Hội chứng Wiskott-Aldrich

Hội chứng Wiskott-Aldrich (WAS; MIM #301000) là một rối loạn liên kết với nhiễm sắc thể X, gây ra bởi các đột biến trong gen mã hóa protein hội chứng Wiskott-Aldrich (WASP). Các đặc điểm ban đầu được mô tả của WAS bao gồm tính nhạy cảm với nhiễm trùng (sau này liên quan đến suy giảm miễn dịch thích ứng và bẩm sinh), vi giảm tiểu cầu và chàm 1,2. Tuy nhiên, có một phổ mức độ nghiêm trọng của bệnh do đột biến gen WAS 3, dao động từ thể nặng (dạng cổ điển) của WAS liên quan đến nhiễm trùng do vi khuẩn và vi-rút, chàm nặng, tự miễn dịch và/hoặc ác tính, đến dạng nhẹ hơn được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và nhiễm trùng cũng như chàm ít nghiêm trọng hoặc đôi khi vắng mặt, được gọi lịch sử là giảm tiểu cầu liên kết X (XLT) hoặc WAS nhẹ. Một thực thể kiểu hình riêng biệt liên quan đến các biến thể gen WAS cụ thể là giảm bạch cầu liên kết X (XLN).

Chủ đề này xem xét dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng của WAS, cả WAS cổ điển và XLT, và XLN, các kiểu hình khác nhau gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen WAS .

WAS là một hội chứng hiếm gặp với tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1:100.000 trẻ sinh sống 4. Là một rối loạn liên kết với nhiễm sắc thể X, nó gần như chỉ được thấy ở nam giới. Khoảng 50 phần trăm bệnh nhân mắc đột biến gen WAS có kiểu hình WAS cổ điển, và gần như tất cả những người khác có kiểu hình giảm tiểu cầu liên kết X (XLT), một dạng nhẹ hơn của WAS (figure 1 và figure 2). Đột biến gen WAS gây giảm bạch cầu liên kết X (XLN) rất hiếm, chỉ có 12 bệnh nhân trong bốn gia đình được báo cáo. (Xem ‘Kiểu hình lâm sàng’ bên dưới.)

Protein hội chứng Wiskott-Aldrich (WASP) là thành viên của một họ protein nội bào riêng biệt, có chức năng liên kết các con đường tín hiệu với việc tái tổ chức bộ khung actin bằng cách kích hoạt trùng hợp actin được trung gian bởi protein liên quan đến actin (Arp) 2/3. Một lượng nhỏ WASP nằm trong nhân, nơi nó điều chỉnh quá trình phiên mã phụ thuộc RNA polymerase II trong các tế bào dòng tủy máu 5. Họ protein WASP được đặc trưng bởi nhiều miền chức năng riêng biệt bao gồm một miền C-terminal chứa một motif liên kết monomer actin chung; một miền tương đồng verprolin; một vùng axit trung tâm có khả năng liên kết và hoạt hóa phức hợp Arp-2/3 6; một miền liên kết GTPase (GBD), còn được gọi là miền GRIB; một miền N-terminal chứa miền tương đồng pleckstrin/enabled VASP homology 1 (PH/EVH1); và vùng liên kết protein tương tác WASP (WIP) (hình 1).

WASP được biểu hiện độc quyền trong các tế bào tạo máu và đóng vai trò quan trọng trong việc tái cấu trúc bộ khung actin 7. Là một trong nhiều chất điều hòa actin, WASP kiểm soát những thay đổi động lực trong quá trình lắp ráp/giải lắp actin cần thiết cho khả năng di chuyển của tế bào, vận chuyển nội bào và phân chia tế bào 8-10. Sự vắng mặt của nó ảnh hưởng đến sự hình thành khớp miễn dịch, nơi tương tác giữa tế bào T và các tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào dendritic 11, vốn phụ thuộc vào sự tạo ra các cấu trúc lipid raft, cung cấp một nền tảng để tuyển mộ các phân tử quan trọng nhằm đảm bảo sự ổn định của khớp miễn dịch 12. Do đó, chức năng của tế bào T bị khiếm khuyết do tái tổ chức bộ khung tế bào bất thường, dẫn đến suy giảm di chuyển và bám dính, cũng như tương tác không đủ với các tế bào khác do hình thành khớp bất thường. Sự cân bằng nội môi của tế bào B bị rối loạn do các bất thường trong chức năng tế bào T, dẫn đến suy giảm các tế bào B trưởng thành lưu thông, tiền chất vùng rìa lách và các tế bào B vùng rìa 13,14. Hiện tượng số lượng tế bào lympho giảm dần theo thời gian có thể là do tăng tốc độ chết tế bào 15.

Số lượng tế bào killer tự nhiên (NK) lưu thông bình thường hoặc tăng, nhưng độc tính của tế bào NK thiếu WASP bị suy giảm do hình thành khớp miễn dịch bị lỗi trên bề mặt tế bào, một quá trình đòi hỏi WASP 16,17. Interleukin (IL) 2 có thể, ít nhất là một phần, khôi phục độc tính ở tế bào NK 17 bằng cách cảm ứng biểu hiện một protein có chức năng liên quan, WASP family verprolin-homologous 2 (WAVE2) 18. Tế bào T killer tự nhiên bất biến (iNKT) được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống tự miễn và giám sát miễn dịch ung thư. Tế bào iNKT hoàn toàn vắng mặt ở bệnh nhân WAS và giảm ở bệnh nhân thiếu máu hồng cầu liên kết X (XLT) 19. Ở chuột, WASP là cần thiết cho sự phát triển và thoát ra của tế bào iNKT tuyến ức giai đoạn muộn 20.

Người và chuột thiếu WASP có các tế bào T điều hòa (Treg) không thể ức chế các tế bào hiệu ứng trong ống nghiệm và không có khả năng kiểm soát tự miễn, như đã được chỉ ra trong một số mô hình chuột 21-24. Mặc dù WASP dường như không cần thiết cho việc tạo ra các tế bào Treg tự nhiên trong tuyến ức, nó dường như đóng vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi ngoại vi của các tế bào này 22. Hiệu ứng ức chế của Tregs đối với tế bào T hiệu ứng đòi hỏi tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào. Việc các tế bào Treg thiếu WASP không thể hình thành khớp với các tế bào T hiệu ứng có thể giải thích sự suy giảm chức năng của chúng.

Các tế bào dòng tủy thiếu WASP thể hiện khả năng thực bào và hóa hướng động bị suy giảm 25,26. Ngoài ra, các tế bào đơn nhân, đại thực bào và tế bào dendritic từ bệnh nhân và chuột thiếu WASP cho thấy sự lắp ráp gần như hoàn toàn bị loại bỏ của các podosome (cấu trúc giàu actin trên bề mặt ngoài của tế bào) 27,28; việc hình thành lamellipodia (sự mở rộng dạng tấm chứa actin) và filopodia (các gai giống lông [vi-spikes] nhô ra ngoài rìa dẫn đầu của lamellipodia) tại rìa di chuyển của đại thực bào và tế bào dendritic bị khiếm khuyết; và hóa hướng động đến các chất hóa ứng động cụ thể bị suy giảm 27,29,30. Sự di chuyển và định cư bất thường của các dòng tế bào có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo máu (HSC) có thể là một cơ chế bệnh sinh đáng kể trong WAS.

Thiếu máu giảm tiểu cầu đã được giải thích bằng quá trình tạo tiểu cầu không hiệu quả 26, tăng thanh thải tiểu cầu, giảm khả năng sống sót của tiểu cầu do các bất thường nội tại của tiểu cầu, và/hoặc các sự kiện trung gian miễn dịch 31,32.

Các cơ chế gây ra tỷ lệ tự miễn dịch cao trong WAS bao gồm chức năng tế bào Treg không đầy đủ 21-23, mất dung nạp nội tại của tế bào B thông qua chọn lọc dương tính của các tế bào B chuyển tiếp tự phản ứng 33, sự mở rộng của các tế bào B tự phản ứng 34 và sản xuất kháng thể tự thân 35, quá trình apoptosis qua trung gian Fas của các tế bào lympho tự phản ứng bị suy giảm 36, và thực bào các tế bào apoptotic bị lỗi dẫn đến viêm mạn tính 37. Việc tăng sản xuất IL-1-beta và IL-18 và giảm interferon (IFN) alpha và IL-10 được cho là góp phần vào các đặc điểm tự viêm/tự miễn của WAS 38-41.

Trong khi các đột biến “mất chức năng” trong gen WAS gây ra XLT nhẹ hoặc WAS cổ điển, các đột biến thể miên “tăng chức năng” độc đáo trong miền liên kết (GBD) của protein tương đồng guanosine triphosphate hydrolase (GTPase) cell division control protein 42 homolog (Cdc42) của WASP làm suy giảm cấu hình tự ức chế của phân tử và dẫn đến tăng trùng hợp actin 42, gây ra thiếu bạch cầu trung tính bẩm sinh. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ bên dưới.)

Các đột biến của gen WAS (hình 1 và hình 2) không chỉ chịu trách nhiệm cho WAS cổ điển và bệnh giảm tiểu cầu liên kết X (XLT) mà còn, trong những trường hợp hiếm gặp, gây ra bệnh bạch cầu trung tính liên kết X bẩm sinh (XLN) 43-46. Các đột biến biallelic của gen WIPF1 trên nhiễm sắc thể 2, mã hóa protein tương tác WAS protein (WASP) (WIP), một protein bào tương cần thiết để ổn định WASP, cũng có thể gây ra kiểu hình WAS 47,48.

WAS/XLT/XLN có điểm chung là các đột biến trong gen WAS, nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể X. Gen WAS bao gồm 12 exon trải dài khoảng 9 kb axit deoxyribonucleic (DNA) bộ gen 43 và mã hóa một protein 502 axit amin, được gọi là WASP (hình 1). Các đột biến được phân bố khắp gen WAS và bao gồm nhiều điểm nóng đột biến. Một số loại đột biến tại các vị trí cụ thể có khả năng gây XLT hơn WAS cổ điển, trong khi các đột biến thể dị nghĩa kích hoạt trong miền liên kết protein đồng dạng 42 kiểm soát chu kỳ tế bào (Cdc42) (GBD) dẫn đến XLN (hình 1) 45.

Phân tích các thành viên bị ảnh hưởng của 270 gia đình WAS không liên quan từ ba trung tâm giới thiệu lớn (Hoa Kỳ, Ý, Nhật Bản) đã tiết lộ tổng cộng 158 đột biến gen WAS duy nhất 49,50. Phổ biến nhất là các đột biến thể dị nghĩa, tiếp theo là đột biến vị trí nối, mất đoạn ngắn và đột biến vô nghĩa. Chèn, đột biến phức tạp và mất đoạn lớn ít thường gặp hơn. Hầu hết các mất đoạn và chèn liên quan đến ít hơn 10 nucleotide, dẫn đến dịch khung và chấm dứt phiên mã sớm. Các thay thế axit amin thường nằm ở exon 1 hoặc 2.

Các đột biến vị trí nối xảy ra chủ yếu ở nửa hạ lưu của gen WAS (intron 6 đến 11) (hình 1 và hình 2). Các đột biến ảnh hưởng đến các vị trí nối biến thể có thể dẫn đến nhiều sản phẩm nối, thường bao gồm lượng DNA bổ sung (cDNA) gen WAS gần như bình thường (ví dụ: c.559+5G>A), trong khi các đột biến ở các vị trí nối bất biến (ví dụ: c.559+1 G>A) dẫn đến chấm dứt phiên mã.

Sáu điểm nóng đột biến, được xác định là xảy ra ở >2,5 phần trăm quần thể WAS/XLT, đã được xác định. Ba điểm nóng này đại diện cho các đột biến điểm (T45M; R86C/H/L/S; R211X) trong các vùng mã hóa, trong khi ba điểm nóng còn lại liên quan đến các vị trí nối (c.559+5G>A; c.777+1G>N; c.777+1_4 del) 51. Sáu đột biến điểm nóng này chiếm 25,6 phần trăm toàn bộ nhóm 49,50.

Một đánh giá quốc tế về 577 bệnh nhân có biến thể gây bệnh trong gen WAS đã đánh giá các đặc điểm bệnh tự nhiên, thiết lập nguy cơ xảy ra các sự kiện liên quan đến bệnh cụ thể và xác định kiểu gen cụ thể như một dấu ấn sinh học cho mức độ nghiêm trọng của bệnh. Bệnh nhân có biến thể thể dị nghĩa ở exon 1 hoặc 2 hoặc có biến thể vị trí nối điểm nóng intron c.559+5 G>A (được xác định là biến thể loại I) có kiểu hình nhẹ hơn, kết quả tổng thể thuận lợi hơn và khởi phát muộn hơn các biến chứng liên quan đến WAS nghiêm trọng so với bệnh nhân mang bất kỳ đột biến nào khác (biến thể loại II) 52.

Sự đảo ngược soma tự phát của các đột biến gây bệnh khôi phục biểu hiện WASP ở một phần tế bào lympho ở tối đa 11 phần trăm bệnh nhân WAS 53-57. Sự đảo ngược soma và hiện tượng khảm quan sát thấy ở bệnh nhân WAS cổ điển dường như là oligoclonal và ưu tiên ảnh hưởng đến các tập hợp tế bào T biệt hóa, thường là tế bào T CD8⁺, và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) nhưng dường như không ảnh hưởng đến kiểu hình lâm sàng. Do đó, lợi ích lâm sàng quan sát được liên quan đến sự đảo ngược và mở rộng của các tế bào lympho đã đảo ngược là tối thiểu nhất 58.

Mặc dù có mối tương quan kiểu hình/kiểu gen đáng kể, nhưng vẫn có những ngoại lệ, khiến việc dự đoán chính xác diễn biến lâm sàng trong các trường hợp riêng lẻ chỉ dựa trên loại đột biến trong gen WAS là khó khăn. Mối tương quan kiểu hình/kiểu gen nhất quán nhất được quan sát khi bệnh nhân được chia thành hai nhóm: WASP⁺ đối với bệnh nhân có protein đột biến, không chức năng được biểu hiện, mặc dù thường với số lượng giảm và kích thước bình thường, và WASP^– đối với bệnh nhân có protein đột biến vắng mặt hoặc bị cắt ngắn 49,50. Bệnh nhân có đột biến cho phép biểu hiện protein đột biến kích thước bình thường, với một vài ngoại lệ, phát triển kiểu hình XLT (figure 2). Ngược lại, bệnh nhân có tế bào lympho không biểu hiện WASP hoặc chỉ biểu hiện WASP bị cắt ngắn có nhiều khả năng mắc kiểu hình WAS điển hình (figure 1).

Một hệ thống tính điểm bệnh (table 1) giúp phân loại lâm sàng bệnh nhân mắc WAS và có thể hữu ích trong việc dự đoán mức độ nghiêm trọng và kết quả của ghép tế bào máu (HCT) 3,59. Kiểu hình lâm sàng của bệnh tiến triển theo thời gian và thường không đầy đủ ở nam giới dưới hai tuổi. Do đó, điểm WAS không nên được sử dụng trong giai đoạn sơ sinh để dự đoán mức độ nghiêm trọng của bệnh. Lưu ý rằng, điểm WAS đã được thiết lập mô tả mức độ nghiêm trọng hiện tại của bệnh và không phản ánh khả năng bệnh tiến triển thành dạng nghiêm trọng hơn.

Điểm 1 hoặc 2 xác định bệnh nhân mắc XLT, điểm 3 đến 4 xác định bệnh nhân mắc WAS điển hình, và điểm 5 dành cho bệnh nhân mắc XLT hoặc WAS sau khi phát triển tự miễn và/hoặc ác tính. Một hệ thống tính điểm đã sửa đổi cũng gán điểm 5 cho bệnh nhân bị giảm tiểu cầu khó đáp (SRT) khởi phát sớm (<2 tuổi) vì những trẻ sơ sinh này có nguy cơ xuất huyết cao kèm theo tỷ lệ bệnh tật và tử vong liên quan, đòi hỏi phải HCT kịp thời 60. Tuy nhiên, sự tiến triển của hội chứng có thể xảy ra ở tuổi sau. Do đó, một số bệnh nhân ban đầu được chẩn đoán mắc XLT (điểm 1 đến 2) có thể phát triển tự miễn hoặc ung thư khi lớn hơn (điểm 5) 61, cho thấy thuật ngữ XLT nên được sử dụng thận trọng và được xem là đại diện cho WAS với kiểu hình nhẹ có thể thay đổi theo thời gian.

Điểm WAS phản ánh mức độ nghiêm trọng của kiểu hình lâm sàng mà không tính đến loại đột biến hoặc việc WASP có được biểu hiện hay không. Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân có đột biến thay nghĩa ở exon 1, 2 và 3 của gen WAS biểu hiện WASP đột biến, không chức năng, thường với lượng giảm, và có xu hướng có kiểu hình bệnh nhẹ hơn (figure 2) 49,50,61.

Có một vài báo cáo ca bệnh về nữ giới có kiểu hình WAS do đột biến WAS dị hợp với sự bất hoạt nhiễm sắc thể X lệch 72-76 hoặc đột biến vô nghĩa đồng hợp trong WIPF1 mã hóa protein tương tác với WASP (WIP), một protein ổn định WASP 47,48. Thiếu hụt WIP đã được chữa khỏi thành công bằng HCT 77.

Bệnh nhân WAS đặc biệt dễ bị các tác nhân gây bệnh như Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, và Haemophilus influenzae. Các biểu hiện bao gồm viêm tai giữa, viêm xoang, viêm phổi, viêm màng não, nhiễm trùng huyết và viêm đại tràng. Cắt lách, đôi khi được thực hiện để giảm nguy cơ chảy máu, làm tăng thêm nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn nặng và nhiễm trùng huyết 83.

Nhiễm trùng cơ hội với Pneumocystis jirovecii, Molluscum contagiosum, cũng như nhiễm varicella toàn thân và cytomegalovirus, là tương đối phổ biến. Nhiễm nấm hiếm gặp (10 phần trăm bệnh nhân), chủ yếu bao gồm nhiễm trùng niêm mạc và da do Candida albicans 71.

Số lượng bạch cầu tuyệt đối thường bình thường trong giai đoạn sơ sinh, nhưng số lượng tế bào T và B giảm khi lớn hơn ở bệnh nhân WAS điển hình 26. Giảm tăng sinh bạch cầu khi phản ứng với mitogen xảy ra ở khoảng 50 phần trăm bệnh nhân 71. Xét nghiệm da phản ứng quá mẫn chậm bất thường ở 90 phần trăm cá nhân bị ảnh hưởng 71. Tăng sinh tế bào T trong ống nghiệm đối với các kháng nguyên đặc hiệu và anti-CD3 93 cũng bị giảm hoặc vắng mặt.

Chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính liên kết X (XLN) nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nam nào có giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng 45,62-64. (Xem “Congenital neutropenia”, section on ‘Severe congenital neutropenia’.)

Thiếu protein tương tác với WASP (WIP) nên được nghi ngờ ở những bệnh nhân có các đặc điểm của WAS mà protein WAS (WASP) bị thiếu nhưng mức độ trình tự WAS và RNA thông tin (mRNA) là bình thường 47,48,77,82.

Trẻ sơ sinh nam bị giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng do XLN có các đột biến thay nghĩa trong miền liên kết Cdc42 (exon 7 đến 8 của gen WAS) 45,62-64.

Chẩn đoán thiếu hụt WIP được xác nhận bằng cách giải trình tự WIPF1 47,48,77,82.

Một số hội chứng biểu hiện bằng chàm, IgE huyết thanh tăng cao và tính nhạy cảm với nhiễm trùng có thể giống với giảm tiểu cầu liên kết X/WAS (XLT). Không có hội chứng nào được xác định về mặt phân tử này, cũng như viêm da cơ địa, biểu hiện giảm tiểu cầu (ngoại trừ một số rối loạn điều hòa miễn dịch, đa tuyến nội tiết, bệnh nhân X-linked [IPEX] bị giảm tiểu cầu miễn dịch [ITP]). Các hội chứng này bao gồm:

Các rối loạn bổ sung có thể giống WAS, XLT, hoặc giảm bạch cầu trung tính liên kết X (XLN) bao gồm:

Điều trị WAS và giảm tiểu cầu liên kết X (XLT) được thảo luận bên dưới. Điều trị giảm bạch cầu trung tính liên kết X (XLN) được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”, phần về ‘Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng’.)

Trong một phân tích hồi cứu đa trung tâm trên chín bệnh nhân mắc WAS và có các biểu hiện viêm nổi bật, những trường hợp này không đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn với corticosteroid toàn thân, việc phong tỏa IL-1 bằng anakinra hoặc canakinumab đã kiểm soát một phần hoặc hoàn toàn bệnh viêm và cho phép tất cả bệnh nhân tiến hành liệu pháp xác định (HCT hoặc liệu pháp gen) 127. Việc tiếp tục phong tỏa IL-1 đối với các biểu hiện viêm tái phát là cần thiết ở những bệnh nhân đã trải qua HCT và có tính dị hợp hoặc suy giảm chimera tủy xương từ người hiến tặng, nhưng không cần thiết đối với những người đã trải qua HCT và có tính dị hợp tủy xương đầy đủ từ người hiến tặng hoặc những người đã trải qua liệu pháp gen bất kể tỷ lệ tế bào tủy xương của họ biểu hiện protein WAS (WASP). Cần có thêm các nghiên cứu để xác định cách tốt nhất để kết hợp phong tỏa IL-1, tiềm năng với các liệu pháp khác làm tăng hoặc giảm các cytokine liên quan, trước và sau các liệu pháp xác định.

Điều kiện hóa không tiêu diệt tủy cường độ giảm, mặc dù liên quan đến việc giảm các biến cố cấp tính và mạn tính, nhưng không được khuyến nghị ở bệnh nhân WAS, bởi vì cách tiếp cận này có thể dẫn đến thải ghép hoặc gây ra thể lai (mixed chimerism) thường liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ biểu hiện tự miễn 131. Thể lai (nếu <50% ghép từ người hiến) ảnh hưởng đến khoang tủy có thể dẫn đến giảm tiểu cầu dai dẳng. Do đó, HCT dị sinh từ anh chị em ruột có kiểu gen HLA giống hệt, người hiến không liên quan phù hợp allele 9/10 hoặc 10/10, hoặc máu cuống 4 đến 6/6, sau điều kiện hóa tiêu diệt tủy (giảm), là tiêu chuẩn chăm sóc cho bất kỳ bệnh nhân WAS nào có bệnh lý có ý nghĩa lâm sàng (điểm 3 đến 5) hoặc không có biểu hiện WASP 143. Nếu không có người hiến nào như vậy, người hiến bán đồng nhất, thường là cha mẹ, là một giải pháp thay thế khả thi.

Quyết định thực hiện HCT ở bệnh nhân XLT ít cấp bách hơn vì những bệnh nhân này có kết quả lâu dài thuận lợi hơn chỉ với điều trị hỗ trợ 61. Tuy nhiên, HCT là một lựa chọn điều trị hợp lý nếu có anh chị em ruột giống HLA hoặc người hiến không liên quan phù hợp. Kết quả của 24 bệnh nhân XLT được xác định trên toàn thế giới đã trải qua HCT tương tự như bệnh nhân WAS điển hình 135. Trong số bốn trường hợp tử vong sau ghép được báo cáo, hai trường hợp được quy cho nhiễm trùng huyết trong bối cảnh cắt lách trước ghép.

Thử nghiệm liệu pháp gen ban đầu dựa trên retrovirus liên quan đến hai bệnh nhân và dẫn đến sự biểu hiện WASP bền vững trong HSCs (CD34+), tế bào lympho, tế bào tủy và tiểu cầu và sự điều chỉnh chức năng của tế bào T, B, đơn nhân và NK. Sau khi điều trị, cả hai bệnh nhân đều cho thấy sự cải thiện lâm sàng rõ rệt và, 2,5 năm sau điều trị, cho thấy sự giải quyết tình trạng xuất huyết (mặc dù tiểu cầu vẫn còn hơi thấp), chàm, tự miễn và khuynh hướng nhiễm trùng nặng 148. Sau đó, tám bệnh nhân bổ sung đã trải qua liệu pháp gen bằng cách sử dụng cùng một vector retrovirus. Một trong tám bệnh nhân này đã không ghép mạch và đã được điều trị thành công bằng HCT. Trong toàn bộ nhóm thử nghiệm, bảy trong số chín bệnh nhân còn lại đã phát triển bệnh bạch cầu trong vòng 16 đến 60 tháng sau liệu pháp gen dựa trên retrovirus 149. Sáu bệnh nhân trong số này sau đó đã được điều trị thành công bằng HCT.

Các thử nghiệm liệu pháp gen bằng vector lentivirus dưới promoter nội sinh sau đó đã được khởi xướng ở Ý, sử dụng các HSC tự thân đã được sửa gen và được truyền sau khi điều trị bằng phương pháp giảm cường độ myeloablative và một liều rituximab được dùng vào ngày -22 150,151. Liệu pháp này dần dần phục hồi chức năng miễn dịch ở tất cả tám bệnh nhân được ghi danh trong nghiên cứu và tăng đáng kể, nhưng không bình thường hóa, số lượng tiểu cầu, nhờ đó ngăn ngừa chảy máu nghiêm trọng. Việc điều trị có liên quan đến giảm tự miễn và nhiễm trùng trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 3,6 năm. Trong một báo cáo tiếp theo, nhóm liệu pháp gen Ý đã đánh giá sự tái tạo tạo máu dài hạn của 15 bệnh nhân WAS đã trải qua liệu pháp gen HSC lentivirus và xác nhận sự tái tạo ưu tiên dài hạn của quần thể tế bào lympho 152. Các kết quả tương tự đã được báo cáo bởi một nhóm hợp tác Anh/Pháp đã điều trị cho tám trẻ em và một người lớn mắc WAS 153-156. Trong khoảng thời gian theo dõi trung bình là 7,6 năm, tất cả các dòng tạo máu đã tái tạo dần dần và duy trì sự ghép mạch, mức immunoglobulin huyết thanh đã bình thường hóa, mức độ và tần suất nhiễm trùng giảm, các đợt chảy máu nghiêm trọng tự phát đã chấm dứt, chàm đã được giải quyết hoặc cải thiện rõ rệt, và các biểu hiện viêm và tự miễn khác đã giảm, mặc dù viêm khớp, hội chứng thận hư, viêm mạch và kháng thể tự kháng tiểu cầu đã được báo cáo 156. Hầu hết các bệnh nhân có thể ngừng dự phòng kháng sinh (ngoại trừ penicillin ở những người sau phẫu thuật cắt lách) và liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. Không có trường hợp thất bại ghép mạch, biến cố bất lợi liên quan đến điều trị hoặc sự mở rộng dòng tế bào nào được báo cáo. Bệnh nhân người lớn bị cắt lách đã qua đời bốn năm sau điều trị do nhiễm trùng huyết phế cầu và nhiễm cúm H1N1.

Việc giảm các đợt xuất huyết mặc dù số lượng tiểu cầu được chuyển gen dương tính WASP vẫn còn thấp ở hầu hết các bệnh nhân WAS đã trải qua liệu pháp gen lentivirus (<100×10³) đã được giải thích là do việc liệu pháp gen phục hồi kích thước và chức năng tiểu cầu và giảm kiểu hình hoạt động quá mức của tiểu cầu tỷ lệ thuận với sự biểu hiện WASP và thời gian theo dõi 157.

Chỉnh sửa gen qua trung gian các đoạn lặp palindromic ngắn xen kẽ đều đặn được nhóm (CRISPR) trên HSCs có thể sửa chữa chính xác các đột biến gen WAS trong ống nghiệm mà không làm suy giảm khả năng sống sót và biệt hóa. Sự tồn tại của các tế bào được sửa gen này đã được ghi nhận trong các mô hình chuột 158.

Tuổi thọ của bệnh nhân WAS điển hình không được điều trị bằng ghép tế bào máu (HCT) hoặc liệu pháp gen bị giảm, với tử vong sớm do nhiễm trùng, xuất huyết, bệnh tự miễn và ác tính. Chảy máu là nguyên nhân gây tử vong chính 71. Các khối u ác tính ở bệnh nhân WAS điển hình thường gây tử vong. Trong một nghiên cứu, chỉ có 1 trên 21 bệnh nhân mắc khối u ác tính còn sống hơn hai năm sau khi chẩn đoán 71.

Ngược lại, ở một quốc gia giàu tài nguyên, tuổi thọ của bệnh nhân WAS thể nhẹ hơn (giảm tiểu cầu liên kết X [XLT]) gần với dân số nam giới bình thường 61, mặc dù tỷ lệ sống sót không sự kiện giảm (trung vị 10,2, khoảng 0,1 đến 74 năm), và các biến chứng nghiêm trọng (xuất huyết hệ thần kinh trung ương [CNS], tự miễn, ác tính) có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi 61.

1. Wiskott A. Familiarer, angeborener Morbus Werlhofii? Mschr. Kinderheilk 1937; 68:212.
2. ALDRICH RA, STEINBERG AG, CAMPBELL DC. Pedigree demonstrating a sex-linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. Pediatrics 1954; 13:133.
3. Cavannaugh C, Ochs HD, Buchbinder D. Diagnosis and clinical management of Wiskott-Aldrich syndrome: current and emerging techniques. Expert Rev Clin Immunol 2022; 18:609.
4. Stray-Pedersen A, Abrahamsen TG, Frøland SS. Primary immunodeficiency diseases in Norway. J Clin Immunol 2000; 20:477.
5. Sarkar K, Han SS, Wen KK, et al. R-loops cause genomic instability in T helper lymphocytes from patients with Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:219.
6. Welch MD, Mullins RD. Cellular control of actin nucleation. Annu Rev Cell Dev Biol 2002; 18:247.
7. Blundell MP, Worth A, Bouma G, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome: The actin cytoskeleton and immune cell function. Dis Markers 2010; 29:157.
8. Tangye SG, Bucciol G, Casas-Martin J, et al. Human inborn errors of the actin cytoskeleton affecting immunity: way beyond WAS and WIP. Immunol Cell Biol 2019; 97:389.
9. Sun J, Zhong X, Fu X, et al. The Actin Regulators Involved in the Function and Related Diseases of Lymphocytes. Front Immunol 2022; 13:799309.
10. Vieira RC, Pinho LG, Westerberg LS. Understanding immunoactinopathies: A decade of research on WAS gene defects. Pediatr Allergy Immunol 2023; 34:e13951.
11. Malinova D, Fritzsche M, Nowosad CR, et al. WASp-dependent actin cytoskeleton stability at the dendritic cell immunological synapse is required for extensive, functional T cell contacts. J Leukoc Biol 2016; 99:699.
12. Dupré L, Aiuti A, Trifari S, et al. Wiskott-Aldrich syndrome protein regulates lipid raft dynamics during immunological synapse formation. Immunity 2002; 17:157.
13. Meyer-Bahlburg A, Becker-Herman S, Humblet-Baron S, et al. Wiskott-Aldrich syndrome protein deficiency in B cells results in impaired peripheral homeostasis. Blood 2008; 112:4158.
14. Westerberg LS, de la Fuente MA, Wermeling F, et al. WASP confers selective advantage for specific hematopoietic cell populations and serves a unique role in marginal zone B-cell homeostasis and function. Blood 2008; 112:4139.
15. Rengan R, Ochs HD, Sweet LI, et al. Actin cytoskeletal function is spared, but apoptosis is increased, in WAS patient hematopoietic cells. Blood 2000; 95:1283.
16. Orange JS, Ramesh N, Remold-O'Donnell E, et al. Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for NK cell cytotoxicity and colocalizes with actin to NK cell-activating immunologic synapses. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:11351.
17. Gismondi A, Cifaldi L, Mazza C, et al. Impaired natural and CD16-mediated NK cell cytotoxicity in patients with WAS and XLT: ability of IL-2 to correct NK cell functional defect. Blood 2004; 104:436.
18. Orange JS, Roy-Ghanta S, Mace EM, et al. IL-2 induces a WAVE2-dependent pathway for actin reorganization that enables WASp-independent human NK cell function. J Clin Invest 2011; 121:1535.
19. Locci M, Draghici E, Marangoni F, et al. The Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for iNKT cell maturation and function. J Exp Med 2009; 206:735.
20. Astrakhan A, Ochs HD, Rawlings DJ. Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for homeostasis and function of invariant NKT cells. J Immunol 2009; 182:7370.
21. Maillard MH, Cotta-de-Almeida V, Takeshima F, et al. The Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for the function of CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells. J Exp Med 2007; 204:381.
22. Humblet-Baron S, Sather B, Anover S, et al. Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for regulatory T cell homeostasis. J Clin Invest 2007; 117:407.
23. Marangoni F, Trifari S, Scaramuzza S, et al. WASP regulates suppressor activity of human and murine CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) natural regulatory T cells. J Exp Med 2007; 204:369.
24. Adriani M, Aoki J, Horai R, et al. Impaired in vitro regulatory T cell function associated with Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Immunol 2007; 124:41.
25. Lorenzi R, Brickell PM, Katz DR, et al. Wiskott-Aldrich syndrome protein is necessary for efficient IgG-mediated phagocytosis. Blood 2000; 95:2943.
26. Ochs HD, Slichter SJ, Harker LA, et al. The Wiskott-Aldrich syndrome: studies of lymphocytes, granulocytes, and platelets. Blood 1980; 55:243.
27. Burns S, Thrasher AJ, Blundell MP, et al. Configuration of human dendritic cell cytoskeleton by Rho GTPases, the WAS protein, and differentiation. Blood 2001; 98:1142.
28. Calle Y, Chou HC, Thrasher AJ, Jones GE. Wiskott-Aldrich syndrome protein and the cytoskeletal dynamics of dendritic cells. J Pathol 2004; 204:460.
29. Zicha D, Allen WE, Brickell PM, et al. Chemotaxis of macrophages is abolished in the Wiskott-Aldrich syndrome. Br J Haematol 1998; 101:659.
30. Badolato R, Sozzani S, Malacarne F, et al. Monocytes from Wiskott-Aldrich patients display reduced chemotaxis and lack of cell polarization in response to monocyte chemoattractant protein-1 and formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine. J Immunol 1998; 161:1026.
31. Shcherbina A, Rosen FS, Remold-O'Donnell E. Pathological events in platelets of Wiskott-Aldrich syndrome patients. Br J Haematol 1999; 106:875.
32. Marathe BM, Prislovsky A, Astrakhan A, et al. Antiplatelet antibodies in WASP(-) mice correlate with evidence of increased in vivo platelet consumption. Exp Hematol 2009; 37:1353.
33. Kolhatkar NS, Brahmandam A, Thouvenel CD, et al. Altered BCR and TLR signals promote enhanced positive selection of autoreactive transitional B cells in Wiskott-Aldrich syndrome. J Exp Med 2015; 212:1663.
34. Petersen SH, Sendel A, van der Burg M, Westerberg LS. Unraveling the repertoire in wiskott-Aldrich syndrome. Front Immunol 2014; 5:539.
35. Crestani E, Volpi S, Candotti F, et al. Broad spectrum of autoantibodies in patients with Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1401.
36. Nikolov NP, Shimizu M, Cleland S, et al. Systemic autoimmunity and defective Fas ligand secretion in the absence of the Wiskott-Aldrich syndrome protein. Blood 2010; 116:740.
37. Leverrier Y, Lorenzi R, Blundell MP, et al. Cutting edge: the Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for efficient phagocytosis of apoptotic cells. J Immunol 2001; 166:4831.
38. Lang PA, Shaabani N, Borkens S, et al. Reduced type I interferon production by dendritic cells and weakened antiviral immunity in patients with Wiskott-Aldrich syndrome protein deficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:815.
39. Lee PP, Lobato-Márquez D, Pramanik N, et al. Wiskott-Aldrich syndrome protein regulates autophagy and inflammasome activity in innate immune cells. Nat Commun 2017; 8:1576.
40. Biswas A, Shouval DS, Griffith A, et al. WASP-mediated regulation of anti-inflammatory macrophages is IL-10 dependent and is critical for intestinal homeostasis. Nat Commun 2018; 9:1779.
41. Rivers E, Hong Y, Bajaj-Elliott M, et al. IL-18: A potential inflammation biomarker in Wiskott-Aldrich syndrome. Eur J Immunol 2021; 51:1285.
42. Hsu AP. Not too little, not too much: the impact of mutation types in Wiskott-Aldrich syndrome and RAC2 patients. Clin Exp Immunol 2023; 212:137.
43. Derry JM, Ochs HD, Francke U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 1994; 79:following 922.
44. Villa A, Notarangelo L, Macchi P, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet 1995; 9:414.
45. Devriendt K, Kim AS, Mathijs G, et al. Constitutively activating mutation in WASP causes X-linked severe congenital neutropenia. Nat Genet 2001; 27:313.
46. Gulácsy V, Freiberger T, Shcherbina A, et al. Genetic characteristics of eighty-seven patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. Mol Immunol 2011; 48:788.
47. Lanzi G, Moratto D, Vairo D, et al. A novel primary human immunodeficiency due to deficiency in the WASP-interacting protein WIP. J Exp Med 2012; 209:29.
48. Schwinger W, Urban C, Ulreich R, et al. The Phenotype and Treatment of WIP Deficiency: Literature Synopsis and Review of a Patient With Pre-transplant Serial Donor Lymphocyte Infusions to Eliminate CMV. Front Immunol 2018; 9:2554.
49. Jin Y, Mazza C, Christie JR, et al. Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation. Blood 2004; 104:4010.
50. Imai K, Morio T, Zhu Y, et al. Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood 2004; 103:456.
51. Ochs HD, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:725.
52. Vallée TC, Glasmacher JS, Buchner H, et al. Wiskott-Aldrich syndrome: a study of 577 patients defines the genotype as a biomarker for disease severity and survival. Blood 2024; 143:2504.
53. Lutskiy MI, Beardsley DS, Rosen FS, Remold-O'Donnell E. Mosaicism of NK cells in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2005; 106:2815.
54. Stewart DM, Candotti F, Nelson DL. The phenomenon of spontaneous genetic reversions in the Wiskott-Aldrich syndrome: a report of the workshop of the ESID Genetics Working Party at the XIIth Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). Budapest, Hungary October 4-7, 2006. J Clin Immunol 2007; 27:634.
55. Davis BR, Yan Q, Bui JH, et al. Somatic mosaicism in the Wiskott-Aldrich syndrome: molecular and functional characterization of genotypic revertants. Clin Immunol 2010; 135:72.
56. Miyazawa H, Wada T. Reversion Mosaicism in Primary Immunodeficiency Diseases. Front Immunol 2021; 12:783022.
57. Rikhi R, Basu S, Arora K, et al. Somatic reversion in Wiskott-Aldrich syndrome: Case reports and mechanistic insights. Scand J Immunol 2024; 100:e13408.
58. Xie JW, Zhang ZY, Wu JF, et al. In vivo reversion of an inherited mutation in a Chinese patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Hum Immunol 2015; 76:406.
59. Albert MH, Notarangelo LD, Ochs HD. Clinical spectrum, pathophysiology and treatment of the Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Hematol 2011; 18:42.
60. Mahlaoui N, Pellier I, Mignot C, et al. Characteristics and outcome of early-onset, severe forms of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2013; 121:1510.
61. Albert MH, Bittner TC, Nonoyama S, et al. X-linked thrombocytopenia (XLT) due to WAS mutations: clinical characteristics, long-term outcome, and treatment options. Blood 2010; 115:3231.
62. Ancliff PJ, Blundell MP, Cory GO, et al. Two novel activating mutations in the Wiskott-Aldrich syndrome protein result in congenital neutropenia. Blood 2006; 108:2182.
63. Beel K, Cotter MM, Blatny J, et al. A large kindred with X-linked neutropenia with an I294T mutation of the Wiskott-Aldrich syndrome gene. Br J Haematol 2009; 144:120.
64. Kobayashi M, Yokoyama K, Shimizu E, et al. Phenotype-based gene analysis allowed successful diagnosis of X-linked neutropenia associated with a novel WASp mutation. Ann Hematol 2018; 97:367.
65. Westerberg LS, Meelu P, Baptista M, et al. Activating WASP mutations associated with X-linked neutropenia result in enhanced actin polymerization, altered cytoskeletal responses, and genomic instability in lymphocytes. J Exp Med 2010; 207:1145.
66. Keszei M, Record J, Kritikou JS, et al. Constitutive activation of WASp in X-linked neutropenia renders neutrophils hyperactive. J Clin Invest 2021; 131.
67. Notarangelo LD, Mazza C, Giliani S, et al. Missense mutations of the WASP gene cause intermittent X-linked thrombocytopenia. Blood 2002; 99:2268.
68. Wada T, Itoh M, Maeba H, et al. Intermittent X-linked thrombocytopenia with a novel WAS gene mutation. Pediatr Blood Cancer 2014; 61:746.
69. Medina SS, Siqueira LH, Colella MP, et al. Intermittent low platelet counts hampering diagnosis of X-linked thrombocytopenia in children: report of two unrelated cases and a novel mutation in the gene coding for the Wiskott-Aldrich syndrome protein. BMC Pediatr 2017; 17:151.
70. BAKER DH, PARMER EA, WOLFF JA. Roentgen manifestation of the Aldrich syndrome. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1962; 88:458.
71. Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr 1994; 125:876.
72. Parolini O, Ressmann G, Haas OA, et al. X-linked Wiskott-Aldrich syndrome in a girl. N Engl J Med 1998; 338:291.
73. Boonyawat B, Dhanraj S, Al Abbas F, et al. Combined de-novo mutation and non-random X-chromosome inactivation causing Wiskott-Aldrich syndrome in a female with thrombocytopenia. J Clin Immunol 2013; 33:1150.
74. Daza-Cajigal V, Martínez-Pomar N, Garcia-Alonso A, et al. X-linked thrombocytopenia in a female with a complex familial pattern of X-chromosome inactivation. Blood Cells Mol Dis 2013; 51:125.
75. Takimoto T, Takada H, Ishimura M, et al. Wiskott-Aldrich syndrome in a girl caused by heterozygous WASP mutation and extremely skewed X-chromosome inactivation: a novel association with maternal uniparental isodisomy 6. Neonatology 2015; 107:185.
76. Hou X, Sun J, Liu C, Hao J. Case Report: Wiskott-Aldrich Syndrome Caused by Extremely Skewed X-Chromosome Inactivation in a Chinese Girl. Front Pediatr 2021; 9:691524.
77. Senthil S, Thrasher AJ, Gilmour KC, et al. Wiskott Aldrich Syndrome-2 Caused by Novel Wiskott Aldrich Syndrome Protein-Interacting Protein (WIP) Deficiency Is Associated with Juvenile Myelomonocytic Leukaemia – a Case Report. J Clin Immunol 2023; 43:82.
78. Inoue H, Kurosawa H, Nonoyama S, et al. X-linked thrombocytopenia in a girl. Br J Haematol 2002; 118:1163.
79. Lutskiy MI, Sasahara Y, Kenney DM, et al. Wiskott-Aldrich syndrome in a female. Blood 2002; 100:2763.
80. Zhu Q, Christie JR, Tyler EO, et al. X-chromosome inactivation in symptomatic carrier females of X-linked thrombocytopenia. Clin Immunol 2002; 103:S129.
81. Okada M, Nagasawa M, Oshiba A, Kawaguchi H. Membranous nephropathy in a female patient with X-linked thrombocytopenia. Pediatr Nephrol 2023; 38:2873.
82. Al-Mousa H, Hawwari A, Al-Ghonaium A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation corrects WIP deficiency. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:1039.
83. Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM. Splenectomy and/or bone marrow transplantation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases. Blood 1993; 82:2961.
84. Loyola Presa JG, de Carvalho VO, Morrisey LR, et al. Cutaneous manifestations in patients with Wiskott-Aldrich syndrome submitted to haematopoietic stem cell transplantation. Arch Dis Child 2013; 98:304.
85. Dupuis-Girod S, Medioni J, Haddad E, et al. Autoimmunity in Wiskott-Aldrich syndrome: risk factors, clinical features, and outcome in a single-center cohort of 55 patients. Pediatrics 2003; 111:e622.
86. Chen N, Zhang ZY, Liu DW, et al. The clinical features of autoimmunity in 53 patients with Wiskott-Aldrich syndrome in China: a single-center study. Eur J Pediatr 2015; 174:1311.
87. Matsukura H, Kanegane H, Miya K, et al. IgA nephropathy associated with X-linked thrombocytopenia. Am J Kidney Dis 2004; 43:e7.
88. Xie VX, File W, Wiedl C, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease as a novel presentation of central nervous system autoimmunity in a pediatric patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Allergy Asthma Clin Immunol 2023; 19:68.
89. Sudhakar M, Rikhi R, Loganathan SK, et al. Autoimmunity in Wiskott-Aldrich Syndrome: Updated Perspectives. Appl Clin Genet 2021; 14:363.
90. Descatoire M, Fritzen R, Rotman S, et al. Critical role of WASp in germinal center tolerance through regulation of B cell apoptosis and diversification. Cell Rep 2022; 38:110474.
91. Candotti F. Clinical Manifestations and Pathophysiological Mechanisms of the Wiskott-Aldrich Syndrome. J Clin Immunol 2018; 38:13.
92. Sabag B, Levy M, Kivelevitz J, et al. Actin Retrograde Flow Regulated by the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Drives the Natural Killer Cell Response. Cancers (Basel) 2022; 14.
93. Gallego MD, Santamaría M, Peña J, Molina IJ. Defective actin reorganization and polymerization of Wiskott-Aldrich T cells in response to CD3-mediated stimulation. Blood 1997; 90:3089.
94. Kenney D, Cairns L, Remold-O'Donnell E, et al. Morphological abnormalities in the lymphocytes of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 1986; 68:1329.
95. Blaese RM, Strober W, Brown RS, Waldmann TA. The Wiskott-Aldrich syndrome. A disorder with a possible defect in antigen processing or recognition. Lancet 1968; 1:1056.
96. Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Primary immune deficiencies with aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1054.
97. Blaese RM, Strober W, Levy AL, Waldmann TA. Hypercatabolism of IgG, IgA, IgM, and albumin in the Wiskott-Aldrich syndrome. A unique disorder of serum protein metabolism. J Clin Invest 1971; 50:2331.
98. Snover DC, Frizzera G, Spector BD, et al. Wiskott-Aldrich syndrome: histopathologic findings in the lymph nodes and spleens of 15 patients. Hum Pathol 1981; 12:821.
99. Gerwin N, Friedrich C, Perez-Atayde A, et al. Multiple antigens are altered on T and B lymphocytes from peripheral blood and spleen of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Exp Immunol 1996; 106:208.
100. Vermi W, Blanzuoli L, Kraus MD, et al. The spleen in the Wiskott-Aldrich syndrome: histopathologic abnormalities of the white pulp correlate with the clinical phenotype of the disease. Am J Surg Pathol 1999; 23:182.
101. Cooper MD, Chae HP, Lowman JT, et al. Wiskott-Aldrich syndrome. An immunologic deficiency disease involving the afferent limb of immunity. Am J Med 1968; 44:499.
102. Wolff JA. Wiskott-Aldrich syndrome: clinical, immunologic, and pathologic observations. J Pediatr 1967; 70:221.
103. Mantadakis E, Sawalle-Belohradsky J, Tzanoudaki M, et al. X-linked thrombocytopenia in three males with normal sized platelets due to novel WAS gene mutations. Pediatr Blood Cancer 2014; 61:2305.
104. Fathi M, Shahraki H, Sharif Rahmani E, et al. Whole Exome Sequencing of an X-linked Thrombocytopenia Patient with Normal Sized Platelets. Avicenna J Med Biotechnol 2019; 11:253.
105. Kanazawa T, Ishida T, Shirai M, et al. Wiskott-Aldrich syndrome with normal-sized platelets. Pediatr Int 2023; 65:e15453.
106. Bastida JM, Del Rey M, Revilla N, et al. Wiskott-Aldrich syndrome in a child presenting with macrothrombocytopenia. Platelets 2017; 28:417.
107. Chiang SCC, Vergamini SM, Husami A, et al. Screening for Wiskott-Aldrich syndrome by flow cytometry. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:333.
108. Borte S, Fasth A, von Döbeln U, et al. Newborn screening for severe T and B cell lymphopenia identifies a fraction of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Immunol 2014; 155:74.
109. Collins CJ, Yi F, Dayuha R, et al. Multiplexed Proteomic Analysis for Diagnosis and Screening of Five Primary Immunodeficiency Disorders From Dried Blood Spots. Front Immunol 2020; 11:464.
110. Yamada M, Ariga T, Kawamura N, et al. Determination of carrier status for the Wiskott-Aldrich syndrome by flow cytometric analysis of Wiskott-Aldrich syndrome protein expression in peripheral blood mononuclear cells. J Immunol 2000; 165:1119.
111. Giliani S, Fiorini M, Mella P, et al. Prenatal molecular diagnosis of Wiskott-Aldrich syndrome by direct mutation analysis. Prenat Diagn 1999; 19:36.
112. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 2001; 27:20.
113. Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, et al. Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:536.
114. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature 2007; 448:1058.
115. Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 2009; 361:2046.
116. Bryant N, Watts R. Thrombocytopenic syndromes masquerading as childhood immune thrombocytopenic purpura. Clin Pediatr (Phila) 2011; 50:225.
117. Etzioni A, Ochs HD. Lazy Leukocyte Syndrome-an Enigma Finally Solved? J Clin Immunol 2020; 40:9.
118. Kahr WH, Pluthero FG, Elkadri A, et al. Loss of the Arp2/3 complex component ARPC1B causes platelet abnormalities and predisposes to inflammatory disease. Nat Commun 2017; 8:14816.
119. Standing AS, Malinova D, Hong Y, et al. Autoinflammatory periodic fever, immunodeficiency, and thrombocytopenia (PFIT) caused by mutation in actin-regulatory gene WDR1. J Exp Med 2017; 214:59.
120. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
121. Beel K, Vandenberghe P. G-CSF receptor (CSF3R) mutations in X-linked neutropenia evolving to acute myeloid leukemia or myelodysplasia. Haematologica 2009; 94:1449.
122. Alzahrani F, Miller HK, Sacco K, Dupuy E. Severe eczema in Wiskott-Aldrich syndrome-related disorder successfully treated with dupilumab. Pediatr Dermatol 2024; 41:143.
123. Gerrits AJ, Leven EA, Frelinger AL 3rd, et al. Effects of eltrombopag on platelet count and platelet activation in Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia. Blood 2015; 126:1367.
124. Gabelli M, Marzollo A, Notarangelo LD, et al. Eltrombopag use in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Pediatr Blood Cancer 2017; 64.
125. Khoreva A, Abramova I, Deripapa E, et al. Efficacy of romiplostim in treatment of thrombocytopenia in children with Wiskott-Aldrich syndrome. Br J Haematol 2021; 192:366.
126. Jyonouchi S, Gwafila B, Gwalani LA, et al. Phase I trial of low-dose interleukin 2 therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Immunol 2017; 179:47.
127. Naviglio S, Cicalese MP, Rivers E, et al. Interleukin-1 blockade in patients with Wiskott-Aldrich syndrome: a retrospective multinational case series. Blood 2024; 144:1699.
128. Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, et al. Impact of donor type on outcome of bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor Program. Blood 2001; 97:1598.
129. Kobayashi R, Ariga T, Nonoyama S, et al. Outcome in patients with Wiskott-Aldrich syndrome following stem cell transplantation: an analysis of 57 patients in Japan. Br J Haematol 2006; 135:362.
130. Pai SY, DeMartiis D, Forino C, et al. Stem cell transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome: a single-center experience confirms efficacy of matched unrelated donor transplantation. Bone Marrow Transplant 2006; 38:671.
131. Ozsahin H, Cavazzana-Calvo M, Notarangelo LD, et al. Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2008; 111:439.
132. Friedrich W, Schütz C, Schulz A, et al. Results and long-term outcome in 39 patients with Wiskott-Aldrich syndrome transplanted from HLA-matched and -mismatched donors. Immunol Res 2009; 44:18.
133. Shin CR, Kim MO, Li D, et al. Outcomes following hematopoietic cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome. Bone Marrow Transplant 2012; 47:1428.
134. Moratto D, Giliani S, Bonfim C, et al. Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study. Blood 2011; 118:1675.
135. Oshima K, Imai K, Albert MH, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for X-Linked Thrombocytopenia With Mutations in the WAS gene. J Clin Immunol 2015; 35:15.
136. Shekhovtsova Z, Bonfim C, Ruggeri A, et al. A risk factor analysis of outcomes after unrelated cord blood transplantation for children with Wiskott-Aldrich syndrome. Haematologica 2017; 102:1112.
137. Burroughs LM, Petrovic A, Brazauskas R, et al. Excellent outcomes following hematopoietic cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: a PIDTC report. Blood 2020; 135:2094.
138. Albert MH, Slatter MA, Gennery AR, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: an EBMT Inborn Errors Working Party analysis. Blood 2022; 139:2066.
139. Elfeky RA, Furtado-Silva JM, Chiesa R, et al. One hundred percent survival after transplantation of 34 patients with Wiskott-Aldrich syndrome over 20 years. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1654.
140. Yue Y, Shi X, Song Z, et al. Posttransplant cyclophosphamide for haploidentical stem cell transplantation in children with Wiskott-Aldrich syndrome. Pediatr Blood Cancer 2018; 65:e27092.
141. Kharya G, Nademi Z, Leahy TR, et al. Haploidentical T-cell alpha beta receptor and CD19-depleted stem cell transplant for Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:1199.
142. Balashov D, Shcherbina A, Maschan M, et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRαβ and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21:1955.
143. Mallhi KK, Petrovic A, Ochs HD. Hematopoietic Stem Cell Therapy for Wiskott-Aldrich Syndrome: Improved Outcome and Quality of Life. J Blood Med 2021; 12:435.
144. Magnani A, Semeraro M, Adam F, et al. Author Correction: Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Nat Med 2022; 28:2217.
145. Fischer A. Gene therapy for inborn errors of immunity: past, present and future. Nat Rev Immunol 2023; 23:397.
146. Scala S, Ferrua F, Basso-Ricci L, et al. Hematopoietic reconstitution dynamics of mobilized- and bone marrow-derived human hematopoietic stem cells after gene therapy. Nat Commun 2023; 14:3068.
147. Labrosse R, Chu JI, Armant MA, et al. Outcomes of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2023; 142:1281.
148. Boztug K, Schmidt M, Schwarzer A, et al. Stem-cell gene therapy for the Wiskott-Aldrich syndrome. N Engl J Med 2010; 363:1918.
149. Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A, et al. Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome–long-term efficacy and genotoxicity. Sci Transl Med 2014; 6:227ra33.
150. Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science 2013; 341:1233151.
151. Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, et al. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol 2019; 6:e239.
152. Calabria A, Spinozzi G, Cesana D, et al. Long-term lineage commitment in haematopoietic stem cell gene therapy. Nature 2024; 636:162.
153. Hacein-Bey Abina S, Gaspar HB, Blondeau J, et al. Outcomes following gene therapy in patients with severe Wiskott-Aldrich syndrome. JAMA 2015; 313:1550.
154. Castiello MC, Scaramuzza S, Pala F, et al. B-cell reconstitution after lentiviral vector-mediated gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:692.
155. Morris EC, Fox T, Chakraverty R, et al. Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in a severely affected adult. Blood 2017; 130:1327.
156. Magnani A, Semeraro M, Adam F, et al. Long-term safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Nat Med 2022; 28:71.
157. Sereni L, Castiello MC, Di Silvestre D, et al. Lentiviral gene therapy corrects platelet phenotype and function in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:825.
158. Rai R, Romito M, Rivers E, et al. Targeted gene correction of human hematopoietic stem cells for the treatment of Wiskott – Aldrich Syndrome. Nat Commun 2020; 11:4034.