dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Điều trị và phòng ngừa nhiễm Pneumocystis ở bệnh nhân HIV

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Viêm phổi Pneumocystis jirovecii (PJP) (trước đây gọi là viêm phổi Pneumocystis carinii hoặc PCP) là nhiễm trùng hô hấp cơ hội phổ biến nhất ở bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AІDS). Nó thường xảy ra ở bệnh nhân nhiễm vi-rút suy giảm miễn dịch người (NІV) với số lượng CD4 <200 tế bào/microL và không được điều trị bằng kháng vi-rút hoặc phòng ngừa thích hợp.

Chủ đề này sẽ xem xét việc điều trị và phòng ngừa PЈP ở bệnh nhân nhiễm ΗΙV. Các bài đánh giá về biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán PЈP ở bệnh nhân nhiễm ΗIV và PЈP ở vật chủ không nhiễm HІV được thảo luận riêng. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm trùng phổi Pneumocystis ở bệnh nhân nhiễm HIV” và “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV” và “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”.)

ĐIỀU TRỊ

Liệu pháp kháng sinh nhắm vào P. jirovecii là phương pháp điều trị chính cho viêm phổi Pneumocystis (PJP). Ngoài ra, một số bệnh nhân sẽ cần corticosteroid bổ trợ. Liệu pháp kháng retrovirus (ART) nên được bắt đầu để phục hồi chức năng miễn dịch. Mặc dù PЈP không phổ biến ở những người đang dùng ART, đối với những bệnh nhân đã dùng, chúng ta tiếp tục phác đồ ART của họ trong khi họ được điều trị PJP. (Xem “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người chưa điều trị HIV-1: Cách tiếp cận chung” và ‘Thời điểm bắt đầu ART’ bên dưới.)

Nên bắt đầu liệu pháp kinh nghiệm cho PJP sau khi chờ kết quả đánh giá chẩn đoán nếu có nghi ngờ lâm sàng cao về PЈP (ví dụ: số lượng CD4 <200 tế bào/microL, giảm oxy máu, thâm nhiễm kẽ). Trong một số trường hợp, không thể xác nhận chẩn đoán, và bệnh nhân được điều trị và theo dõi đáp ứng lâm sàng (xem ‘Theo dõi bệnh nhân đang điều trị’ bên dưới). Thảo luận chi tiết về biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán PJP được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm trùng phổi Pneumocystis ở bệnh nhân HIV”.)

Sau khi bệnh nhân hoàn thành phác đồ điều trị ban đầu, liệu pháp kháng sinh nên được tiếp tục ở liều thấp hơn để ngăn ngừa nhiễm trùng tái phát (tức là, dự phòng thứ cấp). Liệu pháp phòng ngừa này có thể ngừng lại sau khi phục hồi miễn dịch đã đạt được trong một thời gian dài. (Xem ‘Dự phòng thứ cấp’ bên dưới.)

Đánh giá ban đầu

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phương pháp điều trị cho bệnh nhân viêm phổi mắc phải do phế cầu (PJP). Do đó, trước khi bắt đầu liệu pháp, chúng tôi đánh giá các yếu tố sau:

Dị ứng thuốc – Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-ЅMX), một phác đồ chứa sulfa, là phương pháp điều trị ưu tiên cho PJP. Đối với bệnh nhân bị dị ứng sulfa, người ta thường sử dụng phác đồ tuyến hai. Tuy nhiên, chúng ta có thể khử nhạy một số bệnh nhân với TMP-ЅMX, chẳng hạn như những người bị PJP nặng, nếu dị ứng sulfa của họ không đe dọa tính mạng. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ bên dưới và ‘Phác đồ thay thế’ bên dưới và ‘Khử nhạy cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ bên dưới.)

Tình trạng hô hấp – Chúng tôi đánh giá tình trạng hô hấp của bệnh nhân để giúp đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh. Đầu tiên, chúng tôi đánh giá lâm sàng bệnh nhân bằng cách đo tần số hô hấp và đánh giá việc sử dụng các cơ hô hấp phụ. Sau đó, chúng tôi đo độ bão hòa oxy động mạch bằng máy đo oxy xung. (Xem “Đánh giá triệu chứng phổi ở người nhiễm HIV”, phần ‘Đo oxy xung hoặc phân tích khí máu động mạch’.)

Ở bệnh nhân có bằng chứng suy hô hấp, nhịp thở nhanh và/hoặc giảm oxy máu, mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể được đánh giá thêm bằng cách lấy khí máu (ví dụ: gradient oxy phổi-động mạch [A-a]). Tuy nhiên, với độ tin cậy của máy đo oxy xung, chúng ta không còn lấy khí máu chỉ để xác định nhu cầu dùng corticosteroid nếu bệnh nhân có bằng chứng rõ ràng về giảm oxy máu (ví dụ: độ bão hòa oxy không khí phòng khi nghỉ ngơi <92 phần trăm). Khí máu vẫn có thể hữu ích để giúp xác định xem bệnh nhân có cần được đặt tại đơn vị chăm sóc đặc biệt và/hoặc liệu pháp tĩnh mạch hay không. (Xem ‘Bệnh nặng’ bên dưới.)

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thụ – Hầu hết bệnh nhân PJP có thể được điều trị bằng phác đồ đường uống. Tuy nhiên, một số cá nhân có thể mắc bệnh đồng thời ảnh hưởng đến khả năng dùng thuốc uống (ví dụ: viêm nấm thực quản nặng, tiêu chảy). Những bệnh nhân như vậy sẽ cần liệu pháp tĩnh mạch (IV) cho đến khi các tình trạng khác này được cải thiện.

Cách tiếp cận

Cách tiếp cận ban đầu để điều trị (ví dụ: việc lựa chọn tác nhân, phương thức dùng thuốc, và việc sử dụng corticosteroid bổ trợ) chủ yếu được xác định bởi mức độ oxy hóa và/hoặc gradient A-a. Tổng quan về việc quản lý bệnh nhân mắc bệnh nhẹ, trung bình hoặc nặng được xem xét tại đây. Thảo luận về các tác nhân kháng khuẩn cụ thể được tìm thấy bên dưới. (Xem ‘Các phác đồ kháng khuẩn’ bên dưới.)

Bệnh nhẹ

Bệnh nhân mắc bệnh nhẹ có gradient A-a O2 nhỏ hơn 35 mmHg và/hoặc áp suất riêng phần oxy động mạch lớn hơn hoặc bằng 70 mmHg.

Chúng tôi chỉ định liệu pháp bằng đường uống cho những bệnh nhân này trừ khi họ bị nhiễm trùng đồng thời hoặc bệnh đi kèm ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc. Chúng tôi đề xuất TMP-ЅMX để điều trị bệnh nhẹ; các phác đồ thay thế bao gồm trimethoprim-dapsone, clindamycin-primaquine, hoặc atovaquone. Những bệnh nhân này không cần corticosteroid. (Xem bên dưới ‘Phác đồ ưu tiên’ và ‘Phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình’ và ‘Ai cần điều trị bằng corticosteroid’.)

Bệnh mức độ trung bình

Bệnh nhân mắc bệnh mức độ trung bình có độ gradient A-a O2 ≥35 và <45 mmHg và/hoặc áp suất riêng phần oxy động mạch ≥60 và <70 mmHg.

Tương tự như bệnh nhẹ, chúng tôi chỉ định liệu pháp bằng đường uống trừ khi bệnh nhân bị nhiễm trùng đồng thời hoặc bệnh đi kèm có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ. Chúng tôi đề xuất TMP-ЅMX để điều trị bệnh mức độ trung bình. Các phác đồ thay thế bao gồm trimethoprim-dapsone hoặc clindamycin-primaquine; chúng tôi thường không sử dụng atovaquone làm phương pháp điều trị ban đầu cho bệnh mức độ trung bình. Ngoài ra, những người mắc bệnh mức độ trung bình cần corticosteroid bổ trợ. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ bên dưới và ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình’ bên dưới và ‘Phác đồ corticosteroid’ bên dưới.)

Bệnh nặng

Bệnh nhân bị bệnh nặng khi gradient A-a O2 ≥45 mmHg, áp suất riêng phần của oxy động mạch <60 mmHg, và/hoặc có khả năng mệt mỏi dẫn đến suy hô hấp (ví dụ: nhịp thở cao hoặc áp suất riêng phần của carbon dioxide động mạch bình thường hoặc cao hơn bình thường ở bệnh nhân thiếu oxy).

Chúng tôi khuyến nghị TMP-SMX cho bệnh nhân bị bệnh nặng. Các cá nhân nên được điều trị tĩnh mạch cho đến khi họ ổn định lâm sàng (ví dụ: PaO2 ≥60 mmHg, nhịp thở <25) và có thể chuyển sang điều trị bằng đường uống. Corticosteroid bổ trợ cũng nên được dùng. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ bên dưới và ‘Phác đồ corticosteroid’ bên dưới.)

Đối với những người bị bệnh nặng không thể dùng TMP-SMX (ví dụ: dị ứng sulfonamide nặng), chúng tôi thường gợi ý clindamycin-primaquine. Đối với những bệnh nhân này, chúng tôi thu thập tiền sử chi tiết để đánh giá loại và mức độ nghiêm trọng của phản ứng sulfonamide trước đây của họ vì một số cá nhân có thể bị giảm nhạy cảm với TMP-SMX. (Xem ‘Phác đồ thay thế cho bệnh nặng’ bên dưới và ‘Giảm nhạy cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ bên dưới.)

Chỉ định nhập viện

Bệnh nhân PJP đôi khi trở nặng sau hai đến ba ngày điều trị. Điều này phải được xem xét khi quyết định ai cần nhập viện. Nói chung, các chỉ định cho liệu pháp nội trú bao gồm: bệnh đủ nặng để cần điều trị bằng corticosteroid, bất kể sử dụng liệu pháp kháng Pneumocystis tĩnh mạch hay đường uống; điều trị ban đầu bằng pentamidine tĩnh mạch do các tác dụng phụ tiềm ẩn của liệu pháp (đặc biệt là hạ đường huyết và hạ huyết áp); và những bệnh nhân khó tuân thủ điều trị hoặc theo dõi xét nghiệm.

Các phác đồ kháng sinh

Phác đồ ưu tiên

TMP-SMX là phác đồ ưu tiên để điều trị PЈP ở bệnh nhân có NIV (bảng 1). Liệu pháp nên được dùng trong 21 ngày. Trimethoprim là chất ức chế dihydrofolate reductase, và sulfamethoxazole là chất ức chế dihydropteroate synthetase; khi kết hợp với nhau chúng có tác dụng hiệp đồng trong việc loại bỏ P. jirovecii. (Xem “Tổng quan về Trimethoprim-sulfamethoxazole”.)

Liều tiêu chuẩn của TMP-ЅMX là 15 đến 20 mg/kg/ngày bằng đường uống hoặc tĩnh mạch, chia thành ba hoặc bốn liều. Liều dùng TMP-ЅMX dựa trên thành phần TMP và được biểu thị là mg/kg mỗi ngày TMP. Trong một số trường hợp nhất định, chẳng hạn như ở bệnh nhân có bệnh đồng mắc, có thể xem xét liều thấp hơn của TMP-SMX. Có thể cần điều chỉnh liều dùng đối với suy thận; các khuyến nghị liều dùng chi tiết có sẵn trong chuyên khảo thông tin thuốc TMP-ЅMX được bao gồm trong.

Mức độ nghiêm trọng của bệnh quyết định liệu nên sử dụng liệu pháp đường uống hay đường tĩnh mạch:

Đối với bệnh nhân mắc bệnh từ nhẹ đến trung bình, chúng tôi ưu tiên liệu pháp đường uống vì TMP-ЅMX có khả năng hấp thụ qua đường uống tuyệt vời. Đối với hầu hết bệnh nhân, điều này là hai viên nén gấp đôi liều dùng cách nhau sáu hoặc tám giờ, tùy thuộc vào cân nặng cơ thể.

Đối với bệnh nhân mắc bệnh nặng, chúng tôi thực hiện liệu pháp tĩnh mạch. (Xem ‘Bệnh nặng’ ở trên.)

Trong những phụ nữ có thể mang thai, chúng tôi cũng dùng 4 mg axit folic mỗi ngày như một chất bổ sung để ngăn ngừa thiếu folate trong trường hợp họ mang thai khi đang dùng TMP-ЅMX 1. (Xem “Bổ sung axit folic trước và trong thai kỳ”.)

Chúng tôi điều trị bằng TMP-SMX ngay cả khi bệnh nhân được kê đơn TMP-ЅMX để phòng ngừa PЈP (xem ‘Phòng ngừa nhiễm trùng ban đầu’ bên dưới). Hầu hết các bệnh nhân bị PJP trong khi được kê đơn phòng ngừa TMP-SMX là do không tuân thủ thuốc 2. Mặc dù các tác nhân chứa sulfa có thể gây ra đột biến kháng thuốc trong gen dihydropteroate synthase của P. jirovecii 3, kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị là khó xảy ra 4.

Hiệu quả của TMP-ЅMX trong điều trị PJP đã được chứng minh rõ nhất ở những cá nhân mắc bệnh nặng 5-9. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 70 bệnh nhân PЈP nặng so sánh TMP-SMX với pentamidine, tỷ lệ sống sót cao hơn đáng kể ở những người dùng TMP-SMX (86 so với 61 phần trăm) 6. Đối với những người mắc bệnh từ nhẹ đến trung bình, không có dữ liệu chất lượng cao nào hỗ trợ việc sử dụng TMP-SMX hơn các tác nhân khác. Tuy nhiên, dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi và kinh nghiệm của các chuyên gia khác 1, chúng tôi đề xuất TMP-SMX để điều trị ban đầu PJP từ nhẹ đến trung bình. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình’ bên dưới.)

Có những dữ liệu đang tích lũy cho thấy liều thấp của TMP-ЅMX cũng hiệu quả như liều tiêu chuẩn TMP-SMX trong việc điều trị PJP. Trong một phân tích tổng hợp của ba nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm HIV, liều thấp của TMP-ЅMX (10 đến 12 mg/kg/ngày) có liên quan đến tỷ lệ tử vong ba tháng tương tự so với nhóm bệnh nhân TMP-ЅMX liều tiêu chuẩn lịch sử (9 so với 11 phần trăm) 10. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh liều thấp và liều tiêu chuẩn của TMP-ЅMX đang được tiến hành 11.

Các phác đồ thay thế

Đối với những người không thể dùng TMP-ЅMX, việc lựa chọn tác nhân thay thế nào để sử dụng dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh, tình trạng không dung nạp và dị ứng của bệnh nhân, và sự dễ dàng trong việc dùng thuốc (bảng 1). Có thể cần điều chỉnh liều lượng đối với suy thận đối với một số tác nhân; các khuyến nghị liều dùng chi tiết có sẵn trong các chuyên khảo thông tin thuốc cụ thể được bao gồm trong.

Các phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình

Nhiều phác đồ thay thế có thể được sử dụng để điều trị bệnh từ nhẹ đến trung bình; dữ liệu hiện có không ưu tiên phác đồ này hơn phác đồ khác. Điều này đã được minh họa trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên phân bổ 181 bệnh nhân bị PJP từ nhẹ đến trung bình (được xác định là gradient A-a O2 gradient <45 mmHg) điều trị bằng TMP-ЅMX, TMP-dapsone, hoặc clindamycin-primaquine trong 21 ngày 2. Bệnh nhân có gradient A-a O2 gradient từ 35 đến 45 mmHg cũng được dùng corticosteroid. Không có sự khác biệt đáng kể nào giữa các nhóm về tỷ lệ thất bại điều trị hoặc tử vong (khoảng 5 phần trăm ở mỗi nhóm điều trị). Tuy nhiên, nguy cơ độc tính huyết học và độc tính gan cao hơn đáng kể ở những người dùng clindamycin-primaquine và TMP-ЅMX, tương ứng.

Các phác đồ uống sau đây nên được dùng trong 21 ngày, và được liệt kê theo thứ tự ưu tiên của chúng tôi:

Clindamycin–primaquine – Clindamycin-primaquine bằng miệng được dùng dưới dạng clindamycin (450 mg mỗi sáu giờ hoặc 600 mg mỗi tám giờ) cùng với primaquine nền 30 mg mỗi ngày.

Trimethoprim–dapsone – Trimethoprim bằng miệng được dùng với liều 5 mg/kg (thường làm tròn đến 100 miligam gần nhất) ba lần mỗi ngày cùng với dapsone 100 mg mỗi ngày. Dapsone là một sulfone thường được dung nạp bởi những người có phản ứng phụ với TMP-SMX 12,13. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có phản ứng nghiêm trọng với TMP-ЅMX (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì độc tính, phát ban kèm sốt và triệu chứng toàn thân, bệnh huyết thanh, hoặc thiếu máu tán huyết), có vẻ thận trọng hơn là nên tránh dapsone. (Xem “Quá mẫn sulfonamide”, phần ‘Phản ứng chéo’.)

Atovaquone – Dung dịch Atovaquone có thể được sử dụng để điều trị PЈP nhẹ (xem ‘Bệnh nhẹ’ ở trên). Liều dùng là 750 mg hai lần mỗi ngày và nên dùng cùng thức ăn 14. Nói chung, chúng tôi không sử dụng tác nhân này để điều trị ban đầu bệnh trung bình vì atovaquone kém hiệu quả hơn TMP/ЅMX trong một thử nghiệm lâm sàng so sánh 15. Tuy nhiên, chúng tôi có thể chuyển bệnh nhân từ bệnh trung bình đến nặng sang atovaquone nếu họ cải thiện lâm sàng bằng một tác nhân mạnh hơn, nhưng đã phát triển phản ứng phụ.

Bệnh nhân nên được xét nghiệm thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) khi sử dụng phác đồ có chứa dapsone hoặc primaquine vì bệnh nhân thiếu G6PD có nguy cơ mắc thiếu máu tán huyết khi tiếp xúc với các tác nhân này. Bệnh nhân không dung nạp sulfa với thiếu G6PD và bệnh nhẹ nên được dùng atovaquone. Đối với những người bị thiếu G6PD và bệnh trung bình, quyết định sử dụng atovaquone, giảm nhạy cảm với TMP-SMX, hoặc chuyển sang liệu pháp tĩnh mạch với pentamidine phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và phản ứng trước đây của họ với TMP-ЅMX. Mặc dù tốt nhất là kết quả G6PD có sẵn trước khi bắt đầu điều trị, nhưng điều trị có thể được bắt đầu đồng thời với xét nghiệm vì nguy cơ của tình trạng thiếu hụt này khá thấp. (Xem “Đánh giá ban đầu người lớn mắc HIV”, phần ‘Thiếu G6PD’ và “Thiếu glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”.)

Các phác đồ thay thế cho bệnh nặng

Chúng tôi gợi ý clindamysin-primaquine cho bệnh nhân mắc bệnh nặng không thể dùng TMP-SMX. Tuy nhiên, primaquine phải được dùng qua đường uống; do đó, pentamidine qua đường tĩnh mạch phải được sử dụng cho bệnh nhân PЈP nặng bị dị ứng sulfonamide đe dọa tính mạng và không thể dùng thuốc uống. Những bệnh nhân như vậy nên được chuyển sang phác đồ ít độc hơn ngay khi họ có thể dung nạp liệu pháp đường uống.

Chúng tôi ưu tiên clindamycin-primaquine hơn pentamidine qua đường tĩnh mạch dựa trên tỷ lệ tác dụng phụ nặng thấp hơn. Ngoài ra, mặc dù không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào so sánh clindamysin-primaquine với pentamidine để điều trị PЈP nặng, nhưng phác đồ trước có vẻ hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn pentamidine khi được sử dụng như liệu pháp tuyến hai ở bệnh nhân không thể dùng hoặc thất bại với TMP-ЅMX 9,16,17. (Xem ‘Thất bại điều trị’ ở dưới đây.)

Thông tin cụ thể về các phác đồ thay thế bao gồm:

Clindamycin–primaquine – Clindamycin có thể được dùng qua tĩnh mạch với liều 600 mg mỗi sáu giờ hoặc 900 mg mỗi tám giờ. Bệnh nhân nên được điều trị tĩnh mạch cho đến khi họ ổn định lâm sàng (ví dụ: PaO2 ≥60 mmHg, nhịp thở <25) và có đường tiêu hóa hoạt động; sau đó, họ có thể chuyển sang clindamysin đường uống (450 mg mỗi sáu giờ hoặc 600 mg mỗi tám giờ).

Primaquine nền được dùng qua đường uống với liều 30 mg hàng ngày. Bệnh nhân nên được xét nghiệm G6PD khi bắt đầu phác đồ này vì bệnh nhân thiếu G6PD có nguy cơ mắc bệnh thiếu máu tán huyết khi tiếp xúc với primaquine. (Xem “Đánh giá ban đầu ở người lớn nhiễm HIV” và “Thiếu hụt Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”, mục ‘Thiếu hụt G6PD’.)

Pentamidine – Pentamidine được dùng qua tĩnh mạch với liều 4 mg/kg hàng ngày. Chúng tôi tránh dùng pentamidine ở bệnh nhân suy thận (tốc độ lọc cầu thận ước tính <60 mL/phút/1.73m2), cũng như những người bị viêm tụy đồng thời do độc tính tiềm tàng của nó. (Xem ‘Phản ứng có hại’ ở dưới đây.)

Bệnh nhân cần điều trị bằng pentamidine nên được nhập viện và theo dõi chặt chẽ bằng máy theo dõi điện tim tại giường và đo huyết áp thường xuyên. Thuốc nên được truyền trong ít nhất 60 phút khi bệnh nhân nằm ngửa và được bù nước đầy đủ.

Các phản ứng có hại với pentamidine là phổ biến và có thể nghiêm trọng. Những cá nhân cải thiện khi dùng pentamidine nên được chuyển sang phác đồ uống an toàn hơn ngay khi khả thi về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, liều pentamidine có thể được giảm xuống còn 3 mg/kg IV hàng ngày cho bệnh nhân bị độc tính nếu không có lựa chọn điều trị nào khác. (Xem ‘Phản ứng có hại’ ở dưới đây và ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình’ ở trên.)

Mặc dù có một số báo cáo về việc sử dụng echinocandin ở bệnh nhân không dung nạp hoặc thất bại với liệu pháp TMP-ЅMX, cần có nghiên cứu thêm để xác định vai trò của chúng trong điều trị PЈP 18.

Đối với bệnh nhân dị ứng sulfa, chúng tôi thu thập tiền sử chi tiết để đánh giá loại và mức độ phản ứng trước đây của họ; điều này sẽ cho phép chúng tôi xác định xem việc giảm nhạy cảm với TMP-SMX có an toàn cho họ hay không. Bệnh nhân trải qua quá trình giảm nhạy cảm nên tiếp tục điều trị bằng một trong các phác đồ thay thế này cho đến khi họ có thể dung nạp liều điều trị TMP-ЅMX. (Xem ‘Giảm nhạy cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ ở dưới đây.)

Sử dụng corticosteroid

Corticosteroid được sử dụng kết hợp với liệu pháp kháng Pneumocystis có thể giảm tỷ lệ tử vong và suy hô hấp liên quan đến PЈP 19. Nếu không có steroid, bệnh nhân PJP có thể xấu đi lâm sàng sau hai đến ba ngày điều trị, có lẽ là do tăng viêm phản ứng với các cơ thể đang chết. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm trùng phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng của bệnh phổi’.)

Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh lợi ích của việc dùng corticosteroid cho bệnh nhân PJP có bất thường trong trao đổi oxy khi nhập viện 20-22. Những phát hiện này đã được minh họa trong một đánh giá Cơ sở dữ liệu Cochrane về bảy thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đánh giá tác dụng của corticosteroid bổ trợ ở bệnh nhân NΙV mắc bệnh từ trung bình đến nặng 19. So với giả dược, tỷ số nguy cơ tử vong chung ở bệnh nhân nhận corticosteroid bổ trợ lần lượt là 0.56 (95% CI 0.32-0.98) sau một tháng và 0.59 (95% CI 0.41-0.85) sau ba đến bốn tháng theo dõi.

Đối tượng cần điều trị bằng corticosteroid

Chúng tôi khuyến nghị sử dụng corticosteroid bổ trợ cho bệnh nhân mắc bệnh từ mức độ trung bình đến nặng (bảng 1). (Xem ‘Bệnh mức độ trung bình’ ở trên và ‘Bệnh mức độ nặng’ ở trên.)

Nếu có dữ liệu khí máu, chúng tôi đồng ý với các hội đồng hướng dẫn và chỉ định steroid ở bệnh nhân có 1,23:

Áp suất riêng phần oxy <70 mmHg trong không khí phòng và/hoặc

Chỉ số oxy gradient phế g-động mạch (A-a) ≥35 mmHg

Tuy nhiên, với độ tin cậy của máy đo SpO2, chúng tôi không còn lấy khí máu chỉ để xác định nhu cầu corticosteroid nếu bệnh nhân có bằng chứng rõ ràng về giảm oxy máu (ví dụ: độ bão hòa oxy máu khi nghỉ ngơi trong không khí phòng <92 phần trăm). Khí máu vẫn có thể hữu ích để giúp xác định xem bệnh nhân có cần được đặt trong đơn vị chăm sóc đặc biệt và/hoặc có nên sử dụng chế độ truyền tĩnh mạch hay không. (Xem ‘Bệnh mức độ nặng’ ở trên.)

Chúng tôi cũng dùng corticosteroid cho bệnh nhân có triệu chứng hô hấp xấu đi sau khi bắt đầu điều trị. Mặc dù không có nghiên cứu có đối chứng nào đánh giá việc sử dụng corticosteroid trong bối cảnh này, một loạt ca bệnh đã gợi ý rằng có thể có một số lợi ích 24.

Phác đồ Corticosteroid

Corticosteroid nên được bắt đầu đồng thời với liệu pháp kháng Pneumocystis. Mặc dù các nghiên cứu chưa chứng minh liều lượng hoặc thời gian tối ưu của liệu pháp, chúng tôi sẽ dùng phác đồ uống 21 ngày sau 1,23:

Prednisone 40 mg, dùng hai lần mỗi ngày trong 5 ngày

tiếp theo là

Prednisone 40 mg, dùng hàng ngày trong 5 ngày

tiếp theo là

Prednisone 20 mg, dùng hàng ngày trong 11 ngày

Methylprednisolone tĩnh mạch có thể thay thế cho prednisone uống với liều lượng bằng 75 phần trăm liều prednisone nếu cần liệu pháp tĩnh mạch.

Thai kỳ

TMP-ЅMX là liệu pháp ưu tiên cho PJP ở phụ nữ mang thai. Nếu phải sử dụng phác đồ thay thế, chúng tôi ưu tiên trimethoprim-dapsone vì có kinh nghiệm lâm sàng với phác đồ này trong thai kỳ 1. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ ở trên và ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh nhẹ đến trung bình’ ở trên.)

Tuy nhiên, có những rủi ro liên quan đến việc sử dụng TMP-SMX và dapsone trong thai kỳ. Ví dụ:

Tiếp xúc với TMP-ЅMX trong tam cá nguyệt thứ nhất có liên quan đến nguy cơ tăng mắc dị tật ống thần kinh và các bất thường tim mạch, đường tiết niệu và các bất thường khác 25. Bổ sung Axit Folic có thể giảm nguy cơ này 26, nhưng có lo ngại rằng axit folic có thể dẫn đến tỷ lệ thất bại điều trị tăng cao ở bệnh nhân được điều trị PЈP. Do đó, chúng tôi chỉ dùng axit folic cho phụ nữ trong tam cá nguyệt thứ nhất. Ngoài ra, chúng tôi thực hiện siêu âm theo dõi từ 18 đến 20 tuần để đánh giá giải phẫu thai nhi 1.

Nếu sử dụng thuốc sulfa hoặc dapsone gần ngày sinh, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sơ sinh nên được thông báo vì có nguy cơ tăng mắc kernicterus.

Chúng tôi không sử dụng pentamidine tĩnh mạch ở phụ nữ mang thai vì các nghiên cứu trên động vật cho thấy pentamidine có thể gây độc tính và tử vong phôi thai khi được dùng với liều lượng tương tự như ở người 27. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh nặng’ ở trên.)

Chỉ định của corticosteroid tương tự như ở bệnh nhân không mang thai; tuy nhiên, phụ nữ mang thai nên được theo dõi chặt chẽ về đái tháo đường thai kỳ khi được điều trị bằng corticosteroid trong tam cá nguyệt thứ ba. Một số phụ nữ cũng có thể cần corticosteroid liều stress trong quá trình sinh 1. (Xem “Quản lý bệnh nhân phẫu thuật dùng glucocorticoid”.)

Các thảo luận chi tiết hơn về việc sử dụng TMP-ЅMX trong thai kỳ được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”, mục ‘Mang thai và cho con bú’ và “Đánh giá tiền sản ở phụ nữ nhiễm HIV trong môi trường dồi dào tài nguyên”, mục ‘Hóa phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội’.)

Tiên lượng

Hầu hết bệnh nhân được điều trị PЈP sẽ cải thiện sau điều trị. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị suy hô hấp tiến triển, ngay cả khi được điều trị thích hợp. Các nghiên cứu được thực hiện trước khi sử dụng rộng rãi liệu pháp kháng retrovirus cho thấy đáp ứng điều trị phụ thuộc một phần vào mức độ giảm oxy máu khi nhập viện 2,22,28,29. Ví dụ:

Bệnh nhân mắc bệnh từ nhẹ đến trung bình (gradient A-a O2 ≤45 mmHg) có tỷ lệ tử vong <10 phần trăm 2, trong khi bệnh nhân có các bất thường nghiêm trọng hơn trong trao đổi khí có tỷ lệ tử vong >20 phần trăm 22.

Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân PЈP và suy hô hấp cần nhập viện chăm sóc đặc biệt hoặc thở máy được báo cáo là cao tới 60 phần trăm 30-33.

Các yếu tố khác có liên quan đến kết quả xấu bao gồm tuổi tăng cao, tiền sử PЈP, nồng độ lactate dehydrogenase huyết thanh tăng cao, số lượng tế bào CD4 thấp và sự hiện diện của cytomegalovirus trong dịch rửa phế g 28,29,34-36.

Bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus (ART) cải thiện tiên lượng của bệnh nhân PJP và suy giảm miễn dịch nâng cao liên quan đến HIV 36-38. Trong một nghiên cứu quan sát bao gồm 5222 trường hợp PЈP ở 4412 bệnh nhân, tỷ lệ sống sót 12 tháng đã tăng từ 40 phần trăm vào năm 1992 lên 1993 và lên 63 phần trăm vào năm 1996 đến 1998 (tức là sau khi giới thiệu ART mạnh) 36. Việc dùng liệu pháp kháng retrovirus sớm sau khi bắt đầu điều trị PJP mang lại lợi ích tốt nhất. (Xem ‘Thời điểm bắt đầu ART’ bên dưới.)

Theo dõi bệnh nhân đang điều trị

Bệnh nhân cần được theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ điều trị, cũng như đáp ứng của họ với liệu pháp.

Đối với bệnh nhân mắc bệnh từ nhẹ đến trung bình được điều trị ngoại trú, chúng tôi sẽ lên lịch tái khám trong vòng một tuần kể từ khi bắt đầu điều trị để thực hiện đánh giá lâm sàng và lấy xét nghiệm phòng thí nghiệm. Tại lần khám đó, chúng tôi đo độ bão hòa oxy, thực hiện công thức máu toàn phần và đo chức năng thận, điện giải đồ và mức aminotransferase.

Đối với bệnh nhân mắc bệnh nặng cần nhập viện, cần đánh giá lâm sàng hàng ngày và theo dõi xét nghiệm phòng thí nghiệm thường xuyên hơn. Đối với những bệnh nhân này, chúng tôi theo dõi công thức máu toàn phần, điện giải đồ và chức năng gan ít nhất hai đến ba lần mỗi tuần. Những người dùng pentamidine nên được theo dõi chức năng thận, glucose, canxi và nồng độ điện giải hàng ngày; những bệnh nhân này nên được chuyển sang phác đồ ít độc hơn ngay khi họ có thể dung nạp liệu pháp bằng đường uống. (Xem ‘Các phác đồ thay thế’ ở trên.)

Những người dùng corticosteroid nên được theo dõi sự phát triển của các nhiễm trùng cơ hội mới, đặc biệt là bệnh nấm Candida 39-42. Trong một nghiên cứu quan sát trên 174 bệnh nhân PЈP, corticosteroid bổ trợ đã làm tăng khả năng mắc bệnh nấm Candida thực quản sau này 41.

Các phản ứng có hại

Một số phác đồ kháng nấm được sử dụng để điều trị PJP có liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể. Có thể cần thay đổi phác đồ đối với bệnh nhân bị các phản ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ: hội chứng Stevens Johnson với TMP-SMX, viêm tụy hoặc suy thận với pentamidine).

TMP-SMX – Các phản ứng có hại với TMP-SMX là phổ biến ở bệnh nhân được điều trị PJP 43. Các phản ứng có thể từ nhẹ đến nặng và bao gồm không dung nạp đường tiêu hóa, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban và sốt. Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm có thể cho thấy giảm bạch cầu và tăng kali máu đáng kể, cũng như bằng chứng tổn thương thận cấp và độc tính gan 44. Sulfonamide nên được ngưng ngay lập tức nếu có bất kỳ tình trạng nào sau đây 45:

Phát ban và/hoặc sốt dai dẳng hơn năm ngày

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <500 tế bào/mm3

Hạ huyết áp

Tăng kali máu khó kiểm soát

Sốt và triệu chứng giống cúm, tiếp theo là kích ứng kết mạc, tổn thương niêm mạc, da đau, tổn thương đích, phồng rộp hoặc bong tróc da

Chúng tôi cố gắng tiếp tục điều trị ở những bệnh nhân có phản ứng có hại với TMP-SMX mà không đe dọa tính mạng 1. Thuốc kháng histamine có thể hữu ích trong việc kiểm soát các phản ứng nhỏ. Hydrat hóa hoặc sodium polystyrene có thể được sử dụng để điều trị tăng kali máu do tái hấp thu kali của ống thận. Thảo luận chi tiết hơn về các phản ứng có hại với TMP-SMX được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”, phần ‘Tác dụng phụ và biện pháp phòng ngừa’.)

TMP-dapsone – Tác dụng phụ của TMP-dapsone bao gồm rối loạn tiêu hóa, phát ban, sốt, thiếu máu tán huyết và methemoglobinemia. Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cũng có thể cho thấy giảm bạch cầu trung tính, tăng kali máu và tăng men gan. Sự tương tác giữa trimethoprim và dapsone dường như làm tăng nồng độ của cả hai loại thuốc ở bệnh nhân được điều trị PJP, và điều này có thể làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ như thiếu máu và methemoglobinemia 46.

Clindamycin–primaquine – Tác dụng phụ bao gồm phát ban, sốt, tiêu chảy (bao gồm viêm đại tràng liên quan đến Clostridioides difficile), thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu trung tính và methemoglobinemia.

Atovaquone – Tác dụng phụ phổ biến nhất là rối loạn tiêu hóa. Các phản ứng có hại khác bao gồm sốt và tăng men gan. Phát ban cũng có thể xảy ra, nhưng ít phổ biến hơn so với các phác đồ khác.

Pentamidine – Các phản ứng có hại xảy ra ở tới 70 phần trăm bệnh nhân và bao gồm buồn nôn, rối loạn vị giác, loạn nhịp tim, tăng kali máu, độc tính thận, viêm tụy, giảm kali máu, hạ canxi máu, hạ đường huyết và tăng đường huyết. Bệnh nhân có thể bị đái tháo đường cần insulin vĩnh viễn sau khi điều trị bằng pentamidine 47. Độc tính thận của pentamidine là tích lũy và thường được thể hiện bằng sự tăng dần nồng độ creatinine trong quá trình điều trị. Việc sử dụng đồng thời các thuốc độc thận khác như amphotericin B, aminoglycosides và foscarnet làm tăng độc tính thận của pentamidine. Một số biến cố có hại, đặc biệt là hạ đường huyết và hạ huyết áp, có thể đe dọa tính mạng.

Thất bại điều trị

Bệnh nhân không có dấu hiệu cải thiện nào (ví dụ: nhịp thở nhanh, giảm oxy máu) sau bốn đến tám ngày điều trị được coi là thất bại điều trị 1. Thất bại điều trị có thể do mức độ nghiêm trọng của bệnh tại thời điểm chẩn đoán hoặc do nhiễm trùng đồng thời chưa được xác định trước đó. Có khả năng P. jirovecii có thể phát triển các đột biến liên quan đến kháng thuốc sulfa; tuy nhiên, tác động của tình trạng kháng thuốc lên kết quả điều trị vẫn chưa được thiết lập 3,4.

Cách tiếp cận của chúng tôi đối với thất bại điều trị như sau:

Chúng tôi điều chỉnh phác đồ điều trị cho bệnh nhân thất bại điều trị, đặc biệt là những người bị bệnh nặng và những người không cải thiện sau tám ngày. Tuy nhiên, cách tiếp cận này dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và các phát hiện từ các nghiên cứu chưa được kiểm soát, vì không có thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát nào để hướng dẫn việc tiếp tục hay thay đổi liệu pháp ban đầu. Các ví dụ về điều chỉnh điều trị bao gồm:

Nếu bệnh nhân tiến triển thành bệnh nặng trong khi đang nhận liệu pháp đường uống, chúng tôi sẽ dùng phác đồ tĩnh mạch (IV). Đối với những người đang dùng TMP-ЅMX đường uống, chúng tôi chuyển sang TMP-ЅMX tĩnh mạch. Bệnh nhân không dung nạp được TMP-SMX nên được chuyển sang clindamycin-primaquine. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ ở trên và ‘Phác đồ thay thế cho bệnh nặng’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân thất bại điều trị bằng phác đồ thay thế, chúng tôi xác định xem việc giảm nhạy cảm và chuyển sang TMP-ЅMX có phải là một lựa chọn hay không. (Xem ‘Giảm nhạy cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ bên dưới.)

Đối với những người thất bại điều trị bằng TMP-ЅMX tĩnh mạch, chúng tôi bắt đầu clindamycin-primaquine dựa trên kết quả của các nghiên cứu chưa được kiểm soát cho thấy phác đồ này cải thiện kết quả lâm sàng khi được sử dụng như liệu pháp cứu chữa để điều trị PЈP 9,16,48.

Bệnh nhân bị thất bại điều trị nên được đánh giá về nhiễm trùng đồng thời vì khoảng 15 phần trăm bệnh nhân PЈP sẽ có hơn một nhiễm trùng cơ hội. Điều này có thể bao gồm các xét nghiệm xâm lấn hơn như rửa phế g. Đối với bệnh nhân suy hô hấp nặng, liệu pháp kinh nghiệm nhắm vào một hoặc nhiều nhiễm trùng này có thể được chỉ định trong khi chờ kết quả xét nghiệm chẩn đoán. Thảo luận chi tiết hơn về nhiễm trùng hô hấp ở bệnh nhân HIV được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm trùng phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ và “Đánh giá các triệu chứng phổi ở người nhiễm HIV”, phần ‘Xét nghiệm xâm lấn’.)

Chúng tôi bắt đầu corticosteroid bổ trợ nếu tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi và họ cần oxy bổ sung. Một số bệnh nhân có thể ổn định ban đầu (ví dụ: bệnh nhẹ), và sau đó xấu đi về mặt lâm sàng hai đến ba ngày sau khi bắt đầu điều trị chống Pneumocystis. Những bệnh nhân như vậy thường có sự gia tăng gradient oxy phế g-động mạch do tăng viêm trong phổi khi các sinh vật bị tiêu diệt. Tuy nhiên, không có nghiên cứu có kiểm soát nào đánh giá việc sử dụng corticosteroid trong bối cảnh này. (Xem ‘Sử dụng corticosteroid’ ở trên.)

Suy hô hấp

Bệnh nhân có suy hô hấp tiến triển (ví dụ: tăng tần số thở, giảm độ bão hòa oxy) có thể cần hỗ trợ thông khí cơ học. Đối với những bệnh nhân này, nên sử dụng thể tích khí lưu thông thấp và áp lực nền do sự hiện diện tiềm tàng của các khoang khí, làm tăng nguy cơ tràn khí màng phổi 49. (Xem “Tổng quan về khởi động thông khí cơ học xâm lấn ở người lớn tại đơn vị chăm sóc đặc biệt”.)

Bệnh nhân suy hô hấp cũng nên được đánh giá về tràn khí màng phổi vì những người mắc PJP có nguy cơ bị tràn khí màng phổi, cả tự phát hoặc trong điều kiện thông khí cơ học 50-52. Những bệnh nhân bị tràn khí màng phổi trong điều kiện thông khí cơ học có tiên lượng xấu 50. Thảo luận về quản lý tràn khí màng phổi ở bệnh nhân HIV được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán tràn khí màng phổi”.)

Thời điểm bắt đầu ART

Hầu hết các bệnh nhân mắc PЈP không được dùng ART tại thời điểm chẩn đoán. Đối với những bệnh nhân này, chúng tôi khuyến nghị bắt đầu ART trong vòng hai tuần kể từ khi bắt đầu điều trị PЈP 1, tốt nhất là ngay khi họ ổn định với việc điều trị PЈP. Việc sử dụng ART sớm so với ART trì hoãn đã được hỗ trợ trong một thử nghiệm ghi danh 282 bệnh nhân mắc nhiễm trùng cơ hội (ՕI), trong đó phần lớn (63 phần trăm) mắc PЈP. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành nhóm ART sớm (bắt đầu trong vòng hai tuần kể từ khi bắt đầu điều trị ՕI) hoặc ART trì hoãn (bắt đầu sau khi hoàn thành điều trị ՕI) 53. Điều trị sớm đã giảm nguy cơ tiến triển và tử vong do AIDS gần một nửa, và không liên quan đến việc tăng các biến cố bất lợi hoặc tăng tỷ lệ mắc hội chứng viêm do tái cấu trúc miễn dịch (ΙRΙS). (Xem “Tổng quan về hội chứng viêm do tái cấu trúc miễn dịch”.)

Thảo luận chi tiết về việc lựa chọn phác đồ kháng retrovirus được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người chưa được điều trị HIV-1: Phương pháp tiếp cận chung”.)

Dự phòng thứ cấp

Sau khi hoàn thành liệu trình điều trị ban đầu 21 ngày, bệnh nhân nên tiếp tục nhận liệu pháp kháng khuẩn với liều giảm để ngăn ngừa nhiễm trùng tái phát (tức là dự phòng thứ cấp). Nguy cơ phát triển PЈP tái phát mà không có dự phòng thứ cấp là 60 đến 70 phần trăm mỗi năm ở những bệnh nhân không nhận ART 54. Các phác đồ kháng khuẩn được sử dụng cho dự phòng thứ cấp giống với các phác đồ được sử dụng để ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu và được mô tả dưới đây. (Xem ‘Phác đồ dự phòng’ bên dưới.)

Dự phòng thứ cấp có thể được ngừng ở những bệnh nhân đang nhận ART nếu họ có tải lượng vi-rút không phát hiện được và số lượng CD4 tăng lên ≥200 tế bào/microL trong ít nhất ba tháng. Việc ngừng dự phòng cũng hợp lý nếu số lượng CD4 nằm trong khoảng từ 100 đến 200 tế bào/microL và axit ribonucleic (RNA) của HIV vẫn dưới giới hạn phát hiện trong khoảng sáu tháng. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá thời điểm nào có thể ngừng dự phòng 55-58. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 113 bệnh nhân HIV có tiền sử PЈP đang dùng ART, dự phòng thứ cấp đã được ngừng an toàn sau khi số lượng tế bào CD4 tăng lên >200 tế bào/microL trong hơn ba tháng 56. Trong số 60 bệnh nhân ngừng dự phòng, không có trường hợp PЈP nào xảy ra trong thời gian theo dõi trung bình 12 tháng (95% CI 0 đến 4,5 đợt trên 100 người-năm).

Vẫn chưa rõ liệu dự phòng có nên được ngừng ở những bệnh nhân được chẩn đoán PЈP khi số lượng CD4 của họ là ≥200 tế bào/microL hay không. Chúng tôi thảo luận về việc ngừng dự phòng PЈP ở những cá nhân đã đạt được tình trạng ức chế vi sinh vật trong một khoảng thời gian (ví dụ: ít nhất ba đến sáu tháng), vì việc kiểm soát vi-rút NІV cải thiện chức năng miễn dịch độc lập với số lượng tế bào CD4 tuyệt đối 59,60. Tuy nhiên, nếu PЈP xảy ra khi số lượng CD4 >200 tế bào/microL trong khi đang dùng ART, có thể thận trọng hơn khi tiếp tục dự phòng suốt đời.

PHÒNG NGỪA NHIỄM KHUẨN BAN ĐẦU

Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nặng có nguy cơ mắc viêm phổi Pneumocystis (PJP). PJP có khả năng xảy ra nhất ở những bệnh nhân có số lượng CD4 <200 tế bào/microL và không được điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus (ART). Thảo luận chi tiết hơn về các yếu tố nguy cơ PJP được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân nhiễm HIV”, phần ‘Dịch tễ học’.)

Cách hiệu quả nhất để ngăn ngừa PJP là cải thiện chức năng miễn dịch bằng cách sử dụng liệu pháp kháng retrovirus (ART). Các tác nhân kháng khuẩn nên được dùng để phòng ngừa trong khi chờ phục hồi miễn dịch. (Xem ‘Bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus’ bên dưới và ‘Chỉ định phòng ngừa kháng khuẩn’ bên dưới và ‘Phác đồ phòng ngừa’ bên dưới.)

Nguy cơ mắc nhiễm trùng cũng có thể giảm bằng cách tránh tiếp xúc với P. jirovecii. Ví dụ, chúng tôi tránh để bệnh nhân nhập viện bị PЈP ở chung phòng với các bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác vì có dữ liệu cho thấy PЈP có thể lây truyền từ người này sang người khác 61. Tuy nhiên, không có bằng chứng rõ ràng nào cho thấy việc cách ly bệnh nhân PJP sẽ ngăn chặn sự lây truyền. Thảo luận chi tiết hơn về sự lây truyền PJP được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân nhiễm HIV”, phần ‘Sinh nguyên’.)

Bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus

Cách hiệu quả nhất để ngăn ngừa PJP là cải thiện hệ thống miễn dịch thông qua việc sử dụng ART. Do đó, liệu pháp kháng retrovirus nên được bắt đầu ở tất cả bệnh nhân có nguy cơ mắc PJP. Phục hồi miễn dịch làm giảm nguy cơ mắc PJP và cho phép ngừng dự phòng. (Xem bên dưới ‘Chỉ định dự phòng kháng khuẩn’ và ‘Ngừng dự phòng ban đầu’.)

Thảo luận chi tiết về việc lựa chọn phác đồ kháng retrovirus được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người chưa được điều trị bằng HIV-1: Cách tiếp cận chung”.)

Phòng ngừa kháng sinh

Phòng ngừa kháng sinh làm giảm nguy cơ mắc PJP chín lần ở bệnh nhân có số lượng CD4 <200 tế bào/microL và không dùng ART 54. Phòng ngừa cũng liên quan đến giảm chi phí chăm sóc sức khỏe và giảm tỷ lệ tử vong ở những người bị nhiễm trùng 54,62,63. Những lý do phổ biến nhất khiến việc phòng ngừa thất bại là không tuân thủ và/hoặc số lượng CD4 rất thấp (<50 tế bào/microL) 64.

Chỉ định dự phòng kháng sinh

Chúng tôi đồng ý với các hướng dẫn khuyến nghị dự phòng PJP ban đầu cho bệnh nhân có bất kỳ tình trạng nào sau đây 1:

Số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL (hoặc tỷ lệ phần trăm CD4 <14 phần trăm) và tải lượng virus HIV cao hơn giới hạn phát hiện

Số lượng CD4 <100 tế bào/microL bất kể tải lượng virus HIV là bao nhiêu

Chúng tôi cũng thực hiện dự phòng PJP cho những cá nhân mắc bệnh lý xác định AIDS nếu họ chưa bắt đầu ART hoặc chưa ức chế vi sinh vật học bằng phác đồ ART.

Cách tiếp cận này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu quan sát trên 23.412 bệnh nhân được điều trị bằng ART, trong đó 253 trường hợp PJP xảy ra trong khoảng năm năm 58. Dự phòng kháng sinh đã giảm đáng kể nguy cơ mắc PJP ở những bệnh nhân có số lượng CD4 <100 tế bào/microL (tỷ số tỷ lệ mắc điều chỉnh 0,41, 95% CI 0,27-0,60). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL và tải lượng virus <400 bản sao/mL, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc PJP giữa những người được và không được dự phòng kháng sinh (2,1 so với 1,2 trường hợp trên 1000 năm người theo dõi).

Các phác đồ phòng ngừa

Một số phác đồ uống có sẵn để phòng ngừa PЈP (bảng 2). Phác đồ nào nên sử dụng và liều lượng khuyến nghị bị ảnh hưởng bởi nhiễm trùng đồng thời hoặc trước đó với toxoplasmosis.

Đã có nhiều thử nghiệm so sánh hiệu quả của các phác đồ khác nhau để phòng ngừa PЈP 12,13,64-67. Tổng hợp lại, chúng cho thấy TMP-SMX là tác nhân hiệu quả nhất để phòng ngừa ở những bệnh nhân dung nạp được nó. Điều này được minh họa tốt nhất trong một phân tích tổng hợp của 35 nghiên cứu về phòng ngừa PЈP ở 6583 bệnh nhân 64. TMP-ЅMX vượt trội hơn so với dapsone hoặc pentamidine dạng khí dung để phòng ngừa PJP. Tuy nhiên, không thấy lợi thế sống sót có ý nghĩa thống kê ở những người dùng TMP-ЅMX so với các tác nhân thay thế.

Bệnh nhân không dị ứng sulfa

Chúng tôi khuyến nghị trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-ЅMX) là phương pháp điều trị lựa chọn để phòng ngừa PJP nguyên phát ở bệnh nhân không có tiền sử dị ứng sulfa. TMP-SMX cũng giảm nguy cơ nhiễm toxoplasmosis và nhiễm trùng do vi khuẩn (bao gồm nhiều nhiễm trùng hô hấp do vi khuẩn) 64,68,69.

Liều lượng TMP-ЅMX được sử dụng để phòng ngừa PJP phụ thuộc vào nguy cơ mắc toxoplasmosis của bệnh nhân. Các liều lượng được liệt kê ở trên là dành cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường; có thể cần điều chỉnh liều lượng đối với suy thận. Các khuyến nghị liều lượng chi tiết có sẵn trong chuyên khảo thông tin thuốc được bao gồm trong.

Chúng tôi dùng một viên nén hàm lượng gấp đôi (DS) mỗi ngày cho bệnh nhân cần liệu pháp kháng khuẩn để ngăn ngừa toxoplasmosis (tức là những người có số lượng CD4 <100 tế bào/microL và dương tính IgG với Toxoplasma gondii). (Xem “Toxoplasmosis ở bệnh nhân nhiễm HIV”, phần ‘Phòng ngừa nguyên phát’.)

Chúng tôi dùng một viên nén hàm lượng đơn (SS) mỗi ngày cho bệnh nhân không cần liệu pháp phòng ngừa toxoplasmosis. Một lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân này là một viên nén DS ba lần một tuần.

Ở phụ nữ có thể mang thai, chúng tôi cũng dùng 4 mg axit folic mỗi ngày như một chất bổ sung để ngăn ngừa thiếu folate trong trường hợp họ mang thai khi đang dùng TMP-ЅMX 1. (Xem “Bổ sung axit folic trước và trong thai kỳ”.)

Chúng tôi ưu tiên liều lượng TMP-ЅMX thấp hơn (ví dụ: một viên nén SS mỗi ngày) ở bệnh nhân không cần phòng ngừa toxoplasmosis vì chúng đã được chứng minh là hiệu quả trong việc ngăn ngừa PJP và dung nạp tốt hơn. Các tác dụng phụ nghiêm trọng yêu cầu ngừng phòng ngừa đã được báo cáo ở 25 đến 50 phần trăm bệnh nhân dùng TMP-ЅMX 12,66. Khoảng 40 phần trăm phản ứng yêu cầu ngừng TMP-ЅMX xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị 70. (Xem ‘Phản ứng có hại’ ở trên.)

Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 260 bệnh nhân NIV với số lượng CD4 <200 tế bào/microL và không có tiền sử PJP đã so sánh điều trị hàng ngày bằng TMP-ЅMX SS và TMP-SMX DS 71. Bệnh nhân được theo dõi trung bình 376 ngày, và không bệnh nhân nào ở cả hai nhóm bị PJP. Tuy nhiên, nhiều phản ứng có hại hơn yêu cầu ngừng điều trị đã được thấy với phác đồ DS (tỷ số nguy cơ 1.4, 95% CI 0.95-2.02).

Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác với thời gian theo dõi trung bình là 22 tháng đã so sánh TMP-SMX DS hàng ngày với TMP-ЅMX DS ba lần một tuần ở 2625 bệnh nhân nhiễm HΙV với số lượng tế bào CD4 <200 tế bào/microL 70. Trong phân tích ý định điều trị, tỷ lệ PJP hàng năm là tương tự ở cả hai nhóm (3,5 so

Bệnh nhân bị dị ứng sulfa

Đối với hầu hết các bệnh nhân không dung nạp TMP-SMX, chúng tôi sử dụng dapsone thay vì atovaquone vì nó là một lựa chọn thay thế ít tốn kém hơn và có hiệu quả tương đương với atovaquone 72,73. Dapsone là một sulfone thường được dung nạp bởi những người có phản ứng ngược với TMP-ЅMX 12,13. Tuy nhiên, có thể thận trọng tránh dapsone ở những bệnh nhân đã có phản ứng nghiêm trọng với TMP-ЅMX (ví dụ: hội chứng Stevens Johnson/hoại tử biểu bì độc tính, phát ban kèm sốt và triệu chứng toàn thân, bệnh huyết thanh, hoặc thiếu máu tán huyết). (Xem “Quá mẫn với sulfonaamid”, mục ‘Phản ứng chéo’.)

Aerosolized pentamidine (AP) là lựa chọn cuối cùng của chúng tôi. Mặc dù AP thường được dung nạp tốt, nhưng nó kém hiệu quả hơn các phác đồ khác, yêu cầu thiết bị đặc biệt và liên quan đến việc lây truyền các mầm bệnh hô hấp khác 12,74. Ngoài ra, AP chỉ có hiệu quả tại chỗ; nếu việc phân tán aerosol không đến được tất cả các phần của phổi, các khu vực không được điều trị vẫn có nguy cơ mắc PJP. Một lựa chọn khác cho bệnh nhân dị ứng TMP-SMX là giảm nhạy cảm với TMP-ЅMX. Điều này được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Giảm nhạy cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ bên dưới.)

Các phác đồ thay thế được dùng liều như sau:

Dapsone – Các phác đồ thông thường cho dapsone khi được sử dụng để dự phòng PJP là:

Dapsone 50 mg uống hai lần mỗi ngày

Dapsone 100 mg uống một lần mỗi ngày

Dapsone 50 mg uống một lần mỗi ngày cộng với pyrimethamine 50 mg một lần mỗi tuần và leucovorin 25 mg một lần mỗi tuần

(Dapsone 200 mg + pyrimethamine 75 mg + leucovorin 25 mg) uống một lần mỗi tuần

Nếu dapsone được kê đơn, bệnh nhân nên được sàng lọc để phát hiện thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) vì bệnh nhân thiếu G6PD có nguy cơ phát triển thiếu máu tán huyết với dapsone (xem “Thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”). Thảo luận chi tiết hơn về dapsone được tìm thấy ở trên. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình’ ở trên và ‘Phản ứng có hại’ ở trên.)

Atovaquone – Liều atovaquone dung dịch để dự phòng PJP là 1500 mg hàng ngày dùng cùng thức ăn. Thảo luận chi tiết hơn về atovaquone được tìm thấy ở trên. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh từ nhẹ đến trung bình’ ở trên và ‘Phản ứng có hại’ ở trên.)

Pentamidine aerosolized pentamidine – Chúng tôi chỉ dùng AP để dự phòng PJP khi các liệu pháp khác không thể được sử dụng. Liều khuyến nghị của AP là 300 mg hàng tháng qua máy nebulizer Respirgard II. AP thường được dùng kèm với hai lần xịt albuterol để giảm ho và co thắt phế quản.

Cần thực hiện sàng lọc lao hoạt động, bao gồm chụp X-quang ngực cơ bản, trước khi dùng AP vì có lo ngại về việc lây truyền lao cho nhân viên y tế và các bệnh nhân khác qua cơn co thắt phế quản do pentamidine 75,76. Ngoài ra, AP nên được dùng trong phòng áp suất âm để ngăn chặn cả các hạt aerosol của thuốc và bất kỳ vi trùng nào có thể bị ho ra. Khi AP cần được dùng trong phòng bệnh nhân riêng, nên sử dụng lều cách ly lọc HEPA và luồng không khí vào phòng này nên được thay đổi tạm thời thành áp suất âm, nếu có thể.

Các tác dụng phụ chính của AP là ho và co thắt phế quản. Việc sử dụng AP cũng là yếu tố nguy cơ phát triển tràn khí màng phổi 77. (Xem “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán tràn khí màng phổi”.)

Pentamidine tiêm tĩnh mạch pentamidine – Pentamidine tiêm tĩnh mạch là lựa chọn ít ưu tiên nhất để dự phòng PJP, nhưng là một lựa chọn cho những bệnh nhân không dung nạp TMP-SMX và các phác đồ thay thế khác. Pentamidine IV được dùng liều 300 mg sau mỗi 28 ngày.

Cần thận trọng khi sử dụng pentamidine IV, đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh đi kèm. Các tác dụng phụ bao gồm rối loạn nhịp tim, bất thường điện giải, suy thận, giảm bạch cầu, tăng và giảm đường huyết, và viêm tụy 78.

Dapsone đơn thuần và pentamidine aerosol không cung cấp đủ sự bảo vệ để ngăn ngừa tái hoạt động của T. gondii 79. Do đó, phải sử dụng các tác nhân bổ sung cho những bệnh nhân cần điều trị để ngăn ngừa bệnh toxoplasmosis. Thảo luận về việc phòng ngừa toxoplasmosis được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Toxoplasmosis ở bệnh nhân nhiễm HIV”, mục ‘Phòng ngừa’.)

Bệnh nhân đang được điều trị bệnh toxoplasmosis

Bệnh nhân đang được điều trị ban đầu hoặc duy trì bệnh toxoplasmosis bằng pyrimethamine/sulfadiazine không cần liệu pháp phòng ngừa bổ sung cho PJP. (Xem “Toxoplasmosis ở bệnh nhân nhiễm HIV”, phần ‘Các phác đồ ưu tiên’.)

Phụ nữ mang thai

Ngừng dự phòng ban đầu

Số lượng CD4 >200 tế bào/microl

Chúng tôi ngừng dự phòng PJP nguyên phát ở những bệnh nhân đang được điều trị ART và có tải lượng virus không phát hiện được nếu số lượng CD4 ≥200 tế bào/microL trong vòng ba tháng hoặc lâu hơn. Khuyến nghị này phù hợp với các hướng dẫn phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng cơ hội ở người lớn và thanh thiếu niên mắc HIV 1 và được hỗ trợ bởi nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ PJP thấp ở nhóm dân số này 80-83. Ví dụ, trong một phân tích tổng hợp đánh giá 12 nghiên cứu với 3035 đối tượng ngừng dự phòng PJP nguyên phát sau khi tái lập miễn dịch bằng ART (chủ yếu được xác định bằng số lượng tế bào CD4 >200 tế bào/microL), bảy trường hợp PJP đã xảy ra với tỷ lệ mắc tích lũy là 0,23 phần trăm (95% CI 0,09-0,48) 83.

Số lượng CD4 100-200 tế bào/microL

Chúng tôi ngưng dự phòng PJP ban đầu ở bệnh nhân có số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL nếu họ đang dùng ART và có tải lượng vi rút không phát hiện được trong ít nhất ba đến sáu tháng. Nguy cơ PJP có vẻ cực kỳ thấp ở những bệnh nhân như vậy nếu việc ức chế vi rút được duy trì 58,84. Trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi khoảng 5000 bệnh nhân trong thời gian trung vị 3,5 năm, không có trường hợp PЈP nào xảy ra ở những bệnh nhân bị ức chế vi rút và ngưng dự phòng với số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL (95% CI 0.0-2.7 ca trên 1000 năm người theo dõi) 58.

Số lượng CD4 <100 tế bào/microL

Chúng tôi thường ưu tiên tiếp tục phòng ngừa PJP ban đầu ở những bệnh nhân có số lượng CD4 <100 tế bào/microL. Khuyến nghị này phù hợp với các hướng dẫn về phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng cơ hội ở người lớn và thanh thiếu niên có NΙV 1. Vì hầu hết các bệnh nhân bắt đầu ART với số lượng tế bào CD4 thấp tăng trung bình 100 đến 200 tế bào/microL mỗi năm, họ thường đạt ngưỡng xem xét ngưng (tức là, số lượng tế bào CD4 ≥100 tế bào/microL và ức chế vi-rút kéo dài) trong vòng vài tháng. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang dùng ART, có tải lượng vi-rút không phát hiện được trong sáu tháng trở lên, và số lượng tế bào CD4 vẫn dưới 100 tế bào/microL, việc ngưng phòng ngừa ban đầu có thể hợp lý, mặc dù chúng tôi không thường xuyên làm điều này vì nguy cơ PЈP là cao nhất ở mức số lượng tế bào CD4 này.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi khoảng 5000 bệnh nhân dùng ART trong thời gian trung bình 4,3 năm, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc PЈP ở những bệnh nhân ngừng phòng ngừa PЈP ban đầu khi CD4 >200 tế bào/microL so với những người ngừng khi tải lượng vi-rút không phát hiện được trong ba tháng trở lên, bất kể số lượng tế bào CD4 (tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh 0,8, KTC 95% 0,6-1,1) 85. Tuy nhiên, bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 <100 tế bào/microL chiếm 67 phần trăm các trường hợp PJP mới, cho thấy rằng số lượng CD4 <100 tế bào/microL vẫn là một yếu tố nguy cơ gây PJP ngay cả ở những người có tải lượng vi-rút không phát hiện được.

Tái khởi động dự phòng ban đầu

Cần tái sử dụng dự phòng nếu:

Số lượng CD4 giảm xuống <100 tế bào/microL

Số lượng CD4 giảm từ 100-200 tế bào/microL và tải lượng vi-rút trở nên phát hiện được

Các khuyến nghị này phản ánh các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị nhiễm PЈP. Chúng tôi không khuyến nghị tái khởi động dự phòng ban đầu ở những bệnh nhân có số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL nếu tải lượng vi-rút của họ vẫn không phát hiện được trong sáu tháng trở lên. (Xem ‘Chỉ định dự phòng kháng khuẩn’ ở trên.)

GIẢM MẪN CẢM CHO BỆNH NHÂN DỊ ỨNG SULFA

Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) có thể được tái sử dụng cho một số cá nhân có tiền sử phản ứng da biệt lập với sulfa (tức là không có liên quan hệ thống). Các thảo luận chi tiết hơn về biểu hiện và quản lý dị ứng sulfonamide được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Quá mẫn sulfonamide” và “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”, phần ‘Tác dụng phụ và phòng ngừa’.)

Đối với những bệnh nhân như vậy, chúng tôi cố gắng “giảm mẫn cảm” bệnh nhân với TMP-SMX bằng cách tăng liều dần dần. Chúng tôi thực hiện phác đồ giảm mẫn cảm sau đây bằng dung dịch huyền phù TMP-SMX nhi khoa (TMP 8 mg/mL và SMX 40 mg/mL) 86:

Ngày 1: 1.25 mL một lần

Ngày 2: 1.25 mL hai lần mỗi ngày

Ngày 3: 1.25 mL ba lần mỗi ngày

Ngày 4: 2.5 mL hai lần mỗi ngày

Ngày 5: 2.5 mL ba lần mỗi ngày

Ngày 6: một viên SS

Một viên SS mỗi ngày có thể được sử dụng để phòng ngừa. Đối với những người cần liều điều trị đầy đủ, liều có thể được tăng dần qua nhiều ngày (xem ‘Phác đồ ưu tiên’ ở trên).

Ví dụ, phác đồ trên có thể được tiếp tục như sau:

Ngày 7: một viên SS ba lần mỗi ngày

Ngày 8: Một viên DS hai lần mỗi ngày

Ngày 9: Hai viên DS hai lần mỗi ngày

Ngày 10: Hai viên DS ba lần mỗi ngày (để đạt liều mục tiêu khoảng 15 mg/kg/ngày đối với người nặng 60 kg)

Cần sử dụng phác đồ PЈP thay thế cho đến khi bệnh nhân có thể dung nạp liều điều trị. (Xem ‘Phác đồ thay thế’ ở trên.)

Mặc dù phần lớn bệnh nhân có thể dung nạp TMP-SMX khi tái thử với liều đầy đủ 86,87, việc tăng liều trong một đến hai tuần làm giảm nguy cơ phát triển phản ứng có hại 86,88. Ví dụ, một thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh việc tăng liều TMP-SMX với việc tiếp tục ngay lập tức một viên SS hàng ngày ở 190 bệnh nhân HIV trước đây đã ngừng TMP-SMX do phản ứng có hại 86. Thử nghiệm đã bị dừng sớm bởi hội đồng giám sát vì nhiều bệnh nhân được tăng liều vẫn tiếp tục dùng TMP-SMX sau sáu tháng (75 so với 57 phần trăm).

Giảm mẫn cảm với TMP-SMX được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Quá mẫn sulfonamide”, phần ‘Phác đồ cho phát ban và sốt dạng ban đỏ trước đây’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tổng quan − Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (trước đây gọi là viêm phổi do Pneumocystis carinii hoặc PJP) là nhiễm trùng hô hấp cơ hội phổ biến nhất ở bệnh nhân nhiễm HIV. Nó thường xảy ra ở bệnh nhân HIV có số lượng CD4 <200 tế bào/microL và không được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus hoặc dự phòng thích hợp. Điều trị kháng nấm nhắm vào P. jiroveci là phương pháp điều trị chính cho PJP. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Tiếp cận điều trị − Phương pháp tiếp cận điều trị (ví dụ: lựa chọn thuốc, phương thức dùng thuốc và sử dụng corticosteroid bổ trợ) dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh. Liều lượng và thời gian dùng thuốc ưu tiên và thay thế được trình bày trong bảng (bảng 1). (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ ở trên và ‘Phác đồ thay thế’ ở trên.)

Bệnh nặng − Đối với bệnh nhân bị bệnh nặng, chúng tôi khuyến nghị điều trị bằng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) tĩnh mạch (IV) thay vì pentamidine IV (Cấp độ 1A). Đối với bệnh nhân bị bệnh nặng không thể dùng TMP-SMX, chúng tôi đề xuất clindamycin-primaquine thay vì pentamidine IV (Cấp độ 2B). Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân không thể dùng thuốc qua đường uống, pentamidine là lựa chọn IV duy nhất. Nếu sử dụng pentamidine, bệnh nhân nên chuyển sang phác đồ ít độc hơn ngay khi họ có thể dung nạp liệu pháp qua đường uống. (Xem ‘Bệnh nặng’ ở trên.)

Bệnh nhẹ đến trung bình − Đối với những người mắc bệnh nhẹ đến trung bình, chúng tôi đề xuất điều trị bằng TMP-SMX qua đường uống thay vì trimethoprim-dapsone qua đường uống (Cấp độ 2B). Đối với hầu hết những người mắc bệnh nhẹ đến trung bình không thể dùng TMP-SMX, chúng tôi đề xuất dapsone cộng với trimethoprim hoặc clindamycin cộng với primaquine thay vì atovaquone (Cấp độ 2B). Điều trị bằng atovaquone cho PJP nên ưu tiên giới hạn ở bệnh nhân bị bệnh nhẹ, hoặc để hoàn thành liệu trình điều trị ở bệnh nhân cải thiện bằng TMP-SMX nhưng bị phản ứng phụ và cần phải ngừng thuốc. (Xem ‘Bệnh nhẹ’ ở trên và ‘Bệnh trung bình’ ở trên.)

Chỉ định nhập viện − Bệnh nhân PJP đôi khi trở nặng sau hai đến ba ngày điều trị. Nói chung, việc nhập viện để điều trị là cần thiết ở những bệnh nhân cần điều trị bằng corticosteroid, điều trị ban đầu bằng pentamidine IV do các tác dụng phụ tiềm ẩn của liệu pháp (ví dụ: hạ đường huyết, hạ huyết áp), và những bệnh nhân có khả năng tuân thủ điều trị hoặc theo dõi xét nghiệm khó khăn. (Xem ‘Chỉ định nhập viện’ ở trên.)

Sử dụng corticosteroid bổ trợ − Đối với bệnh nhân bị bệnh từ trung bình đến nặng (ví dụ: áp suất riêng phần oxy <70 mmHg trong không khí phòng và/hoặc gradient oxy phế g-động mạch (A-a) ≥35 mmHg), chúng tôi khuyến nghị bắt đầu corticosteroid (Cấp độ 1A). Chúng tôi cũng dùng corticosteroid cho bệnh nhân có bằng chứng rõ ràng về giảm oxy máu (ví dụ: độ bão hòa oxy không khí phòng khi nghỉ ngơi <92 phần trăm). Corticosteroid nên được dùng đồng thời với liệu pháp kháng Pneumocystis trong trường hợp này để giảm tỷ lệ tử vong và suy hô hấp liên quan đến PJP. (Xem ‘Sử dụng corticosteroid’ ở trên.)

Tiếp cận bệnh nhân mang thai − TMP-SMX là liệu pháp ưu tiên cho PJP ở phụ nữ mang thai. Nếu phải sử dụng liệu pháp thay thế, trimethoprim-dapsone có thể được dùng vì có kinh nghiệm lâm sàng với phác đồ này trong thai kỳ. (Xem ‘Mang thai’ ở trên.)

Ở những phụ nữ có thể mang thai và đang bắt đầu dùng TMP-SMX, chúng tôi cũng dùng 4 mg acid folic mỗi ngày như một chất bổ sung để ngăn ngừa thiếu folate trong trường hợp họ mang thai.

Theo dõi bệnh nhân đang điều trị − Bệnh nhân nên được theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ điều trị và đáp ứng của họ với liệu pháp. Có thể cần thay đổi phác đồ đối với những bệnh nhân bị phản ứng bất lợi nghiêm trọng (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson với TMP-SMX, viêm tụy, hoặc suy thận với pentamidine). Chúng tôi cũng điều chỉnh phác đồ điều trị cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp (không cải thiện sau bốn đến tám ngày điều trị), đặc biệt là những người bị bệnh nặng không cải thiện sau tám ngày. (Xem ‘Theo dõi bệnh nhân đang điều trị’ ở trên.)

Thời điểm bắt đầu ART − Đối với bệnh nhân PJP không được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ART) tại thời điểm chẩn đoán, chúng tôi khuyến nghị bắt đầu ART trong vòng hai tuần sau điều trị PJP (Cấp độ 1B). ART sớm (so với bắt đầu điều trị sau khi điều trị PJP) có thể giảm nguy cơ tiến triển AIDS và tử vong ở bệnh nhân mắc PJP. (Xem ‘Thời điểm bắt đầu ART’ ở trên.)

Dự phòng thứ cấp − Sau khi hoàn thành liệu trình ban đầu 21 ngày, bệnh nhân nên tiếp tục nhận liệu pháp kháng nấm liều giảm để ngăn ngừa nhiễm trùng tái phát (tức là dự phòng thứ cấp). Dự phòng thứ cấp có thể ngừng ở bệnh nhân đang dùng ART nếu họ có tải lượng vi-rút không phát hiện được và số lượng CD4 tăng lên ≥200 tế bào/microL trong ít nhất ba tháng. (Xem ‘Dự phòng thứ cấp’ ở trên.)

Phòng ngừa nhiễm trùng ban đầu − Cách hiệu quả nhất để ngăn ngừa PJP là cải thiện hệ thống miễn dịch thông qua việc sử dụng ART. (Xem ‘Phòng ngừa nhiễm trùng ban đầu’ ở trên.)

Chỉ định dự phòng − Chúng tôi chỉ định dự phòng PJP cho bệnh nhân có bất kỳ đặc điểm nào sau:

Số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL (hoặc tỷ lệ CD4 <14 phần trăm) và tải lượng vi-rút HIV cao hơn giới hạn phát hiện

Số lượng CD4 <100 tế bào/microL bất kể tải lượng vi-rút HIV

Bệnh lý xác định AIDS cộng với chưa bắt đầu ART hoặc không được ức chế vi-rút khi đang dùng phác đồ ART (xem ‘Chỉ định dự phòng kháng nấm’ ở trên)

Phác đồ dự phòng − Đối với bệnh nhân đáp ứng tiêu chí dự phòng PJP, chúng tôi khuyến nghị TMP-SMX thay vì dapsone (Cấp độ 1A). Đối với những cá nhân không thể dùng TMP-SMX hoặc dapsone, atovaquone được ưu tiên hơn aerosolized pentamidine (bảng 2). (Xem ‘Phác đồ dự phòng’ ở trên.)

Ngừng dự phòng − Chúng tôi ngừng dự phòng PJP ban đầu ở bệnh nhân đang dùng ART nếu họ có tải lượng vi-rút không phát hiện được và số lượng CD4 tăng lên ≥200 tế bào/microL trong ít nhất ba tháng hoặc có sự ức chế vi-rút kéo dài và số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL. (Xem ‘Ngừng dự phòng ban đầu’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Panel on Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. National Institutes of Health, Centers for Disease Control and Prevention, HIV Medicine Association, and Infectious Diseases Society of America. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescent-opportunistic-infections/whats-new (Accessed on October 01, 2024).
  2. Safrin S, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. A double-blind, randomized, trial of oral trimethoprim-sulfamethoxazole, dapsone-trimethoprim, and clindamycin-primaquine. ACTG 108 Study Group. Ann Intern Med 1996; 124:792.
  3. Kazanjian P, Armstrong W, Hossler PA, et al. Pneumocystis carinii mutations are associated with duration of sulfa or sulfone prophylaxis exposure in AIDS patients. J Infect Dis 2000; 182:551.
  4. Navin TR, Beard CB, Huang L, et al. Effect of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthase gene on outcome of P carinii pneumonia in patients with HIV-1: a prospective study. Lancet 2001; 358:545.
  5. Wharton JM, Coleman DL, Wofsy CB, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A prospective randomized trial. Ann Intern Med 1986; 105:37.
  6. Sattler FR, Cowan R, Nielsen DM, Ruskin J. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with pentamidine for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A prospective, noncrossover study. Ann Intern Med 1988; 109:280.
  7. Klein NC, Duncanson FP, Lenox TH, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients: results of a large prospective randomized treatment trial. AIDS 1992; 6:301.
  8. Noskin GA, Murphy RL, Black JR, Phair JP. Salvage therapy with clindamycin/primaquine for Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Infect Dis 1992; 14:183.
  9. Smego RA Jr, Nagar S, Maloba B, Popara M. A meta-analysis of salvage therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161:1529.
  10. Butler-Laporte G, Smyth E, Amar-Zifkin A, et al. Low-Dose TMP-SMX in the Treatment of Pneumocystis jirovecii Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Open Forum Infect Dis 2020; 7:ofaa112.
  11. Sohani ZN, Butler-Laporte G, Aw A, et al. Low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia (LOW-TMP): protocol for a phase III randomised, placebo-controlled, dose-comparison trial. BMJ Open 2022; 12:e053039.
  12. Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA, et al. A randomized trial of three antipneumocystis agents in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. NIAID AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1995; 332:693.
  13. Beumont MG, Graziani A, Ubel PA, MacGregor RR. Safety of dapsone as Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis in human immunodeficiency virus-infected patients with allergy to trimethoprim/sulfamethoxazole. Am J Med 1996; 100:611.
  14. Kovacs JA, Gill VJ, Meshnick S, Masur H. New insights into transmission, diagnosis, and drug treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. JAMA 2001; 286:2450.
  15. Falloon J, Kovacs J, Hughes W, et al. A preliminary evaluation of 566C80 for the treatment of Pneumocystis pneumonia in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1991; 325:1534.
  16. Helweg-Larsen J, Benfield T, Atzori C, Miller RF. Clinical efficacy of first- and second-line treatments for HIV-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia: a tri-centre cohort study. J Antimicrob Chemother 2009; 64:1282.
  17. Kim T, Kim SH, Park KH, et al. Clindamycin-primaquine versus pentamidine for the second-line treatment of pneumocystis pneumonia. J Infect Chemother 2009; 15:343.
  18. Huang YS, Liu CE, Lin SP, et al. Echinocandins as alternative treatment for HIV-infected patients with Pneumocystis pneumonia. AIDS 2019; 33:1345.
  19. Ewald H, Raatz H, Boscacci R, et al. Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with HIV infection. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD006150.
  20. Montaner JS, Lawson LM, Levitt N, et al. Corticosteroids prevent early deterioration in patients with moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia and the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1990; 113:14.
  21. Bozzette SA, Sattler FR, Chiu J, et al. A controlled trial of early adjunctive treatment with corticosteroids for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. N Engl J Med 1990; 323:1451.
  22. Gagnon S, Boota AM, Fischl MA, et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1990; 323:1444.
  23. National Institutes of Health-University of California Expert Panel for Corticosteroids as Adjunctive Therapy for Pneumocystis Pneumonia. Consensus statement on the use of corticosteroids as adjunctive therapy for pneumocystis pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1500.
  24. LaRocco A Jr, Amundson DE, Wallace MR, et al. Corticosteroids for Pneumocystis carinii pneumonia with acute respiratory failure. Experience with rescue therapy. Chest 1992; 102:892.
  25. Czeizel AE, Rockenbauer M, Sørensen HT, Olsen J. The teratogenic risk of trimethoprim-sulfonamides: a population based case-control study. Reprod Toxicol 2001; 15:637.
  26. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2000; 343:1608.
  27. Harstad TW, Little BB, Bawdon RE, et al. Embryofetal effects of pentamidine isethionate administered to pregnant Sprague-Dawley rats. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:912.
  28. Antinori A, Maiuro G, Pallavicini F, et al. Prognostic factors of early fatal outcome and long-term survival in patients with Pneumocystis carinii pneumonia and acquired immunodeficiency syndrome. Eur J Epidemiol 1993; 9:183.
  29. Fernandez P, Torres A, Miro JM, et al. Prognostic factors influencing the outcome in pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. Thorax 1995; 50:668.
  30. Wachter RM, Russi MB, Bloch DA, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and respiratory failure in AIDS. Improved outcomes and increased use of intensive care units. Am Rev Respir Dis 1991; 143:251.
  31. Dickson SJ, Batson S, Copas AJ, et al. Survival of HIV-infected patients in the intensive care unit in the era of highly active antiretroviral therapy. Thorax 2007; 62:964.
  32. Curtis JR, Yarnold PR, Schwartz DN, et al. Improvements in outcomes of acute respiratory failure for patients with human immunodeficiency virus-related Pneumocystis carinii pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:393.
  33. Miller RF, Allen E, Copas A, et al. Improved survival for HIV infected patients with severe Pneumocystis jirovecii pneumonia is independent of highly active antiretroviral therapy. Thorax 2006; 61:716.
  34. Benfield TL, Helweg-Larsen J, Bang D, et al. Prognostic markers of short-term mortality in AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia. Chest 2001; 119:844.
  35. Jensen AM, Lundgren JD, Benfield T, et al. Does cytomegalovirus predict a poor prognosis in Pneumocystis carinii pneumonia treated with corticosteroids? A note for caution. Chest 1995; 108:411.
  36. Dworkin MS, Hanson DL, Navin TR. Survival of patients with AIDS, after diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia, in the United States. J Infect Dis 2001; 183:1409.
  37. Powell K, Davis JL, Morris AM, et al. Survival for patients With HIV admitted to the ICU continues to improve in the current era of combination antiretroviral therapy. Chest 2009; 135:11.
  38. Morris A, Wachter RM, Luce J, et al. Improved survival with highly active antiretroviral therapy in HIV-infected patients with severe Pneumocystis carinii pneumonia. AIDS 2003; 17:73.
  39. Nelson MR, Erskine D, Hawkins DA, Gazzard BG. Treatment with corticosteroids–a risk factor for the development of clinical cytomegalovirus disease in AIDS. AIDS 1993; 7:375.
  40. Horsburgh CR Jr. Mycobacterium avium complex infection in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1991; 324:1332.
  41. Gallant JE, Chaisson RE, Moore RD. The effect of adjunctive corticosteroids for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia on mortality and subsequent complications. Chest 1998; 114:1258.
  42. Martos A, Podzamczer D, Martinez-Lacasa J, et al. Steroids do not enhance the risk of developing tuberculosis or other AIDS-related diseases in HIV-infected patients treated for Pneumocystis carinii pneumonia. AIDS 1995; 9:1037.
  43. Medina I, Mills J, Leoung G, et al. Oral therapy for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus trimethoprim-dapsone. N Engl J Med 1990; 323:776.
  44. Gordin FM, Simon GL, Wofsy CB, Mills J. Adverse reactions to trimethoprim-sulfamethoxazole in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1984; 100:495.
  45. Bayard PJ, Berger TG, Jacobson MA. Drug hypersensitivity reactions and human immunodeficiency virus disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5:1237.
  46. Lee BL, Medina I, Benowitz NL, et al. Dapsone, trimethoprim, and sulfamethoxazole plasma levels during treatment of Pneumocystis pneumonia in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Evidence of drug interactions. Ann Intern Med 1989; 110:606.
  47. Liegl U, Bogner JR, Goebel FD. Insulin-dependent diabetes mellitus following pentamidine therapy in a patient with AIDS. Clin Investig 1994; 72:1027.
  48. Benfield T, Atzori C, Miller RF, Helweg-Larsen J. Second-line salvage treatment of AIDS-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia: a case series and systematic review. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48:63.
  49. Huang L, Quartin A, Jones D, Havlir DV. Intensive care of patients with HIV infection. N Engl J Med 2006; 355:173.
  50. Pastores SM, Garay SM, Naidich DP, Rom WN. Review: pneumothorax in patients with AIDS-related Pneumocystis carinii pneumonia. Am J Med Sci 1996; 312:229.
  51. Rosen MJ, Clayton K, Schneider RF, et al. Intensive care of patients with HIV infection: utilization, critical illnesses, and outcomes. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:67.
  52. Tumbarello M, Tacconelli E, Pirronti T, et al. Pneumothorax in HIV-infected patients: role of Pneumocystis carinii pneumonia and pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 1997; 10:1332.
  53. Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS One 2009; 4:e5575.
  54. Stansell JD, Osmond DH, Charlebois E, et al. Predictors of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected persons. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:60.
  55. Ledergerber B, Mocroft A, Reiss P, et al. Discontinuation of secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who have a response to antiretroviral therapy. Eight European Study Groups. N Engl J Med 2001; 344:168.
  56. Lopez Bernaldo de Quiros JC, Miro JM, Peña JM, et al. A randomized trial of the discontinuation of primary and secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia after highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection. Grupo de Estudio del SIDA 04/98. N Engl J Med 2001; 344:159.
  57. Mussini C, Pezzotti P, Antinori A, et al. Discontinuation of secondary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected patients: a randomized trial by the CIOP Study Group. Clin Infect Dis 2003; 36:645.
  58. Opportunistic Infections Project Team of the Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research in Europe (COHERE), Mocroft A, Reiss P, et al. Is it safe to discontinue primary Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis in patients with virologically suppressed HIV infection and a CD4 cell count <200 cells/microL? Clin Infect Dis 2010; 51:611.
  59. Swindells S, Evans S, Zackin R, et al. Predictive value of HIV-1 viral load on risk for opportunistic infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:154.
  60. Kaplan JE, Hanson DL, Jones JL, et al. Viral load as an independent risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents. AIDS 2001; 15:1831.
  61. Kovacs JA, Masur H. Prophylaxis against opportunistic infections in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 2000; 342:1416.
  62. Dohn MN, Baughman RP, Vigdorth EM, Frame DL. Equal survival rates for first, second, and third episodes of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1992; 152:2465.
  63. Gallant JE, McAvinue SM, Moore RD, et al. The impact of prophylaxis on outcome and resource utilization in Pneumocystis carinii pneumonia. Chest 1995; 107:1018.
  64. Ioannidis JP, Cappelleri JC, Skolnik PR, et al. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of Pneumocystis carinii prophylactic regimens. Arch Intern Med 1996; 156:177.
  65. Fischl MA, Dickinson GM, La Voie L. Safety and efficacy of sulfamethoxazole and trimethoprim chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS. JAMA 1988; 259:1185.
  66. Schneider MM, Hoepelman AI, Eeftinck Schattenkerk JK, et al. A controlled trial of aerosolized pentamidine or trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus infection. The Dutch AIDS Treatment Group. N Engl J Med 1992; 327:1836.
  67. Hardy WD, Feinberg J, Finkelstein DM, et al. A controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole or aerosolized pentamidine for secondary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. AIDS Clinical Trials Group Protocol 021. N Engl J Med 1992; 327:1842.
  68. Hirschtick RE, Glassroth J, Jordan MC, et al. Bacterial pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. N Engl J Med 1995; 333:845.
  69. Mermin J, Lule J, Ekwaru JP, et al. Effect of co-trimoxazole prophylaxis on morbidity, mortality, CD4-cell count, and viral load in HIV infection in rural Uganda. Lancet 2004; 364:1428.
  70. El-Sadr WM, Luskin-Hawk R, Yurik TM, et al. A randomized trial of daily and thrice-weekly trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected persons. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA). Clin Infect Dis 1999; 29:775.
  71. Schneider MM, Nielsen TL, Nelsing S, et al. Efficacy and toxicity of two doses of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus. Dutch AIDS Treatment Group. J Infect Dis 1995; 171:1632.
  72. El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM, et al. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. Community Program for Clinical Research on AIDS and the AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1998; 339:1889.
  73. Chan C, Montaner J, Lefebvre EA, et al. Atovaquone suspension compared with aerosolized pentamidine for prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected subjects intolerant of trimethoprim or sulfonamides. J Infect Dis 1999; 180:369.
  74. Hirschel B, Lazzarin A, Chopard P, et al. A controlled study of inhaled pentamidine for primary prevention of Pneumocystis carinii pneumonia. N Engl J Med 1991; 324:1079.
  75. Beck-Sagué C, Dooley SW, Hutton MD, et al. Hospital outbreak of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis infections. Factors in transmission to staff and HIV-infected patients. JAMA 1992; 268:1280.
  76. Fischl MA, Uttamchandani RB, Daikos GL, et al. An outbreak of tuberculosis caused by multiple-drug-resistant tubercle bacilli among patients with HIV infection. Ann Intern Med 1992; 117:177.
  77. Metersky ML, Colt HG, Olson LK, Shanks TG. AIDS-related spontaneous pneumothorax. Risk factors and treatment. Chest 1995; 108:946.
  78. Dohn MN, Weinberg WG, Torres RA, et al. Oral atovaquone compared with intravenous pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. Atovaquone Study Group. Ann Intern Med 1994; 121:174.
  79. Bucher HC, Griffith L, Guyatt GH, Opravil M. Meta-analysis of prophylactic treatments against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasma encephalitis in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997; 15:104.
  80. Kaplan JE, Hanson DL, Navin TR, Jones JL. Risk factors for primary Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected adolescents and adults in the United States: reassessment of indications for chemoprophylaxis. J Infect Dis 1998; 178:1126.
  81. Weverling GJ, Mocroft A, Ledergerber B, et al. Discontinuation of Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis after start of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. EuroSIDA Study Group. Lancet 1999; 353:1293.
  82. Furrer H, Egger M, Opravil M, et al. Discontinuation of primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected adults treated with combination antiretroviral therapy. Swiss HIV Cohort Study. N Engl J Med 1999; 340:1301.
  83. Trikalinos TA, Ioannidis JP. Discontinuation of Pneumocystis carinii prophylaxis in patients infected with human immunodeficiency virus: a meta-analysis and decision analysis. Clin Infect Dis 2001; 33:1901.
  84. D'Egidio GE, Kravcik S, Cooper CL, et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis is not required with a CD4+ T-cell count < 200 cells/microl when viral replication is suppressed. AIDS 2007; 21:1711.
  85. Atkinson A, Zwahlen M, Barger D, et al. Withholding Primary Pneumocystis Pneumonia Prophylaxis in Virologically Suppressed Patients With Human Immunodeficiency Virus: An Emulation of a Pragmatic Trial in COHERE. Clin Infect Dis 2021; 73:195.
  86. Leoung GS, Stanford JF, Giordano MF, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) dose escalation versus direct rechallenge for Pneumocystis Carinii pneumonia prophylaxis in human immunodeficiency virus-infected patients with previous adverse reaction to TMP-SMZ. J Infect Dis 2001; 184:992.
  87. Carr A, Penny R, Cooper DA. Efficacy and safety of rechallenge with low-dose trimethoprim-sulphamethoxazole in previously hypersensitive HIV-infected patients. AIDS 1993; 7:65.
  88. Para MF, Finkelstein D, Becker S, et al. Reduced toxicity with gradual initiation of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia: AIDS Clinical Trials Group 268. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:337.