dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Cơ chế bệnh sinh của suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) là một rối loạn miễn dịch không đồng nhất, đặc trưng bởi nhiễm trùng xoang và phổi tái phát, rối loạn tự miễn, các thâm nhiễm lympho và/hoặc hạt, và tăng nguy cơ ác tính 1-7.

Định nghĩa

CVΙD được định nghĩa bởi các tiêu chí sau:

Nồng độ huyết thanh giảm rõ rệt của immunoglobulin G (ΙgG), kết hợp với mức immunoglobulin A (ІgA) và/hoặc immunoglobulin M (IgM) thấp

Đáp ứng kháng thể kém hoặc vắng mặt đối với nhiễm trùng hoặc tiêm chủng hoặc cả hai

Không có tình trạng suy giảm miễn dịch xác định nào khác

Sinh bệnh học của CVΙD sẽ được xem xét tại đây. Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý CVΙD được thảo luận riêng. Các vấn đề đặc biệt ở trẻ em cũng được xem xét riêng:

(Xem “Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học và chẩn đoán suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến ở người lớn”.)

(Xem “Điều trị và tiên lượng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”.)

(Xem “Suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến ở trẻ em”.)

TỔNG QUAN

Mặc dù CVID đã được công nhận từ những năm 1950, cơ chế bệnh sinh của nó vẫn chưa được hiểu đầy đủ mặc dù đã có những tiến bộ vượt bậc trong việc làm sáng tỏ phân tử của nhiều rối loạn bẩm sinh miễn dịch khác (còn được gọi là suy giảm miễn dịch nguyên phát) 1,7. Tính không đồng nhất lâm sàng của CVID cho thấy nhiều khiếm khuyết về điều hòa miễn dịch và di truyền có thể dẫn đến con đường chung cuối cùng của tình trạng giảm globulin máu 2-5.

Dị tật miễn dịch đặc trưng trong CVID là sự biệt hóa tế bào B bị lỗi thành tế bào plasma, dẫn đến tiết immunoglobulin bị suy giảm. Tuy nhiên, CVID có liên quan đến tỷ lệ cao các tình trạng viêm, tự miễn và ác tính, trong khi các rối loạn này không được quan sát thấy trong bệnh agammaglobulinemia liên kết X, một bệnh đặc biệt ảnh hưởng đến sự phát triển tế bào B sớm 2,6. Điều này cho thấy CVID đại diện cho một dạng rối loạn chức năng miễn dịch toàn diện hơn.

Tổ chức Thiếu hụt Miễn dịch (IDF) Immune Deficiency Foundation (IDF) có Chương trình Bác sĩ Miễn dịch Tư vấn (CIP) để kết nối các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe có thắc mắc về bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch đã biết hoặc nghi ngờ với các bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm chẩn đoán và quản lý các rối loạn này. Jeffrey Modell Foundation chứa một danh bạ quốc tế các nhà miễn dịch học chuyên gia.

BẤT THƯỜNG Ở TẾ BÀO B

CVID được đặc trưng bởi sự biệt hóa tế bào B bị khiếm khuyết thành tế bào plasma với việc tiết immunoglobulin bị suy giảm. Tổng số tế bào B nhìn chung là bình thường ở phần lớn bệnh nhân, mặc dù nhiều người có tỷ lệ tế bào B trí nhớ chuyển isotype giảm (và thiếu tế bào plasma) có khả năng sản xuất IgG và ΙgM đặc hiệu kháng nguyên, các isotype immunoglobulin quan trọng đối với phản ứng kháng thể hồi tưởng (hoặc thứ cấp) 8,9. Kiểm tra thụ thể tế bào B (BCR) bằng giải trình tự độ phân giải cao cho thấy một số bất thường dường như đã xảy ra trong tủy xương. Những điều này bao gồm tái sắp xếp gen bất thường; giảm thay thế gen V, vốn thường xảy ra để chống lại tự miễn dịch; giảm đa dạng của bộ gen tế bào B ngây thơ; suy giảm siêu đột biến thể chất; và sự mở rộng bất thường của các dòng tế bào B chưa đột biến 10,11. Trong tủy xương, khoảng một phần ba bệnh nhân CVID dường như có một sự tắc nghẽn một phần tại quá trình chuyển tiếp từ pre-B1 sang pre-B2 trong quá trình phát triển tế bào B trung tâm 12, có thể là do tín hiệu (pre)-BCR bị thay đổi. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Tín hiệu thụ thể giống Toll

Sự trưởng thành của tế bào B bị khiếm khuyết ở bệnh nhân CVID, và chức năng của thụ thể giống Toll (TLR) 7 và 9 trên cả tế bào B và tế bào tua gai đều bị suy giảm 13,14. Bình thường, phản ứng của tế bào B có thể được khởi phát bằng cách liên kết của axit ribonucleic (RNA) virus với TLR7 hoặc axit deoxyribonucleic (DNA) vi khuẩn với TLR9, cả hai đều dẫn đến hoạt hóa tế bào B, tiết cytokine, tăng sinh và sống sót 15. Sự mất đi các kích thích này có thể góp phần gây ra các khiếm khuyết tế bào B được quan sát thấy. Mối liên quan của rối loạn chức năng TLR9 bị suy giảm trong CVID đã được chứng minh trong một nghiên cứu cho thấy việc kích thích bằng chiết xuất vi sinh vật từ Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae dẫn đến hoạt hóa và tăng sinh tế bào B bị suy giảm 16. Tuy nhiên, cơ chế mà chức năng TLR bị suy giảm vẫn chưa được xác định. (Xem “Thụ thể giống Toll: Vai trò trong bệnh và điều trị”.)

Tế bào B trí nhớ và các phân nhóm khác

Ở người, tế bào B trí nhớ có thể được xác định bằng đo tế bào dòng chảy (flow cytometry) bằng sự hiện diện của CD27, một thành viên của họ gen thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) (cũng được tìm thấy trên một phân nhóm tế bào lympho T) 17. Tế bào B trí nhớ cũng có thể được chia thành các tế bào chưa trải qua chuyển đổi isotype và chủ yếu sản xuất IgM (CD27+IgM+IgD+) và các tế bào đã chuyển đổi isotype (CD27+IgM-IgD-) và có thể tổng hợp IgG, immunoglobulin E (IgE), hoặc IgA 8,18. Việc xác định số lượng tế bào B trí nhớ đã chuyển đổi isotype không phải là thành phần tiêu chuẩn để chẩn đoán CVID. Tuy nhiên, nó rất quan trọng vì nó cung cấp thông tin về mức độ chưa trưởng thành của tế bào B, liên quan đến số lượng tế bào plasma trong tủy xương 12, và cung cấp một số thông tin về các kết quả lâm sàng được chọn lọc. Các nghiên cứu đã cố gắng xác định và phân loại bệnh nhân CVID dựa trên số lượng tế bào B trí nhớ đã chuyển đổi isotype và các quần thể tế bào B khác:

Một nghiên cứu đề xuất rằng 8,9 <0.4 phần trăm tế bào B trí nhớ CD27+IgM-IgD- đã chuyển đổi dựa trên tổng số tế bào lympho máu (so với người hiến khỏe mạnh là 1.6±0.6 phần trăm) có thể được sử dụng để phân loại bệnh nhân CVID. Những bệnh nhân này có tỷ lệ to thùy lách và giảm tế bào máu tự miễn cao hơn.

Một nghiên cứu khác đã phân loại bệnh nhân CVID thành ba nhóm dựa trên các phân nhóm tế bào B trí nhớ khác nhau và nhận thấy rằng một số rối loạn được thấy ở bệnh nhân CVID (ví dụ: to thùy lách, tăng sinh lympho, và bệnh hạt) phổ biến hơn ở những bệnh nhân có số lượng tế bào B trí nhớ thấp nhất 19.

Sau đó, một nghiên cứu trên 105 bệnh nhân CVID cho thấy mức 20 <0.55 phần trăm tế bào B trí nhớ đã chuyển đổi, dựa trên tổng số tế bào lympho máu, là yếu tố nguy cơ độc lập gây bệnh tự miễn, hình thành hạt và to thùy lách. Ngoài ra, bệnh nhân nữ được tìm thấy có mức tế bào B trí nhớ cao hơn đáng kể.

Mức tế bào B trí nhớ IgM lưu thông thấp và đáp ứng kháng polysaccharide pneumococcal IgM kém có liên quan đến viêm phổi do vi khuẩn tái phát và sự phát triển của giãn phế quản ở bệnh nhân CVID 15. Ngược lại, bệnh nhân CVID không có bệnh phổi mạn tính có các chỉ số này tương đối bình thường.

Tuy nhiên, một nghiên cứu khác đã theo dõi 33 bệnh nhân CVID từ 3 đến 19 tuổi sau khi chẩn đoán và phát hiện ra rằng tỷ lệ tế bào B trí nhớ đã chuyển đổi thay đổi ở một số bệnh nhân theo thời gian. Do đó, việc phân loại bệnh nhân chỉ dựa trên tế bào B trí nhớ đã chuyển đổi có thể không lý tưởng 16.

Một phương pháp điều tra khác liên quan đến việc xác định tế bào B trí nhớ tiết kháng thể bằng xét nghiệm gi điểm miễn dịch liên kết enzyme (ELISpot) và kết hợp thông tin này với thông tin thu được từ đo tế bào dòng chảy 17. Tuy nhiên, xét nghiệm này về mặt kỹ thuật rất khó thực hiện.

Ngoài ra, khoảng 10 phần trăm bệnh nhân có tỷ lệ tế bào B chuyển tiếp lưu thông tăng cao 8, thường liên quan đến số lượng tế bào B tổng thể thấp và tự miễn.

Sự tăng sinh của tế bào B CD21thấp được hoạt hóa 21,22 đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân, chủ yếu là những người bị tự miễn, tăng sinh lympho, to thùy lách và bằng chứng kích hoạt miễn dịch mạn tính 8,23.

Tín hiệu phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) tăng cao cơ bản nhưng rối loạn do BCR kích thích, đặc biệt ở tế bào B CD21thấp T-betcao 24.

BẤT THƯỜNG TẾ BÀO KHÁC

Các bất thường tế bào khác trong CVID bao gồm:

Giảm tăng sinh tế bào lympho T với mitogen và kháng nguyên, trước đây đã được chứng minh ở tối đa 40 phần trăm bệnh nhân trong một số nhóm 25. Phytohemagglutinin, pokeweed, và concanavalin A được sử dụng để đo phản ứng mitogen. Candida albicans và tetanus toxoid được sử dụng để đo phản ứng kháng nguyên. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”.)

Tỷ lệ tế bào T CD4/CD8 thấp do giảm tế bào CD4+ hoặc tăng số lượng tuyệt đối tế bào CD8+ ở một số người. Những người có số lượng giảm nhất (<200 x 106 tế bào/L) và số lượng hoặc tỷ lệ tế bào T ngây thơ thấp có thể mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội và có tỷ lệ cao hơn mắc bệnh lách to, bệnh hạt, bệnh tiêu hóa và u lympho. Thuật ngữ “thiếu hụt miễn dịch kết hợp khởi phát muộn” đã được đề xuất cho nhóm này 26-28.

Ở bệnh nhân có số lượng tế bào CD8+ tăng cao, nhiễm trùng mạn tính với cytomegalovirus trước đây được cho là đóng vai trò trong bệnh sinh của các bệnh viêm, chẳng hạn như rối loạn hạt và bệnh viêm ruột 29.

Giảm số lượng tế bào điều hòa T ở một nhóm bệnh nhân 30,31.

Giảm sản xuất tuyến ức. Giảm số lượng vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) cho thấy rối loạn tuyến ức 32. Một nghiên cứu cho thấy mức TREC thấp, mức vòng cắt tái tổ hợp xóa kappa (KREC), hoặc cả hai có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh và khả năng sống sót chung. Tuy nhiên, những phát hiện này cần được tái lập ở các nhóm bệnh nhân lớn hơn 33.

Thiếu tế bào T được kích hoạt bằng kháng nguyên.

Giảm sản xuất hoặc biểu hiện tế bào T của interleukin (IL) 2 và các cytokine khác.

Truyền tín hiệu thụ thể tế bào T bị lỗi 34.

Giảm khả năng tiết IL-12 của tế bào tua gai 35 nhưng tăng IL-12 huyết thanh ở một số người 36.

Mất tế bào plasma trong mô, chẳng hạn như đường tiêu hóa và tủy xương 12.

Tăng mức CD26 và CD30 hòa tan trong huyết thanh ở bệnh nhân CVID so với nhóm đối chứng 37. Trong khi mức CD26 trong huyết thanh không liên quan đến bất kỳ kiểu hình lâm sàng nào, thì mức CD30 trong huyết thanh có liên quan đến bệnh lách to và ác tính.

Bằng chứng về sự kiệt sức của tế bào T 38,39.

Tế bào T CD8 thể hiện mức độ hoạt hóa cao với các dấu ấn bao gồm CD29, CD38, CD95, CD45RO và kháng nguyên bạch cầu người (HLA) DR và biểu hiện thấp CD27, CD62L, và CD45RA 38.

Những cá nhân có số lượng tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) thấp có thể có kiểu hình nghiêm trọng hơn. Một nghiên cứu đã xem xét mối liên hệ giữa số lượng tế bào NK và các biến chứng cụ thể ở gần 500 bệnh nhân CVID 40. Những người có số lượng tế bào NK thấp (<50 × 106 tế bào/L) có nhiều biến chứng không nhiễm trùng, đặc biệt là rối loạn hạt, cũng như các nhiễm trùng vi khuẩn xâm lấn và viêm phổi hơn.

MÔI TRƯỜNG TỦY XƯƠNG

Một số bệnh nhân mắc CVІD được điều trị bằng ghép tế bào máu đã cho thấy sự tái tạo tế bào B không hoàn chỉnh, cho thấy khoang tủy xương của những cá nhân này không thể hỗ trợ sự phát triển tế bào B bình thường 41. Để đánh giá điều này sâu hơn, các tiền chất có nguồn gốc từ tủy xương của 15 bệnh nhân mắc CVΙD đã được nghiên cứu trong ống nghiệm để đánh giá sự biệt hóa thành tế bào B chưa trưởng thành so với tế bào hiến tặng bình thường 42. Một tập hợp con có thể phát triển bình thường khi được lấy ra khỏi bệnh nhân, cho thấy một hoặc nhiều yếu tố trong môi trường tủy xương bị bất thường. Một tập hợp con khác phát triển một phần, cho thấy một bức tranh hỗn hợp về các khiếm khuyết nội tại của tế bào B và các yếu tố khác.

CÁC PHÁT HIỆN KHÁC

Các bất thường bổ sung trong ống nghiệm đã được báo cáo, mặc dù chúng chưa được đặc trưng hóa tốt như những điều đã thảo luận ở trên. Chúng bao gồm:

Giảm khả năng tự chết của tế bào B ngoại vi 43.

Tăng yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha và thụ thể TNF hòa tan trong huyết thanh; cũng ghi nhận homocysteine như một chỉ số của stress oxy hóa 44,45.

Kích hoạt tế bào T bị khiếm khuyết do suy giảm tín hiệu đồng bộ TNF-RII 46.

Mức CD30 tăng cao, được biểu hiện trên tế bào T hoạt hóa, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của điều này chưa rõ ràng 37,47.

Mức DNA vi khuẩn tăng cao trong huyết thanh của bệnh nhân CVID, đặc biệt là những người có biểu hiện viêm, điều này tương quan với các thông số kích hoạt miễn dịch và số lượng tế bào B trí nhớ chuyển lớp thấp hơn 48.

Mức huyết thanh của ransmembrane ctivator và alcium-modulator và cyclophilin ligand (CAML) nteractor (TACI), phối tử của nó là một ligand gây tăng sinh (APRІԼ), và yếu tố hoạt hóa tế bào B thuộc họ TNF (BAFF) có thể tăng đáng kể ở bệnh nhân CVID, mặc dù ý nghĩa sinh học của những phát hiện này chưa rõ ràng 49. Sự tăng lên của các protein này cũng được tìm thấy trong một số rối loạn thấp khớp và cả ác tính máu 50-52.

PHƯƠNG PHÁP KIỂU HÌNH ĐỂ PHÂN LOẠI BỆNH NHÂN

Một phương pháp kiểu hình để phân loại CVID đã được đề xuất dựa trên loại biến chứng mà bệnh nhân mắc phải. Điều này xuất phát từ việc phân tích sổ đăng ký Rối loạn Suy giảm Miễn dịch Biến đổi Thường hợp Châu Âu (gồm bệnh nhân từ nhiều trung tâm ở Châu Âu và Vương quốc Anh), trong đó hơn 300 bệnh nhân mắc CVID đã được theo dõi trung bình 26 năm 2. Năm loại kiểu hình đã được đề xuất:

Bệnh nhân không có biến chứng

Bệnh nhân mắc bệnh tự miễn

Bệnh nhân bị xâm nhập cơ quan bởi bạch cầu lympho (ví dụ: viêm ruột lympho, hạt, gan to không rõ nguyên nhân, hạch to dai dẳng, lách to, và/hoặc viêm phổi kẽ lympho)

Bệnh nhân bị viêm ruột chủ yếu

Bệnh nhân mắc ác tính lympho

Hơn 80 phần trăm bệnh nhân chỉ có một trong những kiểu hình này. Tiên lượng tốt nhất và tồi tệ nhất được ghi nhận ở bệnh nhân không có biến chứng và bệnh nhân mắc ác tính, tương ứng. Bệnh nhân bị xâm nhập cơ quan bởi bạch cầu lympho và/hoặc nồng độ serum IgM cao hơn có nguy cơ cao nhất (gấp năm lần) phát triển ác tính lympho 2. Trong một nhóm 473 bệnh nhân CVID được theo dõi trong hơn bốn thập kỷ, các biến chứng không nhiễm trùng đã được quan sát thấy ở 68 phần trăm 6. Nguy cơ tử vong cao hơn 11 lần đối với bệnh nhân có biến chứng không nhiễm trùng (tỷ số nguy cơ 10,95). (Xem “Điều trị và tiên lượng suy giảm miễn dịch biến đổi thường”, phần ‘Tiên lượng’.)

DI TRUYỀN HỌC

Khoảng 90 phần trăm bệnh nhân mắc CVІD trong một số loạt nghiên cứu không có tiền sử thành viên gia đình bị ảnh hưởng, trong khi 10 phần trăm bệnh nhân có thể có ít nhất một thành viên gia đình mắc CVІD, thiếu hụt IgA chọn lọc (sIgAD), thiếu hụt phân lớp IgG, thiếu hụt kháng thể đặc hiệu và giảm globulin máu tương đối (tức là thấp hơn 2 độ lệch chuẩn so với mức bình thường) và có kiểu di truyền gia đình (cả trội nhiễm sắc thể tự thể và lặn nhiễm sắc thể tự thể) 53,54. Các locus nhạy cảm có thể đã được xác định trong các gen phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) 53,55,56. Mối quan hệ giữa CVІD và IgAD cho thấy rằng, ở một số gia đình, hai rối loạn này có thể đại diện cho sự biểu hiện biến đổi của một khiếm khuyết chung. (Xem “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán”.)

Chỉ định xét nghiệm di truyền

Xét nghiệm di truyền không cần thiết để chẩn đoán CVІD. Tuy nhiên, nó có thể hữu ích trong việc hiểu các yếu tố di truyền cho mục đích thừa kế và lập kế hoạch gia đình và có thể hữu ích trong một số trường hợp mà các liệu pháp cụ thể có thể được sử dụng, chẳng hạn như ở bệnh nhân bị đột biến ở LPS-responsive and beige-like anchor (LRBA) hoặc cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLR4), những người có thể được hưởng lợi từ việc điều trị bằng abatacept (một phân tử chimeric CTLA4-Ig) và/hoặc sirolimus 57.

Các khiếm khuyết ở các phân tử cụ thể

Một biến thể gây bệnh duy nhất có thể được xác định ở tối đa một phần ba bệnh nhân mắc CVID, tùy thuộc vào mức độ nghiêm ngặt của các biện pháp chẩn đoán áp dụng cho chẩn đoán CVID, sắc tộc của quần thể nghiên cứu và các phương pháp phân tích. Những khiếm khuyết này có thể là di truyền lặn hoặc trội trên nhiễm sắc thể thường với mức độ biểu hiện khác nhau (bảng 1).

Một số đột biến được xác định ảnh hưởng đến quá trình bình thường của sự trưởng thành và biệt hóa tế bào B thành tế bào B trí nhớ 58-62. Các đột biến được mô tả đầu tiên là hiếm và chủ yếu được tìm thấy ở các gia đình có di truyền cùng dòng máu 63-65. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiếp theo đã xác định số lượng ngày càng tăng các khiếm khuyết gen trội trên nhiễm sắc thể thường, mỗi khiếm khuyết có mức độ biểu hiện khác nhau, ở tối đa 30 phần trăm bệnh nhân 7,63,66-69

Trong nghiên cứu lớn nhất, 571 bệnh nhân mắc CVID đã được nghiên cứu bằng giải trình tự toàn bộ exome. Các bệnh nhân được tuyển chọn từ Hoa Kỳ (n = 235), Iran (208) và Thụy Điển (128), và các đột biến được xác định lần lượt ở mức 31, 54 và 36 phần trăm 69. Quần thể Iran có tỷ lệ cùng dòng máu cao, và các đột biến hai alen là phổ biến hơn đáng kể. Các kiểu hình lâm sàng của bệnh không tương quan với các khiếm khuyết gen cụ thể. Đối với các nhóm bệnh nhân Mỹ và Thụy Điển, các đối tượng CVID có biến chứng không nhiễm trùng, thâm nhiễm lympho, hoặc rối loạn viêm hoặc tự miễn có khả năng cao hơn một chút có đột biến có thể xác định, nhưng không tìm thấy khiếm khuyết cụ thể nào ở tỷ lệ đáng kể của nhóm phụ này. Ngoài các gen đã biết gây CVID (bảng 1), các đột biến liên quan đến các rối loạn đã biết khác, bao gồm WHIM (Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, và Myelokathexis), ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability, và Facial anomalies) và hội chứng Kabuki, đã được phát hiện, cho thấy rằng các lỗi bẩm sinh khác về miễn dịch có thể giống với CVID.

Các đột biến trong gen transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand (CAML) interactor (TACI) được tìm thấy ở 8 đến 10 phần trăm bệnh nhân CVID (bảng 1) 70-73. TACI được biểu hiện trên tế bào B và tế bào T CD4+ được hoạt hóa, và nó điều chỉnh việc chuyển đổi isotype thông qua phối tử của nó, một phối tử gây tăng sinh (APRIL) 58. Tuy nhiên, các đột biến trong gen TACI dường như gây ra tính nhạy cảm với CVID hơn là trực tiếp gây ra rối loạn, vì các đột biến tương tự có thể được tìm thấy ở những người khỏe mạnh và các thành viên gia đình không bị ảnh hưởng của bệnh nhân CVID 59-61,73. Gen cho TACI, tumor necrosis factor receptor (TNF) superfamily 13B (TNFRSF13B), nằm trên nhiễm sắc thể 17p. Chức năng của TACI trong các phản ứng miễn dịch dịch thể bình thường được thảo luận riêng. (Xem “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”, phần về ‘TACI, BAFF, và APRIL’.)

Ở một tập hợp bệnh nhân CVID với các biến chứng viêm hoặc tự miễn khởi phát sớm, một nghiên cứu đã tiết lộ 17 đột biến có khả năng gây bệnh ở 15 trên 50 bệnh nhân (30 phần trăm) 62. Các bệnh nhân được chọn cho phân tích này bao gồm: bệnh nhân xuất hiện trước 10 tuổi với các rối loạn như giảm tế bào máu tự miễn và rối loạn tự miễn đặc hiệu cơ quan và bệnh nhân lớn tuổi hơn với các vấn đề này hoặc sự kết hợp của bệnh phổi kẽ, tăng sinh lympho, bệnh viêm ruột, tăng sản tái sinh dạng nốt của gan, và/hoặc thâm nhiễm hạt. Các đột biến được phát hiện ở những đối tượng này là hiếm hoặc riêng tư (tức là không được phát hiện ở các bệnh nhân hoặc đối chứng khác) và, ngoài TACI, bao gồm các đột biến đơn alen trong nuclear factor (NF) kappa B1 (NFkB1), signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4), tiểu đơn vị xúc tác của phosphatidylinositol 3-kinase delta (PIK3CD), và gen mã hóa IKAROS (IKZF1). Trong khi, trong nhiều trường hợp, chúng xảy ra ở các gia đình không có khiếm khuyết miễn dịch rõ ràng ở các thành viên khác, một số đột biến này vẫn được di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường nhưng với mức độ biểu hiện khá khác nhau. Ngoài ra, các đột biến hai alen trong gen protein lipopolysaccharide (LPS) responsive vesicle trafficking, beach- and anchor-containing (LRBA), và syntax binding protein 2 (STXBP2) cũng được tìm thấy 62.

NFKB1 đột biến đã được nghiên cứu ở các gia đình bị ảnh hưởng và được di truyền như một đặc điểm trội trên nhiễm sắc thể thường 74. Hiện tại, chúng được tìm thấy ở khoảng 8 phần trăm bệnh nhân tại một số trung tâm 75.

Các đột biến dị hợp tử khác được tìm thấy ở bệnh nhân CVID cho thấy mức độ biểu hiện khác nhau về mặt miễn dịch và lâm sàng 67,74.

TÓM TẮT

Định nghĩa – Thiếu hụt miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) là một rối loạn không đồng nhất được đặc trưng bởi mức huyết thanh giảm đáng kể của immunoglobulin G (IgG) và immunoglobulin A (ΙgA) hoặc immunoglobulin M (ΙgM) thấp, cùng với đáp ứng kháng thể suy giảm, mặc dù có sự hiện diện của tế bào B. (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Đặc điểm lâm sàng – CVID liên quan đến nhiễm trùng tái phát và tỷ lệ cao các tình trạng viêm, tự miễn và ác tính, là các đặc điểm của rối loạn điều hòa miễn dịch cơ bản hơn. (Xem ‘Tổng quan’ ở trên.)

Bất thường tế bào B – CVID được đặc trưng bởi sự biệt hóa tế bào B bị khiếm khuyết với việc tiết immunoglobulin bị suy giảm. Số lượng tế bào B bình thường ở khoảng 90 phần trăm bệnh nhân, mặc dù nhiều người có tỷ lệ thấp các tế bào B trí nhớ chuyển isotype (và cả tế bào plasma) có khả năng sản xuất ІgG và ΙgM đặc hiệu kháng nguyên, là các isotype immunoglobulin quan trọng đối với đáp ứng kháng thể hồi tưởng (hoặc thứ cấp). (Xem ‘Bất thường tế bào B’ ở trên.)

Bất thường tế bào T – Bất thường tế bào T bao gồm tỷ lệ tế bào T CD4/CD8 thấp (có mặt ở một số bệnh nhân), khiếm khuyết cytokine và đáp ứng suy giảm với mitogen và kháng nguyên. (Xem ‘Bất thường tế bào khác’ ở trên.)

Di truyền học – Ở khoảng 20 đến 30 phần trăm đối tượng, CVID dường như là kết quả của một biến thể gây bệnh cụ thể, có thể là di truyền lặn hoặc trội nhiễm sắc thể tự thể với khả năng xuyên thấu thay đổi. Một số đột biến này dẫn đến khiếm khuyết trong các phân tử tín hiệu tế bào B, nhưng các gen bổ sung ảnh hưởng đến điều hòa miễn dịch cũng có thể dẫn đến kiểu hình CVID (bảng 1). (Xem ‘Di truyền học’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, et al. International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:38.
  2. Chapel H, Lucas M, Lee M, et al. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008; 112:277.
  3. Chapel H, Lucas M, Patel S, et al. Confirmation and improvement of criteria for clinical phenotyping in common variable immunodeficiency disorders in replicate cohorts. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1197.
  4. Gathmann B, Mahlaoui N, CEREDIH, et al. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:116.
  5. Cunningham-Rundles C. Common variable immune deficiency: Dissection of the variable. Immunol Rev 2019; 287:145.
  6. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood 2012; 119:1650.
  7. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
  8. Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, et al. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 2008; 111:77.
  9. Warnatz K, Denz A, Dräger R, et al. Severe deficiency of switched memory B cells (CD27(+)IgM(-)IgD(-)) in subgroups of patients with common variable immunodeficiency: a new approach to classify a heterogeneous disease. Blood 2002; 99:1544.
  10. Roskin KM, Simchoni N, Liu Y, et al. IgH sequences in common variable immune deficiency reveal altered B cell development and selection. Sci Transl Med 2015; 7:302ra135.
  11. van Schouwenburg PA, IJspeert H, Pico-Knijnenburg I, et al. Identification of CVID Patients With Defects in Immune Repertoire Formation or Specification. Front Immunol 2018; 9:2545.
  12. Ochtrop ML, Goldacker S, May AM, et al. T and B lymphocyte abnormalities in bone marrow biopsies of common variable immunodeficiency. Blood 2011; 118:309.
  13. Cunningham-Rundles C, Radigan L, Knight AK, et al. TLR9 activation is defective in common variable immune deficiency. J Immunol 2006; 176:1978.
  14. Yu JE, Knight AK, Radigan L, et al. Toll-like receptor 7 and 9 defects in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:349.
  15. Carsetti R, Rosado MM, Donnanno S, et al. The loss of IgM memory B cells correlates with clinical disease in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:412.
  16. Ballegaard V, Permin H, Katzenstein TL, et al. Long-term follow-up on affinity maturation and memory B-cell generation in patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2013; 33:1067.
  17. Rösel AL, Scheibenbogen C, Schliesser U, et al. Classification of common variable immunodeficiencies using flow cytometry and a memory B-cell functionality assay. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:198.
  18. Driessen GJ, van Zelm MC, van Hagen PM, et al. B-cell replication history and somatic hypermutation status identify distinct pathophysiologic backgrounds in common variable immunodeficiency. Blood 2011; 118:6814.
  19. Piqueras B, Lavenu-Bombled C, Galicier L, et al. Common variable immunodeficiency patient classification based on impaired B cell memory differentiation correlates with clinical aspects. J Clin Immunol 2003; 23:385.
  20. Sánchez-Ramón S, Radigan L, Yu JE, et al. Memory B cells in common variable immunodeficiency: clinical associations and sex differences. Clin Immunol 2008; 128:314.
  21. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, et al. Circulating CD21low B cells in common variable immunodeficiency resemble tissue homing, innate-like B cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:13451.
  22. Isnardi I, Ng YS, Menard L, et al. Complement receptor 2/CD21- human naive B cells contain mostly autoreactive unresponsive clones. Blood 2010; 115:5026.
  23. Mouillot G, Carmagnat M, Gérard L, et al. B-cell and T-cell phenotypes in CVID patients correlate with the clinical phenotype of the disease. J Clin Immunol 2010; 30:746.
  24. Harder I, Münchhalfen M, Andrieux G, et al. Dysregulated PI3K Signaling in B Cells of CVID Patients. Cells 2022; 11.
  25. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92:34.
  26. Malphettes M, Gérard L, Carmagnat M, et al. Late-onset combined immune deficiency: a subset of common variable immunodeficiency with severe T cell defect. Clin Infect Dis 2009; 49:1329.
  27. European Society for Immunodeficiencs: ESID Registry – Working definitions for clinical diagnosis of PID. http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria (Accessed on September 12, 2019).
  28. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:1763.
  29. Marashi SM, Raeiszadeh M, Enright V, et al. Influence of cytomegalovirus infection on immune cell phenotypes in patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1349.
  30. Fevang B, Yndestad A, Sandberg WJ, et al. Low numbers of regulatory T cells in common variable immunodeficiency: association with chronic inflammation in vivo. Clin Exp Immunol 2007; 147:521.
  31. Horn J, Manguiat A, Berglund LJ, et al. Decrease in phenotypic regulatory T cells in subsets of patients with common variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol 2009; 156:446.
  32. Serana F, Airò P, Chiarini M, et al. Thymic and bone marrow output in patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2011; 31:540.
  33. Kamae C, Nakagawa N, Sato H, et al. Common variable immunodeficiency classification by quantifying T-cell receptor and immunoglobulin κ-deleting recombination excision circles. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1437.
  34. Fischer MB, Hauber I, Wolf HM, et al. Impaired TCR signal transduction, but normal antigen presentation, in a patient with common variable immunodeficiency. Br J Haematol 1994; 88:520.
  35. Cunningham-Rundles C, Radigan L. Deficient IL-12 and dendritic cell function in common variable immune deficiency. Clin Immunol 2005; 115:147.
  36. Martinez-Pomar N, Raga S, Ferrer J, et al. Elevated serum interleukin (IL)-12p40 levels in common variable immunodeficiency disease and decreased peripheral blood dendritic cells: analysis of IL-12p40 and interferon-gamma gene. Clin Exp Immunol 2006; 144:233.
  37. Mahmoudi M, Hedayat M, Aghamohammadi A, Rezaei N. Soluble CD26 and CD30 levels in patients with common variable immunodeficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; 23:120.
  38. Wong GK, Huissoon AP. T-cell abnormalities in common variable immunodeficiency: the hidden defect. J Clin Pathol 2016; 69:672.
  39. Perreau M, Vigano S, Bellanger F, et al. Exhaustion of bacteria-specific CD4 T cells and microbial translocation in common variable immunodeficiency disorders. J Exp Med 2014; 211:2033.
  40. Ebbo M, Gérard L, Carpentier S, et al. Low Circulating Natural Killer Cell Counts are Associated With Severe Disease in Patients With Common Variable Immunodeficiency. EBioMedicine 2016; 6:222.
  41. Wehr C, Gennery AR, Lindemans C, et al. Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:988.
  42. Troilo A, Wehr C, Janowska I, et al. Nonpermissive bone marrow environment impairs early B-cell development in common variable immunodeficiency. Blood 2020; 135:1452.
  43. Guo BC, Saxon A. B cell lines from a subset of patients with common variable immunodeficiency undergo enhanced apoptosis associated with an increased display of CD95 (Apo-1/fas), diminished CD38 expression, and decreased IgG and IgA production. Cell Immunol 1995; 166:83.
  44. Aukrust P, Lien E, Kristoffersen AK, et al. Persistent activation of the tumor necrosis factor system in a subgroup of patients with common variable immunodeficiency–possible immunologic and clinical consequences. Blood 1996; 87:674.
  45. Aukrust P, Berge RK, Müller F, et al. Elevated plasma levels of reduced homocysteine in common variable immunodeficiency–a marker of enhanced oxidative stress. Eur J Clin Invest 1997; 27:723.
  46. Aspalter RM, Eibl MM, Wolf HM. Defective T-cell activation caused by impairment of the TNF receptor 2 costimulatory pathway in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1193.
  47. Rezaei N, Haji-Molla-Hoseini M, Aghamohammadi A, et al. Increased serum levels of soluble CD30 in patients with common variable immunodeficiency and its clinical implications. J Clin Immunol 2008; 28:78.
  48. Ho HE, Radigan L, Bongers G, et al. Circulating bioactive bacterial DNA is associated with immune activation and complications in common variable immunodeficiency. JCI Insight 2021; 6.
  49. Knight AK, Cunningham-Rundles C. Inflammatory and autoimmune complications of common variable immune deficiency. Autoimmun Rev 2006; 5:156.
  50. Nakajima K, Itoh K, Nagatani K, et al. Expression of BAFF and BAFF-R in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2007; 36:365.
  51. Christou EAA, Giardino G, Worth A, Ladomenou F. Risk factors predisposing to the development of hypogammaglobulinemia and infections post-Rituximab. Int Rev Immunol 2017; 36:352.
  52. van Attekum M, Terpstra S, Reinen E, et al. Macrophage-mediated chronic lymphocytic leukemia cell survival is independent of APRIL signaling. Cell Death Discov 2016; 2:16020.
  53. Vorechovský I, Cullen M, Carrington M, et al. Fine mapping of IGAD1 in IgA deficiency and common variable immunodeficiency: identification and characterization of haplotypes shared by affected members of 101 multiple-case families. J Immunol 2000; 164:4408.
  54. Burrows PD, Cooper MD. IgA deficiency. Adv Immunol 1997; 65:245.
  55. Sekine H, Ferreira RC, Pan-Hammarström Q, et al. Role for Msh5 in the regulation of Ig class switch recombination. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104:7193.
  56. Orange JS, Glessner JT, Resnick E, et al. Genome-wide association identifies diverse causes of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1360.
  57. Lo B, Zhang K, Lu W, et al. AUTOIMMUNE DISEASE. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science 2015; 349:436.
  58. Castigli E, Wilson SA, Scott S, et al. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J Exp Med 2005; 201:35.
  59. Pan-Hammarström Q, Salzer U, Du L, et al. Reexamining the role of TACI coding variants in common variable immunodeficiency and selective IgA deficiency. Nat Genet 2007; 39:429.
  60. Martinez-Gallo M, Radigan L, Almejún MB, et al. TACI mutations and impaired B-cell function in subjects with CVID and healthy heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:468.
  61. Salzer U, Bacchelli C, Buckridge S, et al. Relevance of biallelic versus monoallelic TNFRSF13B mutations in distinguishing disease-causing from risk-increasing TNFRSF13B variants in antibody deficiency syndromes. Blood 2009; 113:1967.
  62. Maffucci P, Filion CA, Boisson B, et al. Genetic Diagnosis Using Whole Exome Sequencing in Common Variable Immunodeficiency. Front Immunol 2016; 7:220.
  63. Bogaert DJ, Dullaers M, Lambrecht BN, et al. Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? J Med Genet 2016; 53:575.
  64. Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nat Immunol 2003; 4:261.
  65. Lopez-Herrera G, Tampella G, Pan-Hammarström Q, et al. Deleterious mutations in LRBA are associated with a syndrome of immune deficiency and autoimmunity. Am J Hum Genet 2012; 90:986.
  66. de Valles-Ibáñez G, Esteve-Solé A, Piquer M, et al. Evaluating the Genetics of Common Variable Immunodeficiency: Monogenetic Model and Beyond. Front Immunol 2018; 9:636.
  67. Tuijnenburg P, Lango Allen H, Burns SO, et al. Loss-of-function nuclear factor κB subunit 1 (NFKB1) variants are the most common monogenic cause of common variable immunodeficiency in Europeans. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1285.
  68. Smith T, Cunningham-Rundles C. Primary B-cell immunodeficiencies. Hum Immunol 2019; 80:351.
  69. Abolhassani H, Hammarström L, Cunningham-Rundles C. Current genetic landscape in common variable immune deficiency. Blood 2020; 135:656.
  70. Salzer U, Grimbacher B. TACI deficiency – a complex system out of balance. Curr Opin Immunol 2021; 71:81.
  71. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, et al. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet 2005; 37:829.
  72. Salzer U, Chapel HM, Webster AD, et al. Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans. Nat Genet 2005; 37:820.
  73. Zhang L, Radigan L, Salzer U, et al. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1178.
  74. Fliegauf M, Bryant VL, Frede N, et al. Haploinsufficiency of the NF-κB1 Subunit p50 in Common Variable Immunodeficiency. Am J Hum Genet 2015; 97:389.
  75. Li J, Lei WT, Zhang P, et al. Biochemically deleterious human NFKB1 variants underlie an autosomal dominant form of common variable immunodeficiency. J Exp Med 2021; 218.