Các thụ thể Toll-like: Vai trò trong bệnh lý và điều trị

Thụ thể giống Toll (TLRs) là các phân tử trên bề mặt và nội bào của tế bào nhân thực, có chức năng phát hiện và phản ứng với các kháng nguyên vi sinh vật. Tên của chúng bắt nguồn từ sự tương đồng với phân tử Toll của Drosophila, một thành phần quan trọng của việc định hình lưng-bụng và phòng thủ kháng nấm 1-3. TLRs là một phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, một hệ thống cổ xưa về mặt phát sinh chủng loại, có mặt ở động vật không xương sống và được bảo tồn qua quá trình tiến hóa của động vật có xương sống. Các phản ứng miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt nhanh chóng khi tiếp xúc với vi khuẩn và xảy ra trước khi phát triển các phản ứng miễn dịch thích ứng 4. Miễn dịch bẩm sinh được xem xét riêng. (Xem “Tổng quan về hệ thống miễn dịch bẩm sinh”.)

TLRs là một loại thụ thể nhận dạng mẫu (PRR), là các thụ thể đặc hiệu cho các thành phần phân tử của vi sinh vật mà vật chủ không tạo ra. Các phối tử của TLR được gọi là các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs), là các thành phần của vi khuẩn gây bệnh. Ở động vật có xương sống, TLRs khởi xướng các chức năng bảo vệ hoạt động độc lập với miễn dịch thích ứng. Chúng cũng đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch thích ứng bằng cách định hướng sự biệt hóa của tế bào T ngây thơ thành tế bào T hiệu ứng và thúc đẩy sản xuất kháng thể đặc hiệu kháng nguyên của tế bào B. Các ví dụ khác về PRRs bao gồm các thụ thể giống miền oligomer hóa nucleotide (NOD)-like receptors (NLRs) và các thụ thể giống gen-I cảm ứng acid retinoic (RIG-I)-like receptors (RLRs). (Xem “Tổng quan về hệ thống miễn dịch bẩm sinh”, phần về ‘Các thụ thể nhận dạng mẫu’.)

Các loài khác nhau có số lượng TLRs riêng biệt khác nhau. Ít nhất 10 loại đã được phát hiện ở người 1,2,5. Ngoại trừ TԼR1, TԼR2 và TԼR6, các TLRs khởi động tín hiệu bằng cách tự dimer hóa (ví dụ: hai TLRs giống hệt nhau được đưa lại với nhau). TԼR2 tạo thành các heterodimer với TԼR1 (TԼR2/1) hoặc TLR6 (TLR2/6). TԼR4 và yếu tố biệt hóa tủy 2 (MD2) tạo thành một heterodimer nhận biết các phân tử lipopolysaccharide đa dạng 6. Cấu trúc/tổ chức thụ thể, phối tử và tín hiệu được tóm tắt trong bảng (bảng 1) và hình (hình 1).

Cấu trúc của tất cả các TLRs là tương tự nhau. Tất cả đều có một miền nhận biết và liên kết phối tử ngoại bào chứa các đoạn giàu leucine. Tất cả đều có một miền xuyên màng đơn. Miền tế bào chất (tín hiệu) tương đồng với thụ thể interleukin (IL) 1 và được gọi là miền thụ thể Toll/IL-1 hoặc miền TIR. Sự hoạt hóa của TLRs kích hoạt sự hình thành các trung tâm tổ chức siêu phân tử (SMOCs) hoạt động như giàn giáo trong tế bào chất, nơi các phân tử tín hiệu tương tác và được kích hoạt 7. Ví dụ về SMOCs bao gồm “myddosomes,” được lắp ráp hạ nguồn của tất cả các TLRs, dẫn đến sản xuất các cytokine tiền viêm. Tương tự, “triffosome” được cho là được lắp ráp hạ nguồn của TԼR4, trong đó phân tử thích ứng liên quan đến TRIF (TRAM) tương tác với interferon beta gây cảm ứng (IFN) chứa miền TIR (TRIF), dẫn đến lắp ráp triffosome và sản xuất IFN loại 1 sau đó.

Con đường chung cuối cùng cho tín hiệu TLR liên quan đến các yếu tố phiên mã, yếu tố nhân (NF) cho enhancer chuỗi nhẹ kappa (k) trong tế bào B (NFkB) và protein hoạt hóa 1 (AP-1). Các yếu tố phiên mã này điều chỉnh vô số gen, bao gồm cả những gen mã hóa các cytokine tiền viêm quan trọng, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha, IL-1-beta, IL-6, IL-8 và IL-12. Một số TLRs cũng kích hoạt sản xuất IFN loại 1 (alpha và beta) bằng cách cảm ứng các yếu tố điều hòa interferon (IRFs) IRF3, IRF5 và IRF7.

Vị trí tế bào của các TLR là khác nhau. TLR2/1, TԼR2/6, TLR4, TLR5 và TԼR10 được định vị ở bề mặt tế bào, trong khi TԼR3, TLR7, TLR8 và TԼR9 được định vị bên trong endosome. Sự biểu hiện TLR trên bề mặt tế bào, chẳng hạn như TLR4, nhận dạng lipopolysaccharide (LPS), được giả thuyết là cho phép nhận dạng các phân tử ngoại bào được giải phóng từ mầm bệnh. Sự biểu hiện endosome của TԼR3, TԼR7, TLR8 và TԼR9 cho phép nhận dạng các axit nucleic vi sinh vật sau khi chúng được hấp thụ và phân hủy trong phagolysosome. TLR3, TLR7, TԼR8 và TԼR9 tương tác với một protein màng lưới nội chất (ER) gọi là UNC93B (UNC93 homolog B), protein này rất cần thiết cho việc truyền tín hiệu thích hợp 11. Ngoài ra, sự biểu hiện endosome của TԼR3, TLR7, TLR8 và TԼR9 có thể ngăn chặn sự kích hoạt bởi các axit nucleic của vật chủ và sự phát triển của tự miễn dịch.

Adapter MyD88 kết nối thông qua các kinase liên quan đến thụ thể IL-1 (IRAK) 1 và 4, yếu tố liên quan đến thụ thể TNF (TRAF6), và kinase protein được hoạt hóa bởi yếu tố tăng trưởng chuyển đổi (TGF) beta (TAK1) đến các kinase protein được hoạt hóa bằng mitogen (MAPKs). Chuỗi kinase phức tạp này đạt đỉnh điểm là sự hoạt hóa của họ các yếu tố phiên mã dị thể được gọi là AP-1. Các yếu tố phiên mã này điều chỉnh một loạt các gen rộng lớn ảnh hưởng đến sự sống sót, hoạt hóa và tăng sinh của tế bào.

Adapter TAK1 cũng dẫn đến sự hoạt hóa của kinase ức chế NFkB (IKK) và sự hoạt hóa NFkB kết quả. Đây là một họ các yếu tố phiên mã dị thể khác điều chỉnh nhiều gen có vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch, cũng như trong sinh lý của nhiều loại tế bào khác. Chúng bao gồm cytokine, chemokine và yếu tố tăng trưởng, thụ thể tế bào lympho, phân tử kết dính, các chất phản ứng pha cấp tính, và các yếu tố phiên mã khác. Sự liên kết của TԼR3 dẫn đến hoạt hóa TRAF3 theo sau là kinase liên kết tank 1 (TBK1) và IKK, lần lượt hoạt hóa IRF3, dẫn đến sản xuất IFN loại 1. TԼR7, TLR8, và TLR9 truyền tín hiệu thông qua con đường phụ thuộc MyD88 sử dụng IRAK1/4, IKK-alpha, TRAF3/6, và osteopontin nội bào (iOPN), kích hoạt IRF7, dẫn đến sản xuất IFN-alpha 13. Ngoài ra, việc sản xuất IFN-alpha do TLR7 gây ra đã được chứng minh là phụ thuộc vào sự hoạt hóa của IRF5 14.

Các phối tử, biểu hiện tế bào, các phân tử truyền tín hiệu được sử dụng và các tác động tế bào kết quả của sự liên kết cho mỗi TLR được tóm tắt trong bảng (bảng 1). Thông tin bổ sung được trình bày bên dưới.

Phản ứng với các tổ hợp TLR khác nhau phụ thuộc vào tế bào biểu hiện TLR đó, lượng và loại TLR hiện diện tương đối, cũng như các kích thích khác và chương trình phát triển của tế bào đích.

Các khiếm khuyết đã được xác định ở các phân tử truyền tín hiệu từ TLR và dẫn đến các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (IEI; còn được gọi là suy giảm miễn dịch nguyên phát) (bảng 2).

Ngược lại, các khiếm khuyết xa liên quan đến các yếu tố phiên mã (ví dụ: phức hợp nhân tố kappa B [NFkB]) dẫn đến tính nhạy cảm nhiễm trùng rộng hơn (ví dụ: vi khuẩn, vi-rút, nấm và các sinh vật cơ hội), cũng như các bất thường phát triển (ví dụ: loạn sản thượng bì). Điều này là do các cơ chế miễn dịch và phát triển đa dạng truyền tín hiệu qua NFkB, bao gồm các con đường trong miễn dịch bẩm sinh (ví dụ: TLRs), miễn dịch thích ứng (ví dụ: thụ thể tế bào T, thụ thể tế bào B và CD40), và phát triển thượng bì (ví dụ: thụ thể ectodysplasin A).

Thiếu hụt IRAK4 (MIM 607676) làm suy giảm tín hiệu từ các TLR chỉ liên kết với adapter MyD88 (hình 3). Các TLR này bao gồm TLR2/1, TLR2/6, TLR5, TLR7, TLR8 và TLR9. TLR4 truyền tín hiệu qua MyD88 nhưng cũng có thể sử dụng con đường adapter liên quan đến interferon beta (IFN) beta (TRIF) chứa miền thụ thể Toll/IL-1 (TIR) và phân tử adapter liên quan (TRAM)/TRIF. TLR3 không bị ảnh hưởng. Tín hiệu qua thụ thể IL-1 và hoạt hóa thụ thể tế bào T cũng bị suy giảm 52. Các tế bào đơn nhân máu ngoại vi từ bệnh nhân thiếu hụt IRAK4 hoặc MyD88 không sản xuất các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như tumor necrosis factor (TNF) alpha, IL-1 và IL-6 khi được kích thích qua thụ thể IL-1 hoặc IL-18 hoặc các TLR. Việc thiếu phản ứng với IL-1 dẫn đến phản ứng sốt suy giảm đối với nhiễm trùng vi khuẩn. Việc thiếu sốt đáng kể và mức protein C-reactive (CRP) thấp bất ngờ trong bối cảnh nhiễm trùng vi khuẩn nghiêm trọng có thể là manh mối về khả năng thiếu hụt IRAK4 hoặc MyD88.

Các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của thiếu hụt IRAK4 không thể phân biệt với thiếu hụt MyD88 vì IRAK4 liên kết với MyD88 trong truyền tín hiệu (hình 3). Bệnh nhân thiếu hụt IRAK4 bị nhiễm trùng tái phát, nặng (viêm mô tế bào, viêm khớp, viêm màng não, viêm xương tủy, áp xe cơ quan và nhiễm trùng huyết), chủ yếu do S. aureus, S. pneumoniae, và P. aeruginosa 51,53,54. Một loạt nghiên cứu mô tả 48 bệnh nhân bị nhiễm trùng vi khuẩn tái phát, chủ yếu ở đường hô hấp trên và da 55. Không có trường hợp nào bị nhiễm trùng vi-rút, nấm hoặc ký sinh trùng nặng. Nhiễm trùng xâm lấn ban đầu xảy ra trước tuổi hai ở 88 phần trăm. Nhiễm trùng phế cầu xâm lấn gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao nhất và là nguyên nhân tử vong ở 33 phần trăm. Ở bệnh nhân thiếu hụt IRAK4 hoặc MyD88, khả năng nhiễm trùng dường như cải thiện theo tuổi, bất kể liệu pháp 51,56. Trong loạt nghiên cứu lớn nhất, không báo cáo tử vong do nhiễm trùng ở bệnh nhân trên 8 tuổi và không có nhiễm trùng xâm lấn sau 14 tuổi 51. Trái ngược với các báo cáo trước đây không cho thấy khả năng mắc các bệnh vi-rút nặng ở bệnh nhân thiếu hụt IRAK4/MyD88, người ta đã tìm thấy khả năng tăng mắc bệnh hợp chứng hô hấp cấp tính coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nặng và nguy cơ mắc bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) nặng ở 22 bệnh nhân thiếu hụt MyD88 hoặc IRAK-4 lặn tự thể, được cho là do tín hiệu TLR7 bị khiếm khuyết và sản xuất IFN loại 1 bị suy giảm 57. Những quan sát này cho thấy vai trò không dư thừa của MYD88 và IRAK4 trong phòng thủ vật chủ chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2.

Thiếu hụt nhân tố biệt hóa myeloid người (MD2), dẫn đến tín hiệu TLR4 bị khiếm khuyết khi phản ứng với vi khuẩn gram âm, đã được mô tả ở một gia đình trong đó một đứa trẻ bị bệnh viêm ruột khởi phát rất sớm (VEO-IBD) và anh chị em bị viêm phổi tái phát và viêm tai giữa 58. Mặc dù kinh nghiệm về thiếu hụt MD2 chỉ giới hạn ở hai cá nhân trong một gia đình, báo cáo này cho thấy một kiểu hình thay đổi, ngay cả trong cùng một gia đình.

Thiếu hụt TIRAP lặn tự thể đã được mô tả ở tám thành viên của một gia đình duy nhất. Chỉ bệnh nhân ban đầu bị bệnh tụ cầu nặng trong thời thơ ấu. Các phản ứng suy giảm đối với TLRs 1/2, 2/6 và 4 đã được chứng minh ở bạch cầu và nguyên bào sợi của bệnh nhân ban đầu. Các thành viên khác trong gia đình không cho thấy sự gia tăng khả năng mắc bệnh nhiễm trùng vi khuẩn, cho thấy rằng tính xuyên thấu lâm sàng của thiếu hụt TIRAP có thể được điều chỉnh bởi các phản ứng miễn dịch thích ứng 59.

Huyết thanh immunoglobulin bình thường, mức kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên polysaccharide có thể thấp hoặc bình thường, và các tập hợp và chức năng tế bào B trong ống nghiệm là bình thường. Phản ứng tế bào T với mitogen và kháng nguyên hồi tưởng cũng bình thường. Có thể quan sát thấy eosinophilia ngoại vi và tăng immunoglobulin E (IgE) huyết thanh.

Chẩn đoán có thể được thực hiện bằng cách đo sản xuất cytokine của bạch cầu đã được kích hoạt bởi các phối tử TLR khác nhau (xét nghiệm chức năng TLR, có sẵn ở ít nhất một phòng thí nghiệm thương mại) 60. Sự vắng mặt của MyD88 hoặc IRAK4 chức năng dẫn đến sự vắng mặt của sản xuất tiền viêm ở bệnh nhân bị ảnh hưởng. Sự vắng mặt của sản xuất cytokine do TLR gây ra ở những bệnh nhân này phải được theo dõi bằng giải trình tự gen để xác định khiếm khuyết di truyền chính xác. Các bảng gen mục tiêu có sẵn trên thị trường và có hiệu quả về chi phí.

Chăm sóc da tỉ mỉ để giảm thiểu sự bám của vi khuẩn trên da cũng là một yếu tố thiết yếu trong quản lý bệnh nhân vì những bệnh nhân này vẫn dễ bị nhiễm trùng da. Liệu pháp kháng sinh hoặc khác được quyết định bởi độ nhạy của mầm bệnh cụ thể và vị trí nhiễm trùng. Có thể xem xét dự phòng kháng sinh và/hoặc liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. Hầu hết các bệnh nhân thiếu hụt MyD88- hoặc IRAK4- được duy trì bằng dự phòng kháng sinh với amoxicillin hoặc sulfamethoxazole-trimethoprim vô thời hạn.

Đối với khoảng 50 phần trăm bệnh nhân thiếu hụt MyD88- hoặc IRAK4- không có phản ứng kháng thể đầy đủ với vắc-xin phế cầu polysaccharide (tức là, Pneumovax), liệu pháp thay thế globulin miễn dịch là hữu ích, ít nhất cho đến tuổi vị thành niên, khi nguy cơ nhiễm trùng xâm lấn giảm 51. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh của miễn dịch”.)

Thiếu hụt IRAK1 ở nam giới do mất đoạn 112kb, loại bỏ cả methyl CpG binding protein 2 (MECP2) và IRAK1 trên nhiễm sắc thể X, đã được báo cáo 61. Thật không may, không có thông tin nào về hậu quả nhiễm trùng của việc mất IRAK1 vì bệnh nhân đã tử vong do suy hô hấp và thần kinh tiến triển, có lẽ là do thiếu MECP2. Phân tích nguyên bào sợi biến đổi từ bệnh nhân này đã cho thấy phản ứng vắng mặt với kích thích các phối tử TLR, trong khi tín hiệu hạ nguồn của IL-1R tương đối không bị suy giảm, cho thấy rằng IRAK1 đóng vai trò thiết yếu trong truyền tín hiệu hạ nguồn của TLR nhưng vai trò dư thừa hạ nguồn của IL-1R trong nguyên bào sợi. Ngược lại, tín hiệu TLR trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân là không bị suy giảm, cho thấy rằng IRAK1 đóng vai trò dư thừa có thể được bù đắp bởi IRAK2.

Các đột biến cho phép chức năng một phần của NEMO (ví dụ: đột biến giảm chức năng) gây suy giảm miễn dịch với mức độ khác nhau ở nam giới, từ nhiễm trùng xoang phổi tái phát đến tính nhạy cảm cực độ với tất cả các loại mầm bệnh, bao gồm vi khuẩn lao và các sinh vật cơ hội. Bởi vì NFkB cũng truyền tín hiệu từ các hệ thống thụ thể quan trọng đối với sự phát triển của da và các phụ kiện da, phần lớn bệnh nhân có đột biến giảm chức năng cũng bị loạn sản ngoại bì, một rối loạn được gọi là loạn sản ngoại bì kèm suy giảm miễn dịch (ED-ID) (hình 2), mặc dù nó có thể hiện diện ở những cách rất tinh tế ở một số bệnh nhân. Loạn sản ngoại bì được đặc trưng bởi răng hình nón hoặc mất răng; tóc mịn, thưa; và hạ vị hãn do giảm tuyến mồ hôi. Các đột biến NEMO được thảo luận riêng. (Xem “Tính nhạy cảm Mendel với bệnh lao: Các khuyết tật cụ thể”, phần về ‘thiếu hụt NEMO’.)

Các đột biến dị hợp tử trong NFkB1 (còn được gọi là p105/p50), dẫn đến tình trạng thiếu hụt một nửa chức năng NFkB1 và kích hoạt đường dẫn NFkB điển hình bị suy giảm, đã được chứng minh là gây ra CVІD và giảm globulin máu 85,86. Những bệnh nhân này bị nhiễm trùng xoang phổi tái phát, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), giãn phế quản, hạch to, nhiễm trùng da, giảm tế bào máu tự miễn, bệnh viêm ruột, ung thư biểu mô và ung thư biểu mô tuyến. Ngoài ra, các đột biến dị hợp tử trong NFkB2 (còn được gọi là p100/p52), gây ra tình trạng thiếu hụt một nửa chức năng NFkB2 và kích hoạt đường dẫn NFkB không điển hình bị suy giảm, dẫn đến giảm globulin máu, nhiễm trùng tái phát, tự miễn và suy thượng thận. Sự hoạt hóa TLR bị khiếm khuyết chưa được mô tả trong tình trạng thiếu hụt một nửa NFkB1 hoặc NFkB2 (hình 2).

Các phát hiện khám thực thể có thể cung cấp các manh mối quan trọng về các rối loạn miễn dịch có thể xảy ra (ví dụ: thiếu amidan trong bệnh agammaglobulinemia liên kết X hoặc loạn sản bì lông trong khi có khiếm khuyết NEMO/IkB-alpha).

Đánh giá phòng thí nghiệm nên bắt đầu bằng công thức máu toàn phần và phân tích tế bào để đánh giá số lượng bạch cầu trung tính và bạch cầu lympho. Nồng độ immunoglobulin nên được đo, cùng với việc đánh giá sản xuất kháng thể đặc hiệu (titre uốn ván và phế cầu). Cần thực hiện kiểu hình miễn dịch của bạch cầu lympho, bao gồm đánh giá quần thể tế bào T và B naïve và memory, cùng với sự tăng sinh tế bào T đáp ứng với mitogen và kháng nguyên 89. Các xét nghiệm miễn dịch được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ miễn dịch”.)

Nếu các đánh giá này không xác định được bệnh suy giảm miễn dịch tiềm năng, cần chỉ định các xét nghiệm chuyên sâu hơn.

Các xét nghiệm chức năng TLR rất nhạy cảm với tình trạng của tế bào. Máu nên được gửi càng sớm càng tốt sau khi thu thập, đặc biệt nếu nó được vận chuyển quãng đường dài (vận chuyển ở nhiệt độ môi trường, bảo vệ khỏi nhiệt hoặc lạnh). Nếu có thể, bệnh nhân nên khỏe mạnh về mặt lâm sàng ít nhất vài tuần trước khi xét nghiệm và không đang hồi phục tích cực từ bất kỳ bệnh nặng nào. Một mẫu kiểm soát vận chuyển từ người hiến tặng khỏe mạnh không liên quan nên đi kèm với mẫu vật. Các xét nghiệm bất thường cần được xác nhận bằng việc xét nghiệm lại. Các xét nghiệm bất thường dai dẳng nên được theo dõi bằng các xét nghiệm di truyền cụ thể.

Tuy nhiên, các báo cáo sau này đã thách thức những phát hiện này và tuyên bố rằng một số đa hình này không có hậu quả chức năng 92,97,98. Không rõ điều nào là đúng. Có lẽ câu trả lời phụ thuộc vào kích thích cụ thể, phản ứng được đo lường, hoặc các biến số khác.

Các đa hình ở nhiều TLR đã được chứng minh là liên quan đến một số bệnh tự miễn (lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, đái tháo đường loại 1, bệnh celiac). Việc liệu các đa hình này có vai trò trong sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh hay không vẫn cần được nghiên cứu thêm 99,100.

Mảng xơ vữa động mạch người chứa các tế bào nội mô và đại thực bào biểu hiện TLR1/2 và TLR4 104. Lipoprotein mật độ thấp biến đổi tối thiểu là một chất chủ vận của TLR4 105. Nó liên kết độc lập với CD14 và yếu tố biệt hóa tủy 2 (MD2) và có thể kích thích sản xuất các chemokine, chẳng hạn như interleukin (IL) 8. Dữ liệu động vật cho thấy vai trò mạnh mẽ của các TLR (đặc biệt là TLR4) trong việc nhận biết các phân tử lạ (vi sinh vật) và tự thân (ma trận ngoại bào, protein sốc nhiệt), hoạt hóa các tế bào nội mô, và tuyển mộ cũng như hoạt hóa các đơn nhân và đại thực bào để hình thành các ổ viêm có thể dẫn đến hình thành các mảng xơ vữa 102.

Do đó, việc kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh thông qua TLRs dường như có tác động quan trọng đến giai đoạn sớm của bệnh dị ứng, mặc dù bản chất của ảnh hưởng này cần được nghiên cứu thêm.

Hiện có nhiều liệu pháp mới đang được sử dụng hoặc đang được phát triển, tận dụng kiến thức mới về sinh học TԼR.

ODNs cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm trên người. Tiêm ODNs đơn thuần dưới da cho tình nguyện viên khỏe mạnh dẫn đến tăng mức cytokine Th1 trong huyết thanh có thể đo lường được (interleukin [IL] 12, interferon [IFN] alpha), cũng như các cytokine thường liên quan đến hoạt hóa Th2 helper T (IL-6) 118.

Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dễ bị nhiễm trùng hơn, đặc biệt là do các mầm bệnh nội bào. Việc phát triển các loại vắc-xin sử dụng chất chủ vận TԼR trong các hạt o cho thấy triển vọng trong việc kích thích phản ứng miễn dịch giống người lớn ở trẻ sơ sinh, có thể tăng cường bảo vệ miễn dịch ở nhóm dân số dễ bị tổn thương này 121.

ODN cũng đã được nghiên cứu như một chất phụ gia cho vắc-xin ung thư. Bệnh nhân mắc ung thư đại tràng di căn mới được chẩn đoán và có mức kháng nguyên carcinoembryonic (CEA) huyết thanh tăng cao đã được điều trị bằng phác đồ kết hợp hóa trị với vắc-xin ung thư 123. Vắc-xin bao gồm một peptide có nguồn gốc từ CEA với một trong ba chất phụ gia: ODN, yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (G-CSF), hoặc tế bào dendritic tự thân. Các vắc-xin có khả năng miễn dịch tương đương rõ rệt. Tám trên 17 (47 phần trăm) bệnh nhân đã phát triển phản ứng tế bào T kháng CEA gây độc mặc dù đã nhận hóa trị ức chế miễn dịch đồng thời.

Việc tải chất chủ vận TԼR7 resiquimod lên các hạt o cho thấy tiềm năng trong việc tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào khối u. Tiêm dưới da các hạt o chứa resiquimod vào chuột mang khối u đã được chứng minh là tích tụ vào các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u, nơi chúng có thể kích hoạt các tế bào dendritic, dẫn đến phản ứng tế bào T gây độc 124.

1. Schnare M, Rollinghoff M, Qureshi S. Toll-like receptors: sentinels of host defence against bacterial infection. Int Arch Allergy Immunol 2006; 139:75.
2. Kumar H, Kawai T, Akira S. Toll-like receptors and innate immunity. Biochem Biophys Res Commun 2009; 388:621.
3. Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like Receptors and the Control of Immunity. Cell 2020; 180:1044.
4. Gazzinelli RT, Denkers EY. Protozoan encounters with Toll-like receptor signalling pathways: implications for host parasitism. Nat Rev Immunol 2006; 6:895.
5. Kaisho T, Akira S. Toll-like receptor function and signaling. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:979.
6. Park BS, Song DH, Kim HM, et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature 2009; 458:1191.
7. Fisch D, Zhang T, Sun H, et al. Molecular definition of the endogenous Toll-like receptor signalling pathways. Nature 2024; 631:635.
8. Zarember KA, Godowski PJ. Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines. J Immunol 2002; 168:554.
9. Bell MP, Svingen PA, Rahman MK, et al. FOXP3 regulates TLR10 expression in human T regulatory cells. J Immunol 2007; 179:1893.
10. Gewirtz AT, Navas TA, Lyons S, et al. Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression. J Immunol 2001; 167:1882.
11. Brinkmann MM, Spooner E, Hoebe K, et al. The interaction between the ER membrane protein UNC93B and TLR3, 7, and 9 is crucial for TLR signaling. J Cell Biol 2007; 177:265.
12. Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood 2009; 113:1399.
13. Shinohara ML, Lu L, Bu J, et al. Osteopontin expression is essential for interferon-alpha production by plasmacytoid dendritic cells. Nat Immunol 2006; 7:498.
14. Schoenemeyer A, Barnes BJ, Mancl ME, et al. The interferon regulatory factor, IRF5, is a central mediator of toll-like receptor 7 signaling. J Biol Chem 2005; 280:17005.
15. Yoshimura A, Ohishi HM, Aki D, Hanada T. Regulation of TLR signaling and inflammation by SOCS family proteins. J Leukoc Biol 2004; 75:422.
16. Takeda K, Akira S. TLR signaling pathways. Semin Immunol 2004; 16:3.
17. Ignacio A, Morales CI, Câmara NO, Almeida RR. Innate Sensing of the Gut Microbiota: Modulation of Inflammatory and Autoimmune Diseases. Front Immunol 2016; 7:54.
18. Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol 2004; 4:499.
19. Kawai T, Akira S. TLR signaling. Cell Death Differ 2006; 13:816.
20. Liew FY, Xu D, Brint EK, O'Neill LA. Negative regulation of toll-like receptor-mediated immune responses. Nat Rev Immunol 2005; 5:446.
21. Takeda K, Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int Immunol 2005; 17:1.
22. Ozinsky A, Underhill DM, Fontenot JD, et al. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:13766.
23. Buwitt-Beckmann U, Heine H, Wiesmüller KH, et al. TLR1- and TLR6-independent recognition of bacterial lipopeptides. J Biol Chem 2006; 281:9049.
24. Omueti KO, Beyer JM, Johnson CM, et al. Domain exchange between human toll-like receptors 1 and 6 reveals a region required for lipopeptide discrimination. J Biol Chem 2005; 280:36616.
25. Massari P, Henneke P, Ho Y, et al. Cutting edge: Immune stimulation by neisserial porins is toll-like receptor 2 and MyD88 dependent. J Immunol 2002; 168:1533.
26. LeBouder E, Rey-Nores JE, Rushmere NK, et al. Soluble forms of Toll-like receptor (TLR)2 capable of modulating TLR2 signaling are present in human plasma and breast milk. J Immunol 2003; 171:6680.
27. Schröder M, Bowie AG. TLR3 in antiviral immunity: key player or bystander? Trends Immunol 2005; 26:462.
28. Tanabe M, Kurita-Taniguchi M, Takeuchi K, et al. Mechanism of up-regulation of human Toll-like receptor 3 secondary to infection of measles virus-attenuated strains. Biochem Biophys Res Commun 2003; 311:39.
29. Pisegna S, Pirozzi G, Piccoli M, et al. p38 MAPK activation controls the TLR3-mediated up-regulation of cytotoxicity and cytokine production in human NK cells. Blood 2004; 104:4157.
30. Muroi M, Tanamoto K. Structural regions of MD-2 that determine the agonist-antagonist activity of lipid IVa. J Biol Chem 2006; 281:5484.
31. Kurt-Jones EA, Popova L, Kwinn L, et al. Pattern recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nat Immunol 2000; 1:398.
32. Sasu S, LaVerda D, Qureshi N, et al. Chlamydia pneumoniae and chlamydial heat shock protein 60 stimulate proliferation of human vascular smooth muscle cells via toll-like receptor 4 and p44/p42 mitogen-activated protein kinase activation. Circ Res 2001; 89:244.
33. Johnson GB, Brunn GJ, Platt JL. Activation of mammalian Toll-like receptors by endogenous agonists. Crit Rev Immunol 2003; 23:15.
34. Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. Nature 2001; 410:1099.
35. Heil F, Ahmad-Nejad P, Hemmi H, et al. The Toll-like receptor 7 (TLR7)-specific stimulus loxoribine uncovers a strong relationship within the TLR7, 8 and 9 subfamily. Eur J Immunol 2003; 33:2987.
36. Heil F, Hemmi H, Hochrein H, et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science 2004; 303:1526.
37. Lund JM, Alexopoulou L, Sato A, et al. Recognition of single-stranded RNA viruses by Toll-like receptor 7. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:5598.
38. Krug A, Towarowski A, Britsch S, et al. Toll-like receptor expression reveals CpG DNA as a unique microbial stimulus for plasmacytoid dendritic cells which synergizes with CD40 ligand to induce high amounts of IL-12. Eur J Immunol 2001; 31:3026.
39. Hasan U, Chaffois C, Gaillard C, et al. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cells and plasmacytoid dendritic cells, which activates gene transcription through MyD88. J Immunol 2005; 174:2942.
40. Oosting M, Cheng SC, Bolscher JM, et al. Human TLR10 is an anti-inflammatory pattern-recognition receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:E4478.
41. Henrick BM, Yao XD, Zahoor MA, et al. TLR10 Senses HIV-1 Proteins and Significantly Enhances HIV-1 Infection. Front Immunol 2019; 10:482.
42. Thoma-Uszynski S, Stenger S, Takeuchi O, et al. Induction of direct antimicrobial activity through mammalian toll-like receptors. Science 2001; 291:1544.
43. Aliprantis AO, Yang RB, Weiss DS, et al. The apoptotic signaling pathway activated by Toll-like receptor-2. EMBO J 2000; 19:3325.
44. Ayabe T, Ashida T, Kohgo Y, Kono T. The role of Paneth cells and their antimicrobial peptides in innate host defense. Trends Microbiol 2004; 12:394.
45. Birchler T, Seibl R, Büchner K, et al. Human Toll-like receptor 2 mediates induction of the antimicrobial peptide human beta-defensin 2 in response to bacterial lipoprotein. Eur J Immunol 2001; 31:3131.
46. Lehrer RI, Ganz T. Defensins of vertebrate animals. Curr Opin Immunol 2002; 14:96.
47. Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001; 2:675.
48. Bowie A, Kiss-Toth E, Symons JA, et al. A46R and A52R from vaccinia virus are antagonists of host IL-1 and toll-like receptor signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:10162.
49. Harte MT, Haga IR, Maloney G, et al. The poxvirus protein A52R targets Toll-like receptor signaling complexes to suppress host defense. J Exp Med 2003; 197:343.
50. von Bernuth H, Picard C, Jin Z, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency. Science 2008; 321:691.
51. Picard C, von Bernuth H, Ghandil P, et al. Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine (Baltimore) 2010; 89:403.
52. McDonald DR, Goldman F, Gomez-Duarte OD, et al. Impaired T-cell receptor activation in IL-1 receptor-associated kinase-4-deficient patients. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:332.
53. Ku CL, Yang K, Bustamante J, et al. Inherited disorders of human Toll-like receptor signaling: immunological implications. Immunol Rev 2005; 203:10.
54. Picard C, Puel A, Bonnet M, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 2003; 299:2076.
55. Ku CL, von Bernuth H, Picard C, et al. Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity. J Exp Med 2007; 204:2407.
56. Bousfiha A, Picard C, Boisson-Dupuis S, et al. Primary immunodeficiencies of protective immunity to primary infections. Clin Immunol 2010; 135:204.
57. García-García A, Pérez de Diego R, Flores C, et al. Humans with inherited MyD88 and IRAK-4 deficiencies are predisposed to hypoxemic COVID-19 pneumonia. J Exp Med 2023; 220.
58. Li Y, Yu Z, Schenk M, et al. Human MD2 deficiency-an inborn error of immunity with pleiotropic features. J Allergy Clin Immunol 2023; 151:791.
59. Israel L, Wang Y, Bulek K, et al. Human Adaptive Immunity Rescues an Inborn Error of Innate Immunity. Cell 2017; 168:789.
60. The Toll-like receptor function assay (#0051589). www.aruplab.com (Accessed on March 31, 2017).
61. Della Mina E, Borghesi A, Zhou H, et al. Inherited human IRAK-1 deficiency selectively impairs TLR signaling in fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:E514.
62. Zhang SY, Jouanguy E, Ugolini S, et al. TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science 2007; 317:1522.
63. Casrouge A, Zhang SY, Eidenschenk C, et al. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency. Science 2006; 314:308.
64. Jouanguy E, Zhang SY, Chapgier A, et al. Human primary immunodeficiencies of type I interferons. Biochimie 2007; 89:878.
65. Zhang SY, Jouanguy E, Sancho-Shimizu V, et al. Human Toll-like receptor-dependent induction of interferons in protective immunity to viruses. Immunol Rev 2007; 220:225.
66. Sancho-Shimizu V, Pérez de Diego R, Lorenzo L, et al. Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency. J Clin Invest 2011; 121:4889.
67. Pérez de Diego R, Sancho-Shimizu V, Lorenzo L, et al. Human TRAF3 adaptor molecule deficiency leads to impaired Toll-like receptor 3 response and susceptibility to herpes simplex encephalitis. Immunity 2010; 33:400.
68. Herman M, Ciancanelli M, Ou YH, et al. Heterozygous TBK1 mutations impair TLR3 immunity and underlie herpes simplex encephalitis of childhood. J Exp Med 2012; 209:1567.
69. Lim HK, Huang SXL, Chen J, et al. Severe influenza pneumonitis in children with inherited TLR3 deficiency. J Exp Med 2019; 216:2038.
70. Ciancanelli MJ, Huang SX, Luthra P, et al. Infectious disease. Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency. Science 2015; 348:448.
71. Hernandez N, Melki I, Jing H, et al. Life-threatening influenza pneumonitis in a child with inherited IRF9 deficiency. J Exp Med 2018; 215:2567.
72. Hidaka F, Matsuo S, Muta T, et al. A missense mutation of the Toll-like receptor 3 gene in a patient with influenza-associated encephalopathy. Clin Immunol 2006; 119:188.
73. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; 370.
74. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; 370.
75. Picard C, Casanova JL, Puel A. Infectious diseases in patients with IRAK-4, MyD88, NEMO, or IκBα deficiency. Clin Microbiol Rev 2011; 24:490.
76. Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 2009; 361:2046.
77. Janssen E, Tohme M, Hedayat M, et al. A DOCK8-WIP-WASp complex links T cell receptors to the actin cytoskeleton. J Clin Invest 2016; 126:3837.
78. Jabara HH, McDonald DR, Janssen E, et al. DOCK8 functions as an adaptor that links TLR-MyD88 signaling to B cell activation. Nat Immunol 2012; 13:612.
79. Keles S, Jabara HH, Reisli I, et al. Plasmacytoid dendritic cell depletion in DOCK8 deficiency: rescue of severe herpetic infections with IFN-α 2b therapy. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1753.
80. Boisson B, Laplantine E, Prando C, et al. Immunodeficiency, autoinflammation and amylopectinosis in humans with inherited HOIL-1 and LUBAC deficiency. Nat Immunol 2012; 13:1178.
81. Boisson B, Laplantine E, Dobbs K, et al. Human HOIP and LUBAC deficiency underlies autoinflammation, immunodeficiency, amylopectinosis, and lymphangiectasia. J Exp Med 2015; 212:939.
82. Borzutzky A, Rauter I, Fried A, et al. Defective TLR9-driven STAT3 activation in B cells of patients with CVID. Clin Immunol 2018; 197:40.
83. Yu JE, Knight AK, Radigan L, et al. Toll-like receptor 7 and 9 defects in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:349.
84. Yu JE, Zhang L, Radigan L, et al. TLR-mediated B cell defects and IFN-α in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2012; 32:50.
85. Fliegauf M, Bryant VL, Frede N, et al. Haploinsufficiency of the NF-κB1 Subunit p50 in Common Variable Immunodeficiency. Am J Hum Genet 2015; 97:389.
86. Chen K, Coonrod EM, Kumánovics A, et al. Germline mutations in NFKB2 implicate the noncanonical NF-κB pathway in the pathogenesis of common variable immunodeficiency. Am J Hum Genet 2013; 93:812.
87. Aluri J, Bach A, Kaviany S, et al. Immunodeficiency and bone marrow failure with mosaic and germline TLR8 gain of function. Blood 2021; 137:2450.
88. Several commercial genetics laboratories offer this test. An example in the United States is Gene Dx.
89. Knight V, Heimall JR, Chong H, et al. A Toolkit and Framework for Optimal Laboratory Evaluation of Individuals with Suspected Primary Immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:3293.
90. Several commercial laboratories offer testing for TLR function. An example in the United States is ARUP.
91. Deering RP, Orange JS. Development of a clinical assay to evaluate toll-like receptor function. Clin Vaccine Immunol 2006; 13:68.
92. von Aulock S, Schröder NW, Gueinzius K, et al. Heterozygous toll-like receptor 4 polymorphism does not influence lipopolysaccharide-induced cytokine release in human whole blood. J Infect Dis 2003; 188:938.
93. Bochud PY, Hawn TR, Aderem A. Cutting edge: a Toll-like receptor 2 polymorphism that is associated with lepromatous leprosy is unable to mediate mycobacterial signaling. J Immunol 2003; 170:3451.
94. Schmitt C, Humeny A, Becker CM, et al. Polymorphisms of TLR4: rapid genotyping and reduced response to lipopolysaccharide of TLR4 mutant alleles. Clin Chem 2002; 48:1661.
95. Plantinga TS, Johnson MD, Scott WK, et al. Toll-like receptor 1 polymorphisms increase susceptibility to candidemia. J Infect Dis 2012; 205:934.
96. Bochud PY, Chien JW, Marr KA, et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantation. N Engl J Med 2008; 359:1766.
97. van der Graaf C, Kullberg BJ, Joosten L, et al. Functional consequences of the Asp299Gly Toll-like receptor-4 polymorphism. Cytokine 2005; 30:264.
98. Imahara SD, Jelacic S, Junker CE, O'Keefe GE. The TLR4 +896 polymorphism is not associated with lipopolysaccharide hypo-responsiveness in leukocytes. Genes Immun 2005; 6:37.
99. Zhang Y, Liu J, Wang C, et al. Toll-Like Receptors Gene Polymorphisms in Autoimmune Disease. Front Immunol 2021; 12:672346.
100. Talipova D, Smagulova A, Poddighe D. Toll-like Receptors and Celiac Disease. Int J Mol Sci 2022; 24.
101. Espinola-Klein C, Rupprecht HJ, Blankenberg S, et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. Circulation 2002; 105:15.
102. Michelsen KS, Doherty TM, Shah PK, Arditi M. TLR signaling: an emerging bridge from innate immunity to atherogenesis. J Immunol 2004; 173:5901.
103. Kiechl S, Egger G, Mayr M, et al. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from a large population study. Circulation 2001; 103:1064.
104. Edfeldt K, Swedenborg J, Hansson GK, Yan ZQ. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation. Circulation 2002; 105:1158.
105. Walton KA, Hsieh X, Gharavi N, et al. Receptors involved in the oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine-mediated synthesis of interleukin-8. A role for Toll-like receptor 4 and a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein. J Biol Chem 2003; 278:29661.
106. Gereda JE, Leung DY, Thatayatikom A, et al. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitisation in infants at high risk of asthma. Lancet 2000; 355:1680.
107. Yoshioka M, Fukuishi N, Iriguchi S, et al. Lipoteichoic acid downregulates FcepsilonRI expression on human mast cells through Toll-like receptor 2. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:452.
108. Hammad H, Chieppa M, Perros F, et al. House dust mite allergen induces asthma via Toll-like receptor 4 triggering of airway structural cells. Nat Med 2009; 15:410.
109. Dong L, Li H, Wang S, Li Y. Different doses of lipopolysaccharides regulate the lung inflammation of asthmatic mice via TLR4 pathway in alveolar macrophages. J Asthma 2009; 46:229.
110. Riiser A. The human microbiome, asthma, and allergy. Allergy Asthma Clin Immunol 2015; 11:35.
111. Rodríguez JM, Murphy K, Stanton C, et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb Ecol Health Dis 2015; 26:26050.
112. Levin AM, Sitarik AR, Havstad SL, et al. Joint effects of pregnancy, sociocultural, and environmental factors on early life gut microbiome structure and diversity. Sci Rep 2016; 6:31775.
113. Farache J, Koren I, Milo I, et al. Luminal bacteria recruit CD103+ dendritic cells into the intestinal epithelium to sample bacterial antigens for presentation. Immunity 2013; 38:581.
114. Schaub B, Liu J, Höppler S, et al. Impairment of T-regulatory cells in cord blood of atopic mothers. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1491.
115. Tizaoui K, Kaabachi W, Hamzaoui K, Hamzaoui A. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in Toll-like Receptor Genes With Asthma Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Allergy Asthma Immunol Res 2015; 7:130.
116. Horsmans Y, Berg T, Desager JP, et al. Isatoribine, an agonist of TLR7, reduces plasma virus concentration in chronic hepatitis C infection. Hepatology 2005; 42:724.
117. Maletto BA, Rópolo AS, Liscovsky MV, et al. CpG oligodeoxinucleotides functions as an effective adjuvant in aged BALB/c mice. Clin Immunol 2005; 117:251.
118. Krieg AM, Efler SM, Wittpoth M, et al. Induction of systemic TH1-like innate immunity in normal volunteers following subcutaneous but not intravenous administration of CPG 7909, a synthetic B-class CpG oligodeoxynucleotide TLR9 agonist. J Immunother 2004; 27:460.
119. Cooper CL, Davis HL, Morris ML, et al. CPG 7909, an immunostimulatory TLR9 agonist oligodeoxynucleotide, as adjuvant to Engerix-B HBV vaccine in healthy adults: a double-blind phase I/II study. J Clin Immunol 2004; 24:693.
120. Luchner M, Reinke S, Milicic A. TLR Agonists as Vaccine Adjuvants Targeting Cancer and Infectious Diseases. Pharmaceutics 2021; 13.
121. Dowling DJ, Scott EA, Scheid A, et al. Toll-like receptor 8 agonist nanoparticles mimic immunomodulating effects of the live BCG vaccine and enhance neonatal innate and adaptive immune responses. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:1339.
122. Friedberg JW, Kim H, McCauley M, et al. Combination immunotherapy with a CpG oligonucleotide (1018 ISS) and rituximab in patients with non-Hodgkin lymphoma: increased interferon-alpha/beta-inducible gene expression, without significant toxicity. Blood 2005; 105:489.
123. Weihrauch MR, Ansén S, Jurkiewicz E, et al. Phase I/II combined chemoimmunotherapy with carcinoembryonic antigen-derived HLA-A2-restricted CAP-1 peptide and irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin in patients with primary metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11:5993.
124. Mottas I, Bekdemir A, Cereghetti A, et al. Amphiphilic nanoparticle delivery enhances the anticancer efficacy of a TLR7 ligand via local immune activation. Biomaterials 2019; 190-191:111.
125. Simons FE, Shikishima Y, Van Nest G, et al. Selective immune redirection in humans with ragweed allergy by injecting Amb a 1 linked to immunostimulatory DNA. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:1144.
126. Tulic MK, Fiset PO, Christodoulopoulos P, et al. Amb a 1-immunostimulatory oligodeoxynucleotide conjugate immunotherapy decreases the nasal inflammatory response. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:235.
127. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG, et al. Immunotherapy with a ragweed-toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis. N Engl J Med 2006; 355:1445.