dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Chất lỏng ngoại bào của khoảng kẽ, hệ bạch huyết (lymph), và hệ tuần hoàn (plasma) được bảo vệ khỏi sự nhiễm khuẩn bởi một loạt các phân tử hòa tan bao gồm miễn dịch dịch thể. Hệ miễn dịch dịch thể có cả thành phần bẩm sinh và thích ứng, mặc dù bài tổng quan chủ đề này sẽ tập trung vào kháng thể (còn gọi là immunoglobulin), một trong những yếu tố thích ứng chính. Các yếu tố dịch thể bẩm sinh, bao gồm các thụ thể mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh được mã hóa từ dòng mầm, như bổ thể và protein phản ứng C, sẽ được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể” và “Các con đường bổ thể” và “Tổng quan về hệ miễn dịch bẩm sinh”.)

TỔNG QUAN

Sản xuất kháng thể

Trong quá trình phát triển tế bào B trong tủy xương, kháng thể ban đầu được biểu hiện dưới dạng thụ thể tế bào B (BCRs) trên bề mặt tế bào (xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”). Mỗi tế bào B đang phát triển tạo ra một BCR độc đáo thông qua việc sắp xếp lại ngẫu nhiên các đoạn gen variable (V), các đoạn gen diversity (D), và một vài đoạn gen joining (J), tương tự như quá trình tạo ra thụ thể tế bào T. Do đó, bộ thụ thể BCR về mặt lý thuyết có khả năng nhận biết gần như bất kỳ mục tiêu phân tử (kháng nguyên) nào có thể tưởng tượng được. Ngoài ra, do các đặc điểm độc đáo của sinh học tế bào B, gen immunoglobulin có thể được đa dạng hóa hơn nữa bằng các đột biến ngẫu nhiên trong các cấu trúc chuyên biệt gọi là trung tâm mầm (xem ‘Trung tâm mầm’ bên dưới). Những thay đổi di truyền này làm tăng độ mạnh và tính đặc hiệu liên kết kháng thể-kháng nguyên, một quá trình gọi là tăng cường ái lực (affinity maturation). (Xem “Di truyền immunoglobulin”.)

Trong suốt quá trình trưởng thành, dòng tế bào B được xác định bằng sự biểu hiện BCR trên bề mặt tế bào cho đến khi biệt hóa thành tế bào plasma cuối cùng. Thay vì biểu hiện kháng thể trên bề mặt tế bào dưới dạng BCRs, các tế bào plasma tiết chúng ra ngoài ngoại bào với số lượng lớn.

Các phản ứng pha sơ cấp và pha thứ cấp

Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng có thể được chia thành các pha sơ cấp và pha thứ cấp (hình 1). Trong pha sơ cấp, các BCR ngây thơ liên kết với kháng nguyên và được kích hoạt. Một số tế bào B được kích hoạt ngay lập tức sản xuất các kháng thể đa phản ứng, ái lực thấp, đóng vai trò là biện pháp tạm thời để hạn chế sự nhân lên của vi sinh vật. Các tế bào B được kích hoạt khác bắt đầu một quá trình dài hơn là tăng sinh và biệt hóa sau đó thành tế bào B trí nhớ. Nhiều tế bào B trí nhớ có tuổi thọ cao và cho phép các phản ứng pha thứ cấp nhanh hơn và hiệu quả hơn đối với các thách thức vi sinh vật tiếp theo. (Xem bên dưới ‘Biệt hóa tế bào plasma và tế bào B trí nhớ’.)

Vai trò trong miễn dịch bẩm sinh

Mặc dù kháng thể là một phần của hệ thống miễn dịch thích ứng, chức năng chính của kháng thể là tăng cường miễn dịch bẩm sinh, bao gồm cả việc tiêu diệt bằng thực bào. Ngoài ra, kháng thể tự nhiên, được sản xuất liên tục ngay cả khi không có kích thích, có các đặc tính giống bẩm sinh như đa phản ứng và cung cấp sự bảo vệ chống lại các cơ thể được bao bọc. (Xem ‘Kháng thể trong miễn dịch bẩm sinh’ bên dưới.)

MIỄN DỊCH HÔM HÓA THỤ ĐỘNG

Kháng thể được sản xuất ở một vật chủ có thể được chuyển thụ động sang vật chủ khác và truyền tải khả năng miễn dịch có ý nghĩa. Điều này xảy ra bình thường trong quá trình phát triển bào thai và có thể được tận dụng để điều trị dưới dạng globulin miễn dịch và globulin siêu miễn dịch.

Trong quá trình phát triển bào thai

Sự chuyển giao qua nhau thai của immunoglobulin G (ΙgG) từ mẹ sang tuần hoàn thai nhi là một ví dụ về miễn dịch thụ động. Quá trình sinh lý này, xảy ra chủ yếu trong tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ, được trung gian bởi thụ thể Fc neonat (FcRn) 1. FcRn đặc hiệu với IgG, vì vậy các loại immunoglobulin khác không đi qua nhau thai, và nồng độ huyết thanh neonat của ΙgA, ΙgM và ΙgE là không đáng kể. (Xem ‘Thụ thể Fc không hoạt hóa bằng nonopson’ bên dưới.)

Sau khi sinh

Sau khi sinh, trẻ sơ sinh bắt đầu thụ động nhận kháng thể IgA và các yếu tố dịch thể bẩm sinh qua việc uống sữa non và sữa mẹ. Thông qua các cơ chế này, sữa mẹ cung cấp sự bảo vệ niêm mạc cho đường ruột và, ở một mức độ nào đó, đường hô hấp trên của trẻ sơ sinh 2,3. Kháng thể globulin trong sữa mẹ không được hấp thụ toàn thân qua đường tiêu hóa của trẻ sơ sinh.

Mức kháng thể ở trẻ sơ sinh và trẻ em

Trẻ sơ sinh phát triển khả năng phản ứng với nhiều thách thức vi sinh vật trong những năm đầu đời. Hình ảnh dưới đây cho thấy mô hình nồng độ IgG huyết thanh ở trẻ nhỏ (hình 2) 1.

IgG – Vì thời gian bán hủy của IgG được chuyển thụ động là 20 đến 30 ngày, IgG của mẹ sẽ được loại bỏ phần lớn khỏi tuần hoàn của trẻ sơ sinh vào khoảng sáu tháng tuổi 4. Đồng thời, IgG được sản xuất nội sinh tăng dần trong năm đầu đời. Vì hai quá trình này xảy ra đồng thời, nồng độ IgG huyết thanh đạt mức thấp sinh lý giữa tháng thứ ba và tháng thứ tám của cuộc đời (xem “Hạ gamaglobulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh”). Vì hầu hết sự chuyển IgG từ mẹ sang thai nhi xảy ra trong tam cá nguyệt thứ ba, mức thấp này xảy ra sớm hơn ở trẻ sinh non và liên quan đến nồng độ IgG huyết thanh thấp hơn.

IgM và IgA – Sản xuất IgM bắt đầu trong tử cung, tăng nhanh trong tháng đầu đời, và sau đó tăng chậm để đạt khoảng 70 phần trăm nồng độ huyết thanh người lớn vào một tuổi 4. Không giống như các immunoglobulin khác, hầu hết IgA được tiết qua đường ruột và không đi vào tuần hoàn hệ thống. Theo đó, nồng độ IgA huyết thanh không nhất thiết dự đoán tổng sản xuất IgA của cơ thể, đặc biệt ở trẻ em dưới bốn tuổi, những trẻ thường có nồng độ IgA huyết thanh không phát hiện được. (Xem “Thiếu IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán”, phần về ‘Sinh học bình thường của IgA’.)

Ứng dụng điều trị

Các liệu pháp dựa trên sự chuyển giao thụ động kháng thể bao gồm globulin miễn dịch và “globulin siêu miễn dịch.”

Globulin miễn dịch là chế phẩm IgG được tạo ra chống lại một loạt các kháng nguyên rộng, được chiết xuất từ huyết tương tổng hợp của hàng nghìn người hiến tặng đã được sàng lọc. Ở liều thay thế thấp hơn (ví dụ: 0,5 g/kg), nó được sử dụng để phòng ngừa cho bệnh nhân thiếu kháng thể mắc các bệnh nhiễm trùng xoang phổi và nhiễm khuẩn huyết. Ở liều cao hơn (ví dụ: 1 đến 2 g/kg), globulin miễn dịch có tác dụng chống viêm và điều biến miễn dịch có lợi về mặt điều trị. (Xem “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)”, phần ‘Công dụng của IVIG’.)

Globulin siêu miễn dịch, một số có nguồn gốc từ động vật, là các immunoglobulin đơn/đa dòng được lấy từ huyết tương của những cá nhân có nồng độ cao các kháng thể đặc hiệu đối với một số mầm bệnh nhất định và/hoặc những cá nhân đã được miễn dịch với các kháng nguyên đặc hiệu. Globulin siêu miễn dịch được sử dụng để phòng ngừa sau phơi nhiễm đối với nhiều bệnh truyền nhiễm. Ngoài ra, globulin miễn dịch Rho(D) được sử dụng để ngăn ngừa kháng thể hóa RhD và giảm nguy cơ bệnh tan máu ở thai nhi và trẻ sơ sinh. (Xem “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)”, phần ‘Công dụng của globulin siêu miễn dịch’.)

MIỄN DỊCH HUMORAL TÍCH CỰC

Sau khi sinh, trẻ sơ sinh bắt đầu tạo ra các phản ứng humoral nội sinh. Mặc dù các bước ban đầu của sự phát triển tế bào B bắt đầu trong môi trường thai nhi vô trùng, việc sản xuất kháng thể đòi hỏi các tế bào B ngây thơ phải biệt hóa thêm thông qua các tín hiệu kích hoạt do các kích thích kháng nguyên và không kháng nguyên cung cấp. (Xem “Sự phát triển tế bào lympho B và T bình thường”.)

Kích thích kháng nguyên

Thụ thể tế bào B

Trong quá trình phát triển tế bào tiền B, yếu tố phiên mã tiên phong PU.1 điều phối sự biểu hiện phức hợp thụ thể tế bào B (BCR), một thụ thể bề mặt tế bào đa thành phần bao gồm các chuỗi immunoglobulin nặng, immunoglobulin nhẹ, Ig-alpha và Ig-beta 5. Các chuỗi nặng và nhẹ trung gian liên kết kháng nguyên, trong khi Ig-alpha và Ig-beta tương tác với các kinase tyrosine họ Src thông qua các motif hoạt hóa dựa trên tyrosine thụ thể miễn dịch nội bào (ITAMs).

Thụ thể cốt lõi của tế bào B

Thụ thể cốt lõi của tế bào B có thể được chia thành những loại khuếch đại hoạt hóa BCR và những loại ức chế nó. Thụ thể cốt lõi kích hoạt của tế bào B được hình thành bởi thụ thể bổ thể CD21, phân tử tín hiệu nội bào CD19 và CD81. Chức năng của CD81 là chưa được biết đến.

Các thụ thể cốt lõi ức chế của tế bào B là CD22 và Fc-gamma-RIIb chứa các motif ức chế dựa trên tyrosine của thụ thể miễn dịch (ITIMs) mà tương tác nội bào với các kinase tyrosine họ Src để tuyển mộ các phân tử ức chế.

Kích hoạt và truyền tín hiệu

Khi hai hoặc nhiều BCR được liên kết chéo bởi một kháng nguyên đa giá trị, các ITAM được phosphoryl hóa bởi các kinase họ Src, như Lyn (figure 3). Các ITAM được phosphoryl hóa sẽ tuyển dụng kinase Syk, chất này phosphoryl hóa protein liên kết tế bào B (BLNK) để tạo thành một giàn giáo hỗ trợ việc xây dựng các phức hợp tín hiệu đa protein lớn bao gồm kinase tyrosine Bruton (BTK). BTK phosphoryl hóa phospholipase C-gamma-2 (PLC-gamma-2), chất này sau đó có thể thủy phân phospholipid màng phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) thành inositol triphosphate (IP3) và diacylglycerol (DAG). IP3 và DAG dẫn đến dòng canxi vào hạ nguồn, hoạt hóa protein kinase C, và cuối cùng là các tác động hạ nguồn bao gồm sự di chuyển vị trí của các yếu tố phiên mã hoạt hóa, như nhân tố phiên mã T được kích hoạt (NFAT) và nhân tố kappa B nhân (NFkB), đến nhân và sự tiêu biến nhân của chất ức chế phiên mã u lympho tế bào B 6 (BCL6) 6,7.

Coreceptor tế bào B hoạt hóa tăng cường hoạt động của BCR bằng cách tuyển dụng các phosphoinositide 3-kinase (PI3K) đến đuôi được phosphoryl hóa của CD19 thuộc họ kinase Src. PI3K tạo ra phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) từ PIP2. PIP3 tuyển dụng BTK, PLC-gamma-2, phosphoinositide-dependent kinase 1, và protein kinase B (còn được gọi là AKT) đến màng plasma, nơi sự gần gũi của chúng tạo điều kiện cho các tương tác có ý nghĩa 6. Các ITIM được phosphoryl hóa của coreceptor tế bào B ức chế tuyển dụng và hoạt hóa các phosphatase ức chế như inositol phosphatase chứa SH2 (SHIP). SHIP tạo ra PIP2 từ PIP3, về cơ bản là đảo ngược các tác dụng kích hoạt của PI3K.

Các khiếm khuyết gây suy giảm miễn dịch

Tầm quan trọng của nhiều phân tử trong phức hợp thụ thể cốt lõi của BCR và tế bào B đã được chứng minh bởi các lỗi bẩm sinh về miễn dịch ở người (còn được gọi là rối loạn suy giảm miễn dịch nguyên phát). Ví dụ:

Khiếm khuyết hoặc thiếu hụt PU.1, Іg-alpha, Іg-beta, BTK, hoặc BLNK dẫn đến bệnh agammaglobulinemia 5,8-11. (Xem “Agammaglobulinemia”.)

Thiếu hụt PLC-gamma-2, CD21, CD19, CD81, NFK-beta-1, hoặc NFK-beta-2 dẫn đến bệnh hypogammaglobulinemia và/hoặc suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến 12-17. (Xem “Sinh lý bệnh của suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”, phần ‘Di truyền học’.)

Các loại kháng nguyên

Kháng nguyên tế bào B ban đầu được chia thành những loại có khả năng kích thích sản xuất kháng thể ở chuột bị cắt tuyến ức thiếu tế bào T (độc lập với tuyến ức [TI]) và những kháng nguyên không thể và, do đó, phụ thuộc vào sự hỗ trợ của tế bào T (phụ thuộc tuyến ức [TD]) 18. Nói chung, kháng nguyên TD là các peptide có thể được nạp vào các phân tử phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) lớp II, trong khi kháng nguyên TI thì không.

Kháng nguyên độc lập tuyến ức loại 1

Về mặt lịch sử, kháng nguyên TI đã được phân loại thêm dựa trên khả năng gây ra sản xuất kháng thể (loại 1) hay không (loại 2) từ các tế bào B chuột thiếu Btk 19. Vì Btk cần thiết cho tín hiệu BCR thích hợp, nên không ngạc nhiên khi các phân tử ban đầu được mô tả là “kháng nguyên” TI loại 1 như lipopolysaccharide (LPS) và axit deoxyribonucleic (DNA) cytosine guanine dinucleotide (CpG) không methyl hóa kích thích miễn dịch sau này được phát hiện là các ligand thụ thể Toll (TLR) mạnh mẽ không truyền tín hiệu qua BCR. Tương tự, các chế phẩm phòng thí nghiệm của mitogen pokeweed, một lectin thực vật từ lâu đã được biết là chất hoạt hóa tế bào B đa dòng, được tìm thấy là trơ khi bị loại bỏ các ligand TLR gây ô nhiễm 20. Theo đó, có thể chính xác hơn khi phân loại lại kháng nguyên TI loại 1 là các chất kích thích không phải kháng nguyên hoặc mitogen tế bào B.

Kháng nguyên độc lập tuyến ức loại 2

Kháng nguyên TI loại 2 có cấu trúc phân tử rất lặp lại, có khả năng liên kết chéo các BCR cụ thể. Các ví dụ có liên quan lâm sàng của kháng nguyên TI loại 2 là Streptococcus pneumoniae và polysaccharide vỏ của Haemophilus influenzae. Vì polysaccharide không thể được nạp vào MHC II, các vi khuẩn này né tránh sự nhận biết của tế bào T nhưng vẫn gây ra các phản ứng kháng thể đặc hiệu.

Vì những lý do chưa được hiểu đầy đủ, trẻ em dưới hai tuổi phản ứng kém với kháng nguyên TI loại 2. Điều này khiến trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ đặc biệt dễ bị nhiễm trùng xâm lấn từ các cơ thể được bao bọc 21. Để giải quyết vấn đề này, vắc-xin polysaccharide đặc hiệu huyết thanh của vi khuẩn cho trẻ nhỏ được liên hợp với các peptide vi khuẩn như độc tố uốn ván bất hoạt hoặc dạng đột biến của độc tố bạch hầu. (Xem “Tiêm phòng phế cầu ở trẻ em”, mục ‘Vắc-xin liên hợp’.)

Tế bào B từ trẻ lớn và người lớn có khả năng phản ứng với loại 2 TI tốt hơn và thường phản ứng với vắc-xin polysaccharide không liên hợp. Mặc dù vắc-xin polysaccharide không chứa kháng nguyên TD, chúng có chứa các phối tử TLR, bao gồm peptidoglycan vi khuẩn, và tín hiệu hoạt hóa thứ hai này dường như là yếu tố quan trọng đối với hiệu quả của chúng 22-24. (Xem “Tiêm phòng phế cầu ở người lớn”.)

Kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức

Kháng nguyên TD là các protein có thể được nạp vào các phân tử MHC II và trình diện đến thụ thể tế bào T (TCR) của tế bào T CD4+. Vì phản ứng của TCR của mỗi tế bào T là duy nhất, nên TCR và kháng nguyên mà nó nhận biết được coi là phù hợp với nhau hoặc “đồng nguồn” (cognate). Các tế bào T CD4+ ngây thơ thường tương tác đầu tiên với kháng nguyên được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) thông thường, mặc dù tế bào B cũng biểu hiện MHC II. Ngoài việc trình diện kháng nguyên, APC còn cung cấp các phối tử hoạt hóa đồng B7 và nhiều cytokine khác giúp hệ miễn dịch bẩm sinh định hình sự biệt hóa của tế bào T hỗ trợ (Th). Sự hoạt hóa đồng của tế bào T được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”, phần về ‘Hoạt hóa tế bào T qua mô hình hai tín hiệu’.)

Một số tập hợp tế bào T CD4+ biệt hóa chuyên biệt để thúc đẩy tiết kháng thể. Trong số đó là các tế bào Th2, chúng tiết interleukin (IL) 4, IL-5 và IL-13. Mặc dù tế bào Th2 có thể mang lại một số sự bảo vệ chống lại nhiễm ký sinh trùng, nhưng trong các môi trường giàu tài nguyên, chúng chủ yếu điều hòa các bệnh dị ứng qua trung gian IgE. (Xem “Sinh học của IgE”.)

Các tế bào hỗ trợ g T (Tfh) thúc đẩy phản ứng kháng thể bảo vệ đối với kháng nguyên TD trong các mô lympho thứ phát như hạch bạch huyết. Ở giai đoạn đầu biệt hóa, các tế bào Tfh biểu hiện thụ thể chemokine 5 (CXCR5), cho phép chúng di chuyển đến các g tế bào B của phối tử chemokine 13 (CXCL13) dọc theo gradient chemokine 25. Khi đến nơi, chúng tương tác với các tế bào B hoạt hóa thông qua phối tử đồng kích thích tế bào T cảm ứng (ICOS). Bản chất thiết yếu của sự tương tác này được chứng minh bằng các bệnh nhân thiếu ICOS, những người không thể sản xuất tế bào Tfh và không thể hình thành phản ứng kháng thể đối với kháng nguyên TD, dẫn đến một dạng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) 26.

Các tế bào Tfh trưởng thành được trình diện kháng nguyên đồng nguồn của chúng bởi một tế bào B g sẽ phản ứng bằng cách sản xuất các tín hiệu hoạt hóa, bao gồm protein bề mặt tế bào phối tử CD40 (CD40Լ) và các cytokine tiết ra IL-21 và IL-4. Mặc dù có vai trò riêng biệt trong phản ứng miễn dịch dịch thể, nhiều hành động của tế bào Tfh và tế bào B g được điều khiển bởi cùng một yếu tố phiên mã, BCL6. Một hậu quả của việc biểu hiện BCL6 là sản xuất protein liên kết với phân tử hoạt hóa tế bào lympho (SLAM) (SAP). SAP vật lý kéo các tế bào Tfh và tế bào B g lại với nhau bằng cách sử dụng tương tác phân tử SLAM 27. Bản chất kéo dài và thân mật của tương tác hoạt hóa này truyền tải một tiềm năng đáng kể, tạo ra một khối lượng lớn các tế bào B phân chia nhanh, gọi là trung tâm mầm (GC). Điều thú vị là, mặc dù có xu hướng lympho tăng sinh ở các mô khác, bệnh nhân và chuột thiếu SAP bị giảm globulin máu và không thể hình thành GC, qua đó chứng minh tầm quan trọng của các tương tác thân mật, kéo dài đối với phản ứng dịch thể TD 28. Thiếu SAP được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Bệnh lympho tăng sinh liên kết X”.)

Kích thích không kháng nguyên

Bổ thể

Các thành phần bổ thể lắng đọng trên bề mặt ngoại bào của vi sinh vật liên kết với các thụ thể bổ thể bao gồm CD21, một thành phần của thụ thể cốt lõi tế bào B hoạt hóa. Thụ thể cốt lõi này, cũng bao gồm CD81 và CD19, được khuếch đại bởi PI3K để khởi động nhiều chuỗi tín hiệu hạ nguồn 29. Theo đó, các kháng nguyên liên kết với các thành phần bổ thể tạo ra phản ứng kháng thể mạnh mẽ với nồng độ bằng 1/10.000 so với các kháng nguyên không chứa bổ thể. Ngược lại, những người thiếu CD21, thiếu CD19 và thiếu CD81 bị giảm globulin máu, và các tế bào B của họ mỗi loại đều thể hiện phản ứng dưới mức tối ưu đối với sự hoạt hóa BCR 13,16,17. (Xem “Sinh lý bệnh của suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”, phần ‘Khiếm khuyết trong các phân tử cụ thể’.)

TACI, BAFF và APRIL

Các cầu nối khác giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng là ba thụ thể bổ sung được tìm thấy trên tế bào B 30:

Chất tương tác (TACI) của chất hoạt hóa xuyên màng và điều biến canxi và phối tử cyclophilin (CAML)

Thụ thể yếu tố hoạt hóa tế bào B của họ yếu tố hoại tử khối u (BAFF-R)

Kháng nguyên trưởng thành của tế bào B (BCMA)

Ligand BAFF được chia sẻ bởi cả ba thụ thể, và một ligand thứ hai, là ligand gây tăng sinh (APRІL), được chia sẻ bởi BCMA và TACI 31. Cả BAFF và APRІL đều được sản xuất bởi các tế bào bẩm sinh của các dòng tủy và không tủy 32,33. Sự liên kết của TACI, BAFF-R và BCMA tăng cường nhiều chức năng thiết yếu của tế bào B bao gồm hoạt hóa, dung nạp, chuyển lớp, sống sót, phản ứng kháng nguyên loại 2 TI và biệt hóa cuối cùng 34,35. Hơn nữa, một số bệnh nhân mắc CVID mang các biến thể của gen mã hóa TACI và BAFF-R, mặc dù hầu hết là không 36-38.

Các thụ thể giống Toll (Toll-like receptors)

Các phối tử TLR có thể kích hoạt tế bào B một cách riêng lẻ hoặc hiệp đồng với các tín hiệu khác. Một ví dụ quan trọng là DNA CpG chưa methyl hóa, có mặt trong bộ gen vi khuẩn và liên kết với TLR9. Phối tử này có thể gây ra sự hoạt hóa và chuyển đổi isotype trong tế bào B và đang được phát triển làm chất bổ trợ vắc-xin 39-41. Peptidoglycan vi khuẩn, được nhận biết bởi TLR2, rất cần thiết cho sự hình thành phản ứng miễn dịch TI loại 2 22-24. (Xem ‘Kháng nguyên độc lập tuyến ức loại 2’ ở trên.)

Hỗ trợ tế bào T đồng nguồn

Các tế bào Th được kích hoạt mà nhận kháng nguyên đồng nguồn từ tế bào B sẽ phản ứng bằng cách biểu hiện nhiều tín hiệu kích thích. Việc truyền tín hiệu hiệu quả này, bao gồm các cytokine (IL-21 và IL-4) và tương tác tế bào với tế bào, đặc biệt là CD40Լ, đòi hỏi tiếp xúc thân mật kéo dài. (Xem ‘Kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức’ ở trên.)

KIỆT HÓA TẾ BÀO B

Các tế bào B liên tục tiếp xúc với kháng nguyên và sự hỗ trợ của tế bào T nhận dạng 42 có thể trở nên kháng lại sự hoạt hóa qua thụ thể tế bào B (BCR), một quá trình gọi là kiệt hóa. Tế bào B kiệt hóa đã được xác định ở bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm virus kéo dài hoặc nặng (virus suy giảm miễn dịch ở người [HIV], viêm gan virus, coronavirus hô hấp cấp tính nặng 2 [SARS-CoV-2] 43-45), các bệnh tự miễn mạn tính (lupus, bệnh Sjögren 46,47), và các bệnh suy giảm miễn dịch (thiếu hụt miễn dịch biến đổi phổ biến [CVID] 42). Kiệt hóa tế bào B là một chương trình biểu sinh do yếu tố phiên mã T-bet thực hiện, yếu tố này trực tiếp tăng cường thụ thể ức chế Fc receptor-like 4 (FcRL4) 48 trong khi các phân tử đồng kích thích cổ điển như CD21, CD27 và CD86 đồng thời bị giảm biểu hiện. Ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn và CVID, các tế bào B kiệt hóa được làm giàu bởi các dòng tế bào nhận dạng tự kháng nguyên 46,49. Mặc dù không phản ứng với kháng nguyên nhận dạng của chúng, các tế bào B kiệt hóa vẫn có thể được kích hoạt bởi các phối tử thụ thể Toll (TLR), điều này có thể liên quan đến bệnh sinh của các bệnh qua trung gian tự kháng thể 50.

TRUNG TÂM SINH RA

Trung tâm sinh ra (GCs) là các cấu trúc ba chiều tạm thời được hình thành trong các mô bạch huyết thứ cấp (ví dụ: các hạch bạch huyết, lá lách, amidan, và các cụm mô bạch huyết nằm trong đường tiêu hóa và đường hô hấp). Sản phẩm chính của GCs là các kháng thể chuyển lớp liên kết với các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức (TD) với ái lực cao. Chuyển lớp mở rộng các chức năng tác động của kháng thể mà không làm thay đổi khả năng phản ứng kháng nguyên của chúng. Mặc dù trước đây người ta nghĩ rằng GCs là nơi chính của việc chuyển lớp kháng thể và sự trưởng thành ái lực, dữ liệu thuyết phục cho thấy việc chuyển lớp xảy ra ngay trước khi hình thành GC 51.

Chuyển đổi lớp

Trong các tương tác ban đầu giữa tế bào T và B nhận dạng, cytidine deaminase được kích hoạt (AID) được các tế bào B điều chỉnh tăng. Sự cảm ứng AID phụ thuộc vào sự biểu hiện CD40L và tiết cytokine của các tế bào T hỗ trợ. AID là một enzyme tạo ra các đứt gãy DNA mạch kép trong các gen mã hóa immunoglobulin. Trước khi hình thành GC, AID nhắm vào các vùng chuyển lớp liền kề các đoạn gen vùng hằng định của immunoglobulin. Các đứt gãy DNA cho phép loại bỏ và thay thế các vùng hằng định đã được sử dụng (ví dụ: Cmu mã hóa IgM) bằng các vùng xa hơn (ví dụ: C-epsilon mã hóa IgE) 52. Các kháng thể chuyển lớp là chuyên biệt và có thể được sử dụng cho nhiều chức năng thích ứng đa dạng. (Xem “Di truyền immunoglobulin” và “Tổng quan về kháng thể đơn dòng điều trị”.)

Mặc dù các tương tác CD40/CD40L gây ra AID 53, chính các cytokine do tế bào T hỗ trợ sản xuất mới ảnh hưởng đến việc lựa chọn các isotype lớp cụ thể. Ví dụ, interleukin (IL) 4, liên quan đến nhiễm ký sinh trùng, làm cho locus C-epsilon sẵn có cho AID, dẫn đến tăng chuyển đổi sang IgE 54,55. Ngược lại, IL-21 là chất điều hòa âm tính rộng rãi đối với tái tổ hợp chuyển lớp IgE 56. Tầm quan trọng trung tâm của IL-21 trong việc kiểm soát tiết IgE được thể hiện qua bệnh nhân hội chứng tăng IgE (hyper-IgE syndrome) bị thiếu IL-21 hoặc thụ thể IL-21 và bệnh nhân có tín hiệu thay đổi của signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), một trong những phân tử tín hiệu nội bào phục vụ thụ thể IL-21 57-60. (Xem “Hội chứng tăng immunoglobulin E trội nhiễm sắc thể tự thân”.)

Sự trưởng thành ái lực (Affinity maturation)

Sự trưởng thành ái lực là một sự thích nghi thay đổi gen các tế bào B g trong GC thông qua các chu kỳ áp lực tiến hóa cực độ lặp đi lặp lại. Mỗi chu kỳ bao gồm:

Sự cạnh tranh qua trung gian thụ thể tế bào B (BCR) đối với các kháng nguyên chưa được xử lý

Việc xử lý kháng nguyên bởi các tế bào B và trình diện phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) II

Sự hoạt hóa và sống sót ưu tiên của các tế bào B trình diện kháng nguyên nhất cho các tế bào hỗ trợ T g (Tfh) nhận diện

Sự tăng sinh nhanh chóng của các tế bào B còn sống sót

Đột biến ngẫu nhiên của các gen immunoglobulin

Một thành phần quan trọng của g là mạng lưới các tế bào g dạng sợi (FDCs). FDCs tiết chemokine ligand 13 (CXCL13) để thu hút các tế bào B và T đã hoạt hóa, biểu hiện thụ thể chemokine 5 (CXCR5) 61. Không giống như các tế bào dạng sợi khác, FDCs có khả năng không có nguồn gốc tủy xương và không trình diện các kháng nguyên đã xử lý qua MHC II 62. Thay vào đó, FDCs trình diện các kháng nguyên bản địa, lớn, chưa được xử lý trên bề mặt tế bào của chúng thông qua thụ thể bổ thể và kháng thể. Theo đó, FDCs không thể trực tiếp trình diện kháng nguyên cho các tế bào hỗ trợ T cư trú trong g (tế bào Tfh) mà thay vào đó nhượng kháng nguyên cho một BCR liên kết mạnh với một trong nhiều epitope của kháng nguyên đó.

Các tế bào B sau đó xử lý các kháng nguyên bản địa thành nhiều peptide nhỏ và trình diện chúng qua MHC II. Theo đó, các epitope được nhận diện bởi BCR và thụ thể tế bào T (TCR) không cần phải giống hệt nhau mà chỉ cần nằm trong cùng một kháng nguyên bản địa. Yêu cầu ít nghiêm ngặt hơn này, được gọi là “nhận diện liên kết” (linked recognition), làm tăng cơ hội các tế bào B và T đặc hiệu mầm bệnh hiếm gặp sẽ tiếp xúc vật lý 63.

Trong những ngày đầu của phản ứng miễn dịch TD, các tế bào B g đã hoạt hóa tiết kháng thể IgM ái lực thấp và tăng sinh, đẩy các tế bào B nghỉ ngơi ra ngoài để tạo thành một lớp vỏ g (follicular mantle) 64. Đây là rìa ngoài của g lympho thứ cấp (hình 4). Phần bên trong của cấu trúc này, GC, chứa hai khoang chức năng, vùng sáng và vùng tối. Trong vùng sáng cơ bản, các tế bào B g gọi là trung tâm bào tương (centrocytes) tương tác với FDCs và tế bào Tfh. Những trung tâm bào tương không thể lấy kháng nguyên từ FDCs sẽ chết/điều hòa apoptosis do bỏ bê và bị các đại thực bào g tiêu thụ. Ngược lại, các trung tâm bào tương trình diện kháng nguyên nhận diện cho tế bào Tfh sẽ được thưởng bằng các tín hiệu hoạt hóa và sống sót. Các trung tâm bào tương đã hoạt hóa đi vào vùng tối, giảm biểu hiện BCR của chúng và trở thành các trung tâm bào tương tăng sinh nhanh chóng. Sau nhiều lần phân chia, các trung tâm bào tương bắt đầu tái biểu hiện AID, chất này đưa ra các đột biến ngẫu nhiên trong các vùng nhận diện kháng nguyên của gen immunoglobulin. Quá trình này được gọi là siêu đột biến thể chất (somatic hypermutation) 65.

Sau một thời gian, các trung tâm bào tương ngừng tăng sinh và tái vào vùng sáng cơ bản dưới dạng trung tâm bào tương. Do siêu đột biến thể chất, một số BCR trung tâm bào tương tái nhập liên kết với các kháng nguyên bản địa với ái lực cao hơn những cái khác. Các trung tâm bào tương hiệu quả nhất trong việc thu nhận, xử lý và trình diện các kháng nguyên này lại được tế bào Tfh thưởng bằng các tín hiệu hoạt hóa và sống sót. Các chu kỳ liên tiếp tái nhập vào vùng sáng và vùng tối cơ bản thúc đẩy quá trình trưởng thành ái lực. Trưởng thành ái lực là kết quả dự kiến của một áp lực tiến hóa một chiều, thưởng cho các tế bào B có khả năng tạo ra BCR với ái lực kháng nguyên ngày càng tăng 66,67.

Mặc dù sản xuất IgM dồi dào, các bệnh nhân thiếu CD40L, thiếu CD40 và thiếu AID không thể hưởng lợi ích đi kèm của việc chuyển lớp immunoglobulin và siêu đột biến thể chất. Những bệnh nhân này dễ bị nhiễm trùng tái phát, đe dọa tính mạng 68-70. (Xem “Hội chứng Hyperimmunoglobulin M”.)

Sự biệt hóa tế bào plasma và tế bào B trí nhớ

Khi các tế bào B g đã trải qua quá trình trưởng thành ái lực và chuyển lớp, một số tế bào rời khỏi vùng sáng đáy, đi vào vùng sáng đỉnh, giảm biểu hiện B cell lymphoma 6 (BCL6), và bắt đầu biểu hiện B lymphocyte-induced maturation protein 1 (Blimp1). Blimp1 ức chế biểu hiện AID và thúc đẩy chuyển đổi sau phiên mã từ sản xuất kháng thể gắn màng sang sản xuất kháng thể tiết 71. Các plasmablast biểu hiện Blimp1 giảm biểu hiện CXCR5, cho phép di chuyển ra khỏi các mô lympho thứ phát và di cư đến tủy xương. Khi đã ở trong tủy, chúng biệt hóa cuối cùng thành các tế bào plasma, tạo ra các kháng thể có ái lực cao và chuyển lớp đẳng loại. Các kháng thể này cũng tái nhập vào các phản ứng mầm (germinal reactions) nơi chúng được hình thành để cạnh tranh với các BCR g đối với các kháng nguyên bản địa nhằm thúc đẩy hơn nữa quá trình trưởng thành ái lực 72. Các tế bào B g khác đã trưởng thành ái lực và chuyển lớp rời khỏi vùng sáng đáy, đi vào vùng sáng đỉnh, và sau đó lưu thông như các tế bào B trí nhớ trong thời gian dài. Trong phản ứng gợi nhớ (recall response), một tế bào B trí nhớ nhận diện kháng nguyên tương ứng của nó có thể nhanh chóng biệt hóa thành tế bào plasma hoặc thậm chí đi vào phản ứng GC mới hình thành để trải qua quá trình trưởng thành ái lực bổ sung 73.

Điều hòa phản ứng trung tâm mầm

Các GC hình thành để tạo ra kháng thể chuyển lớp, ái lực cao, loại bỏ các kháng nguyên TD cụ thể khỏi tuần hoàn. Khi kháng nguyên gây ra phản ứng GC được loại bỏ, phản ứng nên chấm dứt 72. Sự tồn tại của kháng nguyên dư thừa hoặc không thể tạo ra kháng thể chuyển isotype, ái lực cao có thể dẫn đến tăng sản g và hạch to, là đặc điểm của một số rối loạn bẩm sinh miễn dịch 74,75. Kích thước và hiệu quả của các phản ứng GC cũng dường như được kiểm soát bởi một tập hợp các tế bào điều hòa T gọi là tế bào điều hòa g T (Tfr). Tfr, biểu hiện CXCR5 và yếu tố phiên mã Treg forkhead box protein 3 (FOXP3), có thể làm tăng độ chín ái lực đối với kháng nguyên vassine và giới hạn các phản ứng tự kháng nguyên ngoài mục tiêu 76,77. Ở chuột và người, cả tế bào Treg và Tfh đều có thể biệt hóa thành tế bào Tfr, điều này có thể giải thích sự không đồng nhất chức năng của tế bào Tfr 76-79.

KHĂNG THỂ TRONG MIỄN DỊCH BẨM SINH

Có sự tương tác đáng kể giữa hệ miễn dịch dịch thể và hệ miễn dịch bẩm sinh. Điều này bao gồm việc bao phủ các mầm bệnh bằng kháng thể ІgG và ІgA để tăng cường thực bào (tức là, opsonization), sử dụng kháng thể làm chất phát hiện mầm bệnh của các tế bào bẩm sinh, và ức chế hoạt hóa qua trung gian kháng thể. Ngoài ra, các kháng thể tự nhiên IgM đa phản ứng, được sản xuất liên tục bắt đầu từ khi còn trong tử cung, đóng vai trò quan trọng và bảo vệ rất sớm trong các phản ứng miễn dịch trước khi một phản ứng miễn dịch dịch thể cụ thể hơn có thể được tạo ra.

Opson hóa

Opson hóa là một cơ chế mà qua đó các kháng thể được tạo ra thông qua phản ứng miễn dịch dịch thể có thể tăng cường thực bào, một cơ chế chính của hệ miễn dịch bẩm sinh. Opsonin là các protein vật chủ, bao gồm cả kháng thể, liên kết với màng của các tế bào lạ, chẳng hạn như vi khuẩn (tức là, opson hóa vi khuẩn), tăng cường sự hấp thụ thực bào của chúng bởi bạch cầu. Đặc biệt, các vị trí liên kết kháng nguyên (Fab) của immunoglobulin liên kết với vi khuẩn, trong khi các thụ thể opsonin liên kết với phần hằng định (Fc) của phân tử.

Các opsonin immunoglobulin chính là IgG1 và IgG3, trong khi IgA1 và IgA2 cũng thực hiện chức năng này trong đường hô hấp 80. Một số protein bổ thể cũng có chức năng opsonin quan trọng 80. Tế bào thực bào người không có thụ thể Fc cho IgM, nhưng vì IgM cực kỳ hiệu quả trong việc kích hoạt bổ thể opsonin, một số người cũng coi nó là một opsonin.

Các thụ thể Fc opsonic

Vị trí liên kết Fc được nhận biết bởi nhiều loại thụ thể opsonic: Fc-gamma-RI (CD64), Fc-gamma-RIIa và RIIb (CD32a và CD32b), Fc-gamma-RIIIa (CD16), và Fc-alpha-RI (CD89) (bảng 1). Ngoài ra, còn có một số thụ thể Fc nonopsonic, đóng vai trò nhận dạng mầm bệnh, điều hòa và vận chuyển.

Fc-gamma-RI – Fc-gamma-RI (được chỉ định là CD64) không được biểu hiện trên bạch cầu trung tính nghỉ hoặc tế bào ở trạng thái cơ bản mà được tìm thấy với 15.000 đến 25.000 bản sao sau khi các tế bào này tiếp xúc với interferon (IFN) gamma (nhưng không phải IFN-alpha hoặc IFN-beta). Protein này là một thụ thể protein xuyên màng đơn liên kết với IgG1 và IgG3 với ái lực cao, thúc đẩy quá trình thực bào các hạt hoặc vi khuẩn được opsonin hóa bằng IgG 81.

Fc-gamma-RII – Fc-gamma-RII (CD32) là một thụ thể ái lực thấp nội tại, liên kết với IgG dạng dimer nhưng không liên kết với IgG dạng monomer. Sự biểu hiện của nó thấp (1000 đến 4000 bản sao mỗi tế bào). Fc-gamma-RII có các ái lực phân lớp sau: IgG1 = IgG3 >> IgG2 = IgG4 80,82. Fc-gamma-RII tồn tại ở nhiều dạng với các chức năng sinh học riêng biệt. Fc-gamma-RIIa là thụ thể hoạt hóa, trong khi Fc-gamma-RIIb là thụ thể ức chế. Virus sốt xuất huyết liên kết với IgG khai thác Fc-gamma-RIIa và Fc-gamma-RIIb để dễ dàng xâm nhập vào tế bào chủ và làm trầm trọng thêm các nhiễm trùng có triệu chứng 83. Hiện tượng này được gọi là tăng cường phụ thuộc kháng thể. (Xem “Nhiễm virus sốt xuất huyết: Sinh bệnh học” và “COVID-19: Huyết tương hồi phục và globulin siêu miễn dịch”, phần về ‘Tăng cường phụ thuộc kháng thể’.)

Tín hiệu qua trung gian Fc-gamma-RIIa đòi hỏi sự hoạt hóa của các kinase tyrosine của cả kinase họ Src và Syk, dẫn đến phosphoryl hóa tyrosine của Shc, hoạt hóa phospholipase C, và tăng mức canxi nội bào 84. Ngoài ra, sự tương tác của Fc-gamma-RII dẫn đến phosphoryl hóa và hoạt hóa kinase protein hoạt hóa bằng mitogen, một điều kiện tiên quyết cần thiết cho quá trình thực bào.

Ngoài việc thúc đẩy thực bào, miền nội bào của Fc-gamma-RIIa có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình hợp nhất của phagosome với lysosome 85. Một Fc-gamma-RII đột biến thiếu các vị trí phosphoryl hóa tyrosine vẫn có thể trung gian hình thành phagolysosome. Fc-gamma-RII cũng xuất hiện là thụ thể cho protein phản ứng pha cấp tính C-reactive 86.

Fc-gamma-RIII – Fc-gamma-RIII (CD16) được biểu hiện nội tại trên bề mặt của bạch cầu trung tính và đại thực bào, với tần suất từ 100.000 đến 300.000 phân tử mỗi tế bào. Nó liên kết với các phân lớp IgG 1 và 3 với ái lực trung bình và thấp, tương ứng 87. CD16 cũng được biểu hiện trên tế bào tiêu diệt tự nhiên (natural killer cells). (Xem “Hội chứng thiếu hụt tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Fc-gamma-RIIIa và Fc-gamma-RIIIb là hai dạng nội tại của Fc-gamma-RIII. Chúng có cấu trúc tương tự ở ngoại bào nhưng khác biệt rõ rệt ở miền xuyên màng và miền nội bào do nối mút thay thế 88. Trên các tế bào tủy, sự liên kết của Fc-gamma-RIIIa thúc đẩy hoạt hóa. Trên các tế bào tiêu diệt tự nhiên, Fc-gamma-RIIIa kích hoạt độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể. (Xem “Hội chứng thiếu hụt tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Thụ thể kháng thể IgA – Kháng thể IgA polymer có thể hoạt động như một opsonin. Nó được nhận biết trên bạch cầu trung tính bởi Fc-alpha-RI (CD89) 89. Fc-alpha-RI là một protein 60 kD bao gồm hai miền giống immunoglobulin có tính tương đồng với Fc-gamma-R. Fc-alpha-RI trung gian truyền tín hiệu thông qua hoạt hóa phospholipase C liên kết protein G, dẫn đến thực bào và kích thích bùng nổ hô hấp 80,90-92.

Ngoài các thụ thể Fc, các thụ thể opsonin khác bao gồm các thụ thể bổ thể 1 (CR1), CD11b và CD11c 80.

Thụ thể Fc không opsonin

Có một số thụ thể Fc bổ sung tham gia vào các chức năng khác ngoài opsonin hóa (bảng 1).

Fc-gamma-RIIb – Fc-gamma-RIIb chứa các motif tín hiệu ức chế và tuyển mộ phosphatase tyrosine đồng dạng Src, đồng thời điều chỉnh giảm các tế bào biểu hiện nó (đặc biệt là tế bào B và một số tế bào đơn nhân). (Xem ‘Các thụ thể cốt lõi của tế bào B’ ở trên.)

Fc-gamma-RIIIb – Liên kết của Fc-gamma-RIIIb không thúc đẩy hoạt hóa tế bào và thay vào đó có thể điều hòa việc loại bỏ các phức hợp miễn dịch tiền viêm khỏi tuần hoàn hệ thống 93.

Fc-epsilon-RI – Kích hoạt tế bào mast cổ điển xảy ra thông qua thụ thể IgE “bắn cao”, Fc-epsilon-RI. Sự kích hoạt xảy ra khi các thụ thể liền kề, bị chiếm bởi IgE liên kết với thụ thể, được liên kết chéo bởi một kháng nguyên đa giá trị (xem “Tế bào mast: Thụ thể bề mặt và truyền tín hiệu”). Việc giải phóng histamine, tryptase, và yếu tố hoại tử khối u-alpha, cũng như leukotriene và prostaglandin (LTC4 và PGD2, tương ứng) chịu trách nhiệm cho các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng dị ứng quá mẫn cấp tính 94.

Fc-epsilon-RII (CD23) – Fc-epsilon-RII là thụ thể “bắn thấp” cho IgE. Fc-epsilon-RII điều chỉnh âm tính sự hoạt hóa và biệt hóa của cả tế bào B biểu hiện IgE và IgG thành tế bào plasma, bằng cách tương tác phụ thuộc CD23 của tế bào B với các tế bào khác hoặc bằng tương tác của CD23 với thụ thể tế bào B bên trong tế bào B 95,96.

FcRn – Thụ thể FcRn (thụ thể Fc sơ sinh) về mặt cấu trúc tương tự các phân tử phức hợp tương hợp mô chính (MHC) II hơn so với các thụ thể Fc khác 97. FcRn điều hòa sự chuyển giao IgG huyết thanh từ mẹ/thai qua nhau thai và sự chuyển giao IgG sữa mẹ từ mẹ/trẻ qua biểu mô ruột 1. Enterovirus khai thác FcRn để xâm nhập vào tế bào chủ, điều này có thể giải thích tính nhạy cảm sơ sinh đối với các nhiễm trùng enterovirus này bao gồm viêm gan, viêm màng não thần kinh và viêm não 98,99. Ngoài ra, FcRn kéo dài thời gian bán hủy của IgG huyết thanh bằng cách giảm sự thoái hóa của nó, dẫn đến hiệu ứng tái chế 100.

FcRL4 – Tế bào B sử dụng thụ thể giống Fc 4 (FcRL4) để chặn tín hiệu thụ thể tế bào B (BCR) tại điểm phosphoryl hóa Syk và tăng cường phản ứng thụ thể Toll (TLR) nội thể. FcRL4, chất liên kết với IgA, rất quan trọng đối với sự kiệt sức của tế bào B và xác định các phối tử hoạt hóa nào mà tế bào B kiệt sức có thể phản ứng 48,101.

Kháng thể tự nhiên

Thuật ngữ “kháng thể tự nhiên” chủ yếu đề cập đến IgM có thể được xác định lần đầu trong quá trình phát triển sơ sinh trước khi tiếp xúc với hầu hết các mầm bệnh. Tất cả các loài động vật có xương sống, ngay cả những con vật được nuôi trong môi trường không vi trùng, cũng sản xuất kháng thể tự nhiên. Đối với người, kháng thể tự nhiên và IgG của mẹ được truyền qua nhau thai cùng nhau cung cấp sự bảo vệ quan trọng chống lại mầm bệnh trong thời thơ ấu 102. Trái ngược với IgG của mẹ, vốn bị suy giảm sau vài tháng, việc sản xuất kháng thể tự nhiên vẫn tiếp tục suốt đời của một cá nhân.

Vốn kháng thể tự nhiên ít khác biệt giữa các mẫu máu cuống rốn từ trẻ sơ sinh không liên quan, cho thấy sự bảo vệ mà chúng mang lại có thể là dự đoán hơn là phản ứng với các tác nhân kháng nguyên. Thực tế, kháng thể tự nhiên có xu hướng liên kết với các glycan được biểu hiện rộng rãi trên các loài nấm và vi khuẩn 103. Kháng thể tự nhiên cũng có thể nhận biết nhiều glycan của động vật có vú, bao gồm cả những glycan liên quan đến khối u và cái chết tế bào hoại tử 104; chuột thiếu kháng thể tự nhiên dễ mắc ung thư di căn và rối loạn tự miễn hơn 105-107.

Ở chuột, kháng thể tự nhiên được sản xuất bởi một tập hợp con tế bào B riêng biệt biểu hiện CD5, được gọi là tế bào B-1, được tạo ra từ các tế bào tiền thân trong gan thai nhi 108. Tế bào B-1 chuột sản xuất kháng thể IgM tự nhiên, đa phản ứng mà không cần kích thích kháng nguyên trước đó nhưng không thể biệt hóa thành tế bào trí nhớ. Ở người, tế bào B vùng rìa, một quần thể trí nhớ có nguồn gốc từ GC giống như bẩm sinh và chủ yếu cư trú trong lá lách, tiết ra kháng thể IgM với đặc điểm tương tự như những kháng thể do tế bào B1 chuột sản xuất 109,110. Một số giả thuyết rằng tế bào B-1 người cũng tồn tại, mặc dù danh tính, nguồn gốc và sinh học cơ bản của các tế bào này vẫn còn gây tranh cãi 111-113. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

TÓM TẮT

Định nghĩa – Phản ứng miễn dịch dịch thể biểu thị các phản ứng miễn dịch được trung gian bởi kháng thể. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Miễn dịch dịch thể thụ động giai đoạn sớm – Trẻ sơ sinh phụ thuộc nhiều vào immunoglobulin G (ІgG) của mẹ qua nhau thai và immunoglobulin A (ІgA) được truyền qua sữa non và sữa mẹ. Sau giai đoạn sơ sinh, immunoglobulin của trẻ tăng dần khi mức kháng thể của mẹ giảm (hình 2). (Xem ‘Miễn dịch dịch thể thụ động’ ở trên.)

Miễn dịch dịch thể chủ động – Kháng thể được sản xuất khi tế bào B gặp kháng nguyên và phản ứng bằng cách trải qua quá trình hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa. (Xem ‘Miễn dịch dịch thể chủ động’ ở trên.)

Các loại kháng nguyên – Kháng nguyên của tế bào B được phân loại là kháng nguyên độc lập với tuyến ức (TI) và kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức (TD). Kháng nguyên tế bào B loại TD cần sự hỗ trợ của tế bào T để tạo ra kháng thể. (Xem ‘Các loại kháng nguyên’ ở trên.)

Các giai đoạn sơ cấp và thứ cấp – Phản ứng miễn dịch dịch thể có thể được chia thành các giai đoạn sơ cấp và thứ cấp (hình 1). Trong giai đoạn sơ cấp, các thụ thể tế bào B ngây thơ (BCRs) liên kết với kháng nguyên và được hoạt hóa. Một số tế bào B được hoạt hóa biệt hóa thành tế bào B trí nhớ, vốn có tuổi thọ cao. Khi tiếp xúc lại với vi khuẩn, tế bào B trí nhớ sản xuất kháng thể nhanh hơn và hiệu quả hơn trong các phản ứng giai đoạn thứ cấp. (Xem ‘Phản ứng giai đoạn sơ cấp và thứ cấp’ ở trên.)

Hoạt hóa và trạng thái vô hiệu của tế bào B – Tế bào B cần nhiều tín hiệu để được hoạt hóa và bắt đầu biệt hóa thành tế bào trí nhớ hoặc tế bào plasma (hình 3). Nếu các tín hiệu hoạt hóa này không được nhận, tế bào B có thể phản ứng bằng trạng thái vô hiệu (anergy) đối với kháng nguyên đó. (Xem ‘Kích thích kháng nguyên’ ở trên và ‘Sự kiệt sức của tế bào B’ ở trên.)

Trung tâm mầm – Trung tâm mầm (GCs) là các khu vực trong mô lympho thứ cấp nơi phản ứng miễn dịch dịch thể đối với kháng nguyên loại TD được tinh chỉnh (hình 4). Trong GCs, tế bào B thay đổi BCR của chúng để tối đa hóa ái lực kháng nguyên. Các tế bào plasma và tế bào B trí nhớ được hình thành trong GCs cung cấp khả năng miễn dịch lâu dài và cho phép phản ứng miễn dịch gợi nhớ nhanh chóng khi tiếp xúc với kháng nguyên sau này. (Xem ‘Trung tâm mầm’ ở trên.)

Chuyển lớp – Các tế bào B được hoạt hóa tăng cường enzyme deaminase cảm ứng hoạt hóa (AID), chất này trung gian quá trình chuyển lớp immunoglobulin trước khi vào GC. Chuyển lớp nhằm mục đích thay đổi chức năng tác động của kháng thể mà không thay đổi kháng nguyên mà nó nhận biết. (Xem ‘Chuyển lớp’ ở trên.)

Sự trưởng thành ái lực – AID cũng được biểu hiện bởi các tế bào B trình diện kháng nguyên cho tế bào hỗ trợ g T (Tfh) trong vùng sáng của GC. Trong GC, AID đưa ra các đột biến soma tùy ý trong các gen mã hóa immunoglobulin làm thay đổi tính phản ứng với kháng nguyên. Các biến thể tăng cường độ liên kết kháng nguyên thúc đẩy sự sống sót của tế bào B và thúc đẩy quá trình đột biến cao soma tiếp diễn. (Xem ‘Sự trưởng thành ái lực’ ở trên.)

Vai trò trong miễn dịch bẩm sinh – Kháng thể trung gian các tương tác giữa hệ miễn dịch thích ứng và miễn dịch bẩm sinh, bao gồm opson hóa, phát hiện mầm bệnh và ức chế hoạt hóa qua trung gian kháng thể. Các thụ thể cho vùng Fc của các loại immunoglobulin cụ thể cung cấp nhiều chức năng tác động, điều hòa và vận chuyển cho các tế bào miễn dịch bẩm sinh và thích ứng (bảng 1). (Xem ‘Kháng thể trong miễn dịch bẩm sinh’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol 2007; 7:715.
  2. Howie PW, Forsyth JS, Ogston SA, et al. Protective effect of breast feeding against infection. BMJ 1990; 300:11.
  3. Chantry CJ, Howard CR, Auinger P. Full breastfeeding duration and associated decrease in respiratory tract infection in US children. Pediatrics 2006; 117:425.
  4. Jolliff CR, Cost KM, Stivrins PC, et al. Reference intervals for serum IgG, IgA, IgM, C3, and C4 as determined by rate nephelometry. Clin Chem 1982; 28:126.
  5. Le Coz C, Nguyen DN, Su C, et al. Constrained chromatin accessibility in PU.1-mutated agammaglobulinemia patients. J Exp Med 2021; 218.
  6. Samelson LE. Immunoreceptor signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011; 3.
  7. Niu H, Ye BH, Dalla-Favera R. Antigen receptor signaling induces MAP kinase-mediated phosphorylation and degradation of the BCL-6 transcription factor. Genes Dev 1998; 12:1953.
  8. Minegishi Y, Coustan-Smith E, Rapalus L, et al. Mutations in Igalpha (CD79a) result in a complete block in B-cell development. J Clin Invest 1999; 104:1115.
  9. Ferrari S, Lougaris V, Caraffi S, et al. Mutations of the Igbeta gene cause agammaglobulinemia in man. J Exp Med 2007; 204:2047.
  10. Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, et al. The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases. Nature 1993; 361:226.
  11. Minegishi Y, Rohrer J, Coustan-Smith E, et al. An essential role for BLNK in human B cell development. Science 1999; 286:1954.
  12. Ombrello MJ, Remmers EF, Sun G, et al. Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. N Engl J Med 2012; 366:330.
  13. van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M, et al. An antibody-deficiency syndrome due to mutations in the CD19 gene. N Engl J Med 2006; 354:1901.
  14. Fliegauf M, Bryant VL, Frede N, et al. Haploinsufficiency of the NF-κB1 Subunit p50 in Common Variable Immunodeficiency. Am J Hum Genet 2015; 97:389.
  15. Chen K, Coonrod EM, Kumánovics A, et al. Germline mutations in NFKB2 implicate the noncanonical NF-κB pathway in the pathogenesis of common variable immunodeficiency. Am J Hum Genet 2013; 93:812.
  16. Thiel J, Kimmig L, Salzer U, et al. Genetic CD21 deficiency is associated with hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:801.
  17. van Zelm MC, Smet J, Adams B, et al. CD81 gene defect in humans disrupts CD19 complex formation and leads to antibody deficiency. J Clin Invest 2010; 120:1265.
  18. Mitchell GF, Grumet FC, McDevitt HO. Genetic control of the immune response. The effect of thymectomy on the primary and secondary antibody response of mice to poly-L(tyr, glu)-poly-D, L-ala–poly-L-lys. J Exp Med 1972; 135:126.
  19. Mosier DE, Mond JJ, Goldings EA. The ontogeny of thymic independent antibody responses in vitro in normal mice and mice with an X-linked B cell defect. J Immunol 1977; 119:1874.
  20. Bekeredjian-Ding I, Foermer S, Kirschning CJ, et al. Poke weed mitogen requires Toll-like receptor ligands for proliferative activity in human and murine B lymphocytes. PLoS One 2012; 7:e29806.
  21. Douglas RM, Paton JC, Duncan SJ, Hansman DJ. Antibody response to pneumococcal vaccination in children younger than five years of age. J Infect Dis 1983; 148:131.
  22. Sen G, Khan AQ, Chen Q, Snapper CM. In vivo humoral immune responses to isolated pneumococcal polysaccharides are dependent on the presence of associated TLR ligands. J Immunol 2005; 175:3084.
  23. Tomlinson G, Chimalapati S, Pollard T, et al. TLR-mediated inflammatory responses to Streptococcus pneumoniae are highly dependent on surface expression of bacterial lipoproteins. J Immunol 2014; 193:3736.
  24. Picard C, von Bernuth H, Ghandil P, et al. Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine (Baltimore) 2010; 89:403.
  25. Cosgrove J, Novkovic M, Albrecht S, et al. B cell zone reticular cell microenvironments shape CXCL13 gradient formation. Nat Commun 2020; 11:3677.
  26. Salzer U, Maul-Pavicic A, Cunningham-Rundles C, et al. ICOS deficiency in patients with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2004; 113:234.
  27. Cannons JL, Qi H, Lu KT, et al. Optimal germinal center responses require a multistage T cell:B cell adhesion process involving integrins, SLAM-associated protein, and CD84. Immunity 2010; 32:253.
  28. Qi H, Cannons JL, Klauschen F, et al. SAP-controlled T-B cell interactions underlie germinal centre formation. Nature 2008; 455:764.
  29. Harwood NE, Batista FD. Early events in B cell activation. Annu Rev Immunol 2010; 28:185.
  30. Bossen C, Schneider P. BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling. Semin Immunol 2006; 18:263.
  31. Castigli E, Wilson SA, Scott S, et al. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J Exp Med 2005; 201:35.
  32. Mohr E, Serre K, Manz RA, et al. Dendritic cells and monocyte/macrophages that create the IL-6/APRIL-rich lymph node microenvironments where plasmablasts mature. J Immunol 2009; 182:2113.
  33. Hase H, Kanno Y, Kojima M, et al. BAFF/BLyS can potentiate B-cell selection with the B-cell coreceptor complex. Blood 2004; 103:2257.
  34. Romberg N, Chamberlain N, Saadoun D, et al. CVID-associated TACI mutations affect autoreactive B cell selection and activation. J Clin Invest 2013; 123:4283.
  35. Romberg N, Virdee M, Chamberlain N, et al. TNF receptor superfamily member 13b (TNFRSF13B) hemizygosity reveals transmembrane activator and CAML interactor haploinsufficiency at later stages of B-cell development. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1315.
  36. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, et al. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet 2005; 37:829.
  37. Salzer U, Chapel HM, Webster AD, et al. Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans. Nat Genet 2005; 37:820.
  38. Warnatz K, Salzer U, Rizzi M, et al. B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adult-onset antibody deficiency syndrome in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:13945.
  39. Peng SL. Signaling in B cells via Toll-like receptors. Curr Opin Immunol 2005; 17:230.
  40. Huggins J, Pellegrin T, Felgar RE, et al. CpG DNA activation and plasma-cell differentiation of CD27- naive human B cells. Blood 2007; 109:1611.
  41. Bode C, Zhao G, Steinhagen F, et al. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert Rev Vaccines 2011; 10:499.
  42. Keller B, Strohmeier V, Harder I, et al. The expansion of human T-bethighCD21low B cells is T cell dependent. Sci Immunol 2021; 6:eabh0891.
  43. Moir S, Ho J, Malaspina A, et al. Evidence for HIV-associated B cell exhaustion in a dysfunctional memory B cell compartment in HIV-infected viremic individuals. J Exp Med 2008; 205:1797.
  44. Charles ED, Brunetti C, Marukian S, et al. Clonal B cells in patients with hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia contain an expanded anergic CD21low B-cell subset. Blood 2011; 117:5425.
  45. Woodruff MC, Ramonell RP, Nguyen DC, et al. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat Immunol 2020; 21:1506.
  46. Wei C, Anolik J, Cappione A, et al. A new population of cells lacking expression of CD27 represents a notable component of the B cell memory compartment in systemic lupus erythematosus. J Immunol 2007; 178:6624.
  47. Saadoun D, Terrier B, Bannock J, et al. Expansion of autoreactive unresponsive CD21-/low B cells in Sjögren's syndrome-associated lymphoproliferation. Arthritis Rheum 2013; 65:1085.
  48. Sohn HW, Krueger PD, Davis RS, Pierce SK. FcRL4 acts as an adaptive to innate molecular switch dampening BCR signaling and enhancing TLR signaling. Blood 2011; 118:6332.
  49. Isnardi I, Ng YS, Menard L, et al. Complement receptor 2/CD21- human naive B cells contain mostly autoreactive unresponsive clones. Blood 2010; 115:5026.
  50. Jenks SA, Cashman KS, Zumaquero E, et al. Distinct Effector B Cells Induced by Unregulated Toll-like Receptor 7 Contribute to Pathogenic Responses in Systemic Lupus Erythematosus. Immunity 2018; 49:725.
  51. Roco JA, Mesin L, Binder SC, et al. Class-Switch Recombination Occurs Infrequently in Germinal Centers. Immunity 2019; 51:337.
  52. Chaudhuri J, Alt FW. Class-switch recombination: interplay of transcription, DNA deamination and DNA repair. Nat Rev Immunol 2004; 4:541.
  53. Muramatsu M, Sankaranand VS, Anant S, et al. Specific expression of activation-induced cytidine deaminase (AID), a novel member of the RNA-editing deaminase family in germinal center B cells. J Biol Chem 1999; 274:18470.
  54. Vijayanand P, Seumois G, Simpson LJ, et al. Interleukin-4 production by follicular helper T cells requires the conserved Il4 enhancer hypersensitivity site V. Immunity 2012; 36:175.
  55. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, et al. Identification of a T follicular helper cell subset that drives anaphylactic IgE. Science 2019; 365.
  56. Yang Z, Wu CM, Targ S, Allen CDC. IL-21 is a broad negative regulator of IgE class switch recombination in mouse and human B cells. J Exp Med 2020; 217.
  57. Kotlarz D, Ziętara N, Uzel G, et al. Loss-of-function mutations in the IL-21 receptor gene cause a primary immunodeficiency syndrome. J Exp Med 2013; 210:433.
  58. Salzer E, Kansu A, Sic H, et al. Early-onset inflammatory bowel disease and common variable immunodeficiency-like disease caused by IL-21 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1651.
  59. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. A recessive form of hyper-IgE syndrome by disruption of ZNF341-dependent STAT3 transcription and activity. Sci Immunol 2018; 3.
  60. Kane A, Lau A, Brink R, et al. B-cell-specific STAT3 deficiency: Insight into the molecular basis of autosomal-dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1455.
  61. Cyster JG, Ansel KM, Reif K, et al. Follicular stromal cells and lymphocyte homing to follicles. Immunol Rev 2000; 176:181.
  62. Allen CD, Cyster JG. Follicular dendritic cell networks of primary follicles and germinal centers: phenotype and function. Semin Immunol 2008; 20:14.
  63. Lanzavecchia A. Antigen-specific interaction between T and B cells. Nature 1985; 314:537.
  64. Okada T, Cyster JG. B cell migration and interactions in the early phase of antibody responses. Curr Opin Immunol 2006; 18:278.
  65. Rush JS, Liu M, Odegard VH, et al. Expression of activation-induced cytidine deaminase is regulated by cell division, providing a mechanistic basis for division-linked class switch recombination. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:13242.
  66. Gitlin AD, Shulman Z, Nussenzweig MC. Clonal selection in the germinal centre by regulated proliferation and hypermutation. Nature 2014; 509:637.
  67. Anderson SM, Khalil A, Uduman M, et al. Taking advantage: high-affinity B cells in the germinal center have lower death rates, but similar rates of division, compared to low-affinity cells. J Immunol 2009; 183:7314.
  68. Aruffo A, Farrington M, Hollenbaugh D, et al. The CD40 ligand, gp39, is defective in activated T cells from patients with X-linked hyper-IgM syndrome. Cell 1993; 72:291.
  69. Ferrari S, Giliani S, Insalaco A, et al. Mutations of CD40 gene cause an autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper IgM. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:12614.
  70. Revy P, Muto T, Levy Y, et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell 2000; 102:565.
  71. Minnich M, Tagoh H, Bönelt P, et al. Multifunctional role of the transcription factor Blimp-1 in coordinating plasma cell differentiation. Nat Immunol 2016; 17:331.
  72. Zhang Y, Meyer-Hermann M, George LA, et al. Germinal center B cells govern their own fate via antibody feedback. J Exp Med 2013; 210:457.
  73. Bende RJ, van Maldegem F, Triesscheijn M, et al. Germinal centers in human lymph nodes contain reactivated memory B cells. J Exp Med 2007; 204:2655.
  74. Baumjohann D, Preite S, Reboldi A, et al. Persistent antigen and germinal center B cells sustain T follicular helper cell responses and phenotype. Immunity 2013; 38:596.
  75. Romberg N, Le Coz C, Glauzy S, et al. Patients with common variable immunodeficiency with autoimmune cytopenias exhibit hyperplastic yet inefficient germinal center responses. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:258.
  76. Linterman MA, Pierson W, Lee SK, et al. Foxp3+ follicular regulatory T cells control the germinal center response. Nat Med 2011; 17:975.
  77. Fu W, Liu X, Lin X, et al. Deficiency in T follicular regulatory cells promotes autoimmunity. J Exp Med 2018; 215:815.
  78. Jacobsen JT, Hu W, R Castro TB, et al. Expression of Foxp3 by T follicular helper cells in end-stage germinal centers. Science 2021; 373.
  79. Le Coz C, Oldridge DA, Herati RS, et al. Human T follicular helper clones seed the germinal center-resident regulatory pool. Sci Immunol 2023; 8:eade8162.
  80. Flannagan RS, Jaumouillé V, Grinstein S. The cell biology of phagocytosis. Annu Rev Pathol 2012; 7:61.
  81. Huizinga TW, Roos D, von dem Borne AE. Neutrophil Fc-gamma receptors: a two-way bridge in the immune system. Blood 1990; 75:1211.
  82. Karas SP, Rosse WF, Kurlander RJ. Characterization of the IgG-Fc receptor on human platelets. Blood 1982; 60:1277.
  83. Thulin NK, Brewer RC, Sherwood R, et al. Maternal Anti-Dengue IgG Fucosylation Predicts Susceptibility to Dengue Disease in Infants. Cell Rep 2020; 31:107642.
  84. Unkeless JC, Shen Z, Lin CW, DeBeus E. Function of human Fc gamma RIIA and Fc gamma RIIIB. Semin Immunol 1995; 7:37.
  85. Worth RG, Mayo-Bond L, Kim MK, et al. The cytoplasmic domain of FcgammaRIIA (CD32) participates in phagolysosome formation. Blood 2001; 98:3429.
  86. Bharadwaj D, Stein MP, Volzer M, et al. The major receptor for C-reactive protein on leukocytes is fcgamma receptor II. J Exp Med 1999; 190:585.
  87. Kurlander RJ, Batker J. The binding of human immunoglobulin G1 monomer and small, covalently cross-linked polymers of immunoglobulin G1 to human peripheral blood monocytes and polymorphonuclear leukocytes. J Clin Invest 1982; 69:1.
  88. Scallon BJ, Scigliano E, Freedman VH, et al. A human immunoglobulin G receptor exists in both polypeptide-anchored and phosphatidylinositol-glycan-anchored forms. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86:5079.
  89. Shen L. A monoclonal antibody specific for immunoglobulin A receptor triggers polymorphonuclear neutrophil superoxide release. J Leukoc Biol 1992; 51:373.
  90. Shen L, Lasser R, Fanger MW. My 43, a monoclonal antibody that reacts with human myeloid cells inhibits monocyte IgA binding and triggers function. J Immunol 1989; 143:4117.
  91. Fargeas CA, Scholler M, Pini A, et al. Purification and partial characterization of rat macrophage Fc receptor and binding factor for IgA. Biochim Biophys Acta 1990; 1037:344.
  92. Maliszewski CR, March CJ, Schoenborn MA, et al. Expression cloning of a human Fc receptor for IgA. J Exp Med 1990; 172:1665.
  93. Chen K, Nishi H, Travers R, et al. Endocytosis of soluble immune complexes leads to their clearance by FcγRIIIB but induces neutrophil extracellular traps via FcγRIIA in vivo. Blood 2012; 120:4421.
  94. Kraft S, Kinet JP. New developments in FcepsilonRI regulation, function and inhibition. Nat Rev Immunol 2007; 7:365.
  95. Payet-Jamroz M, Helm SL, Wu J, et al. Suppression of IgE responses in CD23-transgenic animals is due to expression of CD23 on nonlymphoid cells. J Immunol 2001; 166:4863.
  96. Liu C, Richard K, Wiggins M, et al. CD23 can negatively regulate B-cell receptor signaling. Sci Rep 2016; 6:25629.
  97. Martin WL, West AP Jr, Gan L, Bjorkman PJ. Crystal structure at 2.8 A of an FcRn/heterodimeric Fc complex: mechanism of pH-dependent binding. Mol Cell 2001; 7:867.
  98. Morosky S, Wells AI, Lemon K, et al. The neonatal Fc receptor is a pan-echovirus receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116:3758.
  99. Zhao X, Zhang G, Liu S, et al. Human Neonatal Fc Receptor Is the Cellular Uncoating Receptor for Enterovirus B. Cell 2019; 177:1553.
  100. Akilesh S, Christianson GJ, Roopenian DC, Shaw AS. Neonatal FcR expression in bone marrow-derived cells functions to protect serum IgG from catabolism. J Immunol 2007; 179:4580.
  101. Wilson TJ, Fuchs A, Colonna M. Cutting edge: human FcRL4 and FcRL5 are receptors for IgA and IgG. J Immunol 2012; 188:4741.
  102. Ochsenbein AF, Fehr T, Lutz C, et al. Control of early viral and bacterial distribution and disease by natural antibodies. Science 1999; 286:2156.
  103. Xia L, Gildersleeve JC. Anti-glycan IgM repertoires in newborn human cord blood. PLoS One 2019; 14:e0218575.
  104. Madi A, Bransburg-Zabary S, Maayan-Metzger A, et al. Tumor-associated and disease-associated autoantibody repertoires in healthy colostrum and maternal and newborn cord sera. J Immunol 2015; 194:5272.
  105. Boes M. Role of natural and immune IgM antibodies in immune responses. Mol Immunol 2000; 37:1141.
  106. Boes M, Schmidt T, Linkemann K, et al. Accelerated development of IgG autoantibodies and autoimmune disease in the absence of secreted IgM. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:1184.
  107. Haro MA, Dyevoich AM, Phipps JP, Haas KM. Activation of B-1 Cells Promotes Tumor Cell Killing in the Peritoneal Cavity. Cancer Res 2019; 79:159.
  108. Montecino-Rodriguez E, Dorshkind K. B-1 B cell development in the fetus and adult. Immunity 2012; 36:13.
  109. Seifert M, Küppers R. Molecular footprints of a germinal center derivation of human IgM+(IgD+)CD27+ B cells and the dynamics of memory B cell generation. J Exp Med 2009; 206:2659.
  110. Weller S, Sterlin D, Fadeev T, et al. T-independent responses to polysaccharides in humans mobilize marginal zone B cells prediversified against gut bacterial antigens. Sci Immunol 2023; 8:eade1413.
  111. Griffin DO, Rothstein TL. A small CD11b(+) human B1 cell subpopulation stimulates T cells and is expanded in lupus. J Exp Med 2011; 208:2591.
  112. Reynaud CA, Weill JC. Gene profiling of CD11b⁺ and CD11b⁻ B1 cell subsets reveals potential cell sorting artifacts. J Exp Med 2012; 209:433.
  113. Covens K, Verbinnen B, Geukens N, et al. Characterization of proposed human B-1 cells reveals pre-plasmablast phenotype. Blood 2013; 121:5176.