhiễm CMV. (Xem “Phòng ngừa nhiễm cytomegalovirus ở người nhận ghép phổi”.)

Globulin miễn dịch Varicella-zoster (VariΖІG) – Vi-rút Varicella có khả năng gây bệnh nặng ở người lớn và trẻ em bị suy giảm miễn dịch. Bệnh nhân được truyền globulin miễn dịch định kỳ được bảo vệ và không cần phòng ngừa thụ động thêm đối với phơi nhiễm varicella. Ngược lại, người lớn âm tính huyết thanh (những người không có tiền sử nhiễm bệnh) không được truyền globulin miễn dịch có thể được dùng VariZΙG nếu tiếp xúc với người bị nhiễm bệnh. Ở những bệnh nhân như vậy, phòng ngừa sau phơi nhiễm nên được thực hiện trong vòng 96 giờ sau khi tiếp xúc gần với người bị nhiễm varicella. (Xem “Phòng ngừa sau phơi nhiễm nhiễm vi-rút varicella-zoster”.)

Khuyến cáo cách ly cho bất kỳ bệnh nhân nào bị varicella. Đối với bệnh nhân có khả năng miễn dịch, thời gian khuyến nghị là tối thiểu năm ngày sau khi phát ban xuất hiện, miễn là ban vẫn còn dạng mụn nước. Điều này tương ứng với thời điểm lây nhiễm cao nhất. Ban có thể duy trì dạng mụn nước lâu hơn ở vật chủ bị suy giảm miễn dịch, đòi hỏi thời gian cách ly dài hơn. (Xem “Phòng ngừa và kiểm soát vi-rút varicella-zoster trong cơ sở y tế”, phần ‘Các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng’.)

Kháng thể chống vi-rút hợp bào hô hấp (RSV) – Kháng thể đơn dòng nhân hóa chống RSV được sử dụng để phòng ngừa nhiễm RSV ở một số nhóm nguy cơ cao, bao gồm cả những người bị suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc thứ phát. (Xem “Nhiễm vi-rút hợp bào hô hấp: Phòng ngừa ở trẻ sơ sinh và trẻ em”.)

Điều trị kháng sinh dự phòng

Việc sử dụng kháng sinh dự phòng nhằm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các nhiễm trùng sinopulmonary do vi khuẩn thông thường 18. Tuy nhiên, các dạng điều trị kháng virus và kháng nấm khác có thể cần thiết trong các rối loạn đặc biệt. Một số ít nghiên cứu về hiệu quả dự phòng trong các rối loạn miễn dịch cụ thể đã được thực hiện, với một số ngoại lệ đáng chú ý (ví dụ: bệnh hạt mạn tính [CGD]) 19-21. Một khảo sát các nhà miễn dịch học người Mỹ tập trung vào lâm sàng báo cáo rằng, trong trường hợp không có hướng dẫn đồng thuận, khoảng 75 phần trăm bác sĩ đã kê đơn kháng sinh dự phòng cho ít nhất một số bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch 22.

Không có phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn hóa nào đối với việc sử dụng kháng sinh dự phòng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Các phác đồ dự phòng ví dụ được liệt kê trong bảng (bảng 2). Trước khi bắt đầu kháng sinh dự phòng, điều cần thiết là phải sàng lọc các bệnh nhân có triệu chứng để phát hiện nhiễm trùng đang hoạt động. Cần đặc biệt chú ý sàng lọc nhiễm vi khuẩn lao trước khi sử dụng azithromycin, do nguy cơ cao phát triển kháng thuốc với liệu pháp đơn. Sàng lọc cơ bản cũng có thể cần thiết tùy thuộc vào hồ sơ phản ứng có hại của loại kháng sinh được xem xét, bao gồm điện tâm đồ (ECG) khi sử dụng các tác nhân kéo dài QTc, cũng như xét nghiệm thính lực. (Xem ‘Chăm sóc thính lực’ dưới đây.)

SCІD – Bệnh nhân bị SCID hoặc suy giảm miễn dịch kết hợp khác trước khi điều trị dứt điểm (cấy ghép tế bào gốc tạo máu hoặc liệu pháp gen) có thể nhận một số kết hợp kháng khuẩn, kháng virus và/hoặc kháng nấm dự phòng theo yêu cầu của chẩn đoán, phơi nhiễm và tiền sử nhiễm trùng cụ thể.

Thiếu hụt miễn dịch đặc hiệu – Liệu pháp dự phòng bằng các kết hợp kháng sinh cũng có thể được yêu cầu đối với các tình trạng dễ bị nhiễm trùng cụ thể liên quan đến các khiếm khuyết miễn dịch đặc hiệu. Ví dụ, bệnh nhân bị CGD được hưởng lợi từ kháng sinh, kháng nấm và interferon gamma. (Xem “Bệnh hạt mạn tính: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Bệnh hạt mạn tính: Điều trị và tiên lượng”.)

Thiếu hụt miễn dịch thể dịch nhẹ – Kháng sinh dự phòng đơn thuần thường được cung cấp cho bệnh nhân bị giảm kháng globulin máu nhẹ, thiếu IgA chọn lọc, thiếu kháng thể đặc hiệu hoặc thiếu lớp IgG, nếu họ có tiền sử nhiễm trùng tái phát và không nhận thay thế globulin miễn dịch 19,23. Một thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả tương đương của kháng sinh dự phòng so với liệu pháp thay thế kháng thể đối với thiếu kháng thể đặc hiệu, cũng như ít biến cố bất lợi với kháng sinh dự phòng 24. Một số bệnh nhân có thể chỉ cần kháng sinh vào những thời điểm nhất định trong năm (ví dụ: trong mùa đông) hoặc chỉ trong vài năm (ví dụ: cho đến khi vượt qua tình trạng giảm kháng globulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh). Ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng nặng hơn, dự phòng có thể cần cả năm và có thể kéo dài trong nhiều năm. Bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng kháng sinh ở nhóm dân số này còn thiếu. Khi được cung cấp, các thử nghiệm được đề xuất với việc theo dõi cẩn thận các tác dụng phụ và tỷ lệ nhiễm trùng.

Thiếu hụt miễn dịch thể dịch nặng – Bệnh nhân bị thiếu kháng thể nặng hơn nhận globulin miễn dịch vẫn có thể có tỷ lệ nhiễm trùng vi khuẩn tăng cao mạn tính hoặc vào những thời điểm nhất định trong năm (ví dụ: trong mùa đông) và cũng có thể được hưởng lợi từ kháng sinh dự phòng. Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở bệnh nhân bị thiếu kháng thể nguyên phát đã chứng minh rằng dự phòng azithromycin làm giảm đáng kể tỷ lệ bùng phát phổi và nhập viện so với giả dược, không có biến cố bất lợi liên quan đến thuốc hoặc tăng loài vi khuẩn kháng macrolide 19. Các tác dụng tương tự đã được thấy trong các nghiên cứu về dự phòng azithromycin ở bệnh nhân xơ g hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Pneumocystis jirovecii dự phòng – Dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (carinii) (PCP) nên được dùng cho bệnh nhân bị thiếu tế bào T từ trung bình đến nặng như SCID, các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp, và ở bệnh nhân đang nhận liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh. Các phác đồ dự phòng cho PCP ở suy giảm miễn dịch nguyên phát và thứ phát tương tự như những phác đồ được dùng cho bệnh nhân nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch người (HIV) 25. (Xem “Điều trị và phòng ngừa nhiễm Pneumocystis ở bệnh nhân nhiễm HIV”, phần ‘Phòng ngừa nhiễm trùng ban đầu’.)

Dự phòng kháng virus – Dự phòng chống lại cúm và herpesvirus được chỉ định ở một số bệnh nhân.

Dự phòng cúm nên được xem xét trong mùa cúm đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch nguy cơ cao và đối với bệnh nhân tiếp xúc gần với những người khác bị cúm. Điều này có thể bao gồm liệu pháp kháng virus dự phòng hoặc, trong một số trường hợp, liều điều trị đầy đủ. (Xem “Cúm mùa ở người lớn: Vai trò của dự phòng kháng virus để phòng ngừa” và “Cúm mùa ở trẻ em: Quản lý” và “Cúm mùa ở trẻ em: Phòng ngừa bằng thuốc kháng virus”.)

Dự phòng herpes simplex virus được chỉ định ở một số bệnh nhân bị bùng phát herpes simplex niêm mạc hoặc da tái phát trong bối cảnh suy giảm miễn dịch đặc hiệu, bao gồm cả những người bị khiếm khuyết tế bào killer tự nhiên hoặc khiếm khuyết tín hiệu thụ thể giống toll 3 26,27. (Xem “Hội chứng thiếu tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Thụ thể giống Toll: Vai trò trong bệnh và điều trị”.)

Ở bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch kết hợp và có tiền sử nhiễm bệnh varicella, nên xem xét dự phòng kháng virus ức chế dài hạn, đặc biệt trong trường hợp varicella đã lan rộng trước đó.

Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch kết hợp với nhiễm CMV cũng có thể cần dự phòng kháng virus kéo dài. (Xem “Tổng quan về nhiễm vi rút cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em”.)

Dự phòng kháng nấm – Dự phòng kháng nấm nhắm vào các loài Candida có thể được yêu cầu trong các rối loạn có khả năng cao bị nhiễm nấm tái phát, chẳng hạn như khiếm khuyết con đường interleukin (IL)-12/23/Th17, hoặc khi có kháng thể tự kháng cytokine xảy ra trong rối loạn đa tuyến nội tiết tự miễn loại I. (Xem “Nấm Candida niêm mạc và da mạn tính”.)

Dự phòng vi khuẩn lao – Dự phòng chống lại nhiễm vi khuẩn lao được chỉ định ở bệnh nhân bị khả năng mắc bệnh vi khuẩn lao kiểu Mendel, chẳng hạn như khiếm khuyết trục interferon gamma-IL-12, khiếm khuyết yếu tố nhân kappa-B thiết yếu (NEMO), và các loại khác. (Xem “Khả năng mắc bệnh vi khuẩn lao kiểu Mendel: Tổng quan” và “Khả năng mắc bệnh vi khuẩn lao kiểu Mendel: Khiếm khuyết cụ thể”.)

Tiêm chủng cho bệnh nhân, thành viên gia đình, người chăm sóc

Điều cần thiết là phải nói chuyện với bệnh nhân về lợi ích và rủi ro của việc tiêm chủng. Bệnh nhân IEI có thể hưởng lợi đáng kể từ miễn dịch cộng đồng, và do đó, việc tiêm chủng cho tất cả người chăm sóc được khuyến khích cao, khi có thể và an toàn. Vắc xin sống chống chỉ định ở bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch từ mức độ trung bình đến nặng, nhưng sự đồng thuận của các chuyên gia khuyến nghị rằng các thành viên gia đình khỏe mạnh và những người tiếp xúc gần nên được tiêm tất cả các loại vắc xin để cung cấp sự bảo vệ thứ cấp. Các vấn đề xung quanh việc tiêm chủng cho bệnh nhân IEI được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Khuyến nghị du lịch

Vì bệnh nhân mắc ΙEІ có khả năng dễ bị nhiễm trùng hơn và có thể phản ứng kém với việc tiêm chủng (hoặc không thể nhận vắc-xin sống), bệnh nhân và gia đình họ phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa du lịch bổ sung. Ở một số địa điểm, cần phải chỉ uống nước đóng chai, rửa hoặc tránh các sản phẩm tươi sống, và tránh ăn thực phẩm chưa nấu chín. Có thể chỉ định dự phòng bằng thuốc, và điều tối quan trọng là tất cả du khách bị suy giảm miễn dịch phải có kế hoạch điều trị khẩn cấp. Lý tưởng nhất, các chuyên gia địa phương về ΙEІ nên được xác định trong trường hợp bị bệnh khi đi du lịch. (Xem “Lời khuyên du lịch cho vật chủ suy giảm miễn dịch”.)

CẢNH BÁO KHI SỬ DỤNG SẢN PHẨM MÁU

Bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã biết suy giảm miễn dịch tế bào T không nên được truyền máu hoặc các thành phần máu có thể chứa bạch cầu sống do nguy cơ bệnh ghép chống vật chủ do truyền máu gây tử vong. Điều này chủ yếu áp dụng cho suy giảm miễn dịch kết hợp nặng và các dạng suy giảm miễn dịch khác nơi chức năng tế bào T có thể bị suy giảm nghiêm trọng (ví dụ: hội chứng Wiskott-Aldrich, thiếu hụt yếu tố nhân kappa-B thiết yếu [NEMO], và hội chứng DiGeorge hoàn toàn [và các trường hợp khác]). Bất kỳ sản phẩm máu tế bào nào được truyền cho những bệnh nhân này đều phải được khử trùng bằng bức xạ. (Xem “Bệnh ghép chống vật chủ do truyền máu”, phần ‘Suy giảm miễn dịch’ và “Bệnh ghép chống vật chủ do truyền máu”, phần ‘Phòng ngừa’.)

Giảm bạch cầu cũng được khuyến nghị cao để giảm thiểu nguy cơ lây truyền cytomegalovirus, loại virus có thể gây bệnh đáng kể ở những cá nhân có khiếm khuyết tế bào T tiềm ẩn hoặc đã trải qua ghép tế bào máu. (Xem “Tổng quan về nhiễm cytomegalovirus (CMV) ở trẻ em”, phần ‘Nhiễm CMV ở vật chủ suy giảm miễn dịch’.)

Bệnh nhân bị thiếu hụt IgA chọn lọc nặng (tức là, mức IgA huyết thanh không phát hiện được) cũng có nguy cơ phản vệ tiềm ẩn với các sản phẩm máu chứa IgA. (Xem “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Phản ứng với sản phẩm máu’ và “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán”.)

QUẢN LÝ BIẾN CHỨNG

Các bác sĩ chăm sóc bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch (ІEΙ) nên hiểu các cách khác nhau mà rối loạn chức năng miễn dịch có thể biểu hiện, các trở ngại có thể phát triển ở bệnh nhân mắc ІEΙ, và các chiến lược quản lý cho những biến chứng lâm sàng này.

Bệnh truyền nhiễm

Nhiễm trùng là biến chứng phổ biến nhất của các bệnh suy giảm miễn dịch (IELs) và có thể xảy ra ngay cả khi đã thực hiện các biện pháp phòng ngừa. Khi nghi ngờ nhiễm trùng do vi khuẩn, cần cố gắng nuôi cấy và xác định tác nhân gây bệnh, đồng thời bắt đầu kháng sinh càng sớm càng tốt. Những cá nhân suy giảm miễn dịch không loại bỏ được nhiễm trùng hoặc không đáp ứng với liệu pháp kháng nhiễm trùng tốt bằng những cá nhân có miễn dịch bình thường, do đó thường cần các đợt kháng sinh kéo dài 2. Các đợt kháng sinh tiêu chuẩn (ngắn) cho các nhiễm trùng thông thường, chẳng hạn như viêm tai giữa, viêm xoang hoặc viêm phổi, thường liên quan đến tái phát hoặc tái nhiễm ở nhóm bệnh nhân này. Thời gian tối ưu của điều trị kháng sinh ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch chưa được xác định. Các nhà miễn dịch học lâm sàng có kinh nghiệm thường kê đơn các đợt kháng sinh dài hơn hai đến ba lần so với khuyến nghị tiêu chuẩn. Ví dụ, thay vì điều trị viêm xoang cấp tính bằng 10 ngày kháng sinh, một số bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể cần đợt điều trị 21 ngày (hoặc thậm chí lên đến 28 đến 30 ngày), với việc theo dõi cẩn thận trong những tuần đầu sau điều trị để đảm bảo các triệu chứng không tái phát.

Các bệnh suy giảm miễn dịch cụ thể làm tăng nguy cơ mắc các loại nhiễm trùng cụ thể. Thường những nhiễm trùng này xuất hiện ở bệnh nhân trong các nhóm tuổi nhất định, ở các vị trí có thể dự đoán được. Do đó, người ta có thể sử dụng dữ liệu dịch tễ học và kiến thức về khiếm khuyết cơ chế để giúp dự đoán các tác nhân gây bệnh và định hướng điều trị. Điều trị nhiễm trùng kịp thời và thích hợp là điều tối quan trọng để đạt được kết quả lâm sàng tốt hơn.

Bệnh nhân có khiếm khuyết tế bào, bổ thể hoặc kháng thể có nguy cơ cao bị nhiễm trùng do vi khuẩn. Ví dụ bao gồm nguy cơ tăng cao ở bệnh nhân thiếu hụt bổ thể muộn mắc Neisseria 28, và bệnh nhân mắc bệnh hạt mồ hôi mạn tính (CGD) mắc Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, và các loài Nocardia 29. Nguy cơ cụ thể có thể tăng cao trong những thời điểm nhất định trong năm (ví dụ: trong mùa đông). Có thể xảy ra nhiễm trùng đường tiêu hóa mạn tính do vi khuẩn như Campylobacter jejuni hoặc salmonella.

Nhiễm nấm phổ biến hơn ở trẻ em mắc một số bệnh suy giảm miễn dịch, bao gồm CGD (Aspergillus), hội chứng hyper IgM liên kết X (Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus), bệnh candidiasis da niêm mạc mạn tính, thiếu hụt CARD9, và ở bệnh nhân có tự kháng thể yếu tố hoại tử khối u (TNF). (Xem “Bệnh hạt mồ hôi mạn tính: Điều trị và tiên lượng” và “Suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát: Tổng quan” và “Điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng Pneumocystis ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Điều trị’ và “Hội chứng hyperimmunoglobulin M”.)

Trẻ em mắc các rối loạn thuộc nhóm khả năng nhạy cảm Mendel với bệnh mycobactériem, chẳng hạn như khiếm khuyết trục interferon gamma-interleukin-12 và thiếu hụt yếu tố nhân-kappa-B bộ sửa đổi thiết yếu (NEMO), có nguy cơ cao bị nhiễm trùng do mycobactériem. (Xem “Khả năng nhạy cảm Mendel với bệnh mycobactériem: Các khiếm khuyết cụ thể”.)

Nhiễm ký sinh trùng do các loài Giardia hoặc Cryptosporidium có thể gây nhiễm trùng đường tiêu hóa mạn tính ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) cũng như rối loạn suy giảm miễn dịch kết hợp. Đặc biệt, Cryptosporidium đã được mô tả là gây bệnh đường mật nặng ở bệnh nhân mắc rối loạn hyper-IgM liên kết X và các bệnh liên quan. (Xem “Hội chứng hyperimmunoglobulin M”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Nhiễm trùng virus nặng và tái phát được tìm thấy ở trẻ em bị khiếm khuyết tế bào T, tế bào tiêu diệt tự nhiên hoặc tín hiệu mầm bệnh bẩm sinh. Các herpesvirus như cytomegalovirus, virus Epstein-Barr và virus varicella-zoster có thể gây bệnh nội tạng nặng ở những bệnh nhân này, và việc sàng lọc các virus này bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR) được khuyến nghị 30,31. Nhiễm adenovirus cũng có thể nghiêm trọng tương tự và cần được sàng lọc trong bối cảnh các triệu chứng tiêu hóa hoặc hô hấp 32. Nhiễm trùng đường tiêu hóa mạn tính do norovirus hoặc enterovirus có thể xảy ra ở bệnh nhân CVID hoặc rối loạn suy giảm miễn dịch kết hợp và có thể dẫn đến tiêu chảy mạn tính và suy kiệt 2,33. Bệnh niêm mạc hoặc da tái phát do virus herpes simplex 1 và 2 và virus papillomavirus người (HPV) cũng có thể xảy ra và cần theo dõi cũng như xét nghiệm các tổn thương da 34. Ở một số bệnh đặc trưng bởi tính nhạy cảm với nhiễm HPV, khiếm khuyết di truyền cơ bản có thể không chỉ giới hạn ở hệ miễn dịch mà còn liên quan đến keratinocytes, như trong trường hợp bệnh da mụn bình thường hóa (epidermodysplasia verruciformis) mà còn trong trường hợp thiếu hụt liên kết X và JAK3 35. (Xem “Thụ thể Toll: Vai trò trong bệnh và điều trị” và “Cúm mùa ở trẻ em: Quản lý” và “Hội chứng thiếu hụt tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Cả xét nghiệm nuôi cấy và xét nghiệm dựa trên phân tử đều nên được thực hiện trong quá trình đánh giá bất kỳ nhiễm trùng tiềm ẩn nào ở bệnh nhân IEL. Nuôi cấy có ưu điểm là cho phép xét nghiệm độ nhạy, nhưng vì nhiều tác nhân bất thường là khó nuôi cấy, nên khuyến nghị sử dụng các phương pháp phát hiện tác nhân gây bệnh dựa trên PCR và giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) để hướng dẫn điều trị.

Bệnh phổi

Bệnh phổi là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân mắc ΙEΙs. Ngoài nhiễm trùng phổi, các biểu hiện khác bao gồm giãn phế quản, hình thành hạt, bệnh phổi kẽ, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, và hạch bạch huyết trung thất. Sàng lọc các biến chứng phổi là điều cần thiết ở các dạng ΙEΙs từ trung bình đến nặng và phụ thuộc vào cả xét nghiệm chức năng phổi định kỳ và chẩn đoán hình ảnh. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng chỉ xét nghiệm chức năng không đủ độ nhạy để phát hiện bệnh lý kẽ 36. Hiện chưa có hướng dẫn nào về thời điểm hoặc phương thức chẩn đoán hình ảnh sàng lọc lý tưởng khi không có triệu chứng ở các loại ΙEΙs khác nhau. Điều trị bệnh phổi tập trung vào nguyên nhân cơ bản, với sự chú ý thận trọng đến nguy cơ nhiễm trùng, và thường bao gồm corticosteroid hít, vật lý trị liệu và ức chế miễn dịch trong bối cảnh bệnh viêm. (Xem “Biến chứng phổi của suy giảm miễn dịch nguyên phát”.)

Rối loạn tiêu hóa

Rối loạn tiêu hóa thường được tìm thấy đồng thời ở bệnh nhân mắc ΙEIs 37,38. Các biểu hiện bao gồm nhiễm trùng, viêm tự miễn, kém hấp thu, hình thành hạt, và rối loạn tăng sinh bạch huyết. Các nỗ lực điều trị chính nên tập trung vào loại ΙEI và rối loạn tiêu hóa cơ bản. Những bệnh nhân này thường cần liệu pháp kháng sinh và/hoặc điều biến miễn dịch kéo dài, tích cực (bảng 3). Hơn nữa, can thiệp phẫu thuật có thể cần thiết để giúp quản lý tắc nghẽn do áp xe, hạt, hoặc tăng sản bạch huyết. (Xem “Biểu hiện tiêu hóa trong các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

Bệnh lý tăng sinh lympho và ác tính

Bệnh nhân mắc nhiều dạng IEL có nguy cơ cao mắc các khối u ác tính thứ phát do nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm rối loạn điều hòa miễn dịch, khuynh hướng di truyền và suy giảm thanh thải virus 39. Hơn nữa, những người mắc khối u ác tính thường ở độ tuổi trẻ hơn so với những người cùng nhóm có hệ miễn dịch khỏe mạnh. Các khiếm khuyết trong cơ chế sửa chữa DNA, chẳng hạn như xảy ra trong bệnh ataxia telangiectasia, hội chứng Bloom, thiếu hụt Artemis và các rối loạn liên quan, có liên quan đến tỷ lệ ác tính cao. Sự hiện diện của suy giảm miễn dịch kết hợp, nhiễm trùng mạn tính với các vi-rút gây ung thư như virus Epstein-Barr (EBV) hoặc HPV có thể dẫn đến các khối u ác tính. Trong khi nhiễm trùng tiềm ẩn với EBV thường được kiểm soát bởi phản ứng qua trung gian tế bào T mạnh mẽ, chức năng tế bào T độc tế bào bị suy giảm có thể cho phép phát triển bệnh tăng sinh lympho do EBV (EBV-LPD). Trong EBV-LPD, các tế bào B bị nhiễm EBV có thể xâm nhập vào hệ bạch huyết thứ phát cũng như các cơ quan đặc và thường liên quan đến sự tăng đáng kể tải lượng vi-rút EBV 40,41. Thảo luận chi tiết hơn về rối loạn này ở bệnh nhân ghép tạng được tìm thấy riêng. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán các rối loạn tăng sinh lympho sau ghép”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Một số IEL cũng liên quan đến các khối u ác tính cụ thể, chẳng hạn như dermatofibrosarcoma protuberans trong thiếu hụt adenosine deaminase (ADA). Khuyến cáo sàng lọc EBV và HPV ở các IEL có phản ứng kháng vi-rút bị suy giảm. Trong các rối loạn nhạy cảm với bức xạ, khuyến cáo tránh tuyệt đối phơi nhiễm bức xạ, và nên sử dụng các phương thức chẩn đoán hình ảnh khác khi cần thiết 42. Khi cần thiết, các phác đồ điều trị ung thư tiêu chuẩn và ghép tạng thường yêu cầu điều chỉnh, do nguy cơ độc tính tăng cao ở bệnh nhân IEI. (Xem “Khối u ác tính trong các lỗi bẩm sinh của miễn dịch” và “SCID T-B-NK+: Sinh nguyên, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘SCID nhạy cảm với bức xạ do khiếm khuyết sửa chữa DNA’.)

Rối loạn tăng nhạy cảm

Bệnh dị ứng (atopic), với sự nhạy cảm với thực phẩm, thuốc và/hoặc chất gây dị ứng môi trường, được thấy trong nhiều loại thiếu hụt kháng thể, bệnh rối loạn điều hòa miễn dịch và các loại suy giảm miễn dịch khác. Viêm da nặng là một biểu hiện thường gặp trong các dạng ІEI với các đặc điểm rối loạn điều hòa miễn dịch, bao gồm hội chứng Job, hội chứng Wiskott-Aldrich, hội chứng IPEX và hội chứng Omenn. Quá mẫn cảm với thuốc có thể làm phức tạp bệnh nhân cần kháng sinh mạn tính và các liệu pháp dài hạn khác. Các cơ chế không qua trung gian IgE của tình trạng không dung nạp thực phẩm và các phản ứng với phơi nhiễm môi trường cũng có thể xảy ra. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thực phẩm: Tổng quan” và “Cách tiếp cận bệnh nhân bị dị ứng thuốc”.)

Tự miễn dịch

Tự miễn dịch ngày càng được công nhận là biểu hiện bệnh lý ở nhiều ΙEІ 5,43-47. Bệnh nhân bị khiếm khuyết miễn dịch bẩm sinh, dịch thể và tế bào đều có nguy cơ mắc bệnh tự miễn, mặc dù nguy cơ tuyệt đối của tự miễn dịch khác nhau tùy theo bệnh. Tự miễn dịch trong bối cảnh ΙEІ có thể ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan và có thể bao gồm bệnh nội tiết, viêm gan, bạch biến, viêm ruột tự miễn, lupus ban đỏ hệ thống (SLE), và giảm tế bào máu (bảng 3). Việc quản lý tự miễn dịch thường tương tự như việc sử dụng ở các nhóm bệnh nhân rộng hơn mắc các rối loạn tự miễn tương tự, mặc dù trong một số trường hợp, liệu pháp tuyến đầu có thể cần được điều chỉnh tùy thuộc vào các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng cụ thể cho nhóm dân số cụ thể đó. Chẩn đoán di truyền cũng có thể hỗ trợ định hướng điều trị tự miễn dịch dựa trên con đường bị ảnh hưởng. Một đánh giá toàn diện hơn về tự miễn dịch ở ΙEІ được tìm thấy riêng. (Xem “Tự miễn dịch ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch/thiếu hụt miễn dịch nguyên phát”.)

Các bác sĩ lâm sàng đánh giá bệnh nhân mắc rối loạn tự miễn mới khởi phát nên nghi ngờ ΙEІ, đặc biệt nếu biểu hiện không điển hình về độ tuổi khởi phát, mức độ nghiêm trọng, hoặc nếu bệnh nhân có nhiều biểu hiện tự miễn. Bệnh nhân được chẩn đoán ΙEI nên nhận thức được các di chứng tự miễn dịch liên quan đến rối loạn của họ, và khuyến nghị sàng lọc định kỳ. (Xem “Tự miễn dịch ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch/thiếu hụt miễn dịch nguyên phát”.)

Bệnh nội tiết

Trẻ em mắc một số bệnh ΙEΙ có thể biểu hiện các triệu chứng rối loạn nội tiết rất sớm trong đời. Thông thường, điều này biểu hiện dưới dạng đái tháo đường type 1 và/hoặc viêm tuyến giáp. Tuy nhiên, thiếu hormone tăng trưởng và rối loạn tuyến thượng thận cũng đã được mô tả. Nhiễm trùng và các mất cân bằng chuyển hóa khác có thể gây ra các biến cố cấp tính và suy giảm đột ngột. Do đó, việc quản lý đòi hỏi một phương pháp tiếp cận đa ngành, cá nhân hóa và tích cực, tập trung vào kiểm soát nhiễm trùng, hỗ trợ chuyển hóa và điều biến miễn dịch. (Xem “Nguyên nhân suy thượng thận nguyên phát (Bệnh Addison)” và “Đái tháo đường sơ sinh” và “IPEX: Rối loạn miễn dịch, đa nội tiết bệnh, viêm ruột, liên kết X”.)

TÁI TẠO HỆ MIỄN DỊ

Tùy thuộc vào rối loạn hiện có, việc tái tạo miễn dịch có thể được thực hiện dưới dạng ghép tế bào máu (NCT), thay thế enzyme, ghép tuyến ức, hoặc liệu pháp gen.

Ghép tế bào tạo máu

HCT đã được sử dụng làm liệu pháp chữa bệnh chính cho các rối loạn miễn dịch bẩm sinh nghiêm trọng (ΙEΙs) trong hơn 50 năm (bảng 1) 12,48,49. Các phương pháp tiếp cận NCT và rủi ro tổng thể đã thay đổi đáng kể trong hai thập kỷ qua, với nhiều nguồn hiến tặng tiềm năng hơn, nhắm mục tiêu tốt hơn vào các phác đồ hóa trị chuẩn bị, và chăm sóc hỗ trợ được cải thiện 12,48. Cách tiếp cận ghép tủy ở bệnh nhân nhi và người lớn được đề cập chi tiết ở nơi khác. (Xem “Ghép tế bào tạo máu cho các rối loạn miễn dịch bẩm sinh không phải SCID” và “Ghép tế bào tạo máu cho các suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Các cân nhắc chung bao gồm:

Các lựa chọn hiến tặng có sẵn

Tình trạng sức khỏe của bệnh nhân trước khi ghép, đặc biệt tập trung vào nhiễm trùng, tình trạng dinh dưỡng và chức năng cơ quan tổng thể

Liệu rối loạn có giới hạn ở khoang tạo máu hay không, sao cho HCT có khả năng chữa khỏi thực sự và dẫn đến cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống

Chẩn đoán di truyền hữu ích nhưng không bắt buộc đối với HCT. Chẩn đoán di truyền đặc biệt quan trọng đối với các rối loạn liên quan đến nhạy cảm bức xạ (như bệnh loạn dưỡng vô định telangiectasia hoặc suy giảm miễn dịch kết hợp nặng nhạy cảm bức xạ [ЅCΙD] bao gồm thiếu hụt Artemis, ligase IV và Cernunnos), vì những rối loạn này mang nguy cơ độc tính tức thời và lâu dài cao hơn từ các tác nhân alkyl hóa thường được sử dụng trong các phác đồ chuẩn bị. Chẩn đoán di truyền cũng hữu ích trong trường hợp các rối loạn điều hòa miễn dịch, nhiều rối loạn trong số này có liên quan đến nguy cơ ghép tủy bao gồm thải ghép và các biến chứng viêm như bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu. Kiến thức về kinh nghiệm trước đây trong việc ghép một rối loạn cụ thể có thể hướng dẫn cuộc thảo luận về việc có nên theo đuổi HCT hay không, cũng như các phương pháp tốt nhất liên quan đến người hiến tặng, phác đồ chuẩn bị, và sàng lọc và quản lý sau ghép.

Thay thế enzyme và liệu pháp chuyển hóa

Nhiều bệnh suy giảm miễn dịch mắc phải (IEIs) bắt nguồn từ các khiếm khuyết trong chuyển hóa tế bào, làm suy giảm sự phát triển hoặc sống sót của các tế bào lympho.

Thiếu hụt adenosine deaminase (ADA) chiếm khoảng 20 phần trăm trường hợp SCID và có thể được điều trị bằng cách thay thế enzyme bằng ADA tái tổ hợp được ổn định bằng polyethylene glycol (PEG-ADA), được tiêm bắp từ một đến hai lần mỗi tuần 50. Liệu pháp thay thế enzyme PEG-ADA cho phép tái tạo miễn dịch một phần bằng cách giải độc các chất chuyển hóa độc đối với miễn dịch và cho phép chức năng tế bào T và tế bào B đầy đủ để đáp ứng với vắc xin bất hoạt. Tuy nhiên, người ta đã báo cáo tình trạng giảm bạch cầu tiến triển và chức năng suy giảm khi sử dụng lâu dài, và do đó nó được khuyến nghị chủ yếu như một cầu nối đến các liệu pháp xác định khác 51. (Xem “Thiếu hụt adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Liệu pháp ổn định/cầu nối bằng thay thế enzyme’ và “Thiếu hụt adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘ERT dài hạn hơn’.)

Các khiếm khuyết hiếm gặp trong chuyển hóa nội bào B12/folate có liên quan đến suy giảm miễn dịch kết hợp và có thể được điều trị bằng liệu pháp bổ sung B12 hoặc folate suốt đời 52,53.

Ghép tuyến ức

Việc ghép mô tuyến ức đã được thực hiện thành công ở trẻ sơ sinh mắc hội chứng DiGeorge hoàn toàn và thiếu hụt Forkhead box N1 (FOXN1) 54. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Ghép tuyến ức nuôi cấy’.)

Liệu pháp gen

Liệu pháp gen khả thi và hiệu quả trong nhiều rối loạn suy giảm miễn dịch nghiêm trọng giới hạn ở các dòng tế bào máu. Điều này được thực hiện bằng cách truyền (transduction) các tế bào gốc máu tự thân với một vector chứa sản phẩm gen đã được sửa chữa, sau đó được truyền cho bệnh nhân như một lần ghép tủy xương tự thân. Các thử nghiệm giai đoạn I ban đầu về liệu pháp gen sử dụng vector gamma-retroviral để điều trị SCІD, hội chứng Wiskott-Aldrich (WAS) và bệnh hạt mạn tính (CGD) đã cho thấy sự tái lập miễn dịch sau khi ghép, nhưng đã bị phức tạp bởi nhiều trường hợp bệnh bạch cầu và hội chứng loạn sản tủy phát sinh từ sự hình thành khối u chèn vào 55,56. Những tiến bộ trong kỹ thuật vector dường như đã giảm thiểu rủi ro này, và các vector lentiviral tự bất hoạt hiện tại đã được sử dụng thành công để điều trị bệnh nhân mắc SCІD liên kết X và ADA SCІD, WAS, và CGD trong các thử nghiệm giai đoạn I mà không có trường hợp bệnh bạch cầu nào được báo cáo 57-59. Một sản phẩm liệu pháp gen gamma-retroviral để điều trị ADA-SCІD đã được phê duyệt ở Châu Âu. (Xem “Tổng quan về liệu pháp gen cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

VẤN ĐỀ TRONG ĐẠI DỊCH CORONAVIRUS

Đại dịch bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) đã đặt ra những thách thức đáng kể cho bệnh nhân mắc các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (ΙEΙs), gia đình họ và các nhà cung cấp dịch vụ y tế của họ.

Các bệnh lý miễn dịch (IEIs) và nguy cơ mắc bệnh COVID-19

Các nghiên cứu đoàn hệ quốc tế đã chứng minh rằng hầu hết các IEIs không gây ra nguy cơ đáng kể mắc bệnh COVID-19 nặng 60,61. Trong một loạt nghiên cứu năm 2022 trên 63 bệnh nhân (39 trẻ em và 24 người lớn) mắc nhiều IEI khác nhau, các nhà điều tra đã thu thập hồi tưởng dữ liệu về quá trình lâm sàng và điều trị 62. Bệnh nhân mắc nhiều loại IEI, phù hợp với tỷ lệ mắc các rối loạn khác nhau trong dân số, và 60 phần trăm đã được tiêm vắc-xin. Khi bị nhiễm SARS-CoV-2 (chủ yếu là Omicron), 90 phần trăm bệnh nhân có quá trình lâm sàng nhẹ và 10 phần trăm có bệnh từ trung bình đến nặng. Một trẻ em mắc nhiều bệnh đi kèm đã tử vong.

Tuy nhiên, một số IEI có thể gây ra nguy cơ cao hơn. Giảm bạch cầu cũng như nồng độ globulin miễn dịch huyết thanh thấp có liên quan đến nguy cơ nhập viện và bệnh nặng trong các nghiên cứu này 60,61. Ngoài ra, các khiếm khuyết trong tín hiệu interferon loại I, dù là do tự kháng thể chống lại interferon loại I hay các khiếm khuyết bẩm sinh trong con đường interferon loại I, đã được liên kết với nguy cơ đáng kể mắc bệnh COVID-19 nặng 63,64. Theo đó, nhóm dân số này cần được theo dõi cẩn thận và điều trị sớm khi bị nhiễm trùng. (Xem “Thụ thể giống Toll: Vai trò trong bệnh và điều trị”, phần về ‘COVID-19 nặng’.)

Tiếp cận chăm sóc sức khỏe trong đại dịch COVID-19

Các buổi tư vấn từ xa (telehealth) đã là một phần không thể thiếu trong chăm sóc bệnh nhân, đặc biệt đối với bệnh nhân mắc ΙEIs, nhằm giảm thiểu nguy cơ lây nhiễm và các lo ngại liên quan. Các khảo sát đã công bố cho thấy hơn một nửa số bệnh nhân mắc ΙEІs đã sử dụng các nguồn lực y tế từ xa để được chăm sóc y tế 65.

Tiêm chủng phòng COVID-19

Nhiều nghiên cứu nhỏ về hiệu quả của vắc-xin COVID-19 ở các quần thể suy giảm miễn dịch đã được thực hiện. Cho đến nay, bệnh nhân bị thiếu tế bào B dự kiến không có phản ứng kháng thể nào với vắc-xin COVID-19, trong khi bệnh nhân mắc các hội chứng thiếu kháng thể khác lại có phản ứng thay đổi so với người hiến tặng khỏe mạnh. Ngược lại, phần lớn bệnh nhân ΙEІ cho thấy phản ứng tế bào T đối với vắc-xin protein gai. Vắc-xin COVID-19 đã an toàn và nhìn chung được dung nạp tốt ở bệnh nhân ΙEІ và do đó được khuyến nghị cho tất cả các cá nhân đủ điều kiện.

Điều trị COVID-19 ở bệnh nhân IEI

Hầu hết bệnh nhân IEI mắc nhiễm COVID-19 chỉ cần chăm sóc hỗ trợ, mặc dù việc xem xét điều trị bằng liệu pháp kháng vi-rút bằng thuốc (nirmatrelvir-ritonavir) là đáng giá, đặc biệt ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ. (Xem “COVID-19: Quản lý ở trẻ em” và “COVID-19: Đánh giá và quản lý người lớn bị nhiễm trùng cấp tính tại cơ sở ngoại trú”.)

DUY TRÌ SỨC KHỎE

Duy trì sức khỏe ở bệnh nhân mắc ΙEIs bao gồm chăm sóc răng miệng, thính lực và thị lực, cũng như sàng lọc các biến chứng từ nhiễm trùng, rối loạn viêm và thuốc men.

Chăm sóc răng miệng

Một số bệnh ΙEI mang nguy cơ cao mắc bệnh răng miệng, bao gồm sâu răng, viêm nha chu và mất răng (hình 1) 66. Chức năng bạch cầu hạt đặc biệt cần thiết cho sức khỏe răng miệng; do đó, các khiếm khuyết chức năng ở bạch cầu trung tính cũng như tế bào T Th17 CD4+ đặt bệnh nhân vào nguy cơ cao mắc bệnh răng miệng 67. Chắc chắn, các con đường miễn dịch cũng rất cần thiết cho quá trình trao đổi chất xương, chẳng hạn như thụ thể hoạt hóa nhân tố kappa-B (RANK), và các khiếm khuyết trong các con đường này có thể làm suy giảm sự hình thành răng. Khám răng định kỳ ít nhất hai lần một năm là cần thiết đối với bệnh nhân mắc ΙEІ. Phòng ngừa bằng kháng sinh thường không cần thiết cho các công việc răng miệng thông thường.

Răng, nướu và lưỡi nên được đánh ít nhất hai lần mỗi ngày và tốt nhất là sau mỗi bữa ăn. Kẹo cao su không đường có thể có lợi. Vệ sinh kẽ răng cũng nên được thực hiện ít nhất một lần mỗi ngày. Khuyến nghị sử dụng bàn chải đánh răng điện. Nên tránh đồ uống có đường. Nên sử dụng kem đánh răng có chứa fluoride, và đối với bệnh nhân dễ bị sâu răng, nên cân nhắc sử dụng kem đánh răng có fluoride liều cao theo toa. Lưu ý, nên tránh chụp X-quang răng định kỳ ở bệnh nhân mắc các dạng ΙEI liên quan đến nhạy cảm bức xạ, bao gồm bệnh mất điều hòa telangiectasia, thiếu hụt Artemis và các rối loạn liên quan.

Chăm sóc thính giác

Tất cả bệnh nhân mắc ΙEΙ nên được sàng lọc thính giác cơ bản, với các xét nghiệm tiếp theo tùy thuộc vào bệnh, phơi nhiễm và triệu chứng của họ. Mất thính lực có thể là một nguy cơ tiềm ẩn đối với nhiều bệnh nhân mắc ΙEΙ do nhiễm trùng hoặc độc tính của thuốc. Cytomegalovirus là một nguy cơ ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch tế bào và là nguyên nhân hàng đầu gây mất thính lực. Aminoglycoside được biết là nguyên nhân tiềm ẩn gây độc tai, trong khi các loại kháng sinh khác bao gồm vancomycin và macrolide như erythromycin và azithromycin có liên quan đến nguy cơ mất thính lực thấp hơn, thường được mô tả là có thể hồi phục. Một số ΙEI cũng có nguy cơ mất thính lực nội tại. Thiếu hụt adenosine deaminase có liên quan đến nguy cơ tăng cao mất thính lực thần kinh cảm giác sau khi ghép tủy xương 68. Các rối loạn viêm tự miễn như hội chứng Muckle-Wells và rối loạn viêm đa hệ thống khởi phát ở trẻ sơ sinh (NOMID) có nguy cơ mất thính lực cao, có thể hồi phục một phần bằng liệu pháp nhắm mục tiêu. Một nghiên cứu cho thấy 38 phần trăm nhóm 47 trẻ em mắc bệnh agammaglobulinemia liên kết X hoặc agammaglobulinemia lặn tự thể hoặc suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến bị mất thính lực 69.

Sàng lọc thị lực

Tất cả bệnh nhân mắc ΙEІ nên được khám nhãn khoa cơ bản, với các xét nghiệm tiếp theo tùy thuộc vào bệnh, phơi nhiễm và triệu chứng của họ. Bệnh nhân mắc ΙEІ có nguy cơ nhiễm trùng mắt cũng như các biến chứng viêm có thể ảnh hưởng đến thị lực. Nhiễm trùng với nhiều loại herpesvirus (cytomegalovirus, herpes simplex virus 1 và 2, và varicella zoster) có thể gây viêm võng mạc và/hoặc viêm màng bồ đào. Toxoplasmosis cũng có thể gây viêm màng bồ đào. Viêm màng bồ đào do vi khuẩn hoặc nấm cũng có thể xảy ra trong bối cảnh nhiễm trùng lan tỏa. Nhiều rối loạn viêm tự miễn cũng liên quan đến viêm màng bồ đào, chẳng hạn như sốt Địa Trung Hải gia đình, bệnh viêm da trung tính không điển hình mạn tính kèm loạn dưỡng mỡ và hội chứng nhiệt độ tăng cao (CANDLE), hội chứng Blau, NOMID, và hội chứng chu kỳ liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u-1 (TRAPS) 70. Các bệnh liên quan đến viêm hạt, chẳng hạn như bệnh hạt mạn tính, cũng có thể liên quan đến bệnh võng mạc.

HỖ TRỢ GIA ĐÌNH VÀ TÂM LÝ XÃ HỘI

Sức khỏe tinh thần và cảm xúc

Việc hòa nhập của những cá nhân mắc các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (ΙEІs) vào các môi trường xã hội bình thường là điều mong muốn, nhưng thường gặp nhiều thách thức do bệnh tật thường xuyên, nhập viện và sự cô lập kéo theo. Các vấn đề về nhận thức, thần kinh và phát triển có thể là những vấn đề đặc biệt ở những cá nhân mắc một số rối loạn nhất định, chẳng hạn như thiếu hụt adenosine deaminase (ADA), hội chứng DiGeorge, và các rối loạn khác 71. Các nhóm hỗ trợ bệnh nhân có thể hữu ích, và việc điều trị cũng như hỗ trợ thần kinh, tâm thần và xã hội nên được tìm kiếm sớm 72. Suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát cũng có liên quan đáng kể đến nguy cơ mắc nhiều rối loạn sức khỏe tâm thần, cũng như nguy cơ tự tử, nhấn mạnh tầm quan trọng sống còn của việc sàng lọc sức khỏe tâm thần ở nhóm dân số ΙEІ 73. Thảo luận chung về nhu cầu của trẻ em mắc bệnh mạn tính được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Trẻ em và thanh thiếu niên có nhu cầu chăm sóc sức khỏe đặc biệt”.)

Xét nghiệm và tư vấn di truyền

Một nhà di truyền học hoặc chuyên viên tư vấn di truyền có thể hữu ích trong các tình huống có sự mơ hồ hoặc không chắc chắn trong phương pháp chẩn đoán di truyền hoặc diễn giải nó, và có lợi cho việc giáo dục bệnh nhân và gia đình về các hàm ý của các phát hiện cụ thể. Giải trình tự di truyền của cha mẹ nên được cung cấp cho các gia đình có trẻ nghi ngờ mắc ІEI, để xác nhận pha biến thể (cis/trans) và hỗ trợ diễn giải tính gây bệnh. Tất cả các gia đình được xét nghiệm nên được tư vấn di truyền để xem xét kết quả xét nghiệm và các hàm ý lâm sàng và di truyền tiềm năng.

Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán ІEІ được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng viêm tự miễn” và “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Nghiên cứu bộ gen nâng cao cho tất cả các dạng IEI’.)

Tài nguyên cho bệnh nhân, gia đình và bác sĩ lâm sàng

Có nhiều tài nguyên khác nhau có sẵn trên internet cho bác sĩ lâm sàng, bệnh nhân và gia đình họ, giúp ích cho cả chẩn đoán và quản lý:

Quỹ Thiếu hụt Miễn dịch (IDF) (https://primaryimmune.org/) – IDF có Chương trình Bác sĩ Miễn dịch Tư vấn (CIP) để kết nối các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe có thắc mắc về bệnh nhân bị thiếu hụt miễn dịch đã biết hoặc nghi ngờ với các chuyên gia miễn dịch học có kinh nghiệm chẩn đoán và quản lý các rối loạn này. Trang web chứa nhiều tài nguyên bổ sung cho các nhà cung cấp và bệnh nhân, bao gồm một sổ tay miễn phí dành cho bệnh nhân và gia đình, chứa các chương về việc sống chung với tình trạng thiếu hụt miễn dịch và điều hướng bảo hiểm y tế (dành cho khán giả Hoa Kỳ).

Học viện Dị ứng, Hen suyễn và Miễn dịch học Hoa Kỳ (AAAAI) (https://www.aaaai.org/) – Tài nguyên cho bệnh nhân và nhà cung cấp; tính năng “hỏi chuyên gia” dành cho bác sĩ lâm sàng.

Hiệp hội Châu Âu về Thiếu hụt Miễn dịch (ESID) (https://esid.org/) – Tài nguyên chủ yếu dành cho bác sĩ lâm sàng.

Quỹ Jeffrey Modell/Trung tâm Tài nguyên Thiếu hụt Miễn dịch Sơ cấp (https://info4pi.org/) – Tài nguyên cho bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân.

Mạng lưới Thiếu hụt Miễn dịch Hoa Kỳ (USIDNET) (https://usidnet.org/) – Định hướng cho các nhà nghiên cứu về thiếu hụt miễn dịch; bao gồm sổ đăng ký các rối loạn cụ thể.

Cơ sở dữ liệu độc lập có thể tìm kiếm (“Tìm kiếm Thiếu hụt Miễn dịch”) (https://www.immunodeficiencysearch.com/) – Chủ yếu dành cho bác sĩ lâm sàng; bao gồm danh sách và bảng các rối loạn thiếu hụt miễn dịch, thuật toán lâm sàng và tài nguyên phòng thí nghiệm chẩn đoán.

Thư viện Y khoa Quốc gia (NLM) (có sẵn trực tuyến dưới dạng PubMed) (https://www.nlm.nih.gov/) – Bao gồm hầu hết tất cả các bài báo y khoa trên thế giới về tất cả các bệnh và phương pháp điều trị, bao gồm cả các bài báo về thiếu hụt miễn dịch. Nhiều bài có thể được tải xuống miễn phí. Chủ yếu dành cho bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu.

Tổ chức Bệnh nhân Quốc tế về Thiếu hụt Miễn dịch Sơ cấp (IPOPI) (https://ipopi.org/) – Chủ yếu dành cho bệnh nhân và gia đình.

CHUYỂN GIAO CHĂM SÓC

Với những tiến bộ về chẩn đoán và điều trị, ngày càng nhiều trẻ em mắc các bệnh miễn dịch bẩm sinh đang sống lâu hơn, tạo ra nhu cầu chuyển giao từ quản lý chăm sóc sức khỏe nhi khoa sang người lớn 74. Điều này có ý nghĩa rộng lớn đối với việc duy trì và phối hợp chăm sóc sức khỏe giữa nhiều chuyên gia chăm sóc sức khỏe mới. Bệnh nhân sẽ cần có sự hướng dẫn và thời gian đầy đủ để tự chủ và chuyển tiếp thành công.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng – Việc quản lý bệnh nhân mắc các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (IELs), trước đây gọi là rối loạn suy giảm miễn dịch nguyên phát, bắt đầu bằng việc xác định và chẩn đoán sớm. Các nỗ lực ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu là rất quan trọng đối với trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc các thể IEL nặng, chẳng hạn như suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), và quan trọng đối với bệnh nhân ở mọi lứa tuổi. Các biện pháp cụ thể bao gồm:

Trẻ sơ sinh có khả năng mắc SCID phải được cách ly để ngăn ngừa nhiễm trùng cho đến khi khả năng tái lập miễn dịch. Việc cách ly có thể diễn ra tại nhà hoặc tại bệnh viện. (Xem ‘Các biện pháp cách ly’ ở trên.)

Cần cung cấp tư vấn về cách giảm thiểu sự lây truyền nhiễm trùng cho bệnh nhân, người chăm sóc và các thành viên trong gia đình. (Xem ‘Tư vấn cho người chăm sóc’ ở trên.)

Phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (carinii) nên được dùng cho bệnh nhân bị thiếu tế bào T từ trung bình đến nặng như SCID, các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp, và ở bệnh nhân đang được điều trị ức chế miễn dịch mạnh. (Xem ‘Điều trị kháng sinh dự phòng’ ở trên.)

Thay thế globulin miễn dịch được dùng cho bệnh nhân mắc nhiều loại IEL, bao gồm thiếu kháng thể nguyên phát, SCID và suy giảm miễn dịch kết hợp cho đến khi chức năng tế bào B được phục hồi, và các rối loạn cụ thể khác liên quan đến khiếm khuyết trong sản xuất hoặc chức năng kháng thể. (Xem ‘Thay thế globulin miễn dịch’ ở trên.)

Các loại kháng sinh dự phòng khác phù hợp cho các IEL cụ thể như bệnh hạt mạn tính và một số bệnh nhân bị thiếu kháng thể (bảng 2). Việc sử dụng kháng sinh theo cách này không được tiêu chuẩn hóa và nên được đánh giá theo từng trường hợp. Trước khi bắt đầu kháng sinh dự phòng, điều cần thiết là phải sàng lọc các bệnh nhân có triệu chứng để phát hiện nhiễm trùng đang hoạt động. (Xem ‘Điều trị kháng sinh dự phòng’ ở trên.)

Vắc xin sống chống chỉ định ở bệnh nhân IEL từ trung bình đến nặng, nhưng các thành viên gia đình khỏe mạnh và người tiếp xúc gần nên được tiêm tất cả các loại vắc xin để cung cấp sự bảo vệ thứ cấp. (Xem “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc rối loạn miễn dịch bẩm sinh”.)

Điều trị nhiễm trùng – Nhiễm trùng là biến chứng phổ biến nhất của IELs, và cả xét nghiệm nuôi cấy lẫn xét nghiệm dựa trên phân tử nên được thực hiện để xác định các tác nhân gây bệnh. Bệnh nhân suy giảm miễn dịch thường cần các loại kháng sinh phổ rộng và liều dài hơn để loại bỏ nhiễm trùng, so với bệnh nhân có miễn dịch đầy đủ, với việc theo dõi trong những tuần đầu sau điều trị để đảm bảo các triệu chứng không tái phát. (Xem ‘Bệnh truyền nhiễm’ ở trên.)

Nguy cơ ác tính – Bệnh nhân mắc nhiều dạng IEL có nguy cơ tăng cao mắc các khối u ác tính thứ phát do nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm rối loạn điều hòa miễn dịch, khuynh hướng di truyền, nhạy cảm với bức xạ và suy giảm thanh thải virus. Những người mắc khối u ác tính thường ở độ tuổi trẻ hơn so với những người cùng nhóm tuổi có miễn dịch đầy đủ. Khi cần thiết, các phác đồ điều trị ung thư tiêu chuẩn và ghép tủy thường cần được điều chỉnh, do nguy cơ độc tính tăng cao ở bệnh nhân IEL. (Xem “Ác tính trong rối loạn miễn dịch bẩm sinh” và “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘SCID nhạy cảm với bức xạ do khiếm khuyết sửa chữa DNA’.)

Nguy cơ tự miễn – Tự miễn ngày càng được công nhận là biểu hiện bệnh trong nhiều rối loạn IEL và có thể bao gồm các bệnh nội tiết (đặc biệt là đái tháo đường loại 1 và/hoặc viêm tuyến giáp), viêm gan, bạch biến, bệnh viêm ruột tự miễn, lupus ban đỏ hệ thống (SLE), giảm tế bào máu và suy buồng trứng (bảng 3). Bệnh nhân mắc các IEL này thường phát triển các rối loạn này ở độ tuổi trẻ hơn so với cá nhân có miễn dịch đầy đủ. (Xem ‘Tự miễn’ ở trên.)

Các lựa chọn tái lập miễn dịch – Tái lập miễn dịch có thể khả thi ở một số rối loạn IEL dưới dạng ghép tế bào máu (HCT), thay thế enzyme, ghép tuyến ức, hoặc liệu pháp gen (xem ‘Tái lập miễn dịch’ ở trên):

HCT đã được sử dụng làm liệu pháp điều trị chữa bệnh chính cho các IEL nặng trong hơn 50 năm. (Xem “Ghép tế bào máu cho rối loạn miễn dịch bẩm sinh không phải SCID” và “Ghép tế bào máu cho suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Liệu pháp thay thế enzyme hữu ích trong thiếu adenosine deaminase (ADA) và các khiếm khuyết hiếm gặp trong chuyển hóa B12/folate. (Xem “Thiếu adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”, phần về ‘Ổn định/điều trị cầu nối bằng liệu pháp thay thế enzyme’ và “Thiếu adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”, phần về ‘ERT dài hạn hơn’.)

Ghép tuyến ức đã được thực hiện thành công ở trẻ sơ sinh mắc hội chứng DiGeorge hoàn toàn và thiếu hụt Forkhead box N1 (FOXN1). (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Quản lý và tiên lượng”, phần về ‘Ghép tuyến ức nuôi cấy’.)

Liệu pháp gen khả thi và hiệu quả ở một số IEL nặng giới hạn ở các dòng tế bào máu, bao gồm SCID liên kết X và ADA và các loại khác. (Xem ‘Liệu pháp gen’ ở trên.)

Duy trì sức khỏe – Duy trì sức khỏe ở bệnh nhân IEL bao gồm chăm sóc răng miệng, thính giác và thị lực, và sàng lọc các biến chứng từ nhiễm trùng, rối loạn viêm và thuốc men. (Xem ‘Duy trì sức khỏe’ ở trên.)

Chăm sóc tâm lý xã hội – Việc hòa nhập các cá nhân mắc IEL vào các hoạt động sống bình thường là mong muốn nhưng có thể khó khăn do bệnh tật và nhập viện thường xuyên cũng như sự cô lập do đó. Các vấn đề về nhận thức, thần kinh và phát triển có thể xuất hiện. Các nhóm hỗ trợ bệnh nhân có thể hữu ích, và cần tìm kiếm sự chăm sóc thần kinh và tâm thần cũng như hỗ trợ xã hội sớm. Ngoài ra, nhiều nguồn tài nguyên khác nhau có sẵn qua internet cho bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân cùng gia đình họ. (Xem ‘Hỗ trợ gia đình và tâm lý xã hội’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
  2. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1186.
  3. Milner JD, Holland SM. The cup runneth over: lessons from the ever-expanding pool of primary immunodeficiency diseases. Nat Rev Immunol 2013; 13:635.
  4. Notarangelo LD, Gambineri E, Badolato R. Immunodeficiencies with autoimmune consequences. Adv Immunol 2006; 89:321.
  5. Walter JE, Farmer JR, Foldvari Z, et al. Mechanism-Based Strategies for the Management of Autoimmunity and Immune Dysregulation in Primary Immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:1089.
  6. Giardino G, Gallo V, Prencipe R, et al. Unbalanced Immune System: Immunodeficiencies and Autoimmunity. Front Pediatr 2016; 4:107.
  7. Marciano BE, Holland SM. Primary Immunodeficiency Diseases: Current and Emerging Therapeutics. Front Immunol 2017; 8:937.
  8. Leiding JW, Forbes LR. Mechanism-Based Precision Therapy for the Treatment of Primary Immunodeficiency and Primary Immunodysregulatory Diseases. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:761.
  9. Gaspar HB, Qasim W, Davies EG, et al. How I treat severe combined immunodeficiency. Blood 2013; 122:3749.
  10. Papadopoulou-Alataki E, Hassan A, Davies EG. Prevention of infection in children and adolescents with primary immunodeficiency disorders. Asian Pac J Allergy Immunol 2012; 30:249.
  11. Aguilar C, Malphettes M, Donadieu J, et al. Prevention of infections during primary immunodeficiency. Clin Infect Dis 2014; 59:1462.
  12. Heimall J, Logan BR, Cowan MJ, et al. Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood 2017; 130:2718.
  13. Pai SY, Logan BR, Griffith LM, et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med 2014; 371:434.
  14. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:S1.
  15. Orange JS, Belohradsky BH, Berger M, et al. Evaluation of correlation between dose and clinical outcomes in subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. Clin Exp Immunol 2012; 169:172.
  16. Orange JS, Grossman WJ, Navickis RJ, Wilkes MM. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: A meta-analysis of clinical studies. Clin Immunol 2010; 137:21.
  17. Snydman DR, Werner BG, Dougherty NN, et al. Cytomegalovirus immune globulin prophylaxis in liver transplantation. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119:984.
  18. Freeman AF, Holland SM. Antimicrobial prophylaxis for primary immunodeficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9:525.
  19. Milito C, Pulvirenti F, Cinetto F, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial on low-dose azithromycin prophylaxis in patients with primary antibody deficiencies. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:584.
  20. Segal BH, Barnhart LA, Anderson VL, et al. Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection. Clin Infect Dis 2005; 40:1684.
  21. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003; 348:2416.
  22. Yong PL, Boyle J, Ballow M, et al. Use of intravenous immunoglobulin and adjunctive therapies in the treatment of primary immunodeficiencies: A working group report of and study by the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy Asthma and Immunology. Clin Immunol 2010; 135:255.
  23. Herrod HG. Management of the patient with IgG subclass deficiency and/or selective antibody deficiency. Ann Allergy 1993; 70:3.
  24. Smits BM, Kleine Budde I, de Vries E, et al. Immunoglobulin Replacement Therapy Versus Antibiotic Prophylaxis as Treatment for Incomplete Primary Antibody Deficiency. J Clin Immunol 2021; 41:382.
  25. Stern A, Green H, Paul M, et al. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD005590.
  26. Zhang SY, Herman M, Ciancanelli MJ, et al. TLR3 immunity to infection in mice and humans. Curr Opin Immunol 2013; 25:19.
  27. Orange JS. Natural killer cell deficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:515.
  28. Figueroa JE, Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev 1991; 4:359.
  29. Marciano BE, Spalding C, Fitzgerald A, et al. Common severe infections in chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis 2015; 60:1176.
  30. Cohen JI. Primary Immunodeficiencies Associated with EBV Disease. Curr Top Microbiol Immunol 2015; 390:241.
  31. Vora SB, Englund JA. Cytomegalovirus in immunocompromised children. Curr Opin Infect Dis 2015; 28:323.
  32. Crooks BN, Taylor CE, Turner AJ, et al. Respiratory viral infections in primary immune deficiencies: significance and relevance to clinical outcome in a single BMT unit. Bone Marrow Transplant 2000; 26:1097.
  33. Brown LK, Ruis C, Clark I, et al. A comprehensive characterization of chronic norovirus infection in immunodeficient hosts. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:1450.
  34. Leiding JW, Holland SM. Warts and all: human papillomavirus in primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1030.
  35. de Jong SJ, Imahorn E, Itin P, et al. Epidermodysplasia Verruciformis: Inborn Errors of Immunity to Human Beta-Papillomaviruses. Front Microbiol 2018; 9:1222.
  36. Maarschalk-Ellerbroek LJ, de Jong PA, van Montfrans JM, et al. CT screening for pulmonary pathology in common variable immunodeficiency disorders and the correlation with clinical and immunological parameters. J Clin Immunol 2014; 34:642.
  37. Kelsen JR, Sullivan KE. Inflammatory Bowel Disease in Primary Immunodeficiencies. Curr Allergy Asthma Rep 2017; 17:57.
  38. Kobrynski LJ, Mayer L. Diagnosis and treatment of primary immunodeficiency disease in patients with gastrointestinal symptoms. Clin Immunol 2011; 139:238.
  39. Mortaz E, Tabarsi P, Mansouri D, et al. Cancers Related to Immunodeficiencies: Update and Perspectives. Front Immunol 2016; 7:365.
  40. Latour S, Fischer A. Signaling pathways involved in the T-cell-mediated immunity against Epstein-Barr virus: Lessons from genetic diseases. Immunol Rev 2019; 291:174.
  41. Tangye SG, Palendira U, Edwards ES. Human immunity against EBV-lessons from the clinic. J Exp Med 2017; 214:269.
  42. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, et al. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016; 11:159.
  43. Azizi G, Ziaee V, Tavakol M, et al. Approach to the Management of Autoimmunity in Primary Immunodeficiency. Scand J Immunol 2017; 85:13.
  44. Vignesh P, Rawat A, Singh S. An Update on the Use of Immunomodulators in Primary Immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol 2017; 52:287.
  45. Duan L, Grunebaum E. Immunosuppression for immunodeficiency: Getting smarter. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1762.
  46. Besnard C, Levy E, Aladjidi N, et al. Pediatric-onset Evans syndrome: Heterogeneous presentation and high frequency of monogenic disorders including LRBA and CTLA4 mutations. Clin Immunol 2018; 188:52.
  47. Fischer A, Provot J, Jais JP, et al. Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:1388.
  48. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol 2010; 126:602.
  49. Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, et al. Improving cellular therapy for primary immune deficiency diseases: recognition, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1152.
  50. Kohn DB, Hershfield MS, Puck JM, et al. Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:852.
  51. Chan B, Wara D, Bastian J, et al. Long-term efficacy of enzyme replacement therapy for adenosine deaminase (ADA)-deficient severe combined immunodeficiency (SCID). Clin Immunol 2005; 117:133.
  52. Keller MD, Ganesh J, Heltzer M, et al. Severe combined immunodeficiency resulting from mutations in MTHFD1. Pediatrics 2013; 131:e629.
  53. Borzutzky A, Crompton B, Bergmann AK, et al. Reversible severe combined immunodeficiency phenotype secondary to a mutation of the proton-coupled folate transporter. Clin Immunol 2009; 133:287.
  54. Fox TA, Chakraverty R, Burns S, et al. Successful outcome following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults with primary immunodeficiency. Blood 2018; 131:917.
  55. Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A, et al. Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome–long-term efficacy and genotoxicity. Sci Transl Med 2014; 6:227ra33.
  56. Hacein-Bey-Abina S, Hauer J, Lim A, et al. Efficacy of gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 363:355.
  57. Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science 2013; 341:1233151.
  58. Mamcarz E, Zhou S, Lockey T, et al. Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1. N Engl J Med 2019; 380:1525.
  59. Shaw KL, Garabedian E, Mishra S, et al. Clinical efficacy of gene-modified stem cells in adenosine deaminase-deficient immunodeficiency. J Clin Invest 2017; 127:1689.
  60. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, et al. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: An international study. J Allergy Clin Immunol 2021; 147:520.
  61. Kuster JK, Unlu S, Makin TA, et al. Low IgG trough and lymphocyte subset counts are associated with hospitalization for COVID-19 in patients with primary antibody deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:633.
  62. Conti F, Pacillo L, Amodio D, et al. SARS-CoV-2 infection and treatment in a cohort of patients with inborn errors of immunity. Pediatr Allergy Immunol 2022; 33:e13833.
  63. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; 370.
  64. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; 370.
  65. Sowers KL, Galantino ML. Living with primary immunodeficiency disease during the Covid-19 pandemic. Z Gesundh Wiss 2022; 30:2753.
  66. Peacock ME, Arce RM, Cutler CW. Periodontal and other oral manifestations of immunodeficiency diseases. Oral Dis 2016.
  67. Szczawinska-Poplonyk A, Gerreth K, Breborowicz A, Borysewicz-Lewicka M. Oral manifestations of primary immune deficiencies in children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009; 108:e9.
  68. Albuquerque W, Gaspar HB. Bilateral sensorineural deafness in adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. J Pediatr 2004; 144:278.
  69. Heath J, Lehman E, Saunders EF, Craig T. Anxiety and depression in adults with primary immunodeficiency: How much do these patients experience and how much do they attribute to their primary immunodeficiency? Allergy Asthma Proc 2016; 37:409.
  70. Forrester JV, Kuffova L, Dick AD. Autoimmunity, Autoinflammation, and Infection in Uveitis. Am J Ophthalmol 2018; 189:77.
  71. Boot E, Butcher NJ, Vorstman JA, et al. Pharmacological treatment of 22q11.2 deletion syndrome-related psychoses. Pharmacopsychiatry 2015; 48:219.
  72. Barlogis V, Mahlaoui N, Auquier P, et al. Physical health conditions and quality of life in adults with primary immunodeficiency diagnosed during childhood: A French Reference Center for PIDs (CEREDIH) study. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:1275.
  73. Isung J, Williams K, Isomura K, et al. Association of Primary Humoral Immunodeficiencies With Psychiatric Disorders and Suicidal Behavior and the Role of Autoimmune Diseases. JAMA Psychiatry 2020; 77:1147.
  74. Mahlaoui N, Warnatz K, Jones A, et al. Advances in the Care of Primary Immunodeficiencies (PIDs): from Birth to Adulthood. J Clin Immunol 2017; 37:452.