Các hội chứng suy giảm miễn dịch

Một số tình trạng có đặc điểm suy giảm miễn dịch cũng có thể biểu hiện các vấn đề lâm sàng không trực tiếp do thiếu hụt miễn dịch (bảng 1) 1-4. Những lỗi bẩm sinh về miễn dịch này, được gọi là “suy giảm miễn dịch hội chứng,” khác với các suy giảm miễn dịch nguyên phát khác, trong đó nhiễm trùng là biểu hiện chính và vấn đề miễn dịch được xác định rõ ràng 5. Nhiều loại biểu hiện khác nhau đã được mô tả trong các suy giảm miễn dịch hội chứng khác nhau, và một số hệ cơ quan có thể bị ảnh hưởng. Một số tình trạng này có đặc điểm rối loạn chuyển hóa hoặc bất thường nhiễm sắc thể.

Trong bài đánh giá chủ đề này, chúng tôi tập trung vào các suy giảm miễn dịch hội chứng phổ biến hơn có ghi nhận các khiếm khuyết miễn dịch. Một số suy giảm miễn dịch hội chứng khác được liệt kê trong bảng (bảng 1). Mô tả chi tiết hơn về các suy giảm miễn dịch hội chứng, bao gồm các tình trạng hiếm gặp và những tình trạng mà khiếm khuyết miễn dịch chỉ xuất hiện không thường xuyên, có sẵn 1,2. Một số rối loạn này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Hội chứng Bloom” và “Hội chứng đứt gãy Nijmegen”.)

Việc nhận biết tình trạng suy giảm miễn dịch hội chứng là quan trọng ở nhiều khía cạnh 6. Đối với bệnh nhân có các dị tật không liên quan đến miễn dịch và đến gặp bác sĩ miễn dịch học, điều quan trọng là phải xác định xem liệu tập hợp các dị tật này có chẩn đoán được một hội chứng cụ thể hay không. Điều này có thể hỗ trợ đưa ra tiên lượng chính xác cho khiếm khuyết miễn dịch. Ngoài ra, chẩn đoán có thể nhắc nhở bác sĩ lâm sàng theo dõi các bất thường ở các hệ cơ quan khác. Tiên lượng về sự phát triển nhận thức hoặc vận động cũng có thể bị ảnh hưởng. Ngược lại, nếu một đứa trẻ mắc một trong những hội chứng này ban đầu xuất hiện với các vấn đề y tế không miễn dịch, thì điều quan trọng là phải xác định xem có khiếm khuyết miễn dịch hay không để có thể thực hiện các biện pháp can thiệp thích hợp. Ngoài ra, việc có thể xác định được chẩn đoán chính xác cũng có thể có ý nghĩa đối với nguy cơ tái phát của các lần mang thai trong tương lai của bệnh nhân hoặc gia đình và người thân của bệnh nhân.

Thiểu phát tụ sinh và tóc (CΗH) là một dạng hiếm gặp, di truyền lặn tự thể của tình trạng lùn chi ngắn (chondrodysplasia thể liên cốt). Các đặc điểm liên quan có thể bao gồm tóc mịn, thưa; suy giảm miễn dịch tế bào và dịch thể; bệnh Hirschsprung; ác tính huyết học và da; bệnh tự miễn; và giãn phế quản. CΗH là do khiếm khuyết trong gen xử lý RNA ty thể ribonuclease (RMRP). Rối loạn này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Thiểu phát tụ sinh và tóc”.)

Hội chứng ICF là một tình trạng di truyền lặn tự thể bao gồm ISuy giảm miễn dịch, CBất ổn định centromere, và FDị tật khuôn mặt 7.

Suy giảm miễn dịch biểu hiện qua việc phát triển các nhiễm trùng xoang-phổi, tiêu hóa và da. Khuyết tật miễn dịch có thể ảnh hưởng đến cả mức độ immunoglobulin và số lượng cũng như chức năng tế bào T. Nói chung, ít nhất hai lớp immunoglobulin bị ảnh hưởng ở mỗi bệnh nhân, và bệnh agammaglobulinemia có thể xảy ra 14,15. Số lượng và đáp ứng của tế bào T với mitogen có thể giảm 15,16.

Chẩn đoán nên được xem xét ở những cá nhân bị suy giảm miễn dịch và có đặc điểm khuôn mặt đặc trưng. Hầu hết bệnh nhân bị khuyết tật trí tuệ, mặc dù một số bệnh nhân có sự phát triển nhận thức bình thường 18.

Chẩn đoán và can thiệp sớm có thể cải thiện kết quả 20.

Hội chứng Griscelli là một hội chứng lặn tự thể, có đặc điểm là giảm sắc tố và có thể bao gồm suy giảm miễn dịch và/hoặc các khiếm khuyết thần kinh, tùy thuộc vào khiếm khuyết di truyền cụ thể.

Melanosome tích tụ trong tế bào hắc tố, gây ra các cụm sắc tố trong thân tóc. Sự vắng mặt của các hạt khổng lồ và các đặc điểm mô học của tình trạng giảm sắc tố giúp phân biệt tình trạng này với hội chứng Chediak-Higashi. (Xem “Hội chứng Chediak-Higashi”.)

Thực bào hồng cầu có thể liên quan đến nhiễm trùng do vi-rút 27. Các biến chứng thần kinh có thể do lymphohistiocytosis của hệ thần kinh trung ương gây ra.

Bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng nấm, vi-rút và vi khuẩn. Các bất thường miễn dịch có thể ảnh hưởng đến cả phản ứng miễn dịch tế bào và phản ứng miễn dịch dịch thể, với tình trạng giảm bạch cầu trung tính cũng được ghi nhận 23.

Một hội chứng của giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng, thấp bé, giảm sắc tố da, các đặc điểm khuôn mặt thô, và nhiễm trùng hô hấp tái phát với Streptococcus pneumoniae đã được mô tả ở bốn thành viên của một gia đình White 36. Thiếu hụt protein thích ứng nội thể p14 (còn được gọi là MAPBPΙP, được mã hóa bởi gen thích ứng nội thể/lysosome muộn, MAPK và MTOR activator 2 [LAMTOR2]) đã được xác định ở tất cả bệnh nhân, và sự tái lập chức năng hoạt động hạt đã đạt được bằng cách truyền gen p14 36. Các khiếm khuyết trong hoạt động tế bào T độc và sự biệt hóa tế bào B bất thường cũng được ghi nhận.

Rối loạn dị dạng xương và mô liên kết Schimke (SIOD) là một tình trạng di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, có các biểu hiện bất thường về xương, thận và miễn dịch.

Có thể thấy các bất thường cụ thể bổ sung:

Bệnh nhân dễ mắc các bệnh nhiễm trùng do vi-rút, nấm và vi khuẩn, với các đợt nhiễm trùng tái phát được ghi nhận ở khoảng một nửa số bệnh nhân. Thiếu tế bào T với số lượng CD4+ giảm, thiếu biểu hiện chuỗi alpha thụ thể interleukin 7 (IL7RA), và chức năng tế bào T bị suy giảm thường gặp 38-41. Các khiếm khuyết về dịch thể cũng xảy ra. Giảm bạch cầu là đặc trưng (94 phần trăm), có thể tái phát, và thường liên quan đến các bất thường huyết học khác, bao gồm giảm toàn bộ tế bào máu.

Ghép thận đã được sử dụng thành công cho những người tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối 38 (xem “Ghép thận ở trẻ em: Nguyên tắc chung”). Đáng chú ý, thận ghép thường không tái phát bệnh thận 45. Ghép tế bào tạo máu (HCT) đã được sử dụng để cải thiện chức năng tủy xương trong các trường hợp bị ảnh hưởng nặng, với một trẻ em cho thấy chức năng cải thiện rõ rệt sau hai năm ghép 46. Tuy nhiên, HCT chưa thành công đối với các bệnh nhân khác 47.

Hội chứng Roifman là một tình trạng di truyền lặn tự thể, đặc trưng bởi vi đầu, chậm tăng trưởng, loạn sản cột sống-sụn khớp, chậm phát triển và loạn dưỡng võng mạc.

Bệnh nhân có thể bị nhiễm trùng tái phát với nồng độ kháng thể đặc hiệu thấp khi đáp ứng với nhiễm trùng. Đã có báo cáo về giảm phản ứng mitogen với kháng nguyên Cowan của Staphylococcus aureus. Số lượng và chức năng tế bào T là bình thường.

Hội chứng Roifman-Chitayat là một tình trạng di truyền lặn tự thể, đặc trưng bởi suy giảm miễn dịch kết hợp, chậm phát triển, teo thần kinh thị giác và các bất thường về xương.

Cả hai chị em đều bị giảm globulin máu và đáp ứng không đầy đủ với việc tiêm chủng, cũng như giảm đáp ứng với mitogen. Số lượng và tỷ lệ các tập hợp tế bào T từ bình thường đến tăng cao, với số lượng tế bào tiêu diệt tự nhiên giảm và số lượng tế bào B ở mức thấp cận biên.

Mất đoạn vùng nhiễm sắc thể 22q11.2 có liên quan đến các tình trạng lâm sàng Hội chứng DiGeorge, hội chứng velocardiofacial (VCFS), và (ít phổ biến hơn) hội chứng Opitz G/BBB (oculogenitolaryngeal). Hội chứng DiGeorge và VCFS được xem xét chi tiết hơn ở các phần riêng. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học” và “Các hội chứng có bất thường mặt và sọ”.)

Hội chứng Opitz G/BBB được đặc trưng bởi khoảng cách giữa hai hốc mắt lớn (ocular hypertelorism), hẹp bao quy đầu (hypospadias), và các khiếm khuyết thanh quản – thực quản. Một số bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng Opitz G/BBB có sự mất đoạn 22q11, mặc dù các đột biến trong một gen trên nhiễm sắc thể Xp22, được gọi là midline 1 (MID1), đã được xác định ở những người khác 54. Có khả năng một tỷ lệ tương đối nhỏ bệnh nhân mắc Opitz G/BBB có sự mất đoạn 22q11.

Sự mất đoạn vùng nhiễm sắc thể 10p13-p14 cũng liên quan đến hội chứng DiGeorge 55,56. Các đoạn mất ở những bệnh nhân này thường mở rộng ngoài vùng tới hạn của hội chứng DiGeorge để bao gồm gen protein gắn GATA 3 (GATA3) 57. Gen này cũng bị đột biến trong hội chứng suy tuyến cận giáp, điếc và loạn sản thận (HDR) 58. Bệnh nhân mắc hội chứng DiGeorge và mất đoạn 10p13-14 thường bị điếc hơn so với bệnh nhân có đột biến nền ở 22q11. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Sự mất đoạn của nhiễm sắc thể 4p liên quan đến tình trạng khuyết tật trí tuệ, suy giảm tăng trưởng và suy giảm miễn dịch. Vùng quan trọng cho sự mất đoạn nằm ở nhiễm sắc thể 4p16.3. Sự mất đoạn xảy ra de novo trong khoảng 87 phần trăm trường hợp (khoảng 80 phần trăm liên quan đến nhiễm sắc thể của bố) và, trong phần còn lại của các trường hợp, là do chuyển đoạn cân bằng ở một trong hai bố mẹ (hầu hết liên quan đến nhiễm sắc thể của mẹ) 59-61.

Bệnh nhân thường xuyên bị nhiễm trùng hô hấp một phần do hít sặc tái phát. Thiếu kháng thể cũng phổ biến. Các khiếm khuyết miễn dịch bao gồm suy giảm miễn dịch biến đổi thể chung (CVID), thiếu hụt immunoglobulin A (IgA) và tiểu loại immunoglobulin G2 (IgG2), thiếu IgA và giảm đáp ứng polysaccharide 64. Miễn dịch tế bào T là bình thường. Suy giảm miễn dịch dường như không tương quan với kích thước đột biến.

Cơ chế bệnh sinh chính xác của hội chứng Wolf-Hirschhorn (WHS) vẫn chưa được biết đến. Gen ứng viên 1 của hội chứng Wolf-Hirschhorn (WHSC1) bị mất trong tất cả các trường hợp WHS đã biết. Gen này mã hóa một histone methyltransferase đặc hiệu H3K36me3 (HMTase) đóng vai trò trong điều hòa phiên mã. Một trong những yếu tố mà WHSC1 điều chỉnh là Nkx2-5, một chất điều hòa phiên mã trung tâm của sự phát triển tim. Sự tương tác của WHSC1 với nhiều yếu tố phiên mã khác nhau có thể giải thích sự đa dạng về kiểu hình lâm sàng 65.

Hội chứng Bloom, một tình trạng di truyền lặn tự thể, có liên quan đến thấp bé, ngoại hình khuôn mặt đặc trưng và nguy cơ khối u tăng cao. Hội chứng Bloom đã được báo cáo ở nhiều nhóm dân tộc khác nhau, với tần suất tăng cao ở quần thể người Do Thái Ashkenazi. Tình trạng này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Hội chứng Bloom”.)

Hội chứng gãy Nijmegen, một tình trạng di truyền lặn tự thể, được đặc trưng bởi chiều cao thấp và các khiếm khuyết miễn dịch. Tình trạng này được mô tả thường gặp nhất ở bệnh nhân có nguồn gốc Đông Âu. Rối loạn này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Hội chứng gãy Nijmegen”.)

1. Ming JE, Stiehm ER, Graham JM Jr. Syndromic immunodeficiencies: genetic syndromes associated with immune abnormalities. Crit Rev Clin Lab Sci 2003; 40:587.
2. Ming JE, Stiehm ER. Genetic syndromic immunodeficiencies with antibody defects. Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28:715.
3. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1186.
4. Ming JE, Graham JM Jr. Genetic syndromes with evidence of immune deficiency. In: Stiehm's Immune Deficiencies, Sullivan KE, Stiehm ER (Eds), Elsevier, Philadelphia 2015. p.281.
5. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
6. Szczawinska-Poplonyk A, Begier K, Dorota A, et al. Syndromic immunodeficiencies: a pediatrician's perspective on selected diseases. Allergol Immunopathol (Madr) 2021; 49:117.
7. Hagleitner MM, Lankester A, Maraschio P, et al. Clinical spectrum of immunodeficiency, centromeric instability and facial dysmorphism (ICF syndrome). J Med Genet 2008; 45:93.
8. Jeanpierre M, Turleau C, Aurias A, et al. An embryonic-like methylation pattern of classical satellite DNA is observed in ICF syndrome. Hum Mol Genet 1993; 2:731.
9. Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell 1999; 99:247.
10. Xu GL, Bestor TH, Bourc'his D, et al. Chromosome instability and immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyltransferase gene. Nature 1999; 402:187.
11. Kloeckener-Gruissem B, Betts DR, Zankl A, et al. A new and a reclassified ICF patient without mutations in DNMT3B and its interacting proteins SUMO-1 and UBC9. Am J Med Genet A 2005; 136:31.
12. Jiang YL, Rigolet M, Bourc'his D, et al. DNMT3B mutations and DNA methylation defect define two types of ICF syndrome. Hum Mutat 2005; 25:56.
13. de Greef JC, Wang J, Balog J, et al. Mutations in ZBTB24 are associated with immunodeficiency, centromeric instability, and facial anomalies syndrome type 2. Am J Hum Genet 2011; 88:796.
14. Maraschio P, Zuffardi O, Dalla Fior T, Tiepolo L. Immunodeficiency, centromeric heterochromatin instability of chromosomes 1, 9, and 16, and facial anomalies: the ICF syndrome. J Med Genet 1988; 25:173.
15. Smeets DF, Moog U, Weemaes CM, et al. ICF syndrome: a new case and review of the literature. Hum Genet 1994; 94:240.
16. Fasth A, Forestier E, Holmberg E, et al. Fragility of the centromeric region of chromosome 1 associated with combined immunodeficiency in siblings. A recessively inherited entity? Acta Paediatr Scand 1990; 79:605.
17. Tiepolo L, Maraschio P, Gimelli G, et al. Multibranched chromosomes 1, 9, and 16 in a patient with combined IgA and IgE deficiency. Hum Genet 1979; 51:127.
18. Shirohzu H, Kubota T, Kumazawa A, et al. Three novel DNMT3B mutations in Japanese patients with ICF syndrome. Am J Med Genet 2002; 112:31.
19. Gennery AR, Slatter MA, Bredius RG, et al. Hematopoietic stem cell transplantation corrects the immunologic abnormalities associated with immunodeficiency-centromeric instability-facial dysmorphism syndrome. Pediatrics 2007; 120:e1341.
20. De Ravel TJ, Deckers E, Alliet PL, et al. The ICF syndrome: new case and update. Genet Couns 2001; 12:379.
21. Griscelli C, Durandy A, Guy-Grand D, et al. A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency. Am J Med 1978; 65:691.
22. Mancini AJ, Chan LS, Paller AS. Partial albinism with immunodeficiency: Griscelli syndrome: report of a case and review of the literature. J Am Acad Dermatol 1998; 38:295.
23. Dufourcq-Lagelouse R, Pastural E, Barrat FJ, et al. Genetic basis of hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome (Review). Int J Mol Med 1999; 4:127.
24. Cağdaş D, Ozgür TT, Asal GT, et al. Griscelli syndrome types 1 and 3: analysis of four new cases and long-term evaluation of previously diagnosed patients. Eur J Pediatr 2012; 171:1527.
25. Hurvitz H, Gillis R, Klaus S, et al. A kindred with Griscelli disease: spectrum of neurological involvement. Eur J Pediatr 1993; 152:402.
26. Klein C, Philippe N, Le Deist F, et al. Partial albinism with immunodeficiency (Griscelli syndrome). J Pediatr 1994; 125:886.
27. Kumar M, Sackey K, Schmalstieg F, et al. Griscelli syndrome: rare neonatal syndrome of recurrent hemophagocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23:464.
28. Pastural E, Barrat FJ, Dufourcq-Lagelouse R, et al. Griscelli disease maps to chromosome 15q21 and is associated with mutations in the myosin-Va gene. Nat Genet 1997; 16:289.
29. Ménasché G, Pastural E, Feldmann J, et al. Mutations in RAB27A cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syndrome. Nat Genet 2000; 25:173.
30. Masri A, Bakri FG, Al-Hussaini M, et al. Griscelli syndrome type 2: a rare and lethal disorder. J Child Neurol 2008; 23:964.
31. Ménasché G, Ho CH, Sanal O, et al. Griscelli syndrome restricted to hypopigmentation results from a melanophilin defect (GS3) or a MYO5A F-exon deletion (GS1). J Clin Invest 2003; 112:450.
32. Schuster F, Stachel DK, Schmid I, et al. Griscelli syndrome: report of the first peripheral blood stem cell transplant and the role of mutations in the RAB27A gene as an indication for BMT. Bone Marrow Transplant 2001; 28:409.
33. Schneider LC, Berman RS, Shea CR, et al. Bone marrow transplantation (BMT) for the syndrome of pigmentary dilution and lymphohistiocytosis (Griscelli's syndrome). J Clin Immunol 1990; 10:146.
34. Pachlopnik Schmid J, Moshous D, Boddaert N, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Griscelli syndrome type 2: a single-center report on 10 patients. Blood 2009; 114:211.
35. Al-Ahmari A, Al-Ghonaium A, Al-Mansoori M, et al. Hematopoietic SCT in children with Griscelli syndrome: a single-center experience. Bone Marrow Transplant 2010; 45:1294.
36. Bohn G, Allroth A, Brandes G, et al. A novel human primary immunodeficiency syndrome caused by deficiency of the endosomal adaptor protein p14. Nat Med 2007; 13:38.
37. Saraiva JM, Dinis A, Resende C, et al. Schimke immuno-osseous dysplasia: case report and review of 25 patients. J Med Genet 1999; 36:786.
38. Boerkoel CF, O'Neill S, André JL, et al. Manifestations and treatment of Schimke immuno-osseous dysplasia: 14 new cases and a review of the literature. Eur J Pediatr 2000; 159:1.
39. Spranger J, Hinkel GK, Stöss H, et al. Schimke immuno-osseous dysplasia: a newly recognized multisystem disease. J Pediatr 1991; 119:64.
40. Ludman MD, Cole DE, Crocker JF, Cohen MM Jr. Schimke immuno-osseous dysplasia: case report and review. Am J Med Genet 1993; 47:793.
41. Sanyal M, Morimoto M, Baradaran-Heravi A, et al. Lack of IL7Rα expression in T cells is a hallmark of T-cell immunodeficiency in Schimke immuno-osseous dysplasia (SIOD). Clin Immunol 2015; 161:355.
42. Boerkoel CF, Takashima H, John J, et al. Mutant chromatin remodeling protein SMARCAL1 causes Schimke immuno-osseous dysplasia. Nat Genet 2002; 30:215.
43. Lev A, Amariglio N, Levy Y, et al. Molecular assessment of thymic capacities in patients with Schimke immuno-osseous dysplasia. Clin Immunol 2009; 133:375.
44. Clewing JM, Fryssira H, Goodman D, et al. Schimke immunoosseous dysplasia: suggestions of genetic diversity. Hum Mutat 2007; 28:273.
45. Elizondo LI, Huang C, Northrop JL, et al. Schimke immuno-osseous dysplasia: a cell autonomous disorder? Am J Med Genet A 2006; 140:340.
46. Petty EM, Yanik GA, Hutchinson RJ, et al. Successful bone marrow transplantation in a patient with Schimke immuno-osseous dysplasia. J Pediatr 2000; 137:882.
47. Baradaran-Heravi A, Lange J, Asakura Y, et al. Bone marrow transplantation in Schimke immuno-osseous dysplasia. Am J Med Genet A 2013; 161A:2609.
48. Roifman CM. Antibody deficiency, growth retardation, spondyloepiphyseal dysplasia and retinal dystrophy: a novel syndrome. Clin Genet 1999; 55:103.
49. de Vries PJ, McCartney DL, McCartney E, et al. The cognitive and behavioural phenotype of Roifman syndrome. J Intellect Disabil Res 2006; 50:690.
50. Gray PE, Sillence D, Kakakios A. Is Roifman syndrome an X-linked ciliopathy with humoral immunodeficiency? Evidence from 2 new cases. Int J Immunogenet 2011; 38:501.
51. Merico D, Roifman M, Braunschweig U, et al. Compound heterozygous mutations in the noncoding RNU4ATAC cause Roifman Syndrome by disrupting minor intron splicing. Nat Commun 2015; 6:8718.
52. Roifman CM, Chitayat D. Combined immunodeficiency, facial dysmorphism, optic nerve atrophy, skeletal anomalies and developmental delay: a new syndrome. Clin Genet 2009; 76:449.
53. Sharfe N, Karanxha A, Dadi H, et al. Dual loss of p110δ PI3-kinase and SKAP (KNSTRN) expression leads to combined immunodeficiency and multisystem syndromic features. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:618.
54. Quaderi NA, Schweiger S, Gaudenz K, et al. Opitz G/BBB syndrome, a defect of midline development, is due to mutations in a new RING finger gene on Xp22. Nat Genet 1997; 17:285.
55. Greenberg F, Elder FF, Haffner P, et al. Cytogenetic findings in a prospective series of patients with DiGeorge anomaly. Am J Hum Genet 1988; 43:605.
56. Daw SC, Taylor C, Kraman M, et al. A common region of 10p deleted in DiGeorge and velocardiofacial syndromes. Nat Genet 1996; 13:458.
57. Lichtner P, König R, Hasegawa T, et al. An HDR (hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia) syndrome locus maps distal to the DiGeorge syndrome region on 10p13/14. J Med Genet 2000; 37:33.
58. Van Esch H, Groenen P, Nesbit MA, et al. GATA3 haplo-insufficiency causes human HDR syndrome. Nature 2000; 406:419.
59. Estabrooks LL, Rao KW, Driscoll DA, et al. Preliminary phenotypic map of chromosome 4p16 based on 4p deletions. Am J Med Genet 1995; 57:581.
60. Wright TJ, Ricke DO, Denison K, et al. A transcript map of the newly defined 165 kb Wolf-Hirschhorn syndrome critical region. Hum Mol Genet 1997; 6:317.
61. Dallapiccola B, Mandich P, Bellone E, et al. Parental origin of chromosome 4p deletion in Wolf-Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet 1993; 47:921.
62. Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Update on the clinical features and natural history of Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2008; 148C:246.
63. Zollino M, Murdolo M, Marangi G, et al. On the nosology and pathogenesis of Wolf-Hirschhorn syndrome: genotype-phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2008; 148C:257.
64. Hanley-Lopez J, Estabrooks LL, Stiehm R. Antibody deficiency in Wolf-Hirschhorn syndrome. J Pediatr 1998; 133:141.
65. Nimura K, Ura K, Shiratori H, et al. A histone H3 lysine 36 trimethyltransferase links Nkx2-5 to Wolf-Hirschhorn syndrome. Nature 2009; 460:287.
66. Battaglia A, Carey JC, Cederholm P, et al. Natural history of Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics 1999; 103:830.