Các hội chứng thiếu hụt tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

Tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) là các bạch cầu bẩm sinh, đóng vai trò quan trọng trong việc phòng thủ chống lại các tế bào bị nhiễm virus và trong giám sát khối u 1-4. Các tế bào này được coi là một phần của hệ miễn dịch bẩm sinh vì chúng không yêu cầu tiếp xúc trước với các kháng nguyên lạ, gây bệnh hoặc nguy hiểm để hoạt động. Tế bào NK là thành viên ban đầu của một nhóm lớn hơn là “tế bào lympho bẩm sinh” (ILCs), mỗi loại có các vai trò và chức năng đặc biệt 5,6. Tế bào NK là loại ILC được nghiên cứu lâu nhất và được thiết lập tốt nhất.

Tầm quan trọng của tế bào NK đối với sức khỏe và bệnh tật của con người được minh họa qua một số ít bệnh lý ở người mà tế bào NK bị vắng mặt hoặc bị khiếm khuyết. Những tình trạng này chủ yếu được đặc trưng bởi các nhiễm trùng nặng, tái phát hoặc không điển hình do virus herpes.

Sinh học của tế bào NK, các biểu hiện lâm sàng của hội chứng thiếu hụt tế bào NK cô lập, việc đánh giá bệnh nhân nghi ngờ mắc các rối loạn này và chẩn đoán phân biệt sẽ được thảo luận tại đây 7. Việc quản lý bệnh nhân mắc hội chứng thiếu hụt tế bào NK được trình bày riêng. (Xem “Hội chứng thiếu hụt tế bào NK: Điều trị”.)

Tế bào NK là các tế bào lympho có nguồn gốc từ tủy xương và chiếm 2 đến 18 phần trăm tổng số tế bào lympho trong máu ngoại vi 8-11. Mặc dù số lượng ít, chúng là các tế bào lympho chính của hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong máu ngoại vi. Trong hầu hết các trường hợp, tế bào NK chỉ chiếm một thiểu số tế bào lympho trong các cơ quan, mặc dù có những ngoại lệ quan trọng. Trong biểu mô tá tràng và trong lớp nội mạc tử cung trong thai kỳ, tế bào NK lần lượt chiếm tới 45 và 70 phần trăm tế bào lympho 12,13.

Trong các bảng đo tế bào dòng chảy lympho tiêu chuẩn, tế bào NK thường được đặc trưng là CD3-, CD16/56+. Một số phòng thí nghiệm sẽ báo cáo các tế bào NK CD56+ và CD16+ riêng biệt, mặc dù việc sử dụng phương pháp “hoặc/hoặc” cho CD16/CD56 vẫn rất phổ biến. Khoảng một nửa số tế bào NK biểu hiện CD8, mặc dù đây là các homodimer CD8 alpha/alpha, khác với các heterodimer CD8 alpha/beta được biểu hiện trên tế bào T độc.

Tế bào NK có thể được phân biệt với các tế bào lympho khác qua kính hiển vi điện tử bằng sự hiện diện của các hạt lớn trong tế bào chất chứa các enzyme và các phân tử khác được sử dụng trong độc tính tế bào (hình 1).

Một loại tiêu diệt khác biệt thứ ba được trung gian bởi các tương tác giữa các thụ thể chết, chẳng hạn như Fas trên tế bào đích và phối tử nhận biết được biểu hiện trên tế bào NK (ví dụ: FasL). Sự liên kết của Fas bởi FasL gây ra quá trình apoptosis trong tế bào đích 18. Động học của loại tiêu diệt tế bào NK này chậm hơn so với loại được trung gian bởi perforin.

Tế bào NK được coi là một phần của phản ứng miễn dịch bẩm sinh vì chúng hoạt động thông qua các thụ thể được mã hóa trong DNA dòng mầm và không trải qua tái tổ hợp gen để đạt được tính đặc hiệu. Điều này phân biệt chúng với các lympho bào của hệ miễn dịch thích ứng (ví dụ: tế bào T, B, và tế bào T gây chết tự nhiên [NKT]), vốn tái tổ hợp DNA sau khi tiếp xúc với kháng nguyên và tạo ra các thụ thể tế bào T và immunoglobulin đặc hiệu với kháng nguyên, tương ứng 20. Ngoài ra, tế bào NK có thể trung gian tiêu diệt các tế bào đích dựa hoàn toàn vào sự tương tác giữa các ligand được biểu hiện bởi tế bào đích và các thụ thể tương ứng có trên tế bào NK. Hoạt động này không yêu cầu tương tác với hệ miễn dịch thích ứng và còn được gọi là độc tính tế bào “tự nhiên” hoặc “spontaneous”.

Tế bào NK liên tục khảo sát các tế bào xung quanh để tìm các bất thường và dựa vào việc phát hiện nhiều dấu hiệu khỏe mạnh khác nhau để ức chế các chức năng có khả năng gây chết của chúng. Việc hạn chế hoạt động của các tế bào này là do nhiều họ thụ thể ức chế trên bề mặt tế bào, trong đó họ KIR được đặc trưng hóa tốt nhất. Các thụ thể KIR liên kết với các phân tử MHC lớp I được tìm thấy trên bề mặt của hầu hết các tế bào có nhân, những phân tử này xác định tế bào là “bản thân khỏe mạnh.” Việc tiêu diệt tế bào NK bị ức chế nếu các phân tử MHC lớp I có mặt với mật độ bình thường. Tuy nhiên, nếu MHC lớp I bị thiếu hụt hoặc vắng mặt, tín hiệu của thụ thể hoạt hóa sẽ vượt qua tín hiệu của thụ thể ức chế, và các chức năng của tế bào NK được kích hoạt. Do đó, các tế bào NK phát hiện và có thể được kích hoạt để phá hủy các tế bào bị “mất bản thân” 21.

Tế bào khối u và các tế bào bị nhiễm một số loại virus làm giảm mức độ các phân tử MHC lớp I bề mặt, do đó được các tế bào NK nhận diện là vật thể lạ và nhắm mục tiêu tiêu diệt. Tuy nhiên, nhiều loại virus đã tiến hóa để khai thác cơ chế này và thoát khỏi sự phòng thủ qua trung gian của tế bào NK 22,23. Ví dụ, một số virus mã hóa cho việc biểu hiện các phân tử mồi nhử MHC lớp I. Những loại khác gây giảm chọn lọc các phân tử MHC lớp I có khả năng tương tác nhất với tế bào T độc, đồng thời có tác động tối thiểu lên các phân tử MHC lớp I được phát hiện bởi các KIR ức chế trên tế bào NK, do đó cho phép trốn tránh phản ứng của tế bào T và ức chế độc tính của tế bào NK.

Các KIR truyền tín hiệu qua các motif ức chế dựa trên tyrosine của thụ thể miễn dịch trong tế bào chất (ITIMs). Khi thụ thể liên kết, các tyrosine trong các ITIM này bị phosphoryl hóa, cho phép tuyển mộ phosphatase tyrosine đồng dạng Src (SHP). Các SHP được tuyển mộ sẽ khử phosphoryl hóa một số mục tiêu tế bào để ngăn chặn sự hoạt hóa của tế bào NK nhắm vào tế bào đích. Nổi bật nhất là Vav-1, vốn là yêu cầu trực tiếp trong quá trình truyền tín hiệu dẫn đến hoạt hóa tế bào NK và độc tính tế bào 24.

Trái ngược với KIRs, vốn kiềm chế hoạt động tiêu diệt của tế bào NK, có nhiều thụ thể khác trên bề mặt tế bào NK có khả năng nhận diện phối tử tế bào đích và tạo ra các tín hiệu thúc đẩy độc tính tế bào NK. Tất cả chúng đều yêu cầu vượt qua ngưỡng tín hiệu được thiết lập bởi các tín hiệu âm tính phát sinh từ các thụ thể ức chế được liên kết thích hợp. Một số thụ thể hoạt hóa rất mạnh về chức năng, trong khi những thụ thể khác đòi hỏi sự nỗ lực hợp tác của nhiều thụ thể để đạt được ngưỡng tín hiệu thích hợp. Một vài thụ thể, như 2B4 (CD244), NKG2D và LFA-1 (CD11a/CD18), tham gia vào việc hoạt hóa tế bào NK cũng như các loại tế bào khác. Những thụ thể khác đặc hiệu cho tế bào NK, bao gồm họ thụ thể độc tính tự nhiên 25,26:

Các thụ thể này truyền tín hiệu nội bào thông qua các motif hoạt hóa dựa trên tyrosine thụ thể miễn dịch, huy động canxi nội bào. Canxi nội bào sau đó cho phép sự hợp nhất và tiết các hạt lytic của tế bào NK với màng tế bào NK tại nơi nó tiếp xúc với tế bào đích. Sự tiếp xúc này dẫn đến việc tiết nội dung hạt lytic lên tế bào đích để thúc đẩy độc tính tế bào. Một hạt lytic NK đơn lẻ có khả năng gây ra một đòn chí mạng cho tế bào đích, mặc dù thông thường hơn, từ hai đến năm hạt sẽ dẫn đến cái chết không thể đảo ngược của tế bào đích 28. Cái chết tế bào do tế bào NK gây ra là sự kết hợp của apoptosis và hoại tử 29.

Giao diện giữa tế bào NK và mục tiêu, cũng như các sắp xếp phân tử xảy ra tại vị trí đó, được gọi chung là khớp thần kinh miễn dịch của tế bào NK 30. Sự tổ chức, trưởng thành và chức năng của khớp thần kinh miễn dịch của tế bào NK tiến triển theo từng bước và có thể bị ảnh hưởng đặc biệt bởi một số bệnh di truyền của hệ miễn dịch, đáng chú ý nhất là hội chứng Wiskott-Aldrich và các hội chứng máu bào hóa học bẩm sinh. (Xem “Rối loạn di truyền và các thiếu hụt miễn dịch khác” bên dưới.)

Tế bào NK cũng sản xuất yếu tố hoại tử khối u và, trong một số trường hợp, IL-5 và IL-13 (cùng với các yếu tố khác). Hai cytokine cuối cùng này có thể thúc đẩy miễn dịch dịch thể, mặc dù chúng cũng gợi ý vai trò gây bệnh tiềm tàng của tế bào NK trong hen suyễn và các tình trạng dị ứng, vì IL-5 và IL-13 là các yếu tố thúc đẩy chính sự phát triển và biệt hóa của eosinophil.

Nhìn chung, các rối loạn thiếu hụt tế bào NK thực sự là hiếm, với ít hơn 100 trường hợp được báo cáo trong tài liệu. Tuy nhiên, giống như tất cả các suy giảm miễn dịch nguyên phát, hiện được gọi là các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (IEIs), các trường hợp nhẹ hơn đang được xác định khi khả năng chẩn đoán phân tử xác định được cải thiện.

Các vi-rút herpes thường liên quan nhất ở bệnh nhân mắc các rối loạn này bao gồm:

Bệnh nhân có thể mắc nhiễm trùng VZV, CMV hoặc EBV cấp tính ở thời thơ ấu hoặc tuổi vị thành niên, dẫn đến nhập viện kéo dài, bệnh nặng hoặc thậm chí tử vong. Các kịch bản lâm sàng khác bao gồm VZV tái phát biểu hiện dưới dạng nhiễm trùng nguyên phát lặp lại hoặc bệnh zona thần kinh herpes thường xuyên. Đối với bệnh nhân mắc HSV, nhiễm trùng có thể ảnh hưởng đến nhiều vùng da (dermatomes), tác động đến các cơ quan nội tạng, hoặc cần ức chế bằng thuốc để ngăn ngừa các đợt phát ban thường xuyên. Mụn cóc da do vi-rút papiloma ít phổ biến hơn so với vi-rút herpes.

Thiếu hụt tế bào NK cô lập là các rối loạn mà số lượng hoặc chức năng của tế bào NK là khiếm khuyết duy nhất hoặc chủ yếu dẫn đến suy giảm miễn dịch lâm sàng. Sự phân biệt này là quan trọng vì danh sách các lỗi miễn dịch bẩm sinh (IEIs) được xác định đang mở rộng nhanh chóng, và một số rối loạn này bao gồm số lượng hoặc chức năng tế bào NK bị suy giảm. Trong các rối loạn khác này, sự thiếu hụt tế bào NK không giải thích được tình trạng lâm sàng của bệnh nhân hoặc sự thiếu hụt dường như là thứ phát so với các khiếm khuyết miễn dịch khác giải thích bức tranh lâm sàng một cách hoàn chỉnh hơn. Theo danh sách năm 2022 của ủy ban chuyên gia Liên minh Quốc tế các Hội Miễn dịch học, hơn 75 trong số hơn 400 IEIs được xác định đã ảnh hưởng đến tế bào NK 38.

Hội chứng thiếu hụt tế bào NK có thể được chia thành hai loại (bảng 1) 39:

cNKD là do gián đoạn sự phát triển hoặc sống sót bình thường của tế bào NK. cNKD được đặc trưng bởi số lượng tế bào NK CD3-CD56+ vắng mặt hoặc giảm đáng kể (được định nghĩa là ≤1 phần trăm bạch cầu ngoại vi) hoặc một bất thường phát triển rõ ràng của tế bào NK 10. Các bất thường phát triển thường được phát hiện là sự dư thừa tế bào CD56^bright, mặc dù có thể có sự sai lệch trong biểu hiện của các dấu ấn khác liên quan đến sự phát triển, chẳng hạn như CD117, CD94, CD16 và các thụ thể giống Ig của tế bào tiêu diệt. Bệnh nhân có số lượng tế bào NK thấp có thể được phân loại là bị cNKD nếu chức năng cũng vắng mặt, đặc biệt nếu các tế bào ít ỏi hiện diện đều là CD56^bright (loại tế bào NK không tham gia vào độc tính tế bào).

Trường hợp được trích dẫn nhiều nhất là một nữ thanh thiếu niên mắc nhiễm virus varicella-zoster (VZV) lan rộng và đe dọa tính mạng 40. Cô ấy có tiền sử viêm tai giữa tái phát và giảm bạch cầu không liên tục nhưng nhìn chung khỏe mạnh. Vào cuối tuổi vị thành niên, cô ấy bị nhiễm cytomegalovirus (CMV) toàn thân đe dọa tính mạng, tiếp theo là nhiễm virus herpes simplex lan rộng. Bệnh nhân có bằng chứng sản xuất kháng thể đặc hiệu và khả năng đáp ứng của tế bào lympho bình thường, vì cô ấy có IgG nồng độ cao chống lại VZV trong huyết thanh, và các tế bào lympho máu ngoại vi của cô ấy sản xuất interferon (IFN)-gamma sau khi kích thích và cho thấy sự tăng sinh khi có mặt VZV. Cô ấy hoàn toàn thiếu tế bào lympho CD56+ hoặc CD16+ và độc lực tế bào NK, ngay cả khi tế bào lympho của cô ấy được kích thích trong ống nghiệm bằng IFN loại I hoặc interleukin (IL-)2. Cô ấy qua đời trong quá trình ghép tế bào máu và sau khi chết được phát hiện là bị thiếu hụt GATA2 41.

Một nhóm 18 bệnh nhân đã được mô tả sau một thập kỷ với tình trạng dường như là cNKD trong bối cảnh số lượng đơn nhân thấp, đặc biệt là tế bào B 42. Nhiều bệnh nhân này về cơ bản không có tế bào NK CD56+ và số lượng đơn nhân rất thấp (những tế bào này cũng biểu hiện CD56, mặc dù ở mức thấp). Một số trường hợp này là di truyền. Nhiễm virus papillomavirus người (HPV) nặng, nhiễm vi khuẩn lao, và nhiễm nấm đã được báo cáo lần lượt ở 78, 78 và 28 phần trăm các trường hợp. Các biến thể trong gen GATA2 sau đó đã được xác định 41,43,44. Một số trường hợp có số lượng tế bào NK lớn hơn, nhưng chúng có đặc điểm bất thường là thiếu hụt phân nhóm tế bào NK CD56^bright 41.

Tuy nhiên, thiếu hụt GATA2 là một rối loạn phức tạp có thể biểu hiện theo nhiều cách và ảnh hưởng đến nhiều cơ quan, cũng như tế bào B và tế bào tua gai. Tất cả các biểu hiện của thiếu hụt GATA2 được nhóm lại dưới phân loại OMIM#614172. Ở một số bệnh nhân, thiếu hụt GATA2 liên quan đến phù bạch huyết nguyên phát kèm loạn sản tủy, hội chứng loạn sản tủy, và bệnh bạch cầu tủy cấp, và các hội chứng này không được phân loại là cNKD 45-48. Bệnh nhân có các biểu hiện khác này có thể có số lượng tế bào NK thấp hoặc bình thường 10. Cơ chế liên kết yếu tố phiên mã GATA2 được cho là phổ biến với các kiểu hình khác nhau vẫn chưa rõ ràng 36. Trong một báo cáo về 57 bệnh nhân có biến thể GATA2, 82 phần trăm bị giảm bạch cầu tế bào NK, và 70 phần trăm bị nhiễm virus nặng ở độ tuổi sớm 35.

Tóm lại, cNKD là một trong những cách mà thiếu hụt GATA2 có thể biểu hiện về mặt lâm sàng và miễn dịch. Các biểu hiện khác của thiếu hụt GATA2 được thảo luận riêng. (Xem “Tính nhạy cảm Mendel đối với bệnh lao: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần về ‘Thiếu hụt GATA2 (hội chứng MonoMAC)’ và “Rối loạn gia đình của bệnh bạch cầu cấp và hội chứng loạn sản tủy”, phần về ‘MDS gia đình/bệnh bạch cầu tủy cấp với GATA2 đột biến’.)

Các nghiên cứu và đánh giá đang diễn ra thông qua WES đã xác định các biến thể GINS1 dị hợp tử phức hợp ở bệnh nhân và cũng xác định ba gia đình không liên quan có cùng biến thể này, cũng liên quan đến thiếu hụt tế bào NK. Tất cả đều có tính nhạy cảm với vi-rút, và hầu hết bị chậm phát triển và dị dạng khuôn mặt. Tất cả bệnh nhân đều có số lượng tế bào NK rất thấp, với sự suy giảm chọn lọc của tập hợp CD56^dim. Mặc dù được cho là có liên quan về mặt cơ chế đến thiếu hụt MCM4, các nghiên cứu sinh học đã chứng minh rằng sự hiện diện của các biến thể GINS1 hai alen dẫn đến mất ổn định sao chép và các bất thường chu kỳ tế bào. Bệnh nhân mang các biến thể này có chức năng GINS1 chỉ bằng khoảng 1/10 so với cá nhân bình thường. Tuy nhiên, vai trò cụ thể của GINS1 trong tế bào NK vẫn chưa rõ ràng.

Một số cá nhân được báo cáo là người đồng hợp tử cho sự thay thế T thành A tại vị trí 230 trong FCGR3A, dẫn đến sự thay thế histidine tại vị trí 66 trong phân tử CD16 (được gọi là “biến đổi L66H”) 67-69. Tất cả đều bị nhiễm virus herpes tái phát, tiến triển hoặc nặng.

Biến đổi L66H làm gián đoạn sự tương tác giữa miền ngoại bào xa của CD16 và các thụ thể tế bào NK khác (đặc biệt là CD2). Ở ba bệnh nhân từ các gia đình khác nhau đồng hợp tử với biến đổi L66H, độc tính tế bào NK bị suy giảm nhưng độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể là bình thường, cho thấy CD16 đóng vai trò trong chức năng tế bào NK độc lập với IgG 67,68,70. Tần suất của alen CD16 L66H dường như hiếm trong các cơ sở dữ liệu bộ gen hiện đại 67, mặc dù nó có thể khá cao ở một số quần thể nhất định (ví dụ: bệnh nhân Scandinavia da trắng) 70.

Bệnh nhân có bằng chứng rõ ràng về nhiễm trùng herpes nặng, tái phát hoặc không điển hình nên được giới thiệu đến chuyên gia về dị ứng/miễn dịch hoặc bệnh truyền nhiễm và có kinh nghiệm đánh giá hệ thống miễn dịch. Đánh giá ban đầu bao gồm các xét nghiệm tế bào dòng chảy để định lượng tế bào NK và các nhóm tế bào lympho khác, vốn có sẵn rộng rãi, nhưng các xét nghiệm nâng cao thường yêu cầu các phòng thí nghiệm chuyên về suy giảm miễn dịch. Việc giới thiệu đến trung tâm chuyên môn nên được thực hiện khi tình trạng của bệnh nhân được xác định là bất thường đủ đối với bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm về dị ứng/miễn dịch hoặc bệnh truyền nhiễm. Một số trung tâm có chuyên môn về tình trạng thiếu hụt tế bào NK 74.

Số lượng tế bào NK (CD3-, CD56/16+), cũng như tế bào T và B, có thể được xác định bằng một bộ xét nghiệm tế bào dòng chảy tiêu chuẩn được thực hiện trên máu ngoại vi.

Các xét nghiệm khác thường được thực hiện trước các nghiên cứu tế bào NK nâng cao hơn bao gồm phản ứng của tế bào lympho với mitogen và kháng nguyên, mức độ immunoglobulin (IgG, IgA, IgM và IgE), và phản ứng với vắc-xin protein và polysaccharide. Bất kỳ bất thường nào trong các nghiên cứu này đều cần được kiểm tra nâng cao hơn. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”.)

Hầu hết các xét nghiệm chức năng dựa trên tế bào có sẵn lâm sàng sử dụng tế bào đích bệnh bạch cầu hồng cầu-bạch máu K562, ngoại trừ những xét nghiệm kiểm tra độc lực tế bào phụ thuộc kháng thể, vốn sử dụng dòng tế bào B RAJI vốn kháng với tế bào NK và được opson hóa bằng rituximab.

Xét nghiệm tăng biểu hiện CD107a có sẵn lâm sàng như một chỉ số thay thế hữu ích cho độc lực tế bào NK. Trong xét nghiệm này, bạch cầu máu ngoại vi được kích thích bằng tế bào đích K562 hoặc chất kích thích như PMA và ionomycin, sau đó được đánh giá mức độ tăng biểu hiện protein CD107a bằng tế bào dòng chảy. CD107a (còn được gọi là LAMP1) nằm bên trong các hạt ly giải của tế bào NK và được tăng biểu hiện trên bề mặt tế bào NK khi các hạt ly giải được giải phóng. Do đó, xét nghiệm CD107a là thước đo sự giải hạt của tế bào NK, trong hầu hết các trường hợp là chỉ số thay thế tuyệt vời cho độc lực tế bào 76. Tuy nhiên, có những trường hợp sự giải hạt (và tăng biểu hiện CD107a) có thể bình thường nhưng độc lực tế bào có thể bị thiếu hụt (ví dụ là thiếu perforin, gây bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu), và do đó cần thận trọng để không diễn giải quá mức.

Dựa trên kết quả của các xét nghiệm trên, các thiếu hụt sau có thể được chẩn đoán, điều này có thể dẫn đến phân tích thêm (thuật toán 1):

Xác định cơ chế cơ bản của hội chứng thiếu hụt tế bào NK đòi hỏi các kỹ thuật tiên tiến có sẵn trong các phòng thí nghiệm chuyên biệt và nghiên cứu, chẳng hạn như biểu hiện CD107a cảm ứng hoạt hóa 78, giải phóng hạt, hình thành phức hợp, hoặc các phương pháp khác (bảng 2). Các xét nghiệm này có thể xác định tốt hơn các khiếm khuyết về chức năng ly giải và các phản ứng khác biệt với cytokine. Xét nghiệm CD107a là chủ đề được nghiên cứu sâu rộng 79 và là một chỉ số thay thế hữu ích cho độc tính tế bào, mặc dù nó đo sự giải hạt chứ không phải sự tiêu diệt. Giải hạt và tiêu diệt có thể tách rời, chẳng hạn như trong trường hợp thiếu hụt perforin, nơi sự tăng biểu hiện CD107a là bình thường sau khi hoạt hóa, nhưng việc tiêu diệt lại vắng mặt.

Các nghiên cứu sâu hơn, chủ yếu được thực hiện trên cơ sở nghiên cứu, có thể bao gồm kiểu hình tế bào NK chi tiết để xác định sự hiện diện hoặc vắng mặt cụ thể của các thụ thể trên bề mặt tế bào NK có thể quan trọng đối với việc điều chỉnh chức năng tế bào NK và các chức năng được trung gian thông qua các thụ thể cụ thể trên tế bào NK (bảng 2).

Các bộ xét nghiệm cho nhiều bệnh IEI khác nhau có sẵn trên thị trường 80,81.

Việc chẩn đoán rối loạn tế bào NK rất khó khăn để đưa ra chắc chắn vì có nhiều bệnh và loại thuốc đã biết có thể ức chế số lượng hoặc hoạt động của tế bào NK. Những yếu tố này bao gồm căng thẳng cấp tính và bệnh nặng, thuốc và độc tố, các bệnh di truyền và IEI khác, và các bệnh tự miễn và ác tính. Những tình trạng này có thể làm suy giảm sự phát triển, khả năng sống sót hoặc chức năng cụ thể của tế bào NK.

Các lời giải thích thay thế phổ biến nhất cho tình trạng thiếu hụt tế bào NK rõ ràng là 82:

Số lượng tế bào NK có thể giảm bởi các yếu tố sau:

Chức năng tế bào NK có thể bị ức chế bởi nhiều loại thuốc. Trong hầu hết các trường hợp, hoạt tính độc tế bào bị ức chế, mặc dù cơ chế xảy ra điều này có thể khác nhau trong mỗi trường hợp. Các ví dụ bao gồm:

Thiếu máu miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) là tình trạng IEI phổ biến nhất có thể ảnh hưởng đến chức năng tế bào NK. Mặc dù chỉ một số ít trường hợp CVID bị khiếm khuyết chức năng tế bào NK, CVID nên được xem xét ở bệnh nhân bị thiếu hụt tế bào NK cô lập do tần suất tương đối của nó trong dân số 108. CVID được phân biệt tốt nhất với tình trạng thiếu hụt tế bào NK bằng việc chứng minh tình trạng giảm globulin máu và suy giảm sản xuất kháng thể đặc hiệu. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học và chẩn đoán thiếu máu miễn dịch biến đổi phổ biến ở người lớn”.)

Trong một số bệnh này, người ta chấp nhận rằng sự thiếu hụt tế bào NK góp phần vào kiểu hình lâm sàng, chẳng hạn như trong bệnh lymphohistiocytosis thực bào hồng cầu gia đình (một phân loại của lymphohistiocytosis thực bào máu) 109. Trong những bệnh khác, chẳng hạn như các hội chứng nhạy cảm bức xạ như hội chứng Bloom, sự đóng góp của sự thiếu hụt tế bào NK vào diễn biến lâm sàng vẫn chưa được biết rõ.

Số lượng tế bào NK giảm hoặc vắng mặt trong các rối loạn ảnh hưởng đến sự phát triển hoặc sống sót của tế bào NK (bảng 3). Một ví dụ là suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) do biến thể của chuỗi gamma chung (IL2RG) 110. Phân tử này cần thiết cho khả năng phản ứng với các cytokine cần thiết cho sự phát triển của tế bào NK, bao gồm IL-15. Một bệnh nhân SCID IL2RG được báo cáo là có sự hồi phục soma trong tế bào T của mình nhưng không có trong tế bào NK 111. Anh ấy có một bất thường tế bào NK cụ thể và có tính nhạy cảm với virus papilla người (HPV), tình trạng này đã được chữa khỏi sau khi ghép tế bào gốc tạo máu và tái lập hàng rào bảo vệ tế bào NK của anh ấy. Trường hợp hiếm gặp này của một IEI rộng hơn ảnh hưởng đến tế bào NK càng minh họa thêm cách một sự thiếu hụt cụ thể của tế bào NK có thể biểu hiện lâm sàng. Các rối loạn khác mà số lượng tế bào NK giảm hoặc vắng mặt bao gồm một số dạng SCID lặn tự thể (do biến thể trong JAK3 hoặc ADA), hội chứng Bloom và thiếu máu Fanconi. (Xem “Tính nhạy cảm Mendel đối với bệnh mycobactere: Các khiếm khuyết cụ thể” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

Ngược lại, các bệnh mà biến thể gen ảnh hưởng đến chức năng tế bào NK được đặc trưng bởi quần thể tế bào NK tương đối bình thường. Danh mục này hữu ích về mặt sinh học, vì gen có thể được liên kết với các chức năng cụ thể trong tế bào NK. Một ví dụ là bệnh lymphohistiocytosis thực bào hồng cầu gia đình do biến thể perforin 109. Trong tình trạng này, tế bào NK không thể tiêu diệt các tế bào đích do phân tử perforin bị rối loạn chức năng. (Xem “Điều trị và tiên lượng của bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu”.)

Các bệnh khác có thể thấy thiếu hụt tế bào NK bao gồm hội chứng Chediak-Higashi, hội chứng Griscelli, hội chứng lymphoproliferative liên kết X, hội chứng Wiskott-Aldrich, thiếu hụt thụ thể beta-1 IL-12, và loạn sản thượng bì kèm suy giảm miễn dịch 15,91. Nói chung, danh sách này sẽ bao gồm bất kỳ bệnh nào liên quan đến khả năng lymphohistiocytosis (tức là sự tích tụ không kiểm soát của tế bào T và đại thực bào hoạt hóa ở nhiều cơ quan) hoặc dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm virus herpes hoặc những bệnh có tính nhạy cảm không cân xứng với virus herpes và có nhiều phương pháp điều trị đa dạng do bệnh sinh học nền và phạm vi suy giảm miễn dịch 112. (Xem “Điều trị và tiên lượng của lymphohistiocytosis thực bào” và “Rối loạn nguyên phát về số lượng và/hoặc chức năng thực bào: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch hội chứng” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Tính nhạy cảm Mendel với bệnh mycobacterial: Các khiếm khuyết cụ thể” và “Hội chứng Wiskott-Aldrich”.)

1. Orange JS, Ballas ZK. Natural killer cells in human health and disease. Clin Immunol 2006; 118:1.
2. Crinier A, Narni-Mancinelli E, Ugolini S, Vivier E. SnapShot: Natural Killer Cells. Cell 2020; 180:1280.
3. Kannan GS, Aquino-Lopez A, Lee DA. Natural killer cells in malignant hematology: A primer for the non-immunologist. Blood Rev 2017; 31:1.
4. Björkström NK, Strunz B, Ljunggren HG. Natural killer cells in antiviral immunity. Nat Rev Immunol 2022; 22:112.
5. Montaldo E, Vacca P, Vitale C, et al. Human innate lymphoid cells. Immunol Lett 2016; 179:2.
6. Lim AI, Verrier T, Vosshenrich CA, Di Santo JP. Developmental options and functional plasticity of innate lymphoid cells. Curr Opin Immunol 2017; 44:61.
7. Orange JS. How I Manage Natural Killer Cell Deficiency. J Clin Immunol 2020; 40:13.
8. Trinchieri G. Biology of natural killer cells. Adv Immunol 1989; 47:187.
9. Angelo LS, Banerjee PP, Monaco-Shawver L, et al. Practical NK cell phenotyping and variability in healthy adults. Immunol Res 2015; 62:341.
10. Mace EM, Orange JS. Genetic Causes of Human NK Cell Deficiency and Their Effect on NK Cell Subsets. Front Immunol 2016; 7:545.
11. Mahapatra S, Mace EM, Minard CG, et al. High-resolution phenotyping identifies NK cell subsets that distinguish healthy children from adults. PLoS One 2017; 12:e0181134.
12. Eiras P, Roldán E, Camarero C, et al. Flow cytometry description of a novel CD3-/CD7+ intraepithelial lymphocyte subset in human duodenal biopsies: potential diagnostic value in coeliac disease. Cytometry 1998; 34:95.
13. Moffett A, Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat Rev Immunol 2006; 6:584.
14. Cederbrant K, Marcusson-Ståhl M, Condevaux F, Descotes J. NK-cell activity in immunotoxicity drug evaluation. Toxicology 2003; 185:241.
15. Orange JS. Human natural killer cell deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6:399.
16. Freud AG, Mundy-Bosse BL, Yu J, Caligiuri MA. The Broad Spectrum of Human Natural Killer Cell Diversity. Immunity 2017; 47:820.
17. Strowig T, Brilot F, Münz C. Noncytotoxic functions of NK cells: direct pathogen restriction and assistance to adaptive immunity. J Immunol 2008; 180:7785.
18. Hanna J, Bechtel P, Zhai Y, et al. Novel insights on human NK cells' immunological modalities revealed by gene expression profiling. J Immunol 2004; 173:6547.
19. Biassoni R, Cantoni C, Pende D, et al. Human natural killer cell receptors and co-receptors. Immunol Rev 2001; 181:203.
20. Taniguchi M, Harada M, Kojo S, et al. The regulatory role of Valpha14 NKT cells in innate and acquired immune response. Annu Rev Immunol 2003; 21:483.
21. Ljunggren HG, Kärre K. In search of the 'missing self': MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today 1990; 11:237.
22. Orange JS, Fassett MS, Koopman LA, et al. Viral evasion of natural killer cells. Nat Immunol 2002; 3:1006.
23. Lanier LL. Evolutionary struggles between NK cells and viruses. Nat Rev Immunol 2008; 8:259.
24. Stebbins CC, Watzl C, Billadeau DD, et al. Vav1 dephosphorylation by the tyrosine phosphatase SHP-1 as a mechanism for inhibition of cellular cytotoxicity. Mol Cell Biol 2003; 23:6291.
25. Moretta A, Bottino C, Vitale M, et al. Activating receptors and coreceptors involved in human natural killer cell-mediated cytolysis. Annu Rev Immunol 2001; 19:197.
26. Kumar V, McNerney ME. A new self: MHC-class-I-independent natural-killer-cell self-tolerance. Nat Rev Immunol 2005; 5:363.
27. Mandelboim O, Lieberman N, Lev M, et al. Recognition of haemagglutinins on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells. Nature 2001; 409:1055.
28. Gwalani LA, Orange JS. Single Degranulations in NK Cells Can Mediate Target Cell Killing. J Immunol 2018; 200:3231.
29. Prager I, Liesche C, van Ooijen H, et al. NK cells switch from granzyme B to death receptor-mediated cytotoxicity during serial killing. J Exp Med 2019; 216:2113.
30. Orange JS. Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse. Nat Rev Immunol 2008; 8:713.
31. Dagher R, Kumar V, Copenhaver AM, et al. Novel mechanisms of action contributing to benralizumab's potent anti-eosinophilic activity. Eur Respir J 2022; 59.
32. Poznanski SM, Portillo A, Mukherjee M, et al. Benralizumab's anti-eosinophil efficacy may be decreased by impaired NK cell activity. Eur Respir J 2022; 59.
33. Levy O, Orange JS, Hibberd P, et al. Disseminated varicella infection due to the vaccine strain of varicella-zoster virus, in a patient with a novel deficiency in natural killer T cells. J Infect Dis 2003; 188:948.
34. Lee SJ, Cho YN, Kim TJ, et al. Natural killer T cell deficiency in active adult-onset Still's Disease: correlation of deficiency of natural killer T cells with dysfunction of natural killer cells. Arthritis Rheum 2012; 64:2868.
35. Spinner MA, Sanchez LA, Hsu AP, et al. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity. Blood 2014; 123:809.
36. Wang D, Uyemura B, Hashemi E, et al. Role of GATA2 in Human NK Cell Development. Crit Rev Immunol 2021; 41:21.
37. Mace EM, Bigley V, Gunesch JT, et al. Biallelic mutations in IRF8 impair human NK cell maturation and function. J Clin Invest 2017; 127:306.
38. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
39. Orange JS. Natural killer cell deficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:515.
40. Biron CA, Byron KS, Sullivan JL. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells. N Engl J Med 1989; 320:1731.
41. Mace EM, Hsu AP, Monaco-Shawver L, et al. Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specific loss of the CD56(bright) subset. Blood 2013; 121:2669.
42. Vinh DC, Patel SY, Uzel G, et al. Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood 2010; 115:1519.
43. Hsu AP, Sampaio EP, Khan J, et al. Mutations in GATA2 are associated with the autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome. Blood 2011; 118:2653.
44. Dickinson RE, Griffin H, Bigley V, et al. Exome sequencing identifies GATA-2 mutation as the cause of dendritic cell, monocyte, B and NK lymphoid deficiency. Blood 2011; 118:2656.
45. Ostergaard P, Simpson MA, Connell FC, et al. Mutations in GATA2 cause primary lymphedema associated with a predisposition to acute myeloid leukemia (Emberger syndrome). Nat Genet 2011; 43:929.
46. Hahn CN, Chong CE, Carmichael CL, et al. Heritable GATA2 mutations associated with familial myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Nat Genet 2011; 43:1012.
47. Wieser R, Volz A, Vinatzer U, et al. Transcription factor GATA-2 gene is located near 3q21 breakpoints in myeloid leukemia. Biochem Biophys Res Commun 2000; 273:239.
48. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al. Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 2016; 127:1387.
49. Orange JS. Unraveling human natural killer cell deficiency. J Clin Invest 2012; 122:798.
50. Eidenschenk C, Dunne J, Jouanguy E, et al. A novel primary immunodeficiency with specific natural-killer cell deficiency maps to the centromeric region of chromosome 8. Am J Hum Genet 2006; 78:721.
51. Hughes CR, Guasti L, Meimaridou E, et al. MCM4 mutation causes adrenal failure, short stature, and natural killer cell deficiency in humans. J Clin Invest 2012; 122:814.
52. Gineau L, Cognet C, Kara N, et al. Partial MCM4 deficiency in patients with growth retardation, adrenal insufficiency, and natural killer cell deficiency. J Clin Invest 2012; 122:821.
53. Etzioni A, Eidenschenk C, Katz R, et al. Fatal varicella associated with selective natural killer cell deficiency. J Pediatr 2005; 146:423.
54. Hanna S, Béziat V, Jouanguy E, et al. A homozygous mutation of RTEL1 in a child presenting with an apparently isolated natural killer cell deficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1113.
55. Fedick AM, Shi L, Jalas C, et al. Carrier screening of RTEL1 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Clin Genet 2015; 88:177.
56. Fleisher G, Starr S, Koven N, et al. A non-x-linked syndrome with susceptibility to severe Epstein-Barr virus infections. J Pediatr 1982; 100:727.
57. Hambleton S, Salem S, Bustamante J, et al. IRF8 mutations and human dendritic-cell immunodeficiency. N Engl J Med 2011; 365:127.
58. Cottineau J, Kottemann MC, Lach FP, et al. Inherited GINS1 deficiency underlies growth retardation along with neutropenia and NK cell deficiency. J Clin Invest 2017; 127:1991.
59. Bernard F, Picard C, Cormier-Daire V, et al. A novel developmental and immunodeficiency syndrome associated with intrauterine growth retardation and a lack of natural killer cells. Pediatrics 2004; 113:136.
60. Eidenschenk C, Jouanguy E, Alcaïs A, et al. Familial NK cell deficiency associated with impaired IL-2- and IL-15-dependent survival of lymphocytes. J Immunol 2006; 177:8835.
61. Mace EM, Paust S, Conte MI, et al. Human NK cell deficiency as a result of biallelic mutations in MCM10. J Clin Invest 2020; 130:5272.
62. Baxley RM, Leung W, Schmit MM, et al. Bi-allelic MCM10 variants associated with immune dysfunction and cardiomyopathy cause telomere shortening. Nat Commun 2021; 12:1626.
63. Wendland T, Herren S, Yawalkar N, et al. Strong alpha beta and gamma delta TCR response in a patient with disseminated Mycobacterium avium infection and lack of NK cells and monocytopenia. Immunol Lett 2000; 72:75.
64. Akiba H, Motoki Y, Satoh M, et al. Recalcitrant trichophytic granuloma associated with NK-cell deficiency in a SLE patient treated with corticosteroid. Eur J Dermatol 2001; 11:58.
65. Ballas ZK, Turner JM, Turner DA, et al. A patient with simultaneous absence of "classical" natural killer cells (CD3-, CD16+, and NKH1+) and expansion of CD3+, CD4-, CD8-, NKH1+ subset. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:453.
66. Shaw RK, Issekutz AC, Fraser R, et al. Bilateral adrenal EBV-associated smooth muscle tumors in a child with a natural killer cell deficiency. Blood 2012; 119:4009.
67. Grier JT, Forbes LR, Monaco-Shawver L, et al. Human immunodeficiency-causing mutation defines CD16 in spontaneous NK cell cytotoxicity. J Clin Invest 2012; 122:3769.
68. Jawahar S, Moody C, Chan M, et al. Natural Killer (NK) cell deficiency associated with an epitope-deficient Fc receptor type IIIA (CD16-II). Clin Exp Immunol 1996; 103:408.
69. de Vries E, Koene HR, Vossen JM, et al. Identification of an unusual Fc gamma receptor IIIa (CD16) on natural killer cells in a patient with recurrent infections. Blood 1996; 88:3022.
70. de Haas M, Koene HR, Kleijer M, et al. A triallelic Fc gamma receptor type IIIA polymorphism influences the binding of human IgG by NK cell Fc gamma RIIIa. J Immunol 1996; 156:2948.
71. Aoukaty A, Lee IF, Wu J, Tan R. Chronic active Epstein-Barr virus infection associated with low expression of leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1 (LAIR-1) on natural killer cells. J Clin Immunol 2003; 23:141.
72. Lopez C, Kirkpatrick D, Read SE, et al. Correlation between low natural killing of fibroblasts infected with herpes simplex virus type 1 and susceptibility to herpesvirus infections. J Infect Dis 1983; 147:1030.
73. Komiyama A, Kawai H, Yabuhara A, et al. Natural killer cell immunodeficiency in siblings: defective killing in the absence of natural killer cytotoxic factor activity in natural killer and lymphokine-activated killer cytotoxicities. Pediatrics 1990; 85:323.
74. Texas Children's Hospital, Houston, Texas (Drs. Lisa Forbes and Nicholas Rider); Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinatti, Ohio (Drs. Kim Risma and Rebecca Marsh); University of Iowa, Iowa City, Iowa (Dr. Zuhair Ballas); Columbia University Medical Center, New York, NY (Dr. Jordan Orange); Universita degli studi di Brescia, Italy (Dr. Raffaele Badolato); Paris Necker Hospital (Dr. Capucine Picard), Paris, France.
75. Academic centers include the University of Iowa, Cincinnati Children's Hospital, and Children's Hospital of Philadelphia.
76. Rubin TS, Zhang K, Gifford C, et al. Perforin and CD107a testing is superior to NK cell function testing for screening patients for genetic HLH. Blood 2017; 129:2993.
77. Lam MT, Mace EM, Orange JS. A research-driven approach to the identification of novel natural killer cell deficiencies affecting cytotoxic function. Blood 2020; 135:629.
78. One commercial laboratory that performs this test is the Cincinnati Children's Hospital Diagnostic Immunology Laboratory. Search on "CD107a" in the test menu. http://www.cincinnatichildrens.org/service/c/cancer-blood/hcp/diagnostic-lab/default/ (Accessed on June 18, 2013).
79. Bryceson YT, Pende D, Maul-Pavicic A, et al. A prospective evaluation of degranulation assays in the rapid diagnosis of familial hemophagocytic syndromes. Blood 2012; 119:2754.
80. Heimall JR, Hagin D, Hajjar J, et al. Use of Genetic Testing for Primary Immunodeficiency Patients. J Clin Immunol 2018; 38:320.
81. Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al. Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: A working group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol 2020; 145:46.
82. Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, et al. The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review. Brain Behav Immun 2001; 15:199.
83. Nair MP, Schwartz SA. Immunomodulatory effects of corticosteroids on natural killer and antibody-dependent cellular cytotoxic activities of human lymphocytes. J Immunol 1984; 132:2876.
84. Botzler C, Kis K, Issels R, Multhoff G. A comparison of the effects of ifosfamide vs. mafosfamide treatment on intracellular glutathione levels and immunological functions of immunocompetent lymphocyte subsets. Exp Hematol 1997; 25:338.
85. Nair MP, Kronfol ZA, Schwartz SA. Effects of alcohol and nicotine on cytotoxic functions of human lymphocytes. Clin Immunol Immunopathol 1990; 54:395.
86. Knight SC, Harding B, Burman S, Mertin J. Cell number requirements for lymphocyte stimulation in vitro: changes during the course of multiple sclerosis and the effects of immunosuppression. Clin Exp Immunol 1981; 46:61.
87. Roder JC, Klein M. Target-effector interaction in the natural killer cell system. IV. Modulation by cyclic nucleotides. J Immunol 1979; 123:2785.
88. Hall TJ, Chen SH, Brostoff J, Lydyard PM. Modulation of human natural killer cell activity by pharmacological mediators. Clin Exp Immunol 1983; 54:493.
89. Specter S, Rivenbark M, Newton C, et al. Prevention and reversal of delta-9-tetrahydrocannabinol induced depression of natural killer cell activity by interleukin-2. Int J Immunopharmacol 1989; 11:63.
90. Ausiello CM, Barbieri P, Spagnoli GC, et al. In vivo effects of chloroquine treatment on spontaneous and interferon-induced natural killer activities in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1986; 4:255.
91. Orange JS. Human natural killer cell deficiencies and susceptibility to infection. Microbes Infect 2002; 4:1545.
92. Wood SM, Ljunggren HG, Bryceson YT. Insights into NK cell biology from human genetics and disease associations. Cell Mol Life Sci 2011; 68:3479.
93. Ham H, Billadeau DD. Human immunodeficiency syndromes affecting human natural killer cell cytolytic activity. Front Immunol 2014; 5:2.
94. Vargas-Hernández A, Forbes LR. The Impact of Immunodeficiency on NK Cell Maturation and Function. Curr Allergy Asthma Rep 2019; 19:2.
95. Lam MT, Coppola S, Krumbach OHF, et al. A novel disorder involving dyshematopoiesis, inflammation, and HLH due to aberrant CDC42 function. J Exp Med 2019; 216:2778.
96. Cook SA, Comrie WA, Poli MC, et al. HEM1 deficiency disrupts mTORC2 and F-actin control in inherited immunodysregulatory disease. Science 2020; 369:202.
97. Aird A, Lagos M, Vargas-Hernández A, et al. Novel Heterozygous Mutation in NFKB2 Is Associated With Early Onset CVID and a Functional Defect in NK Cells Complicated by Disseminated CMV Infection and Severe Nephrotic Syndrome. Front Pediatr 2019; 7:303.
98. Ruiz-García R, Vargas-Hernández A, Chinn IK, et al. Mutations in PI3K110δ cause impaired natural killer cell function partially rescued by rapamycin treatment. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:605.
99. Vargas-Hernández A, Mace EM, Zimmerman O, et al. Ruxolitinib partially reverses functional natural killer cell deficiency in patients with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:2142.
100. Vargas-Hernández A, Witalisz-Siepracka A, Prchal-Murphy M, et al. Human signal transducer and activator of transcription 5b (STAT5b) mutation causes dysregulated human natural killer cell maturation and impaired lytic function. J Allergy Clin Immunol 2020; 145:345.
101. Burk CM, Coffey KE, Mace EM, et al. Immunodeficiency, centromeric instability, and facial anomalies (ICF) syndrome with NK dysfunction and EBV-driven malignancy treated with stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:1103.
102. Salzer E, Cagdas D, Hons M, et al. RASGRP1 deficiency causes immunodeficiency with impaired cytoskeletal dynamics. Nat Immunol 2016; 17:1352.
103. Mace EM, Orange JS. Lytic immune synapse function requires filamentous actin deconstruction by Coronin 1A. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:6708.
104. Chaigne-Delalande B, Li FY, O'Connor GM, et al. Mg2+ regulates cytotoxic functions of NK and CD8 T cells in chronic EBV infection through NKG2D. Science 2013; 341:186.
105. Serwas NK, Hoeger B, Ardy RC, et al. Human DEF6 deficiency underlies an immunodeficiency syndrome with systemic autoimmunity and aberrant CTLA-4 homeostasis. Nat Commun 2019; 10:3106.
106. Willmann KL, Klaver S, Doğu F, et al. Biallelic loss-of-function mutation in NIK causes a primary immunodeficiency with multifaceted aberrant lymphoid immunity. Nat Commun 2014; 5:5360.
107. Volpi S, Cicalese MP, Tuijnenburg P, et al. A combined immunodeficiency with severe infections, inflammation, and allergy caused by ARPC1B deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:2296.
108. Koren HS, Amos DB, Buckley RH. Natural killing in immunodeficient patients. J Immunol 1978; 120:796.
109. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286:1957.
110. Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr 1997; 130:378.
111. Lisco A, Hsu AP, Dimitrova D, et al. Treatment of Relapsing HPV Diseases by Restored Function of Natural Killer Cells. N Engl J Med 2021; 385:921.
112. Eguizabal C, Herrera L, Inglés-Ferrándiz M, Izpisua Belmonte JC. Treating primary immunodeficiencies with defects in NK cells: from stem cell therapy to gene editing. Stem Cell Res Ther 2020; 11:453.