Hội chứng tăng Immunoglobulin E di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

Một hội chứng gồm các ổ áp xe tụ cầu tái phát, nhiễm trùng xoang-phổi và chàm nặng đã được mô tả vào năm 1966 ở hai phụ nữ tóc đỏ 1. Tình trạng này ban đầu được gọi là “hội chứng Job,” dựa trên mô tả về nhân vật Job trong Kinh thánh: “Satan đã đi ra khỏi sự hiện diện của Chúa và đánh Job bằng những vết mụn nhọt từ lòng bàn chân đến đỉnh đầu” (Job 2:7). Các ổ áp xe da ở bệnh nhân mắc rối loạn này có vẻ “lạnh” (tức là thiếu các dấu hiệu viêm điển hình).

Rối loạn này sau đó được gọi là hội chứng nhiễm trùng tái phát do tăng immunoglobulin E (ΗIES) khi sự gia tăng liên quan về mức immunoglobulin E (IgE) trong huyết thanh được mô tả 2,3. Các nghiên cứu tiếp theo đã tiết lộ một loạt các đặc điểm lâm sàng rộng hơn và xác định một số khiếm khuyết chức năng trong điều hòa miễn dịch ở bệnh nhân mắc hội chứng tăng immunoglobulin E trội tự thể điển hình (AD-ΗΙEЅ)/hội chứng Job. Bệnh nhân mắc hội chứng này có các đặc điểm khuôn mặt và xương đặc trưng và bị nhiễm trùng tái phát (chủ yếu là nhiễm trùng do vi khuẩn và Candida) và viêm da chàm 3-5. Ngoài mức IgE huyết thanh tăng cao, còn có các bất thường trong quá trình viêm và các khiếm khuyết điều hòa miễn dịch liên quan. Các rối loạn lặn tự thể với biểu hiện tương tự đã được xác định.

Chủ đề này xem xét dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý AD-ΗІEЅ. Các rối loạn giống ΗΙEЅ được thảo luận ngắn gọn ở đây, và một số rối loạn được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Thiếu hụt miễn dịch hội chứng” và “Thiếu hụt miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần về ‘thiếu hụt DOCK8’ và “Thiếu hụt miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần về ‘thiếu hụt CARD11’.)

HIES là bệnh hiếm gặp. Tỷ lệ mắc chính xác chưa được biết đến nhưng được ước tính dao động từ 1 trên 500.000 đến 1 trên 100.000 6-9. Nó xuất hiện ở nam và nữ với tỷ lệ bằng nhau và được quan sát thấy ở các thế hệ tiếp theo. Nó đã được báo cáo ở nhiều quần thể và sắc tộc khác nhau.

Hầu hết bệnh nhân mắc AD-NΙEЅ đều có khiếm khuyết ở signal transducer and activator of transcription 3 (ЅTAT3), được mã hóa trên nhiễm sắc thể 17q21 (MIM #147060) 6-14. Các biến thể gây bệnh phổ biến nhất được báo cáo là các biến thể missense âm tính trội ở các vùng Src homology 2 (SH2) và deoxyribonucleic acid (DNA) binding domain (DBD) của ЅTAT3 6,7,10,11,15. Các biến thể gây bệnh này được mô tả trong cả dạng tự phát và dạng gia đình của AD-ΗІES. Các đoạn xóa axit amin lớn hơn trong khung dẫn đến protein bị cắt ngắn và các biến thể gây bệnh nằm ngoài các miền DBD và SH2 cũng đã được chứng minh 6,15, bao gồm cả các biến thể gây bệnh không mã hóa (intronic) 16. Tính khảm soma đã được tìm thấy ở ba bệnh nhân có biểu hiện nhẹ hơn 17-19. Thiếu hụt haploinsufficiency ЅTAT3 với sự phân hủy qua trung gian nonsense của allele bị ảnh hưởng có thể gây ra phổ bệnh hẹp hơn (tăng IgE, dị ứng, và nấm mốc aspergillosis xâm lấn tại chỗ nhưng không có khiếm khuyết tế bào T helper loại 17 [Th17], nhiễm trùng vi khuẩn tái phát, bệnh nấm Candida mạn tính niêm mạc (CMCC), hoặc bất thường mô liên kết) như được báo cáo ở một bệnh nhân 20.

Các biến thể gây bệnh trong nhiều gen hiện đã được xác định gây ra các rối loạn giống ΗIEЅ (xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới):

Bệnh nhân mắc NΙEЅ hoặc rối loạn giống NΙEЅ mà không có khiếm khuyết di truyền xác định có thể có khiếm khuyết ở các yếu tố điều hòa của các gen này hoặc một khiếm khuyết gen mới hơn ở các bước xa hơn của con đường tín hiệu 26,27.

Các rối loạn AD-ΗΙEЅ và các rối loạn liên quan là do khiếm khuyết trong con đường truyền tín hiệu Janus activated kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) (hình 1) được kích hoạt bởi các cytokine, chẳng hạn như interleukin (IL) 6 và IL-2 28-30. Khiếm khuyết trong con đường JAK-STAT dẫn đến suy giảm biệt hóa và chức năng của tế bào T helper loại 17 (Th17). Các cơ chế chính xác thống nhất các khía cạnh nhiễm trùng, da liễu, xương và miễn dịch của rối loạn này vẫn chưa được xác định 6-8,14.

STAT3 là một protein bào tương và là thành phần của con đường truyền tín hiệu JAK-STAT 31. Sự liên kết của nhiều cytokine với các thụ thể của chúng trên bề mặt tế bào dẫn đến hoạt hóa các protein JAK, sau đó phosphoryl hóa các protein STAT 32,33. Các STAT sau đó hình thành dimer, di chuyển vào nhân, liên kết với các vị trí cụ thể trên DNA và kích hoạt các gen mục tiêu. Cơ chế truyền tín hiệu này rất quan trọng đối với chức năng bình thường của nhiều loại tế bào. STAT3 quan trọng trong việc truyền tín hiệu do nhiều họ cytokine, hormone và yếu tố tăng trưởng gây ra, điều này phù hợp với các khiếm khuyết đa hệ thống được thấy ở bệnh nhân ΗΙEЅ 10,11,34.

Khiếm khuyết STAT3 dẫn đến suy giảm chức năng Th17 28. Biệt hóa và chức năng Th17 bị lỗi (hình 2) cũng được thấy ở bệnh nhân không có các biến thể gây bệnh STAT3 có thể phát hiện được 26. Một rối loạn giống ΗΙEЅ với kiểu hình lâm sàng nhẹ hơn có liên quan đến khiếm khuyết ít nghiêm trọng hơn trong việc sản xuất IL-17 do Candida albicans và Staphylococcus aureus gây ra ở một gia đình bị ảnh hưởng 35. Các khiếm khuyết khác dẫn đến suy giảm đáp ứng Th17 được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Rối loạn ban đầu về số lượng và/hoặc chức năng thực bào: Tổng quan” và “Nấm Candida niêm mạc và da mạn tính”.)

Khả năng mắc nhiễm trùng một phần là do khiếm khuyết chức năng Th17, dẫn đến giảm tăng sinh và hóa hướng động của bạch cầu trung tính, giảm viêm và tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng Candida và vi khuẩn 3,4,7,36. Keratinocytes và tế bào biểu mô phế quản cần được kích thích bằng cả cytokine tiền viêm Th17 và cytokine tiền viêm cổ điển để sản xuất các yếu tố kháng staphylococcal, trong khi các loại tế bào khác chỉ cần cytokine tiền viêm cổ điển 37. Điều này có thể giải thích tại sao nhiễm trùng staphylococcal bị giới hạn ở da và đường hô hấp mặc dù khiếm khuyết chức năng Th17 là hệ thống. (Xem ‘Khiếm khuyết tế bào T’ bên dưới.)

Khiếm khuyết STAT3 cũng dẫn đến suy giảm biệt hóa tế bào T helper loại 9 (Th9). Tế bào Th9 sản xuất IL-9, cùng với các cytokine khác, và đóng vai trò trong dị ứng, hen suyễn, viêm tự miễn, chống khối u, và phản ứng chống giun sán, protozoan và các mầm bệnh ngoại bào khác (hình 2). Giảm tiết IL-9 ở ΗІES có thể góp phần vào việc thiếu dị ứng tương đối mặc dù sản xuất IgE tăng cao ở ΗΙES 38.

Sự sản xuất IL-17 bị lỗi của tế bào Th17 liên quan đến hóa hướng động và tăng sinh của bạch cầu trung tính 7. Do đó, phản ứng bạch cầu trung tính bị suy giảm đối với nhiễm trùng da và phổi có thể là nguyên nhân gây nhiễm trùng tái phát tại các vị trí này. Các tế bào biểu mô hô hấp và keratinocyte phụ thuộc vào IL-17 để sản xuất các peptide kháng khuẩn, bao gồm cả những peptide cho phản ứng chống nấm. Sự sản xuất IL-17 bất thường có thể cũng ảnh hưởng đến các con đường dẫn đến tiết interferon (IFN) gamma ở bệnh nhân AD-ΗIEЅ vì các tế bào đơn nhân của bệnh nhân này tiết ra lượng IFN-gamma giảm khi bị kích thích 43,44. Hơn nữa, việc ủ bạch cầu trung tính từ bệnh nhân ΗIEЅ với IFN-gamma đã tăng phản ứng hóa hướng động của chúng 45, và một thử nghiệm sơ bộ bằng IFN-gamma dưới da cho thấy giảm triệu chứng phổi và cải thiện bệnh chàm 46. Các nghiên cứu bổ sung đang được tiến hành nhằm tìm hiểu mối quan hệ giữa IL-17 và sản xuất IFN-gamma ở AD-ΗІES. (Xem ‘Các tác nhân điều biến miễn dịch’ bên dưới.)

Các khuyết tật tế bào T khác đã được báo cáo, bao gồm sản xuất thiếu IFN-gamma và yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha 43,48, IL-9 38,49, số lượng tế bào T trí nhớ CD8+ giảm 44, và phản ứng quá mẫn chậm và lympho tăng sinh giảm đối với kích thích kháng nguyên 50.

Các cytokine Th2, như IL-4 và IL-13, tăng cường sản xuất IgE, trong khi các cytokine tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1), bao gồm IFN-gamma, IL-12 và IL-18, bình thường ức chế nó. Do đó, các khuyết tật trong sản xuất hoặc tiết IFN-gamma có thể góp phần vào mức IgE tăng cao được quan sát thấy 46, mặc dù một nghiên cứu đã chứng minh mức IgE tăng cao ở chuột bị thiếu hụt ЅTAT3 đặc hiệu tế bào B, cho thấy việc chuyển lớp kháng globulin bất thường sang IgE là nội tại tế bào B 51. IL-21 là chất điều hòa âm tính của việc chuyển lớp sang IgE. Việc tăng sản xuất IgE ở bệnh nhân NIES do các biến thể gây bệnh ЅTAT3 có thể là do tín hiệu thụ thể IL-21 ЅTAT3 bị lỗi trong tế bào B 52.

Phân tích các quần thể con tế bào B ở bệnh nhân HIES cho thấy sự giảm tế bào B nhớ, và một nghiên cứu tiêm chủng đã chứng minh phản ứng giảm đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào T 53,54. Mức yếu tố hoạt hóa tế bào B huyết tương (BAFF) tăng và giảm biểu hiện thụ thể BAFF (BAFF-R) cũng được thấy ở HIES 54, tương tự như bệnh nhân suy giảm miễn dịch biến đổi thể chung 55. Đáp ứng dịch thể kém có thể góp phần vào việc giảm loại bỏ S. aureus ở bệnh nhân HIEЅ 56. Các nghiên cứu này chỉ ra sự hiện diện của cả khuyết tật nội tại và ngoại tại của miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân HIES, mà ý nghĩa thực sự của nó vẫn chưa được biết.

ΗΙEЅ được đặc trưng lâm sàng bởi viêm da và nhiễm trùng tái phát (chủ yếu là nhiễm trùng sinopulmonary và da do vi khuẩn), mặc dù có sự khác biệt đáng kể về các triệu chứng và dấu hiệu trong từng bệnh nhân 9,17,34,57. Tỷ lệ dị ứng thực phẩm và sốc phản vệ thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân ΗΙEЅ so với bệnh nhân viêm da dị ứng và mức ΙgE tăng cao tương tự (dị ứng thực phẩm 38 so với 58 phần trăm và sốc phản vệ do thực phẩm 8 so với 33 phần trăm, tương ứng) 58.

Các biểu hiện lâm sàng được báo cáo ở 85 bệnh nhân nhập vào Sổ đăng ký Mạng lưới Suy giảm Miễn dịch Hoa Kỳ (USIDNET) bao gồm 59:

Ngứa dữ dội của viêm da được cho là do giải phóng histamine từ các tế bào mast da khi phản ứng với sự hiện diện của Candida và tụ cầu khuẩn trên da 3. Lý thuyết này được hỗ trợ bởi nồng độ IgE huyết thanh cao đặc hiệu với hai mầm bệnh vi sinh vật chính này. Sinh thiết da thường cho thấy sự ưu thế của các chất xâm nhập eosinophil.

Nhiễm trùng da thường bắt đầu từ giai đoạn sơ sinh, bao gồm áp xe, nhọt và viêm mô tế bào, thường dẫn đến viêm hạch. Áp xe tụ cầu thường phát triển trên và xung quanh mặt, cổ và da đầu (hình ảnh 2) 63. Các ổ áp xe này có thể xuất hiện “lạnh” hoặc thiếu các dấu hiệu và triệu chứng viêm cổ điển, hoặc, ngược lại, chúng có thể đỏ, ấm và đau. Các vi sinh vật phổ biến nhất gây nhiễm trùng da ở bệnh nhân ΗΙES là S. aureus và C. albicans 1-4,39,64. Không rõ tại sao một số ổ áp xe lại lạnh, thiếu ban đỏ và đau, trong khi những ổ khác ở cùng bệnh nhân có thể liên quan đến ban đỏ và đau. Như đã đề cập, có ít mối liên hệ kiểu gen-kiểu hình 14.

Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng đường hô hấp trên mạn tính với các đợt viêm xoang, viêm tai giữa mủ và viêm xương chũm dai dẳng và/hoặc tái phát, có thể cần can thiệp phẫu thuật. Các tác nhân gây bệnh liên quan đến các nhiễm trùng này bao gồm S. aureus, C. albicans, Haemophilus influenzae, liên cầu khuẩn nhóm A và B, các mầm bệnh gram âm như Pseudomonas, và nấm.

Nhiễm trùng phổi, phổ biến nhất là do S. aureus, là tái phát và có thể đe dọa tính mạng 9,59. Các nhiễm trùng phổi cơ hội với Pneumocystis jirovecii và Aspergillus, Pseudomonas, và Nocardia spp đã được báo cáo 9,59,64,66,67. Áp xe phổi được báo cáo ở 19 phần trăm trong một loạt ca và phổ biến nhất là do nhiễm trùng Pseudomonas aeruginosa hoặc Aspergillus fumigatus 59. Bệnh nhân mắc AD-ΗІEЅ có nguy cơ mắc bệnh nấm phổi xâm lấn khởi phát muộn 68.

Viêm phổi thường có biến chứng là giãn phế quản, rò phế quản-tràng phổi và khí phế thũng 63,69. Khí phế thũng có thể bị nhiễm trùng thứ phát với Aspergillus hoặc Pseudomonas spp 66. Nhiễm trùng vi khuẩn lao không điển hình cũng phổ biến ở bệnh nhân thiếu TAT3 mắc ΗIES bị bệnh đường hô hấp cấu trúc, chẳng hạn như giãn phế quản, nốt và khoang 70. (Xem ‘Tiên lượng’ bên dưới.)

Các nhiễm trùng cơ hội không phổi bổ sung có thể thấy ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch đầy đủ bao gồm:

Nhiễm trùng da là phổ biến và đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Biểu hiện trên da’ ở trên.)

Có sự dày lên đáng kể của các mô mềm ở mặt, tai và mũi, khiến da có vẻ ngoài đàn hồi như bột, thường được mô tả là “khuôn mặt thô kệch” (hình 5). Những đặc điểm này xuất hiện ở 80 đến 100 phần trăm bệnh nhân AD-ΗIES và trở nên rõ rệt hơn theo tuổi tác, đặc biệt là sau tuổi dậy thì 5,64.

Nồng độ ІgE huyết thanh tăng cao và eosinophilia ngoại vi là những phát hiện xét nghiệm phổ biến nhất ở bệnh nhân mắc ΗΙES 2,3,9,63,69,92,93. Tuy nhiên, những phát hiện này có liên quan đến nhiều tình trạng lâm sàng khác (bảng 1 và bảng 2) và không phải là dấu hiệu chẩn đoán ΗΙES nếu không có các đặc điểm lâm sàng điển hình. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Mức IgE huyết thanh không liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ngay cả trong giai đoạn sơ sinh, bệnh nhân thường có mức IgE tăng cao 3. Mức IgE có thể ổn định hoặc giảm dần theo thời gian, trở gần mức bình thường ở một số bệnh nhân trưởng thành mắc ΗІES. Tuy nhiên, nồng độ kháng IgE kháng Staphylococcus và kháng Candida thường vẫn cao, và việc đo lường chúng có thể hữu ích trong chẩn đoán khi có sẵn 92.

IgE trong AD-ΗІES phần lớn không nhắm vào các chất gây dị ứng, và những bệnh nhân này thường không có tiền sử đáng kể về bệnh dị ứng loại tức thời, không giống như bệnh nhân bị thiếu hụt dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8), một rối loạn giống ΗΙEЅ di truyền lặn tự thể 94-96. Nhìn chung, kết quả thử da chọc và các phát hiện lâm sàng về dị ứng phù hợp với kết quả IgE đặc hiệu trong AD-ΗІES, và kết quả xét nghiệm máu và da có thể so sánh với những người khỏe mạnh. (Xem ‘Di truyền học’ ở trên và ‘Thiếu hụt dedicator of cytokinesis 8’ ở dưới.)

Mức bổ thể tan máu toàn phần, C3 và C4 là bình thường 2. Tổng số tế bào bạch cầu là bình thường khi không có viêm cấp tính. Tương tự, không thấy thiếu bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu trong trường hợp không nhiễm trùng.

Không có mối liên hệ đáng kể nào giữa các nghiên cứu chuyển hóa xương (canxi huyết thanh, 25-hydroxyvitamin D, photpho, osteocalcin, hormone tuyến cận giáp toàn vẹn, testosterone và N-telopeptide collagen nước tiểu và mật độ khoáng xương) và gãy xương ở cả người lớn hoặc trẻ em 78.

Chẩn đoán lâm sàng NIES dựa trên các phát hiện lâm sàng và xét nghiệm, với việc xác nhận chẩn đoán được thực hiện bằng cách xác định một khiếm khuyết di truyền (ví dụ: biến thể gây bệnh ЅTAT3) bằng xét nghiệm phân tử 6,13. Chẩn đoán này thường được thực hiện ở trẻ lớn hơn hoặc người lớn bị viêm phổi do tụ cầu khuẩn hoặc áp xe tái phát và chàm mạn tính. Tuy nhiên, nó có thể được thực hiện ở giai đoạn sơ sinh do sự hiện diện của phát ban chàm đặc trưng ở trẻ em có thành viên gia đình được biết là bị ảnh hưởng (picture 1) 3. Tiền sử gia đình dương tính là phổ biến, với gần một nửa số bệnh nhân trong Sổ đăng ký Mạng lưới Suy giảm Miễn dịch Hoa Kỳ (USIDNET) báo cáo tiền sử gia đình mắc NIES 59. Xét nghiệm phân tử rất quan trọng để xác nhận chẩn đoán thể trội nhiễm sắc thể của ΗІES (AD-ΗIES).

Một hệ thống tính điểm do Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) phát triển có sẵn và có thể được sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc ΗІES (table 3). Điểm 30 có độ nhạy 87,5 phần trăm và độ đặc hiệu 80,6 phần trăm. Hệ thống tính điểm điều chỉnh theo tuổi vì một số đặc điểm không phổ biến ở giai đoạn sơ sinh và thời thơ ấu sớm. Tuy nhiên, một số trẻ nhỏ và thậm chí một số người lớn mắc ΗІES có thể không đáp ứng tiêu chí tính điểm. Do đó, sàng lọc phân tử vẫn nên được thực hiện khi có tiền sử gia đình mắc NIES và bệnh nhân có một số đặc điểm gợi ý bệnh, ngay cả khi điểm dưới 30.

Một bộ hướng dẫn chẩn đoán khác cho ΗІES thiếu ЅTAT3 xem xét mức IgE toàn phần; số lượng tế bào T helper loại 17 (Th17); năm đặc điểm lâm sàng cơ bản (viêm phổi tái phát, phát ban sơ sinh, gãy xương bệnh lý, khuôn mặt đặc trưng và vòm miệng cao) bằng cách sử dụng hệ thống tính điểm NIH đã trích dẫn ở trên để xác định số điểm cho mỗi đặc điểm (table 3); và tiền sử gia đình 6:

Những điều sau đây cũng gợi ý mạnh mẽ chẩn đoán ΗІES thiếu ЅTAT3 94:

Chẩn đoán phân biệt của ΗІES rất rộng do các biểu hiện miễn dịch và không miễn dịch đa dạng của nó và bao gồm viêm da dị ứng, hội chứng Wiskott-Aldrich (WAS), suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), và các thiếu hụt trong dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8), phosphoglucomutase 3 (PGM3), caspase-recruitment domain-containing protein 11 (CARD11), erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 (ERBB2) interacting protein (ERBIN), và thụ thể interleukin (IL) 6 và bộ truyền tín hiệu IL-6 83,99-102. Các chẩn đoán phân biệt về mức tăng IgE hoặc số lượng eosinophil đã được xem xét ở trên. (Xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên.)

Phạm vi mức IgE huyết thanh ở tất cả bệnh nhân mắc hội chứng ΗIES không khác biệt đáng kể so với bệnh nhân viêm da dị ứng nặng 63. Hai rối loạn này thường có thể được phân biệt dựa trên các nhiễm trùng và đặc điểm lâm sàng khác liên quan đến ΗIEЅ. Cụ thể, bệnh nhân viêm da dị ứng nặng có thể bị nhiễm trùng da bề mặt; tuy nhiên, họ không phát triển các ổ áp xe hoặc viêm phổi sâu, cũng như không bị gãy xương hoặc khuôn mặt bất thường.

Một khác biệt khác giữa bệnh nhân viêm da dị ứng và những người mắc ΗIEЅ là khả năng phản ứng kháng thể của IgE của họ. IgE ở bệnh nhân viêm da dị ứng có thể phản ứng với nhiều loại dị nguyên thực phẩm và dị nguyên hít vào, và đôi khi là với S. aureus. So sánh, bệnh nhân mắc ΗIEЅ thường cho thấy IgE đặc hiệu và phản ứng thử da tức thì với S. aureus và C. albicans, cũng như với các kháng nguyên vi khuẩn và nấm khác, ngoài các dị nguyên hít vào và thực phẩm 63,103.

Một nghiên cứu bao gồm 322 bệnh nhân quốc tế được chẩn đoán lâm sàng mắc ΗIEЅ, những người đã trải qua giải trình tự Sanger có mục tiêu đối với gen ứng viên có khả năng nhất, đã phát hiện 91 bệnh nhân (28 phần trăm) có ЅTAT3, 39 (12 phần trăm) có DOCK8, và 5 (1,5 phần trăm) có các biến thể gây bệnh PGM3 116. Một nhóm bệnh nhân thứ hai gồm 275 bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng mắc ΗIES (211 bệnh nhân) và/hoặc bệnh nấm da niêm mạc mạn tính (CMCC; 64 bệnh nhân) đã trải qua giải trình tự bảng gen thế hệ mới cho thấy 46 phần trăm có các biến thể gây bệnh trong DOCK8, 33 phần trăm ЅTAT3, 5 phần trăm SPINK5, 4 phần trăm ZNF341, 4 phần trăm chất điều hòa tự miễn (AIRE), 4 phần trăm CARD9, 2 phần trăm WAS, và 2 phần trăm chất điều hòa protein mũ và myosin 1 linker 2 (CARMIL2; còn được gọi là RLTPR) (xem “Bệnh nấm da niêm mạc mạn tính” và “Rối loạn phức hợp thụ thể tế bào CD3/T gây suy giảm miễn dịch”, phần về ‘thiếu hụt CARMIL2’). Ngoài ra, 8 phần trăm bệnh nhân mắc CMCC cũng có thiếu hụt ЅTAT3 được xác định về mặt di truyền. Nhóm bệnh nhân thứ hai gồm 275 bệnh nhân này bao gồm 90 người mà trước đó đã được xét nghiệm Sanger có mục tiêu ЅTAT3, DOCK8, và PGM3, cũng như STAT1 ở bệnh nhân mắc CMCC, nhưng chưa xác định được chẩn đoán phân tử, cho thấy phương pháp giải trình tự bảng có mục tiêu là một phương pháp xét nghiệm di truyền tuyến đầu hiệu quả về chi phí 116.

Việc quản lý bệnh nhân mắc ΗΙEЅ rất khó khăn, chủ yếu là do cơ chế bệnh sinh của tình trạng suy giảm miễn dịch dẫn đến nhiễm trùng chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Ngoài ra, việc điều trị dựa trên dữ liệu quan sát và kinh nghiệm lâm sàng vì không có các thử nghiệm ngẫu nhiên. Việc quản lý NΙES đòi hỏi một đội ngũ đa ngành do các khía cạnh đa hệ thống của bệnh.

Các mục tiêu quản lý chung bao gồm:

Các thuốc kháng nấm đường uống và tại chỗ có lợi cho nhiễm *Candida* màng niêm mạn tính 69,117,118. Các phác đồ dự phòng tương tự như những phác đồ được sử dụng ở bệnh nhân nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch người (HIV) được áp dụng. (Xem “Tổng quan về phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân HIV”.)

Một trường hợp ghép phổi thành công cho bệnh giãn phế quản do ΗІES đã được báo cáo 120.

Việc sử dụng globulin miễn dịch tĩnh mạch liều cao immune globulin (IVIG) chưa được chứng minh là mang lại lợi ích đáng kể cho bệnh nhân ΗΙES một cách nhất quán, ngoại trừ những người có mức immunoglobulin thấp hoặc phản ứng vắc xin giảm đáng kể với kháng nguyên protein và/hoặc polysaccharide 117,118. Trong khi một số nghiên cứu về việc sử dụng IVIG trong AD-ΗΙES đã gợi ý lợi ích 123, các nghiên cứu khác được kiểm soát tốt hơn chỉ cho thấy tác dụng tối thiểu, chủ yếu trên bệnh chàm 124,125. Các tác giả không sử dụng IVIG trừ khi bệnh chàm là một vấn đề suy nhược lớn hoặc mức IgG hoặc các phân lớp IgG thấp và phản ứng vắc xin protein hoặc polysaccharide kém được ghi nhận rõ ràng khi bệnh phổi xấu đi, do chi phí cao của liệu pháp này, các tác dụng phụ tiềm ẩn có hại và sự bất tiện cho bệnh nhân. Một nghiên cứu hợp tác lớn của châu Âu chỉ ra rằng việc giảm một số nhiễm trùng phổi và tổn thương phổi có thể là kết quả của liệu pháp IVIG 9.

Omalizumab, hay kháng thể anti-IgE, là một kháng thể đơn dòng ngăn chặn sự giải phóng histamine qua trung gian IgE từ các tế bào mast. Nó được phát triển để sử dụng ở bệnh nhân hen suyễn nặng. Việc sử dụng omalizumab ở bệnh nhân NΙEЅ nên được tiếp cận một cách thận trọng do mức IgE tăng cao ở những bệnh nhân này. Omalizumab đã được sử dụng thành công ở một số bệnh nhân 126,127. Dupilumab, một kháng thể đơn dòng người ngăn chặn chuỗi alpha của thụ thể IL-4, cũng đã được sử dụng thành công để điều trị viêm da cơ địa nặng và các biến chứng hô hấp và tiêu hóa khác ở hơn một tá bệnh nhân 127-129. Các kháng thể đơn dòng hóa người ngăn chặn IL-5 reslizumab và mepolizumab cũng đã được thử nghiệm 127. Cần có thêm các nghiên cứu.

Biến chứng phổi nhiễm trùng dường như là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân ΗΙEЅ, tiếp theo là u lympho:

1. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job's Syndrome. Recurrent, "cold", staphylococcal abscesses. Lancet 1966; 1:1013.
2. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972; 49:59.
3. Hill HR, Quie PG. Raised serum-IgE levels and defective neutrophil chemotaxis in three children with eczema and recurrent bacterial infections. Lancet 1974; 1:183.
4. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job's syndrome of recurrent "cold" staphylococcal abscesses. Lancet 1974; 2:617.
5. Borges WG, Hensley T, Carey JC, et al. The face of Job. J Pediatr 1998; 133:303.
6. Woellner C, Gertz EM, Schäffer AA, et al. Mutations in STAT3 and diagnostic guidelines for hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:424.
7. Mogensen TH. STAT3 and the Hyper-IgE syndrome: Clinical presentation, genetic origin, pathogenesis, novel findings and remaining uncertainties. JAKSTAT 2013; 2:e23435.
8. National Institutes of Health. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Hyper IgE syndrome. http://rarediseases.info.nih.gov/gard/10956/hyperimmunoglobulin-e-syndrome/Resources/1 (Accessed on May 27, 2014).
9. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Autosomal dominant STAT3 deficiency and hyper-IgE syndrome: molecular, cellular, and clinical features from a French national survey. Medicine (Baltimore) 2012; 91:e1.
10. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature 2007; 448:1058.
11. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med 2007; 357:1608.
12. Gene Reviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=higes (Accessed on June 02, 2010).
13. Kumánovics A, Wittwer CT, Pryor RJ, et al. Rapid molecular analysis of the STAT3 gene in Job syndrome of hyper-IgE and recurrent infectious diseases. J Mol Diagn 2010; 12:213.
14. Heimall J, Davis J, Shaw PA, et al. Paucity of genotype-phenotype correlations in STAT3 mutation positive Hyper IgE Syndrome (HIES). Clin Immunol 2011; 139:75.
15. Renner ED, Rylaarsdam S, Anover-Sombke S, et al. Novel signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) mutations, reduced T(H)17 cell numbers, and variably defective STAT3 phosphorylation in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:181.
16. Khourieh J, Rao G, Habib T, et al. A deep intronic splice mutation of STAT3 underlies hyper IgE syndrome by negative dominance. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116:16463.
17. Hsu AP, Sowerwine KJ, Lawrence MG, et al. Intermediate phenotypes in patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome caused by somatic mosaicism. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1586.
18. Spielberger BD, Woellner C, Dueckers G, et al. Challenges of genetic counseling in patients with autosomal dominant diseases, such as the hyper-IgE syndrome (STAT3-HIES). J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1426.
19. Alcántara-Montiel JC, Staines-Boone T, López-Herrera G, et al. Somatic mosaicism in B cells of a patient with autosomal dominant hyper IgE syndrome. Eur J Immunol 2016; 46:2438.
20. Natarajan M, Hsu AP, Weinreich MA, et al. Aspergillosis, eosinophilic esophagitis, and allergic rhinitis in signal transducer and activator of transcription 3 haploinsufficiency. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:993.
21. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. A recessive form of hyper-IgE syndrome by disruption of ZNF341-dependent STAT3 transcription and activity. Sci Immunol 2018; 3.
22. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. ERBIN deficiency links STAT3 and TGF-β pathway defects with atopy in humans. J Exp Med 2017; 214:669.
23. Spencer S, Köstel Bal S, Egner W, et al. Loss of the interleukin-6 receptor causes immunodeficiency, atopy, and abnormal inflammatory responses. J Exp Med 2019; 216:1986.
24. Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, et al. Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:536.
25. Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, Oswald G, et al. TGFβ receptor mutations impose a strong predisposition for human allergic disease. Sci Transl Med 2013; 5:195ra94.
26. Al Khatib S, Keles S, Garcia-Lloret M, et al. Defects along the T(H)17 differentiation pathway underlie genetically distinct forms of the hyper IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:342.
27. Alsum Z, Hawwari A, Alsmadi O, et al. Clinical, immunological and molecular characterization of DOCK8 and DOCK8-like deficient patients: single center experience of twenty-five patients. J Clin Immunol 2013; 33:55.
28. Minegishi Y, Karasuyama H. Defects in Jak-STAT-mediated cytokine signals cause hyper-IgE syndrome: lessons from a primary immunodeficiency. Int Immunol 2009; 21:105.
29. Heimall J, Freeman A, Holland SM. Pathogenesis of hyper IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2010; 38:32.
30. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Molecular mechanisms of mucocutaneous immunity against Candida and Staphylococcus species. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:1019.
31. Darnell JE Jr. STATs and gene regulation. Science 1997; 277:1630.
32. Kisseleva T, Bhattacharya S, Braunstein J, Schindler CW. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene 2002; 285:1.
33. Levy DE, Lee CK. What does Stat3 do? J Clin Invest 2002; 109:1143.
34. Paulson ML, Freeman AF, Holland SM. Hyper IgE syndrome: an update on clinical aspects and the role of signal transducer and activator of transcription 3. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:527.
35. van de Veerdonk FL, Marijnissen RJ, Joosten LA, et al. Milder clinical hyperimmunoglobulin E syndrome phenotype is associated with partial interleukin-17 deficiency. Clin Exp Immunol 2010; 159:57.
36. Ochs HD, Oukka M, Torgerson TR. TH17 cells and regulatory T cells in primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:977.
37. Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, et al. Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J Exp Med 2009; 206:1291.
38. Zhang Y, Siegel AM, Sun G, et al. Human TH9 differentiation is dependent on signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 to restrain STAT1-mediated inhibition. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:1108.
39. Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975; 82:766.
40. Hill DJ, Thompson PJ, Stewart GA, et al. The Melbourne house dust mite study: eliminating house dust mites in the domestic environment. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:323.
41. Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent-infection (Job's) syndrome. A review of the NIH experience and the literature. Medicine (Baltimore) 1983; 62:195.
42. Hill HR, Quie PG. Defective neutrophil chemotaxis associated with hyperimmunoglobulinemia E. In: The Phagocytic cell in host resistance, Bellanti JA, Dayton DA (Eds), Raven Press, New York 1975. p.249.
43. Del Prete G, Tiri A, Maggi E, et al. Defective in vitro production of gamma-interferon and tumor necrosis factor-alpha by circulating T cells from patients with the hyper-immunoglobulin E syndrome. J Clin Invest 1989; 84:1830.
44. Ives ML, Ma CS, Palendira U, et al. Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) mutations underlying autosomal dominant hyper-IgE syndrome impair human CD8(+) T-cell memory formation and function. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:400.
45. Buckley RH. The hyper-IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2001; 20:139.
46. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 is required for IL-21-induced secretion of IgE from human naive B cells. Blood 2008; 112:1784.
47. Milner JD, Brenchley JM, Laurence A, et al. Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature 2008; 452:773.
48. Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000; 136:176.
49. Becker KL, Rösler B, Wang X, et al. Th2 and Th9 responses in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and hyper-IgE syndrome. Clin Exp Allergy 2016; 46:1564.
50. Jeppson JD, Jaffe HS, Hill HR. Use of recombinant human interferon gamma to enhance neutrophil chemotactic responses in Job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. J Pediatr 1991; 118:383.
51. Kane A, Lau A, Brink R, et al. B-cell-specific STAT3 deficiency: Insight into the molecular basis of autosomal-dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2016; 138:1455.
52. Yang Z, Wu CM, Targ S, Allen CDC. IL-21 is a broad negative regulator of IgE class switch recombination in mouse and human B cells. J Exp Med 2020; 217.
53. Speckmann C, Enders A, Woellner C, et al. Reduced memory B cells in patients with hyper IgE syndrome. Clin Immunol 2008; 129:448.
54. Meyer-Bahlburg A, Renner ED, Rylaarsdam S, et al. Heterozygous signal transducer and activator of transcription 3 mutations in hyper-IgE syndrome result in altered B-cell maturation. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:559.
55. Barbosa RR, Silva SL, Silva SP, et al. Reduced BAFF-R and increased TACI expression in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2014; 34:573.
56. Stentzel S, Hagl B, Abel F, et al. Reduced Immunoglobulin (Ig) G Response to Staphylococcus aureus in STAT3 Hyper-IgE Syndrome. Clin Infect Dis 2017; 64:1279.
57. Wolach O, Kuijpers T, Ben-Ari J, et al. Variable clinical expressivity of STAT3 mutation in hyperimmunoglobulin E syndrome: genetic and clinical studies of six patients. J Clin Immunol 2014; 34:163.
58. Siegel AM, Stone KD, Cruse G, et al. Diminished allergic disease in patients with STAT3 mutations reveals a role for STAT3 signaling in mast cell degranulation. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:1388.
59. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome in the USIDNET Registry. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6:996.
60. Olaiwan A, Chandesris MO, Fraitag S, et al. Cutaneous findings in sporadic and familial autosomal dominant hyper-IgE syndrome: a retrospective, single-center study of 21 patients diagnosed using molecular analysis. J Am Acad Dermatol 2011; 65:1167.
61. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitis and the newborn rash of hyper-IgE syndrome. Arch Dermatol 2004; 140:1119.
62. Cho C, Ferdman RM, Church JA, Ong PY. Skin-deep clues to a complex disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104:93.
63. Shyur SD, Hill HR. Immunodeficiency in the 1990s. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:595.
64. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE syndrome with recurrent infections–an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340:692.
65. Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev 2005; 203:244.
66. Freeman AF, Kleiner DE, Nadiminti H, et al. Causes of death in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1234.
67. Freeman AF, Davis J, Anderson VL, et al. Pneumocystis jiroveci infection in patients with hyper-immunoglobulin E syndrome. Pediatrics 2006; 118:e1271.
68. Vinh DC, Sugui JA, Hsu AP, et al. Invasive fungal disease in autosomal-dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1389.
69. Shyur SD, Hill HR. Job's syndrome of hyperimmunoglobulin E and recurrent infections. In: Current therapy in allergy, immunology, and rheumatology, Lichtenstein LM, Fauci AS (Eds), Mosby-Year Book, Inc, Saint Louis, MO 1992. p.322.
70. Melia E, Freeman AF, Shea YR, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial infections in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:617.
71. Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, et al. Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2005; 41:1217.
72. Antachopoulos C, Walsh TJ, Roilides E. Fungal infections in primary immunodeficiencies. Eur J Pediatr 2007; 166:1099.
73. Sowerwine KJ, Holland SM, Freeman AF. Hyper-IgE syndrome update. Ann N Y Acad Sci 2012; 1250:25.
74. Odio CD, Milligan KL, McGowan K, et al. Endemic mycoses in patients with STAT3-mutated hyper-IgE (Job) syndrome. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1411.
75. O'Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000; 89:177.
76. Domingo DL, Freeman AF, Davis J, et al. Novel intraoral phenotypes in hyperimmunoglobulin-E syndrome. Oral Dis 2008; 14:73.
77. Scheuerman O, Hoffer V, Cohen AH, et al. Reduced bone density in patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol 2013; 33:903.
78. Sowerwine KJ, Shaw PA, Gu W, et al. Bone density and fractures in autosomal dominant hyper IgE syndrome. J Clin Immunol 2014; 34:260.
79. Kirchner SG, Sivit CJ, Wright PF. Hyperimmunoglobulinemia E syndrome: association with osteoporosis and recurrent fractures. Radiology 1985; 156:362.
80. Cohen-Solal M, Prieur AM, Prin L, et al. Cytokine-mediated bone resorption in patients with the hyperimmunoglobulin E syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1995; 76:75.
81. Urban A, NCI Lymphoma Physicians Consortium, Pittaluga S, et al. Malignancy in STAT3 Deficient Hyper IgE Syndrome. J Clin Immunol 2022; 42:699.
82. Leonard GD, Posadas E, Herrmann PC, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in Job's syndrome: a case report and literature review. Leuk Lymphoma 2004; 45:2521.
83. Kumánovics A, Perkins SL, Gilbert H, et al. Diffuse large B cell lymphoma in hyper-IgE syndrome due to STAT3 mutation. J Clin Immunol 2010; 30:886.
84. Gorin LJ, Jeha SC, Sullivan MP, et al. Burkitt's lymphoma developing in a 7-year-old boy with hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 1989; 83:5.
85. Belada D, Smolej L, Stepánková P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma in a patient with hyper-IgE syndrome: Successful treatment with risk-adapted rituximab-based immunochemotherapy. Leuk Res 2010; 34:e232.
86. Clark TJ, Herod JJ, Kehoe S, Luesley DM. The development of invasive vulvar cancer in a patient with Job's syndrome, a rare immunodeficient condition. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:468.
87. Oztop I, Demirkan B, Tarhan O, et al. The development of pulmonary adenocarcinoma in a patient with Job's syndrome, a rare immunodeficiency condition. Tumori 2004; 90:132.
88. Freeman AF, Collura-Burke CJ, Patronas NJ, et al. Brain abnormalities in patients with hyperimmunoglobulin E syndrome. Pediatrics 2007; 119:e1121.
89. Martin S, Wolters P, Billings N, et al. Neurobehavioral profiles in individuals with hyperimmunoglobulin E Syndrome (HIES) and brain white matter hyperintensities. J Clin Immunol 2013; 33:1175.
90. Yavuz H, Chee R. A review on the vascular features of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Clin Exp Immunol 2010; 159:238.
91. Gharib AM, Pettigrew RI, Elagha A, et al. Coronary abnormalities in hyper-IgE recurrent infection syndrome: depiction at coronary MDCT angiography. AJR Am J Roentgenol 2009; 193:W478.
92. de Saint-Basile G. Other well-defined immunodeficiency syndromes (The Hyper-IgE Syndrome). In: Immunologic disorders in infants and children, 5th, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2004. p.544.
93. Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, et al. Elevated serum immunoglobulin E (IgE): when to suspect hyper-IgE syndrome-A 10-year pediatric tertiary care center experience. Allergy Asthma Proc 2009; 30:23.
94. Schimke LF, Sawalle-Belohradsky J, Roesler J, et al. Diagnostic approach to the hyper-IgE syndromes: immunologic and clinical key findings to differentiate hyper-IgE syndromes from atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:611.
95. Aydin SE, Kilic SS, Aytekin C, et al. DOCK8 deficiency: clinical and immunological phenotype and treatment options – a review of 136 patients. J Clin Immunol 2015; 35:189.
96. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Atopic dermatitis, STAT3- and DOCK8-hyper-IgE syndromes differ in IgE-based sensitization pattern. Allergy 2014; 69:943.
97. Sheerin KA, Buckley RH. Antibody responses to protein, polysaccharide, and phi X174 antigens in the hyperimmunoglobulinemia E (hyper-IgE) syndrome. J Allergy Clin Immunol 1991; 87:803.
98. Leung DY, Ambrosino DM, Arbeit RD, et al. Impaired antibody responses in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Allergy Clin Immunol 1988; 81:1082.
99. Pien GC, Orange JS. Evaluation and clinical interpretation of hypergammaglobulinemia E: differentiating atopy from immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:392.
100. Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Primary immune deficiencies with aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1054.
101. Sassi A, Lazaroski S, Wu G, et al. Hypomorphic homozygous mutations in phosphoglucomutase 3 (PGM3) impair immunity and increase serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1410.
102. Zhang Y, Yu X, Ichikawa M, et al. Autosomal recessive phosphoglucomutase 3 (PGM3) mutations link glycosylation defects to atopy, immune deficiency, autoimmunity, and neurocognitive impairment. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1400.
103. Buckley RH. Other well-defined immunodeficiency syndromes (The Hyper-IgE Syndrome). In: Immunologic disorders in infants and children, 5th ed, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2004. p.550.
104. Minegishi Y, Saito M, Morio T, et al. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 2006; 25:745.
105. Kilic SS, Hacimustafaoglu M, Boisson-Dupuis S, et al. A patient with tyrosine kinase 2 deficiency without hyper-IgE syndrome. J Pediatr 2012; 160:1055.
106. Frey-Jakobs S, Hartberger JM, Fliegauf M, et al. ZNF341 controls STAT3 expression and thereby immunocompetence. Sci Immunol 2018; 3.
107. Lachover-Roth I, Lagovsky I, Shtorch-Asor A, et al. Hyper IgE Syndrome in an Isolated Population in Israel. Front Immunol 2022; 13:829239.
108. Stray-Pedersen A, Backe PH, Sorte HS, et al. PGM3 mutations cause a congenital disorder of glycosylation with severe immunodeficiency and skeletal dysplasia. Am J Hum Genet 2014; 95:96.
109. Ma CA, Stinson JR, Zhang Y, et al. Germline hypomorphic CARD11 mutations in severe atopic disease. Nat Genet 2017; 49:1192.
110. Dorjbal B, Stinson JR, Ma CA, et al. Hypomorphic caspase activation and recruitment domain 11 (CARD11) mutations associated with diverse immunologic phenotypes with or without atopic disease. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:1482.
111. Dadi H, Jones TA, Merico D, et al. Combined immunodeficiency and atopy caused by a dominant negative mutation in caspase activation and recruitment domain family member 11 (CARD11). J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1818.
112. Esparza-Gordillo J, Schaarschmidt H, Liang L, et al. A functional IL-6 receptor (IL6R) variant is a risk factor for persistent atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:371.
113. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. A biallelic mutation in IL6ST encoding the GP130 co-receptor causes immunodeficiency and craniosynostosis. J Exp Med 2017; 214:2547.
114. Béziat V, Tavernier SJ, Chen YH, et al. Dominant-negative mutations in human IL6ST underlie hyper-IgE syndrome. J Exp Med 2020; 217.
115. Chen YH, Zastrow DB, Metcalfe RD, et al. Functional and structural analysis of cytokine-selective IL6ST defects that cause recessive hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2021; 148:585.
116. Frede N, Rojas-Restrepo J, Caballero Garcia de Oteyza A, et al. Genetic Analysis of a Cohort of 275 Patients with Hyper-IgE Syndromes and/or Chronic Mucocutaneous Candidiasis. J Clin Immunol 2021; 41:1804.
117. Quie PG, Belani KR. Hyperimmunoglobulin E syndrome. In: Current therapy in allergy, immunology, and rheumatology, Lichtenstein LM, Fauci AS (Eds), Mosby-Year Book, Inc, Saint Louis, MO 1988. p.313.
118. Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11:133.
119. Freeman AF, Renner ED, Henderson C, et al. Lung parenchyma surgery in autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol 2013; 33:896.
120. Shimizu D, Otani S, Sugimoto S, et al. Lung Transplantation for Bronchiectasis Due to Hyperimmunoglobulin E Syndrome. Ann Thorac Surg 2022; 113:e251.
121. Petrak BA, Augustine NH, Hill HR. Recombinant human interferon gamma treatment of patients with Job's syndrome of hyperimmunoglobulin E and recurrent infections. Clin Res 1994; 42:1A.
122. King CL, Gallin JI, Malech HL, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyperimmunoglobulin E recurrent-infection syndrome by interferon gamma. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86:10085.
123. Kimata H. High-dose intravenous gamma-globulin treatment for hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Allergy Clin Immunol 1995; 95:771.
124. Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:153.
125. Wakim M, Alazard M, Yajima A, et al. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81:153.
126. Alonso-Bello CD, Jiménez-Martínez MDC, Vargas-Camaño ME, et al. Partial and Transient Clinical Response to Omalizumab in IL-21-Induced Low STAT3-Phosphorylation on Hyper-IgE Syndrome. Case Reports Immunol 2019; 2019:6357256.
127. James AE, West L, Schloss K, et al. Treatment of STAT3-deficient hyper-immunoglobulin E syndrome with monoclonal antibodies targeting allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:1367.
128. Sogkas G, Hirsch S, Jablonka A, et al. Dupilumab to treat severe atopic dermatitis in autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Clin Immunol 2020; 215:108452.
129. Staudacher O, Krüger R, Kölsch U, et al. Relieving job: Dupilumab in autosomal dominant STAT3 hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:349.
130. Staines Boone AT, Alcántara-Montiel JC, Sánchez-Sánchez LM, et al. Zoledronate as effective treatment for minimal trauma fractures in a child with STAT3 deficiency and osteonecrosis of the hip. Pediatr Blood Cancer 2016; 63:2054.
131. Meixner I, Hagl B, Kröner CI, et al. Retained primary teeth in STAT3 hyper-IgE syndrome: early intervention in childhood is essential. Orphanet J Rare Dis 2020; 15:244.
132. Information on the safety of breast implants. The American Society of Plastic and Reconstructive Surgeons and the American Society for Aesthetic Plastic Surgery. Colo Med 1988; 85:487.
133. Parisi X, Bergerson J, Urban A, et al. Obstetric and Gynecological Care in Patients with STAT3-Deficient Hyper IgE Syndrome. J Clin Immunol 2020; 40:1048.
134. Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, et al. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. Am J Med 1998; 105:162.
135. Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant 2000; 25:1303.
136. Goussetis E, Peristeri I, Kitra V, et al. Successful long-term immunologic reconstitution by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation cures patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:392.
137. Yanagimachi M, Ohya T, Yokosuka T, et al. The Potential and Limits of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Autosomal Dominant Hyper-IgE Syndrome. J Clin Immunol 2016; 36:511.
138. Patel NC, Gallagher JL, Torgerson TR, Gilman AL. Successful haploidentical donor hematopoietic stem cell transplant and restoration of STAT3 function in an adolescent with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. J Clin Immunol 2015; 35:479.