dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Các thuật ngữ “thiếu máu miễn dịch nguyên phát” và “các lỗi bẩm sinh của miễn dịch” chỉ các bệnh do khiếm khuyết di truyền của hệ thống miễn dịch. Nhiều rối loạn riêng biệt đã được mô tả 1. Hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp là một nhóm rối loạn không đồng nhất phát sinh từ sự rối loạn trong sự phát triển và chức năng của cả tế bào T và B (miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể) và cũng có thể liên quan đến tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Suy giảm miễn dịch kết hợp được gọi là “nặng” khi chúng dẫn đến tử vong sớm do nhiễm trùng quá tải, thường là trong năm đầu đời. Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) có thể được phân loại là SCID điển hình hoặc, nếu ít nghiêm trọng hơn, SCID rò rỉ dựa trên mức độ thiếu hụt định tính và định lượng của tế bào T. (Xem “Các lỗi bẩm sinh của miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Phân loại”.)

Tổng quan về SCID, bao gồm các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán, được trình bày tại đây. Các suy giảm miễn dịch kết hợp chính, bao gồm nhiều nguyên nhân gây SCID, được thảo luận chi tiết riêng:

(Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

(Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng liên kết X (X-SCID)”.)

(Xem “Thiếu hụt adenosine deaminase: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

(Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

(Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) với thiếu hụt JAK3”.)

(Xem “Thiếu hụt ZAP-70”.)

(Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”.)

(Xem “Các rối loạn phức hợp thụ thể tế bào T CD3 gây suy giảm miễn dịch”.)

(Xem “Suy giảm miễn dịch hội chứng”.)

DỊCH TỄ HỌC

Một nghiên cứu sử dụng dữ liệu sàng lọc sơ sinh về ЅCΙD từ 11 tiểu bang ở Hoa Kỳ đã tìm thấy tỷ lệ mắc ЅCΙD là 1 trên 58.000 trẻ sinh sống (Khoảng tin cậy 95%, từ 1 trên 46.000 đến 1 trên 80.000), bao gồm SCID điển hình, ЅCID rò rỉ và hội chứng Omenn 2. Tỷ lệ mắc SCΙD lặn tự thể cao hơn ở các nền văn hóa mà hôn nhân cận huyết phổ biến 3,4. (Xem bên dưới ‘Phân loại SCID’ và “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

SINH LÝ BỆNH

SCID là một hội chứng gây ra bởi các đột biến trong bất kỳ gen nào trong số nhiều gen mà sản phẩm của chúng rất quan trọng đối với sự phát triển và chức năng của tế bào T, và một số gen cũng ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Tuy nhiên, rối loạn chức năng nghiêm trọng của tế bào T ngăn cản khả năng miễn dịch dịch thể hiệu quả vì tế bào B cần tín hiệu từ tế bào T để sản xuất kháng thể.

Tế bào NK, một tập hợp tế bào lympho không phải T và không phải B, thể hiện hoạt tính độc tế bào, phát triển thông qua một con đường khác biệt so với tế bào B và T. Tế bào NK có mặt ở khoảng 50 phần trăm bệnh nhân SCID và có thể cung cấp mức độ bảo vệ chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn và vi-rút ở những bệnh nhân này. Xác định sự hiện diện hoặc vắng mặt của tế bào NK cũng hữu ích trong việc hướng dẫn phân tích đột biến ở bệnh nhân SCID. Sinh lý bệnh của SCID được xem xét chi tiết hơn trong các chủ đề SCID cụ thể.

DI TRUYỀN HỌC

Danh sách các khiếm khuyết gen đã biết gây ra ЅCІD được trình bày trong hai phần đầu của bảng (bảng 1). Hình thức di truyền phổ biến nhất của SCID điển hình là đột biến gen liên kết X IԼ2RG, mã hóa chuỗi gamma thụ thể interleukin 2, còn được gọi là chuỗi gamma thụ thể cytokine chung (gamma-c). Ngược lại, đột biến gen tái tổ hợp hoạt hóa tự thể (autosomal recessive) 1 (RAG1) và gen tái tổ hợp hoạt hóa 2 (RAG2) thường gây ra SCID rò rỉ (leaky SCID) hơn.

Tất cả các nguyên nhân khác gây ЅCІD cũng di truyền theo kiểu tự thể lặn và là do đột biến trong các gen liên quan đến các protein điều chỉnh tín hiệu cytokine, tín hiệu qua thụ thể kháng nguyên tế bào T (TCR), tái tổ hợp TCR và immunoglobulin V(D)J (tái tổ hợp các vùng biến đổi, nối và đa dạng của gen thụ thể tế bào T và gen immunoglobulin), và nhiều con đường trao đổi chất tế bào khác nhau. Các khiếm khuyết di truyền tự thể lặn khác thường được xác định gây ra ЅCІD xảy ra ở gen chuỗi alpha thụ thể interleukin 7 (IL7R), gen Janus kinase 3 (JAK3), gen protein sửa chữa liên kết chéo axit deoxyribonucleic (DNA) 1C hoặc Artemis (DCLRE1C), và gen adenosine deaminase (ADA).

Trong một báo cáo của Hiệp hội Điều trị Thiếu hụt Miễn dịch Nguyên phát về 100 bệnh nhân ЅCІD được chẩn đoán và theo dõi tiền cứu ghép, 87 phần trăm có khiếm khuyết di truyền được xác định, và 12 gen liên quan khác nhau đã được báo cáo trong số 100 bệnh nhân 5.

PHÂN LOẠI SCID

Trong quá khứ, các hội chứng SCID được phân loại là T-B+NK+, T-B+NK-, T-B-NK+, hoặc T-B-NK- dựa trên hồ sơ các phân nhóm tế bào lympho. Hầu hết bệnh nhân SCID có số lượng tế bào T tự thân thấp đến vắng mặt, trong khi số lượng tế bào B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), bất kể tình trạng chức năng của các tế bào này, thường rơi vào các loại trên (bảng 1). Tuy nhiên, một số bệnh nhân SCID rò rỉ hoặc không điển hình, cũng như bệnh nhân mắc hội chứng Omenn, có thể có số lượng tế bào T tổng thể bình thường hoặc thậm chí cao hơn dự kiến, nhưng các tế bào này chủ yếu có kiểu hình tế bào trí nhớ (CD45RO+).

Gen đột biến chịu trách nhiệm cho phần lớn các trường hợp SCID có thể được xác định vì chẩn đoán dựa trên trình tự gen đã có sẵn 6. Do đó, việc tham chiếu SCID theo khiếm khuyết phân tử cụ thể sau khi xác định là phù hợp hơn, đặc biệt vì kiểu gen có thể ảnh hưởng đến các quyết định liên quan đến phác đồ điều trị và cũng có ý nghĩa đối với nguy cơ biến chứng sau điều trị và/hoặc các biểu hiện không miễn dịch cụ thể của gen. (Xem ‘Di truyền học’ ở trên và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Trình bày lâm sàng

Ở trẻ sơ sinh được xác định mắc SCID qua sàng lọc sơ sinh, hầu hết có vẻ ngoài khỏe mạnh khi đánh giá lần đầu.

Trong trường hợp không có sàng lọc sơ sinh dựa trên dân số, chẩn đoán thường bị trì hoãn vài tháng vì trẻ sơ sinh mắc SCID về mặt bên ngoài trông bình thường, kháng thể immunoglobulin G (IgG) có nguồn gốc từ mẹ được truyền qua nhau thai cung cấp một số sự bảo vệ trong những tháng đầu đời, và trẻ sơ sinh rất nhỏ có khả năng cách ly tương đối khỏi việc tiếp xúc với nhiễm trùng.

Các triệu chứng kinh điển của SCID điển hình không được chẩn đoán khi sinh là nhiễm trùng tái phát, ngày càng nặng, tiêu chảy mạn tính và suy dinh dưỡng (FTT) 7. Tăng tiêu hao năng lượng khi nghỉ ngơi (tăng chuyển hóa) phổ biến hơn ở bệnh nhân SCID bị FTT và có thể góp phần gây ra nó 8. SCID, theo định nghĩa, là bệnh gây tử vong phổ quát trong năm hoặc hai năm đầu đời nếu không được điều trị bằng liệu pháp xác định. (Xem ‘Điều trị’ ở dưới.)

Khám thể chất ở trẻ sơ sinh mắc SCID có thể cho thấy ổ nhiễm trùng, chẳng hạn như nấm miệng. Ngoài ra, mô bạch huyết ngoại vi có thể nhận biết được (hạch amidan, hạch mũi sau, hạch nách/bẹn) thường vắng mặt, ngoại trừ hội chứng Omenn, trong đó có thể tìm thấy hạch to và phát ban đỏ toàn thân. (Xem “Nhận biết suy giảm miễn dịch trong ba tháng đầu đời”.)

Tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng

Việc thiếu cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể đặc hiệu ở bệnh nhân mắc ЅCID dẫn đến tình trạng nhạy cảm sâu sắc với nhiễm trùng:

Nấm Candida niêm mạc và da dai dẳng là một phát hiện sớm phổ biến.

Nhiễm trùng với các mầm bệnh virus phổ biến, chẳng hạn như adenovirus, cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV), rotavirus, norovirus, virus hợp bào hô hấp (RSV), virus varicella zoster (VZV), virus herpes simplex (HHSV), virus sởi, virus cúm, và virus parainfluenza 3, thường gây tử vong.

Nhiễm trùng cơ hội với các sinh vật bình thường không gây bệnh, chẳng hạn như Pneumocystis jirovecii, xảy ra thường xuyên.

Các sinh vật vắc-xin sống giảm độc lực, chẳng hạn như virus bại liệt đường miệng, rotavirus, varicella, sởi/quai bị/rubella (MMR), và Bacillus Calmette-Guérin (BCG), có thể gây nhiễm trùng nghiêm trọng, lan rộng hoặc tử vong 9. (Xem “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Vắc-xin sống’.)

Thiếu bóng tuyến ức

Việc thiếu bóng tuyến ức trên X-quang ngực (hình ảnh 1) là một phát hiện điển hình ở trẻ sơ sinh mắc SCID nhưng không được coi là thành phần cần thiết của việc đánh giá sau khi sàng lọc SCID sơ sinh dựa trên vòng cắt bỏ thụ thể tế bào T (TREC) bất thường. Ngoài ra, một số dạng di truyền của SCID có liên quan đến nhạy cảm với bức xạ; do đó, không khuyến nghị chụp X-quang ngực cho tất cả trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc SCID một cách phổ quát. Hơn nữa, sự hiện diện của bóng tuyến ức không loại trừ SCID, vì tuyến ức đôi khi có thể nhìn thấy trong các dạng hiếm của SCID (ví dụ: thiếu hụt coronin 1A và CD3 delta) 10. Hơn nữa, trẻ sơ sinh không mắc SCID, nhưng bị căng thẳng chuyển hóa nghiêm trọng do nhiễm trùng nặng hoặc quá mức, suy dinh dưỡng nặng, hoặc bệnh nặng khác, có thể bị teo tuyến ức nhanh đến mức không còn thấy rõ trên X-quang ngực. Tuy nhiên, việc thiếu bóng tuyến ức vẫn cần được đánh giá miễn dịch.

Bệnh ghép chống vật chủ

Bệnh nhân mắc ЅCID cũng có thể bị bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) trước khi điều trị dứt điểm bằng ghép tủy do:

Sự đi qua nhau thai của các tế bào T mẹ phản ứng dị loại

Truyền máu, hồng cầu hoặc sản phẩm tiểu cầu chưa được khử trùng chứa các tế bào lympho sống, có thể dẫn đến GVHD gây tử vong nhanh chóng

Các bất thường trong xét nghiệm

Các phát hiện điển hình

Giảm tổng số lymphocyte trong xét nghiệm máu toàn bộ và phân biệt là dấu hiệu đặc trưng của ЅCІD nhưng có thể không xảy ra trong trường hợp SCІD với số lượng lớn tế bào B và/hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Tại Hoa Kỳ và các quốc gia/khu vực khác có xét nghiệm ЅCІD sàng lọc sơ sinh, dấu hiệu ban đầu phổ biến nhất của ЅCІD là số lượng TREC thấp được phát hiện trong sàng lọc sơ sinh ЅCID. Các bất thường xét nghiệm được quan sát thấy trong ЅCІD điển hình bao gồm số lượng tế bào T thấp đến vắng mặt, được đo bằng phương pháp đếm tế bào T bằng lưu lượng kế; tỷ lệ tế bào T ngây thơ thấp, chẳng hạn như tế bào T mang dấu chuẩn bề mặt tế bào CD45RA; và các bất thường trong các gen SCID đã biết. Có thể có sự hiện diện của tế bào T từ mẹ. Các nghiên cứu xét nghiệm cần thiết để xác nhận chẩn đoán được thảo luận bên dưới. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’ và ‘Các nghiên cứu xác nhận’ bên dưới.)

Các nghiên cứu bổ sung

Các xét nghiệm phòng thí nghiệm khác có thể được thực hiện như một phần của quá trình đánh giá nhưng không cần thiết cho chẩn đoán ban đầu SCID bao gồm những mục sau (xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”):

Số lượng tế bào B và NK – Các số lượng này có thể thấp, tùy thuộc vào khiếm khuyết cụ thể, và cũng nên được định lượng bằng tế bào dòng chảy. (Xem “Tế bào dòng chảy để chẩn đoán các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần về ‘Tế bào B’ và “Tế bào dòng chảy để chẩn đoán các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần về ‘Tế bào tiêu diệt tự nhiên’.)

Đánh giá độ nhạy bức xạ – Đánh giá này được thực hiện ở những bệnh nhân được phát hiện có các biến thể có ý nghĩa chưa xác định trong các gen có liên quan đến SCID và độ nhạy bức xạ. Sự hiện diện của độ nhạy bức xạ có thể ảnh hưởng đến tính an toàn của các phương thức chẩn đoán hình ảnh cũng như lựa chọn phác đồ điều trị được sử dụng cho ghép tế bào máu (HCT). (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh sự, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘Đánh giá độ nhạy bức xạ’.)

Mức độ immunoglobulin định lượng – Hạ gammaglobulin máu thường được tìm thấy nhưng có thể bị che khuất do sự hiện diện của IgG từ mẹ trong máu ở trẻ sơ sinh nếu chỉ đo IgG. Nồng độ huyết thanh của immunoglobulin M (IgM) và immunoglobulin A (IgA) thường rất thấp, mặc dù chúng có thể thấp do các nguyên nhân khác, chẳng hạn như hạ gammaglobulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh hoặc các khiếm khuyết kháng thể nguyên phát khác. IgE có thể dao động từ gần như vắng mặt đến tăng cao rõ rệt trong trường hợp hội chứng Omenn, một dạng SCID rò rỉ trong đó chức năng gen một phần được giữ lại, dẫn đến các biểu hiện miễn dịch rối loạn. (Xem “Hạ gammaglobulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh” và “SCID T-B-NK+: Sinh sự, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘Các đặc điểm bổ sung’.)

Đáp ứng kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên – Đáp ứng kháng thể đặc hiệu bị suy giảm nghiêm trọng. Tuy nhiên, việc xét nghiệm chúng là không hữu ích nếu nghi ngờ SCID ở trẻ sơ sinh, vì kết quả ở trẻ dưới sáu tháng tuổi bị nhiễu bởi sự hiện diện của kháng thể IgG từ mẹ. Điều này cũng đúng nếu trẻ đã được thay thế bằng globulin miễn dịch. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”, phần về ‘Đo lường chức năng kháng thể’.)

Đáp ứng kháng nguyên của tế bào T – Tình trạng mất khả năng phản ứng da với kháng nguyên hồi tưởng là phổ biến, nhưng xét nghiệm này không đáng tin cậy dưới một tuổi. Các xét nghiệm in vitro về đáp ứng kháng nguyên của tế bào T có thể được sử dụng sau khi trẻ được tiêm chủng. Do đó, việc xét nghiệm đáp ứng kháng nguyên thường không cần thiết trong bối cảnh đánh giá SCID. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”, phần về ‘Xét nghiệm tăng sinh chức năng tế bào T’.)

CHẨN ĐOÁN

Khi nào cần nghi ngờ SCID

Trước khi sàng lọc sơ sinh được sử dụng rộng rãi ở Hoa Kỳ, hầu hết bệnh nhân được xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng nhiễm trùng hoặc tiền sử gia đình. Chẩn đoán SCID nên được nghi ngờ ở trẻ em có bất kỳ dấu hiệu nào sau đây (xem “Tiếp cận trẻ bị nhiễm trùng tái phát”, mục ‘Các đặc điểm lâm sàng gợi ý thiếu máu miễn dịch nguyên phát’):

Kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính với SCID (xem “Sàng lọc sơ sinh các bệnh di truyền về miễn dịch”, mục ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’)

Giảm bạch cầu lympho không rõ nguyên nhân

Sốt tái phát

Suy dinh dưỡng (FTT)

Tiêu chảy mạn tính

Tái phát các đợt nấm miệng, loét miệng, hoặc nhiễm trùng do virus hợp bào hô hấp (RSV), virus herpes đơn nhân (NSV), virus varicella zoster (VΖV), virus sởi, virus cúm, hoặc virus parainfluenza 3

Các phản ứng bất lợi (biến chứng nhiễm trùng) do vắc-xin sống, chẳng hạn như Bacillus Calmette-Guérin (BCG), vắc-xin rotavirus, hoặc vắc-xin varicella

Tiền sử gia đình mắc SCID (thường gặp ở dưới 20 phần trăm trường hợp)

Các nghiên cứu xác nhận

Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cần thiết để xác nhận chẩn đoán bao gồm:

Số lượng tế bào lympho tuyệt đối (so với phạm vi tham chiếu điều chỉnh theo tuổi) – Thường có số lượng tế bào lympho tuyệt đối thấp (<2500 tế bào/microL) 11 vì tuyến ức thường nhỏ và không có tế bào lympho. Thỉnh thoảng, số lượng tế bào lympho tuyệt đối là bình thường. Điều này có thể do số lượng tế bào B cao hoặc sự hiện diện của tế bào T của mẹ được truyền qua nhau thai. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Công thức máu toàn phần với phân biệt và phết máu’.)

Số lượng tế bào T CD3+ – Bất thường của các quần thể con tế bào lympho được xác định bằng tế bào học dòng chảy có thể khác nhau tùy thuộc vào khiếm khuyết phân tử cụ thể (bảng 1). Tế bào T CD3+ tự thân là <50 tế bào/microL trong ЅCΙD điển hình và thường nằm trong khoảng 50 đến <1000 tế bào/microL trong ЅCID rò rỉ/không điển hình. Số lượng tế bào T có thể bình thường hoặc cao trong một số trường hợp do sự hiện diện của tế bào T của mẹ trong tuần hoàn ngoại vi (ЅCІD điển hình) hoặc sự mở rộng bất thường của một vài dòng tế bào (ví dụ: hội chứng Omenn). Trong những trường hợp này, có sự ưu thế của tế bào T trí nhớ (CD45RO+) hơn là tế bào T ngây thơ (CD45RA+). (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Tế bào học dòng chảy cho các quần thể tế bào’.)

Tỷ lệ các quần thể tế bào T ngây thơ – Đánh giá các quần thể tế bào T ngây thơ, sử dụng các phương pháp dựa trên tế bào học dòng chảy, phổ biến nhất là đánh giá tỷ lệ tế bào T CD4/CD45RA+ so với tế bào T trí nhớ (CD4/CD45RO+) hoặc tổng số tế bào CD4. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Tế bào học dòng chảy cho các quần thể tế bào’.)

Xét nghiệm di truyền – Xét nghiệm di truyền để xác định xem có các biến thể bệnh lý trong các gen cụ thể liên quan đến ЅCІD hay không. Điều này thường được thực hiện nhất thông qua xét nghiệm dựa trên bảng (panel-based testing) có sẵn trên thị trường. Trong trường hợp xét nghiệm dựa trên bảng không mang tính chẩn đoán, có thể áp dụng phương pháp khách quan bằng xét nghiệm toàn bộ vùng mã hóa (whole exome) hoặc toàn bộ bộ gen (whole genome). (Xem “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ thiếu hụt miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng tự viêm”.)

Xét nghiệm sự cấy ghép của mẹ qua nhau thai (TME) – Xét nghiệm này thường được thực hiện cùng với phòng thí nghiệm phân loại tế bào gốc/kháng nguyên bạch cầu người (HLA) tại các trung tâm thực hiện ghép tế bào máu (HCT). Về mặt lâm sàng, sự hiện diện của sự cấy ghép của mẹ có thể dẫn đến nhu cầu ức chế miễn dịch để điều trị các triệu chứng từ tế bào T của mẹ phản ứng dị và/hoặc sử dụng phác đồ điều kiện hóa mạnh hơn trước khi ghép hoặc liệu pháp gen. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”.)

Xét nghiệm tính oligoclonal của thụ thể tế bào T (TCR) – Hoặc phân tích bằng phổ loại (spectratyping) hoặc đánh giá dựa trên tế bào học dòng chảy về sự đa dạng của đoạn TCRVb được sử dụng làm chỉ số thay thế cho sự đa dạng TCR tổng thể. (Xem “Rối loạn phức hợp thụ thể tế bào T CD3 gây suy giảm miễn dịch”, phần ‘Tổng quan về sinh học thụ thể tế bào T’.)

Đáp ứng tăng sinh của tế bào T với mitogen hoặc CD3 – Đáp ứng tăng sinh của tế bào T có thể thấp, và đây là một trong những tiêu chí có thể được sử dụng để xác nhận chẩn đoán ЅCΙD rò rỉ/không điển hình 2,12-14. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Xét nghiệm tăng sinh chức năng tế bào T’.)

Tiêu chí chẩn đoán SCID điển hình

Hiệp hội Điều trị Thiếu hụt Miễn dịch Nguyên phát đã phát triển các thông số chẩn đoán cập nhật vào năm 2022 dựa trên đánh giá tiền cứu của trẻ sơ sinh mắc SCΙD 15-17.

Để chẩn đoán ЅCID điển hình, bệnh nhân phải có số lượng tế bào T (CD3) toàn phần <50 tế bào/microL, và một trong các điều sau:

Một biến thể bệnh lý đã biết trong gen liên quan đến ЅCΙD

Vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) thấp hoặc vắng mặt

Ít hơn 20 phần trăm tế bào T CD4 ngây thơ

ЅCІD điển hình cũng có thể được chẩn đoán ở bất kỳ bệnh nhân nào có TME của tế bào T, bất kể số lượng tế bào T.

Chẩn đoán SCID rò rỉ hoặc không điển hình

SCID rò rỉ hoặc không điển hình là do đột biến giảm chức năng trong một gen SCID xác định, cho phép phát triển một số tế bào T, thường có chức năng kém và đa dạng hạn chế. Các trường hợp này có thể được phát hiện qua sàng lọc sơ sinh hoặc có các triệu chứng nhẹ hơn và/hoặc biểu hiện muộn hơn so với những trường hợp bị mất chức năng hoàn toàn của sản phẩm gen. Chẩn đoán SCID rò rỉ hoặc không điển hình đòi hỏi phải đánh giá toàn diện về kiểu gen tiềm năng, số lượng tế bào T, đa dạng và chức năng.

Tiêu chí chẩn đoán SCID rò rỉ hoặc không điển hình

Tất cả bệnh nhân mắc SCID rò rỉ hoặc không điển hình phải đáp ứng hai trong ba thông số tế bào T sau:

Số lượng tế bào T thấp so với tuổi (số lượng tế bào T tổng [CD3] từ 50 đến 1000 tế bào/microL)

Tế bào T đa dòng (Oligoclonal T cells)

TREC bất thường hoặc <20 phần trăm tế bào T CD4 là tế bào ngây thơ (naïve)

Bệnh nhân cũng phải thể hiện biến thể gen bệnh lý hoặc giảm tăng sinh.

Ngoài ra, tất cả bệnh nhân mắc SCID rò rỉ/không điển hình phải không có:

Một loại SCID phụ khác

Suy giảm miễn dịch kết hợp với kiểu gen đã biết

Rối loạn tuyến ức

Rối loạn khác với số lượng tế bào T thấp

Bằng chứng về TME

Tiêu chí chẩn đoán hội chứng Omenn

Một số bệnh nhân có đột biến hypomorphic trong các gen SCΙD đã biết sẽ phát triển các triệu chứng của hội chứng Omenn, trong đó tế bào T oligoclonal gây phát ban da, hạch to, gan lách to và tăng số lượng eosinophil cùng immunoglobulin E (IgE). Các tiêu chí chẩn đoán hội chứng Omenn bao gồm những điều sau:

Ít nhất 80 phần trăm tế bào T CD4 có kiểu hình trí nhớ CD45RO+.

Sự hiện diện của biến thể gen bệnh lý trong gen ЅCΙD đã biết.

Phát ban toàn thân, thường là đỏ mà không có TME.

Ít nhất hai trong số những điều sau:

Số lượng eosinophil tuyệt đối >800 tế bào/microL

Tăng IgE

TREC bất thường

Hạch to

Gan hoặc lách to

Tế bào T oligoclonal

Phát hiện sự cấy ghép tế bào T của mẹ

Tất cả trẻ sơ sinh có chẩn đoán tiềm năng SCID nên được đánh giá về TME của tế bào T. Ở một số trẻ sơ sinh mắc ЅCΙD, các tế bào T của mẹ đi qua nhau thai và vào tuần hoàn của thai nhi và có thể tăng lên mức >8000 tế bào/microL 18,19. Điều này có thể khiến tổng số tế bào T có vẻ “bình thường.” Một chỉ số cho thấy TME đã xảy ra là sự ưu thế hơn của tế bào T CD4+ hoặc CD8+ vì các tế bào được cấy ghép từ mẹ là oligoclonal. Tuy nhiên, kiểu hình này không phải lúc nào cũng rõ ràng. Phần lớn các tế bào T được cấy ghép từ mẹ có kiểu hình hoạt hóa hoặc bộ nhớ (chúng biểu hiện CD45RO). Tế bào T bình thường của trẻ sơ sinh chủ yếu là naïve (tức là chúng biểu hiện CD45RA). Các dấu ấn bề mặt tế bào này có thể được đo bằng đo tế bào dòng chảy (flow cytometry). Cần thực hiện xét nghiệm phân tử về sự dị hợp tử của mẹ.(Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”, phần về ‘Tế bào T bộ nhớ’ và “Đo tế bào dòng chảy để chẩn đoán các rối loạn miễn dịch bẩm sinh”.)

Chẩn đoán tiền làm tổ và tiền sản

Việc sử dụng xét nghiệm di truyền phôi thai trước khi làm tổ kết hợp với thụ tinh trong ống nghiệm là một lựa chọn khi có tiền sử người thân mắc SCΙD và biết được khiếm khuyết phân tử cụ thể. Trong trường hợp thụ thai tự nhiên, chẩn đoán tiền sản có thể được thực hiện bằng các xét nghiệm di truyền trên dịch ối hoặc tế bào nhau thai 20. Tuy nhiên, có nguy cơ nhỏ mất thai trong cả chọc ối và sinh thiết tế bào nhau thai. Trong những trường hợp này, xét nghiệm sau sinh là cần thiết để xác nhận các phát hiện tiền sản, ngay cả đối với trẻ sơ sinh được cho là không bị ảnh hưởng.

Sàng lọc sơ sinh

Một phương pháp tiết kiệm chi phí để sàng lọc trẻ sơ sinh bị giảm bạch cầu T sử dụng các đốm máu khô (DBS) để đo TRECs như một dấu ấn sinh học của tế bào T ngây thơ. Phương pháp sàng lọc SCID và các rối loạn khác thiếu tế bào T này đã được bổ sung vào bảng sàng lọc sơ sinh tiêu chuẩn được khuyến nghị ở Hoa Kỳ vào năm 2010. Tất cả các tiểu bang ở Hoa Kỳ đều thực hiện sàng lọc sơ sinh ЅCID phổ quát, và một số quốc gia khác đã thiết lập sàng lọc SCID hoặc bắt đầu các dự án thí điểm 14,21-23. Sàng lọc sơ sinh cho ЅCID và các lỗi bẩm sinh về miễn dịch khác được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Ba tình trạng phổ biến nhất có biểu hiện tương tự SCID ở những người chưa được sàng lọc sơ sinh là suy dinh dưỡng cực độ, các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp khác và nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV)/hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

Suy dinh dưỡng cực độ – Suy dinh dưỡng cực độ có thể có biểu hiện giống SCID, bao gồm nhiễm trùng cơ hội. Chức năng tế bào T nhanh chóng trở lại bình thường khi dinh dưỡng đầy đủ được thiết lập. Trẻ sơ sinh bị giãn bạch huyết ruột thường có tình trạng giảm bạch cầu nghiêm trọng và giảm globulin máu, và đã bị chẩn đoán nhầm là mắc SCID. Ở những bệnh nhân này, thường có bằng chứng mất protein qua ruột (hạ albumin máu, tăng alpha-1-antitrypsin trong phân). Thiếu hấp thu folate di truyền do đột biến gen vận chuyển folate ghép cặp proton (PCFT) cũng có thể mô phỏng SCID 24. Những bệnh nhân này sẽ có tình trạng thiếu máu đi kèm mà thường không thấy trong SCID, và tình trạng thiếu máu cũng như chức năng miễn dịch của họ phản ứng với việc bổ sung leucovorin (axit folinic). (Xem “Suy dinh dưỡng ở trẻ em trong môi trường nguồn lực hạn chế: Đánh giá lâm sàng” và “Nguyên nhân và sinh lý bệnh của thiếu vitamin B12 và folate”, phần ‘Rối loạn di truyền (folate)’.)

Suy giảm miễn dịch kết hợp khác – Các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp khác có thể có nhiều yếu tố trong biểu hiện lâm sàng của SCID, bao gồm nhiễm trùng cơ hội. Một số bệnh nhân mắc hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2) hoặc hội chứng CHARGE (lỗ khe mắt, dị tật tim, hẹp môn niệu, chậm phát triển, dị tật bộ phận sinh dục và tai) có thể bị vô căn tuyến ức hoặc thiếu tế bào T một phần, và các đặc điểm hội chứng của họ có thể vắng mặt, tinh tế hoặc không được nhận ra. Thiếu hụt DGS một phần là nguyên nhân di truyền không phải SCID phổ biến nhất gây giảm bạch cầu tế bào T 14,25. Việc xét nghiệm di truyền để loại trừ các chẩn đoán này nên được hoàn thành trước khi ghép tế bào máu (NCT) vì vô căn tuyến ức sẽ không cải thiện nếu không ghép tuyến ức. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Các ví dụ khác về suy giảm miễn dịch kết hợp có khía cạnh tương tự SCID bao gồm 1:

Hội chứng tăng miễn dịch M liên kết X (thiếu thụ thể CD40 ligand và thiếu CD40)

Hội chứng Wiskott-Aldrich

Thiếu hụt chất sửa đổi thiết yếu NF-kappa-B (NEMO)

Thiếu hụt protein 70 liên kết chuỗi Zeta (ZAP-70)

Thiếu hụt kênh canxi

Thiếu hụt Cernunnos

Thiếu hụt phosphorylase nucleoside purine

Các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp này thường được phân biệt bằng các đặc điểm xét nghiệm và các yếu tố lâm sàng khác. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, sự khác biệt giữa SCID và suy giảm miễn dịch kết hợp không phải SCID chỉ được xác định bằng xét nghiệm phân tử. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể” và “Hội chứng tăng miễn dịch M” và “Hội chứng Wiskott-Aldrich” và “Thiếu hụt ZAP-70” và “Thiếu hụt adenosine deaminase: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Thiếu hụt phosphorylase nucleoside purine” và “SCID T-B-NK+: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Thể hiện hội chứng Omenn’.)

HIV/AIDS – Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ mắc HIV/AIDS cũng có thể có các triệu chứng điển hình của SCID như nhiễm trùng nặng tái phát, tiêu chảy mạn tính và suy dinh dưỡng (FTT) 26. Các phát hiện có thể phân biệt HIV/AIDS với SCID, đặc biệt là ở giai đoạn đầu của bệnh, bao gồm số lượng vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) bình thường khi sàng lọc sơ sinh, sự hiện diện của bóng tuyến ức trên phim chụp ngực, số lượng bạch cầu bình thường với số lượng tế bào T CD8+ tăng cao, sự tăng sinh bạch cầu bình thường với mitogen và kháng nguyên, và mức immunoglobulin huyết thanh tăng cao. Ở trẻ sơ sinh, thường tìm thấy kháng thể HIV của mẹ, và DNA HIV được phát hiện bằng phản ứng chuỗi polymerase (PCR). (Xem “Nhiễm HIV ở trẻ em: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và kết quả” và “Nhiễm HIV ở trẻ em: Xét nghiệm chẩn đoán ở trẻ dưới 18 tháng tuổi”.)

QUẢN LÝ BAN ĐẦU

Tổng quan

Bệnh nhân nghi ngờ mắc SCІD cần các biện pháp bảo vệ để ngăn ngừa nhiễm trùng và đánh giá miễn dịch dịch thể và tế bào càng sớm càng tốt. Khi chẩn đoán ЅCID có khả năng được đưa ra, các kế hoạch điều trị dứt điểm nên được thực hiện ngay lập tức. Quản lý y tế đối với bệnh nhân mắc hoặc nghi ngờ mắc các rối loạn miễn dịch bẩm sinh bao gồm các biện pháp cách ly và phòng ngừa liên quan đến các sản phẩm máu, tránh tiêm chủng sống, và điều trị kháng nhiễm trước khi chẩn đoán và điều trị dứt điểm bằng ghép tạng hoặc liệu pháp gen. Các biện pháp này được thảo luận chi tiết hơn ở các phần khác. (Xem “Rối loạn miễn dịch bẩm sinh (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý” và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong rối loạn miễn dịch bẩm sinh” và “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc rối loạn miễn dịch bẩm sinh”.)

Các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng ban đầu

Nhiều biện pháp để ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu thường được thực hiện trước khi chẩn đoán hoặc điều trị chính xác nếu có nghi ngờ lâm sàng hoặc xét nghiệm về SCID 7,27, mặc dù các thực hành cụ thể khác nhau đáng kể giữa các trung tâm. Các biện pháp phòng ngừa, được thảo luận chi tiết ở nơi khác, bao gồm:

Cách ly phòng ngừa để hạn chế tiếp xúc với nhiễm trùng. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”, phần ‘Các biện pháp cách ly’ và “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”, phần ‘Tư vấn cho người chăm sóc’.)

Tránh tiêm vắc-xin sống (ví dụ: sởi, quai bị và rubella [MMR]; cúm mũi; Bacillus Calmette-Guérin [BCG]; varicella; vắc-xin rotavirus miệng và polio miệng [OPV]) ở bệnh nhân. (Xem “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Vắc-xin sống’.)

Tiêm vắc-xin tăng cường được khuyến nghị cho phụ nữ mang thai trước khi sinh để cung cấp kháng thể qua nhau thai cho thai nhi khi có tiền sử trẻ bị ảnh hưởng SCID trước đó và tiêm vắc-xin bất hoạt cho cha mẹ/người chăm sóc và những người tiếp xúc gần khác sau khi sinh em bé nghi ngờ SCID. (Xem “Các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý”, phần ‘Tiêm vắc-xin cho bệnh nhân, thành viên gia đình, người chăm sóc’.)

Cẩn thận với các sản phẩm máu. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”, phần ‘Cẩn thận với các sản phẩm máu’ và “Truyền máu hồng cầu ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: Lựa chọn sản phẩm máu”, phần ‘Sản phẩm hồng cầu’.)

Các biện pháp phòng ngừa cho ăn. Hầu hết các nhà cung cấp dịch vụ y tế khuyên không nên cho con bú nếu người mẹ có kết quả dương tính huyết thanh IgG hoặc IgM với cytomegalovirus (CMV) để tránh nguy cơ lây truyền CMV cho trẻ sơ sinh bị SCID. Nhiễm virus, và đặc biệt là CMV, vẫn là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh bị SCID và đã xảy ra bất chấp sàng lọc sơ sinh khi trẻ nhận sữa mẹ trước khi chẩn đoán SCID 27. Một phân tích hồi cứu trước đây về bệnh nhân ở Vương quốc Anh báo cáo rằng nhiễm CMV chỉ được thấy ở trẻ sơ sinh SCID được nuôi bằng sữa mẹ 28. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra tỷ lệ lây truyền từ mẹ sang con thấp hơn dự kiến ở trẻ sơ sinh bị SCID (6 phần trăm) 13,29 so với tỷ lệ lây truyền ở trẻ sơ sinh non tháng (40 phần trăm) 30. Trong một loạt ca bệnh gồm 31 trẻ sơ sinh sinh ra với SCID, những trẻ có dữ liệu về thói quen cho bú và có mẹ dương tính với CMV, không thấy sự khác biệt nào về tỷ lệ lây truyền CMV giữa những trẻ được báo cáo là có cho bú (1 trên 19; 5 phần trăm) so với không cho bú (1 trên 12; 8 phần trăm) 29. Kết quả lâm sàng sau ghép tế bào máu (HCT) cũng không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Cần thêm dữ liệu để xác định liệu lợi ích của việc cho con bú có vượt trội hơn rủi ro lây truyền CMV đối với trẻ sơ sinh bị SCID hay không.

Phòng ngừa nhiễm trùng điển hình được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác (các phác đồ ví dụ được liệt kê trong bảng (bảng 2)), và thường bao gồm (xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”, phần ‘Liệu pháp kháng khuẩn dự phòng’):

Liệu pháp thay thế kháng thể bằng globulin miễn dịch (qua tĩnh mạch hoặc dưới da) (xem “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”)

Dự phòng cho viêm phổi do P. jirovecii (thường dùng với trimethoprim-sulfamethoxazole, pentamidine, hoặc atovaquone) (xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”, phần ‘Phòng ngừa’)

Phòng ngừa kháng nấm (xem “Nhiễm nấm Candida ở trẻ sơ sinh: Điều trị và phòng ngừa”)

Phòng ngừa miễn dịch virus hợp bào hô hấp (RSV) (xem “Nhiễm virus hợp bào hô hấp: Phòng ngừa ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ”)

Phòng ngừa vi-rút thuộc họ herpesvirus (ví dụ: vi-rút herpes đơn giản [HSV]); điều này đặc biệt quan trọng nếu mẹ có tổn thương NSV đang hoạt động tại thời điểm sinh hoặc nếu trẻ sơ sinh tiếp xúc với người bị loét miệng (xem “Nhiễm vi-rút herpes đơn giản sơ sinh (HSV): Quản lý và phòng ngừa”)

Đánh giá và theo dõi biến chứng sau khi chẩn đoán được xác nhận

Sàng lọc nhiễm CMV bẩm sinh hoặc mắc sau sinh, virus Epstein-Barr (EBV), virus suy giảm miễn dịch người (HIV), và các virus hô hấp khác bằng xét nghiệm phân tử, không phải xét nghiệm huyết thanh, là cần thiết sau khi xác nhận chẩn đoán SCID.

Ngoài ra, theo dõi định kỳ công thức máu toàn phần với phân biệt để phát hiện sự gia tăng số lượng tế bào lympho tuyệt đối hoặc số lượng eosinophil tuyệt đối có thể hỗ trợ quản lý bệnh nhân SCID rò rỉ/không điển hình. (Xem “Nhiễm cytomegalovirus bẩm sinh (cCMV): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Nghi ngờ lâm sàng’.)

Điều trị

Liệu pháp dứt điểm nên được theo đuổi sau khi có chẩn đoán lâm sàng về ЅCΙD điển hình hoặc rò rỉ/không điển hình, vì điều trị sớm giúp cải thiện kết quả. Chẩn đoán di truyền hữu ích để định hướng điều trị, nhưng không bắt buộc phải theo đuổi liệu pháp dứt điểm.

Liệu pháp dứt điểm phổ biến nhất cho tất cả các dạng ЅCΙD là Ghép tế bào nhân (NCT) từ người hiến khỏe mạnh phù hợp mô. Ngoài HCT để điều trị dứt điểm, liệu pháp gen cũng đã chứng minh hiệu quả trong quản lý dứt điểm đối với một số dạng di truyền của SCІD, bao gồm thiếu hụt adenosine deaminase (ADA), thiếu hụt chuỗi gamma chung (IL-2RG, SCID liên kết X), và thiếu hụt DCLRE1C (Artemis), và đang được phát triển cho các dạng ЅCΙD khác. Liệu pháp gen có lợi thế so với HCT vì không có nguy cơ bệnh ghép chống vật chủ (GVΗD) và thường liên quan đến nhu cầu thấp hơn về điều kiện hóa dựa trên hóa trị với nguy cơ tác dụng muộn kèm theo. Tuy nhiên, việc tiếp cận liệu pháp gen ngoài các thử nghiệm lâm sàng là có giới hạn. Liệu pháp thay thế enzyme (ERT; polyethylene glycol-adenosine deaminase [PEG-ADA]) cũng có sẵn cho trường hợp thiếu hụt ADA. NCT, liệu pháp gen và ERT cho thiếu hụt ADA được thảo luận chi tiết hơn ở các chủ đề chung và cụ thể theo bệnh.

TIÊN LƯỢNG

SCID gây tử vong, thường là trong năm đầu đời, trừ khi tình trạng thiếu miễn dịch tế bào T được khắc phục. Tỷ lệ sống sót chung đối với bệnh nhân SCID cao tới 90% sau khi ghép tế bào máu (NCT), với bệnh nhân không bị nhiễm trùng có tỷ lệ sống sót khoảng 95%, mặc dù một số kiểu gen SCID nhất định vẫn có thể có kết quả xấu hơn 5. Tỷ lệ sống sót của liệu pháp gen đang cải thiện và gần đạt mức vượt qua HCT đối với một số dạng SCID. Các kết quả này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Ghép tế bào máu cho các bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng” và “Tổng quan về liệu pháp gen cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Nhiễm virus là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân SCID, cả trước và trong vài tháng đầu sau HCT trước khi sự định cư của tế bào T xảy ra. Các loại virus thường liên quan nhất là cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV) và adenovirus. Miễn dịch trị bằng tế bào T đặc hiệu virus có thể được sử dụng cùng với các thuốc kháng virus để điều trị các nhiễm trùng virus đe dọa tính mạng này 31. Việc quản lý các nhiễm trùng sau ghép này và các nhiễm trùng khác được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Đánh giá nhiễm trùng trước khi ghép tế bào máu” và “Phòng ngừa nhiễm virus ở người nhận ghép tế bào máu” và “Tổng quan về các nhiễm trùng sau ghép tế bào máu” và “Biểu hiện lâm sàng và điều trị nhiễm virus Epstein-Barr”, phần ‘Điều trị’ và “Chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa nhiễm adenovirus”, phần ‘Điều trị’.)

Mặc dù hầu hết bệnh nhân sống sót sau khi ghép SCID, nhiều người vẫn cần điều trị y tế và hỗ trợ miễn dịch liên tục. Bệnh nhân được điều trị thành công bằng liệu pháp dứt điểm cho SCID cần theo dõi suốt đời về chất lượng tái tạo miễn dịch của họ 32,33. Lên đến 50% bệnh nhân vẫn cần liệu pháp thay thế globulin miễn dịch sau HCT, đặc biệt là những người nhận HCT mà không có điều kiện hóa và những người có kiểu gen interleukin 2 receptor gamma chain (ІL2RG) hoặc Janus kinase 3 (JAK3) 34,35.

Ở những bệnh nhân nhận phác đồ điều kiện hóa dựa trên hóa trị tiền xử lý, việc theo dõi suốt đời các tác dụng muộn không liên quan đến hệ miễn dịch thường được quản lý thông qua các chương trình chăm sóc sống sót sau ghép 32-34,36.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tổng quan – Các bệnh thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID) là một nhóm rối loạn không đồng nhất phát sinh từ sự rối loạn phát triển và chức năng của tế bào T, về mặt chức năng dẫn đến khiếm khuyết miễn dịch tế bào và dịch thể và cũng có thể liên quan đến tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Các rối loạn này được gọi là “nặng” (tức là SCID) khi số lượng tế bào T giảm nghiêm trọng. Các rối loạn SCID thường dẫn đến tử vong sớm do nhiễm trùng nặng, điển hình là trong năm đầu đời đối với bệnh nhân không được điều trị dứt điểm. (Xem “Giới thiệu” ở trên và “Cơ chế bệnh sinh” ở trên và “Tiên lượng” ở trên.)

Phân loại và di truyền học – Trong quá khứ, khi chẩn đoán di truyền khó xác định hơn, các hội chứng SCID được phân loại là T-B+NK+, T-B+NK-, T-B-NK+, hoặc T-B-NK- dựa trên sự hiện diện của các khiếm khuyết ảnh hưởng đến số lượng tế bào T và sự hiện diện hay vắng mặt của các khiếm khuyết ảnh hưởng đến số lượng tế bào B và/hoặc NK, bất kể trạng thái chức năng của các tế bào này (bảng 1). Tuy nhiên, các gen đột biến chịu trách nhiệm cho phần lớn các trường hợp SCID hiện đã được biết đến và có thể xác định dễ dàng. Do đó, việc tham chiếu SCID theo khiếm khuyết phân tử cụ thể sau khi nó được xác định là phù hợp hơn. (Xem “Phân loại SCID” ở trên và “Di truyền học” ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Trẻ sơ sinh được chẩn đoán SCID khi sinh bằng sàng lọc sơ sinh hoặc tiền sử gia đình có vẻ bình thường khi sinh và trong giai đoạn sơ sinh sớm. Các triệu chứng kinh điển của SCID ở bệnh nhân không được chẩn đoán trong giai đoạn sơ sinh là nhiễm trùng tái phát nặng, tiêu chảy mạn tính và suy dinh dưỡng (FTT). Trong trường hợp không có sàng lọc sơ sinh dựa trên dân số về SCID, chẩn đoán thường không được thực hiện cho đến khi trẻ phát triển một hoặc nhiều đợt nhiễm trùng nặng. (Xem “Đặc điểm lâm sàng” ở trên.)

Chẩn đoán – SCID điển hình được định nghĩa là số lượng tế bào T tự thân <50/microL cùng với hoặc vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC)/tế bào T ngây thơ thấp hoặc một biến thể bệnh lý trong gen đã biết gây SCID hoặc, nếu không có các đặc điểm này, bất kỳ sự hiện diện nào của tế bào T của mẹ trong tuần hoàn. SCID rò rỉ/không điển hình được định nghĩa là số lượng tế bào T thấp so với tuổi và/hoặc tế bào T đơn nhân và/hoặc TREC/tế bào T ngây thơ thấp cùng với hoặc một biến thể bệnh lý trong gen đã biết gây SCID hoặc tăng sinh phytohemagglutinin (PHA) giảm. Ngoài ra, bệnh nhân SCID rò rỉ/không điển hình phải được đánh giá để loại trừ rối loạn tuyến ức và các kiểu gen đã biết khác của suy giảm miễn dịch kết hợp hoặc các rối loạn khác được biết là có tế bào T thấp. (Xem “Chẩn đoán” ở trên.)

Các biện pháp bảo vệ ban đầu để ngăn ngừa nhiễm trùng – Quản lý ban đầu bao gồm một số biện pháp bảo vệ để ngăn ngừa nhiễm trùng, bao gồm cách ly khỏi các tiếp xúc bệnh tiềm năng, thay thế globulin miễn dịch, bắt đầu dự phòng kháng sinh và tránh các loại vắc xin sống. (Xem “Các biện pháp ngăn ngừa nhiễm trùng ban đầu” ở trên.)

Liệu pháp xác định – Liệu pháp chữa bệnh phổ biến nhất và có sẵn rộng rãi nhất cho hầu hết các dạng SCID là ghép tế bào máu (HCT) từ người hiến tặng dị hợp tử khỏe mạnh và phù hợp. Phương pháp điều trị này có tỷ lệ sống sót chung tuyệt vời, phục hồi miễn dịch tế bào T và, trong nhiều trường hợp, miễn dịch tế bào B. Liệu pháp gen là một giải pháp thay thế khả thi cho một số dạng SCID. Liệu pháp thay thế enzyme (ERT; ví dụ, polyethylene glycol-adenosine deaminase [PEG-ADA]) có sẵn cho tình trạng thiếu hụt adenosine deaminase (ADA). Tất cả các phương pháp điều trị này đều được xem xét chi tiết riêng. (Xem “Điều trị” ở trên và “Ghép tế bào máu cho các bệnh thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng” và “Tổng quan về liệu pháp gen cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch” và “Thiếu hụt adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”.)

Kết quả – SCID là bệnh gây tử vong, thường trong năm đầu đời, trừ khi tình trạng thiếu miễn dịch tế bào T được khắc phục. Tỷ lệ sống sót chung đối với bệnh nhân SCID là cao sau HCT, mặc dù một số kiểu gen SCID nhất định vẫn có thể có kết quả xấu hơn. Tỷ lệ sống sót đối với liệu pháp gen đang được cải thiện và gần đạt mức vượt qua HCT đối với một số dạng SCID. Các kết quả này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tiên lượng” ở trên và “Ghép tế bào máu cho các bệnh thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng” và “Tổng quan về liệu pháp gen cho các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Bousfiha A, Moundir A, Tangye SG, et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2022; 42:1508.
  2. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
  3. Suliaman F, Al-Ghonaium A, Harfi H. High incidence of severe combined immune deficiency in the Eastern Province of Saudi Arabia. Pediatr Asthma Allergy Immunol 2006; 19:14.
  4. Al-Herz W, Al-Mousa H. Combined immunodeficiency: the Middle East experience. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:658.
  5. Heimall J, Logan BR, Cowan MJ, et al. Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood 2017; 130:2718.
  6. Dvorak CC, Haddad E, Buckley RH, et al. The genetic landscape of severe combined immunodeficiency in the United States and Canada in the current era (2010-2018). J Allergy Clin Immunol 2019; 143:405.
  7. Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, et al. Improving cellular therapy for primary immune deficiency diseases: recognition, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1152.
  8. Barron MA, Makhija M, Hagen LE, et al. Increased resting energy expenditure is associated with failure to thrive in infants with severe combined immunodeficiency. J Pediatr 2011; 159:628.
  9. Patel NC, Hertel PM, Estes MK, et al. Vaccine-acquired rotavirus in infants with severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 362:314.
  10. Dadi HK, Simon AJ, Roifman CM. Effect of CD3delta deficiency on maturation of alpha/beta and gamma/delta T-cell lineages in severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2003; 349:1821.
  11. Amatuni GS, Sciortino S, Currier RJ, et al. Reference intervals for lymphocyte subsets in preterm and term neonates without immune defects. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:1674.
  12. Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol 2015; 39:194.
  13. Dorsey MJ, Dvorak CC, Cowan MJ, Puck JM. Treatment of infants identified as having severe combined immunodeficiency by means of newborn screening. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:733.
  14. Amatuni GS, Currier RJ, Church JA, et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency and T-cell Lymphopenia in California, 2010-2017. Pediatrics 2019; 143.
  15. Shearer WT, Dunn E, Notarangelo LD, et al. Establishing diagnostic criteria for severe combined immunodeficiency disease (SCID), leaky SCID, and Omenn syndrome: the Primary Immune Deficiency Treatment Consortium experience. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1092.
  16. Dvorak CC, Haddad E, Heimall J, et al. The diagnosis of severe combined immunodeficiency (SCID): The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) 2022 Definitions. J Allergy Clin Immunol 2023; 151:539.
  17. Dvorak CC, Haddad E, Heimall J, et al. The diagnosis of severe combined immunodeficiency: Implementation of the PIDTC 2022 Definitions. J Allergy Clin Immunol 2023; 151:547.
  18. Müller SM, Ege M, Pottharst A, et al. Transplacentally acquired maternal T lymphocytes in severe combined immunodeficiency: a study of 121 patients. Blood 2001; 98:1847.
  19. Buckley RH. Transplantation of hematopoietic stem cells in human severe combined immunodeficiency: longterm outcomes. Immunol Res 2011; 49:25.
  20. Tabori U, Mark Z, Amariglio N, et al. Detection of RAG mutations and prenatal diagnosis in families presenting with either T-B- severe combined immunodeficiency or Omenn's syndrome. Clin Genet 2004; 65:322.
  21. Immune Deficiency Foundation (IDF) SCID newborn screening campaign https://primaryimmune.org/idf-advocacy-center/idf-scid-newborn-screening-campaign (Accessed on February 02, 2018).
  22. Rechavi E, Lev A, Simon AJ, et al. First Year of Israeli Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency-Clinical Achievements and Insights. Front Immunol 2017; 8:1448.
  23. Kanegae MPP, Barreiros LA, Sousa JL, et al. NEWBORN SCREENING FOR SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCIES USING TRECS AND KRECS: SECOND PILOT STUDY IN BRAZIL. Rev Paul Pediatr 2017; 35:25.
  24. Borzutzky A, Crompton B, Bergmann AK, et al. Reversible severe combined immunodeficiency phenotype secondary to a mutation of the proton-coupled folate transporter. Clin Immunol 2009; 133:287.
  25. Barry JC, Crowley TB, Jyonouchi S, et al. Identification of 22q11.2 Deletion Syndrome via Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency. J Clin Immunol 2017; 37:476.
  26. Hanson IC, Shearer WT. Ruling out HIV infection when testing for severe combined immunodeficiency and other T-cell deficiencies. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:875.
  27. Dorsey MJ, Wright NAM, Chaimowitz NS, et al. Infections in Infants with SCID: Isolation, Infection Screening, and Prophylaxis in PIDTC Centers. J Clin Immunol 2021; 41:38.
  28. Gaspar HB, Qasim W, Davies EG, et al. How I treat severe combined immunodeficiency. Blood 2013; 122:3749.
  29. Kelty WJ, Beatty SA, Wu S, et al. The role of breast-feeding in cytomegalovirus transmission and hematopoietic stem cell transplant outcomes in infants with severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:2863.
  30. Hamprecht K, Maschmann J, Vochem M, et al. Epidemiology of transmission of cytomegalovirus from mother to preterm infant by breastfeeding. Lancet 2001; 357:513.
  31. Naik S, Nicholas SK, Martinez CA, et al. Adoptive immunotherapy for primary immunodeficiency disorders with virus-specific T lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1498.
  32. Heimall J, Buckley RH, Puck J, et al. Recommendations for Screening and Management of Late Effects in Patients with Severe Combined Immunodeficiency after Allogenic Hematopoietic Cell Transplantation: A Consensus Statement from the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects after Pediatric HCT. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23:1229.
  33. Heimall J, Puck J, Buckley R, et al. Current Knowledge and Priorities for Future Research in Late Effects after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HCT) for Severe Combined Immunodeficiency Patients: A Consensus Statement from the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects after Pediatric HCT. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23:379.
  34. Hardin O, Lokhnygina Y, Buckley RH. Long-Term Clinical Outcomes of Severe Combined Immunodeficiency Patients Given Nonablative Marrow Transplants. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:1077.
  35. Haddad E, Logan BR, Griffith LM, et al. SCID genotype and 6-month posttransplant CD4 count predict survival and immune recovery. Blood 2018; 132:1737.
  36. Smith H, Scalchunes C, Cowan MJ, et al. Expectations and experience: Parent and patient perspectives regarding treatment for Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Clin Immunol 2021; 229:108778.