dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Thiếu hụt Adenosine deaminase: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Thiếu adenosine deaminase (ADA) (MΙM #102700) là bệnh suy giảm miễn dịch đầu tiên mà khiếm khuyết phân tử cụ thể đã được xác định. Rối loạn di truyền lặn tự thể này thường dẫn đến suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) (bảng 1) với rối loạn chức năng của tế bào T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) (T-B-NK- ЅCID) xuất hiện trong vài tháng đầu đời. Tuy nhiên, cũng có một số bệnh nhân khởi phát muộn hơn và bệnh nhẹ hơn tương đối. Phổ rộng của kiểu hình thiếu ADA phần lớn liên quan đến sự biến đổi trong đột biến gen và lượng hoạt tính enzyme ADA còn sót lại 1.

Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu ADA được trình bày trong bài tổng quan này. Việc điều trị thiếu ADA được thảo luận riêng, cũng như rối loạn suy giảm miễn dịch kết hợp liên quan, thiếu purine nucleoside phosphorylase. (Xem “Thiếu adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng” và “Thiếu purine nucleoside phosphorylase”.)

Tổng quan về SCID và các thảo luận chi tiết về các hội chứng SCID khác và các suy giảm miễn dịch kết hợp cũng được đề cập riêng (bảng 1). (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”.)

ADA2 là một enzyme khác có sự tương đồng cấu trúc một phần với ADA1 và có khả năng chuyển đổi adenosine và 2-deoxyadenosine, mặc dù với ái lực thấp hơn nhiều. Các khiếm khuyết lặn tự thể ở ADA2 gây bệnh viêm tự miễn và tự miễn và được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm đa động mạch thắt ở người lớn”, phần ‘Nguyên nhân’ và “Đột quỵ thiếu máu cục bộ ở trẻ em và người trẻ tuổi: Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ”.)

DỊCH TỄ HỌC

Thiếu hụt ADA có tỷ lệ mắc chung là 1 trên 200.000 trẻ sinh sống, với tỷ lệ cao hơn nhiều ở một số quần thể như người Somali 2, người du mục Ireland 3, và người Amish/Mennonites 4. Thiếu hụt ADA chiếm khoảng một phần ba tổng số trường hợp suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) lặn tự thể và khoảng 10 đến 15 phần trăm tất cả các trường hợp ЅCΙD 5-7.

SINH LÝ BỆNH

ADA là một enzyme phổ biến được tìm thấy trong tất cả các tế bào, bao gồm cả hồng cầu và bạch cầu, cũng như trong huyết thanh. Nó xúc tác quá trình khử amin của adenosine và deoxyadenosine thành inosine và deoxyinosine, sau đó được chuyển hóa thành các sản phẩm chất thải và bài tiết. Thiếu hụt ADA là một rối loạn di truyền lặn tự thể, gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen ADA1 tại 20q13.11 (MΙM *608958) 8-11. Ngay cả mức hoạt động enzyme còn lại chỉ 3 phần trăm cũng có thể duy trì khả năng miễn dịch gần như bình thường đến tuổi trưởng thành. Do đó, một số bệnh nhân đã duy trì chức năng miễn dịch bình thường cho đến khi xảy ra suy giảm miễn dịch ở tuổi trưởng thành và các biến chứng nhiễm trùng thu hút sự chú ý đến chẩn đoán. Ngoài ra, cũng có một số người bị thiếu hụt ADA “một phần”, những người có hoạt động enzyme dao động từ 5 đến 80 phần trăm mức bình thường nhưng về mặt khác có các đặc điểm miễn dịch bình thường 12.

Trong trường hợp không có ADA chức năng, sẽ xảy ra sự tích lũy toàn thân adenosine và deoxyadenosine, cũng như các nucleotide deoxyadenine (gọi chung là dAXP). Hoạt động nhân lên của tế bào quyết định mức độ nhạy cảm với các chất chuyển hóa độc hại này. Adenosine và deoxyadenosine cũng được chuyển hóa thành 5′-deoxyadenosine triphosphate (dATP), chất này ức chế ribonucleotide reductase và ngăn chặn quá trình tổng hợp de novo các nucleotide và deoxynucleotide. Có sự giảm tổng hợp axit deoxyribonucleic (DNA) trong các tế bào đang nhân lên do sự cạn kiệt deoxynucleotide. Ngoài ra, deoxyadenosine liên kết và ức chế không hồi phục với S-adenosylhomocysteine hydrolase, điều này cũng góp phần gây ra sự tổng hợp DNA bất thường 13,14.

Hoạt tính ADA cao nhất ở tuyến ức, điều này có thể giải thích sự phụ thuộc của sự phát triển và trưởng thành tế bào T vào enzyme này 15. Do đó, sự vắng mặt của ADA và/hoặc sự hiện diện của các chất chuyển hóa purine độc hại có thể chịu trách nhiệm cho sự thoái triển và loạn sản sớm của tuyến ức được quan sát thấy trong rối loạn này.

Nhiều mô hình trong ống nghiệm và động vật đã cố gắng làm sáng tỏ các cơ chế mà sự thiếu hụt ADA gây ra sự bất thường miễn dịch này. Các mô hình trong ống nghiệm đã dựa vào hai chất ức chế cạnh tranh ADA, erythro-9-(2hydroxy-3nonyl) adenine (EHNA) và 2’deoxycoformycin (dCF). Trong ống nghiệm, cả hai hợp chất này đều ức chế các phản ứng sinh dưỡng và kháng nguyên của tế bào lympho, những phản ứng này được đảo ngược một phần bởi ADA ngoại sinh 16. Ngoài ra, việc mô hình hóa bệnh bằng các tế bào gốc vạn năng cảm ứng có nguồn gốc từ bệnh nhân đã cho thấy rằng sự thiếu hụt ADA làm suy giảm sự phát triển và biệt hóa của bạch cầu trung tính 17.

Ảnh hưởng của việc ức chế ADA đã được nghiên cứu trong nuôi cấy cơ quan tuyến ức thai nhi người/chuột lai mô phỏng môi trường sống trong cơ thể nơi các chất chuyển hóa độc hại tích tụ 18. Sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào tuyến ức đã bị suy giảm do ức chế ADA. Sự giảm số lượng tế bào tuyến ức trưởng thành chủ yếu là do quá trình apoptosis liên quan đến sự tích lũy dATP nội bào. Việc ức chế adenosine kinase và deoxycytidine kinase đã ngăn chặn sự tích lũy dATP và khôi phục sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào tuyến ức.

Những nỗ lực ban đầu để tạo ra các mô hình động vật của tình trạng thiếu hụt ADA đã thất bại vì chuột thiếu ADA chết trong giai đoạn sơ sinh do hoại tử gan, mặc dù mô bạch huyết của chúng phần lớn không bị ảnh hưởng 19. Sau đó, một mô hình chuột thiếu ADA với tình trạng suy giảm miễn dịch kết hợp và nhiều đặc điểm khác được thấy ở người đã được tạo ra bằng chiến lược kỹ thuật di truyền hai giai đoạn 20. Những con chuột thiếu ADA này đã được cứu khỏi tình trạng tử vong sơ sinh bằng cách khôi phục biểu hiện Ada ở các tế bào màng đệm. Trong một nghiên cứu khác về mô hình chuột này, apoptosis của tế bào T rất nhiều trong tuyến ức, nhưng không phát hiện sự gia tăng apoptosis ở lá lách và các hạch bạch huyết, cho thấy khiếm khuyết này đặc hiệu đối với các tế bào tuyến ức đang phát triển 21. Ngược lại, các nghiên cứu trên người ở năm bệnh nhân bị thiếu hụt ADA cho thấy rằng việc điều trị tế bào lympho máu ngoại vi bằng các chất chuyển hóa ADA trong ống nghiệm đã gây ra tỷ lệ tế bào apoptosis cao hơn ba đến bốn lần ở tế bào T ADA-/- so với tế bào bình thường, cho thấy rằng các tế bào T ADA thiếu hụt trưởng thành cũng dễ bị tăng apoptosis 22.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Phổ lâm sàng

Phổ lâm sàng của thiếu hụt ADA đã mở rộng theo thời gian khi các bệnh nhân mắc các thể không điển hình hoặc nhẹ hơn do tính biến đổi của các đột biến gen cụ thể đã được xác định. Ngoài ra, sự biểu hiện phổ biến của ADA và vai trò quan trọng của các cơ chất và sản phẩm ADA trong nhiều quá trình sinh học dẫn đến các bất thường không miễn dịch đa dạng.

Tuổi khi xuất hiện

Khoảng 90 phần trăm bệnh nhân thiếu hụt ADA có kiểu hình suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCΙD) điển hình, trong đó bệnh xuất hiện trong những tháng đầu đời. Phần còn lại đa số có dạng khởi phát “trễ” (từ 6 đến 24 tháng) hoặc “muộn” (từ bốn năm đến tuổi trưởng thành) 23,24. Những bệnh nhân này ban đầu có thể có số lượng tế bào lympho lưu thông thay đổi và một số miễn dịch dịch thể nhanh chóng suy giảm.

Suy giảm miễn dịch

Hầu hết bệnh nhân thiếu hụt ADA mắc bệnh SCID, nhưng mức độ khiếm khuyết miễn dịch có thể thay đổi rất nhiều. (Xem ‘Sinh sinh bệnh’ ở trên.)

Phéno kiểu suy giảm miễn dịch kết hợp nặng

Hầu hết bệnh nhân thiếu hụt ADA có các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng, tiêu chảy mạn tính dai dẳng và suy dinh dưỡng trong những tháng đầu đời. Phéno kiểu này gần như không thể phân biệt được với bệnh nhân SCID do các nguyên nhân khác. Bệnh ở những bệnh nhân khởi phát sớm này chắc chắn gây tử vong trong năm hoặc hai năm đầu đời nếu không được điều trị. Sự cấy ghép tế bào T của mẹ có thể xảy ra và có thể cản trở việc chẩn đoán 25. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’ và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Phát hiện sự cấy ghép tế bào T của mẹ’.)

Một số trẻ sơ sinh có tình trạng tăng bilirubin kéo dài và viêm gan 26. Ở những trẻ khác, biểu hiện ban đầu là hội chứng Omenn sơ sinh nặng 27. Hội chứng Omenn được đặc trưng bởi phát ban mảng và sẩn bị bong tróc, viêm gan hoại tử cấp tính kèm vàng da, viêm phổi kẽ, và tiêu chảy nặng.

Nhiễm trùng ban đầu có thể ảnh hưởng đến phổi, đường tiêu hóa và da 28, với các nhiễm trùng cấp tính và tái phát do tác nhân vi khuẩn, nguyên sinh, nấm và virus. Các sinh vật và vị trí nhiễm trùng thường gặp nhất là:

Viêm phổi Pneumocystis jirovecii (carinii)

Nấm Candida miệng, thực quản và ruột

Viêm da do Candida vùng tã lót

Nhiễm virus Herpes, bao gồm cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV), và virus varicella-zoster (VΖV)

Nhiễm Parainfluenza và enterovirus

Tiêm chủng bằng vắc xin sống, chẳng hạn như Bacille Calmette-Guérin (BCG), có thể dẫn đến nhiễm trùng lan tỏa và đôi khi gây tử vong 29. Tương tự, tiêu chảy dai dẳng thường phát triển sau khi tiêm vắc xin rotavirus ở bệnh nhân thiếu hụt ADA 30.

Truyền máu không khử trùng sẽ chắc chắn dẫn đến phản ứng ghép chống vật chủ gây tử vong. (Xem “Bệnh ghép chống vật chủ liên quan đến truyền máu”.)

Khám thực thể ở bệnh nhân có phéno kiểu SCID thường cho thấy amidan nhỏ và không có hạch bạch huyết sờ thấy được. Các phát hiện bổ sung có thể bao gồm gan lách to và có thể các đặc điểm khác của hội chứng Omenn 27. Đôi khi quan sát thấy sự nổi rõ của các khớp sụn sườn tương tự như vòng cổ loãng xương. Có thể có các tổn thương da là u mô sợi da (DFSP) (hình 1), mảng xơ cứng, hoặc các tổn thương nhô lên.

Các kiểu hình miễn dịch nhẹ hơn

Bệnh nhân xuất hiện muộn hơn trong đời có thể có các triệu chứng và dấu hiệu tương tự như khi mắc bệnh ở thời thơ ấu. Tuy nhiên, các dạng nhẹ hơn của bệnh cũng đã được xác định. Mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào mức độ thiếu hụt ADA định lượng và định tính. (Xem ‘Sinh lý bệnh’ ở trên.)

Các quan sát sau cho thấy rằng thiếu hụt ADA có thể biểu hiện muộn hơn từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành và thiếu hụt ADA một phần có thể dẫn đến suy giảm chức năng miễn dịch theo thời gian. Do đó, thiếu hụt ADA nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân ở mọi lứa tuổi có triệu chứng giảm bạch cầu và suy giảm miễn dịch không rõ nguyên nhân.

Bốn trẻ em bị thiếu hụt ADA một phần đã được mô tả trong một loạt ca bệnh 12. Những trẻ này thiếu ADA trong hồng cầu nhưng vẫn giữ hoạt tính ADA thay đổi trong các tế bào lympho. Ba bệnh nhân trong số này có đột biến ADA nhạy nhiệt, được thấy phổ biến hơn ở vùng Caribbean và có thể có lợi thế chọn lọc liên quan đến nhiễm sốt rét và Babesia.

Một trẻ em bị thiếu hụt ADA một phần đã được mô tả với chức năng miễn dịch suy giảm theo thời gian 31.

Một trẻ 12 tuổi được chẩn đoán thiếu hụt ADA sau khi xuất hiện bệnh Heck (tăng sản biểu mô ổ loét do virus papilla người) 32.

Trong một báo cáo, một dạng thiếu hụt ADA ở người lớn đã được mô tả ở hai chị em 34 và 35 tuổi, những người bị giảm bạch cầu từ 17 và 20 tuổi, tương ứng 23. Cả hai đều bị giảm bạch cầu CD4 dương tính nặng, với các nhiễm trùng vi khuẩn, nấm và vi-rút tái phát và bệnh phổi mạn tính.

Trong một báo cáo khác, một phụ nữ 39 tuổi được báo cáo mắc tình trạng suy giảm miễn dịch và giảm bạch cầu kết hợp 33. Bà qua đời vì bệnh viêm não do vi-rút ở tuổi 40. Một nam giới 28 tuổi được mô tả trong báo cáo này được chẩn đoán sau khi cháu gái của anh qua đời vì bệnh SCID 33. Anh khỏe mạnh và có chức năng miễn dịch bình thường. Cả nam giới 28 tuổi và phụ nữ 39 tuổi đều thiếu hoạt tính ADA trong hồng cầu nhưng chỉ có nồng độ deoxyadenosine nucleotide tăng nhẹ 33.

Tự miễn dịch

Các bất thường tự miễn dịch đa dạng đã được báo cáo ở bệnh nhân thiếu hụt ADA, đặc biệt là những người mắc các dạng nhẹ hơn của bệnh. Các biểu hiện bao gồm suy giáp tự miễn, đái tháo đường mellitus, thiếu máu tán huyết và giảm tiểu cầu miễn dịch. Sự rối loạn miễn dịch này được cho là do chức năng suy giảm của tế bào T điều hòa 34. (Xem “Tự miễn dịch ở bệnh nhân mắc các lỗi bẩm sinh về miễn dịch/thiếu hụt miễn dịch nguyên phát”.)

Ung thư

Hai khối u ác tính phổ biến nhất được báo cáo ở bệnh nhân thiếu hụt ADA là u lympho và DFSP.

U Lympho

U lympho thường xảy ra nhất ở bệnh nhân thiếu hụt ADA được điều trị bằng liệu pháp thay thế enzyme trong thời gian dài. Nó thường do EBV gây ra, mặc dù u lympho âm tính EBV cũng đã được mô tả 35. Một đánh giá đã xác định chín bệnh nhân thiếu hụt ADA (trong tổng số không xác định) mắc bệnh u lympho, với tỷ lệ tử vong 89 phần trăm 36. Bệnh nhân duy nhất sống sót, người đã được điều trị bằng ba chu kỳ cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone, tiếp theo là sáu chu kỳ rituximab, đã thuyên giảm hơn 12 năm cho đến khi tái phát u lympho âm tính EBV lan rộng 37. (Xem “Ung thư trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

U xơ sợi da nổi (Dermatofibrosarcoma protuberans)

DFSP là một khối u ác tính da hiếm gặp, liên quan đến sự chuyển vị t(17;22)(q22;q13) dẫn đến gen hợp tử giữa chuỗi alpha-1 collagen loại 1 (COL1A1) và yếu tố tăng trưởng beta có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFB) (hình 1). Tỷ lệ mắc DFSP cao, thường kèm theo sự liên quan đa trung tâm, được thấy ở bệnh nhân mắc ADA-SCΙD 38. Vì khối u ác tính này lần đầu tiên được báo cáo liên quan đến ADA-SCΙD vào năm 2011, nên chưa có báo cáo nào về sự tiến triển của tổn thương thành lan rộng, và vẫn chưa rõ liệu việc cắt bỏ hay theo dõi tuần tự cẩn thận là tốt nhất. (Xem “U xơ sợi da nổi: Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và giai đoạn”.)

Bất thường nhiễm sắc thể thể soma

Các bất thường nhiễm sắc thể thể soma đã được xác định ở một bệnh nhân bị thiếu hụt ADA, người được tìm thấy có khối u bụng lớn, mỡ, không triệu chứng 39 và một bệnh nhân khác có bất thường tủy và chứng khảm tam bội 8 40. Các bất thường nhiễm sắc thể thường gặp có thể liên quan đến rối loạn cân bằng adenosine.

Rối loạn phổi

Rối loạn phổi chính được thấy ở bệnh nhân thiếu hụt ADA là bệnh proteinosis phế g phổi (PAP). Hen suyễn và giãn phế quản được thấy ở bệnh nhân lớn tuổi hơn.

Proteinosis phế g phổi

PAP là một rối loạn hiếm gặp do tích tụ các thành phần có nguồn gốc từ surfactant trong phổi, thường thấy ở trẻ sơ sinh bị thiếu hụt ADA 41. Nó thường biểu hiện bằng nhịp thở nhanh, giảm oxy máu và các tổn thương thâm nhiễm phổi mờ khi phát hiện bệnh, khiến việc phân biệt với các nguyên nhân nhiễm trùng như viêm phổi P. jirovecii trở nên khó khăn. Các nghiên cứu trên chuột thiếu ADA cho thấy chức năng suy giảm của đại thực bào phế g, vốn quan trọng cho việc loại bỏ surfactant, gây ra PAP 42,43. PAP có thể hồi phục bằng liệu pháp thay thế enzyme và ghép tế bào máu (HCT). (Xem “Thiếu hụt adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”.)

Hen suyễn và giãn phế quản

Bệnh nhân lớn tuổi bị thiếu hụt ADA cũng thường mắc các bất thường phổi bao gồm hen suyễn và giãn phế quản 44. Trong một loạt nghiên cứu, 7 trên 10 bệnh nhân có chức năng phổi cơ bản bất thường, và một nửa có tắc nghẽn đường thở có thể hồi phục đáng kể 45.

Rối loạn thần kinh

Rối loạn thần kinh thường liên quan đến thiếu hụt ADA và bao gồm các khiếm khuyết nhận thức thần kinh và học tập, các vấn đề hành vi, các bất thường về phối hợp và dáng đi, giảm và tăng trương lực, mất thính lực thần kinh cảm giác, và co giật 46-48. Một nghiên cứu hồi cứu của sổ đăng ký Mạng lưới Suy giảm Miễn dịch Hoa Kỳ (USIDNET) đã xác định một hoặc nhiều tình trạng thần kinh này ở 45 phần trăm trong số 64 bệnh nhân bị thiếu hụt ADA 49. Nhiều bất thường này không được đảo ngược bằng điều trị (liệu pháp thay thế enzyme hoặc HCT). Tuy nhiên, tần suất tuyệt đối của các biến chứng thần kinh ở bệnh nhân ADA-SCID được chẩn đoán và điều trị sớm mà không có nhiễm trùng nặng xen kẽ vẫn chưa được xác định. (Xem “Thiếu hụt adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng”.)

Trong một nghiên cứu trên 12 bệnh nhân bị thiếu hụt ADA sống sót sau HCT, sáu người cho thấy các bất thường thần kinh đáng kể. Các bất thường hệ thần kinh trung ương (CNS) có thể là do các bất thường chuyển hóa của thiếu hụt ADA chứ không phải do biến chứng của việc ghép tạng 47. Đánh giá bằng hình ảnh cộng hưởng từ não (MRI) ở bệnh nhân thiếu hụt ADA đã cho thấy bệnh bạch myelin, giãn não thất và khoang dưới nhện 50.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ trên 105 bệnh nhân trải qua HCT vì suy giảm miễn dịch bẩm sinh nặng, ADA-SCΙD có liên quan đến chỉ số IQ thấp hơn và tỷ lệ khó khăn về cảm xúc và hành vi cao hơn so với các nhóm SCΙD khác 51. Mất thính lực thần kinh cảm giác hai bên đã được báo cáo ở 7 trên 12 bệnh nhân (58 phần trăm) trong một loạt nghiên cứu khác những người đều đã nhận HCT 48. Thiếu thính lực có thể góp phần làm giảm đáng kể các đánh giá IQ bằng lời nói và tổng thể 50.

Bất thường thận và tiết niệu

Hội chứng uremic tan máu kèm tổn thương thận cấp đã được xác định ở ngày càng nhiều trẻ em bị thiếu hụt ADA mà không có bằng chứng nhiễm vi sinh vật độc tố Shiga 52-54. Vẫn chưa rõ liệu bệnh thận, vốn không được báo cáo là tái phát, có liên quan đến tác động của adenosine lên nội mô, các bất thường tín hiệu qua trung gian adenosine, hay xơ cứng trung mô đã được mô tả trước đó 55. Tỷ lệ cao mắc bệnh tinh hoàn lạc đã được báo cáo ở nam giới bị thiếu hụt ADA trong một nghiên cứu hồi cứu 56. Phần lớn bệnh nhân có sự phát triển tuổi dậy thì tự nhiên, mặc dù một vài trường hợp dậy thì sớm hoặc muộn đã được báo cáo. Không có bệnh nhân nào được tìm thấy có mức hormone kích thích g trứng (FSH) tăng cao. (Xem “Tổng quan về hội chứng uremic tan máu ở trẻ em”.)

KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM PHÒNG THÍ NGHIỆM, X-QUANG VÀ GIẢI PHẪU LỚP

Bệnh nhân bị thiếu hụt ADA thường có số lượng tế bào T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) giảm nghiêm trọng 5.

Rối loạn chuyển hóa

Ở người bình thường, nồng độ adenosine và các nucleoside purine và deoxynucleoside khác trong huyết tương và nước tiểu cực kỳ thấp hoặc không thể phát hiện được do cân bằng nhanh qua màng tế bào và quá trình chuyển hóa nhanh chóng.

Với tình trạng thiếu hụt ADA, các con đường chuyển hóa bình thường cho các hợp chất này không khả dụng. Do đó, nồng độ deoxyadenosine và deoxyadenosine triphosphate (dATP) tăng mạnh sau khi sinh vì “quá trình giải độc” bằng mức ADA dị hợp tử trong tử cung của mẹ không còn khả dụng, dẫn đến các dấu hiệu sinh hóa sau của bệnh:

Trong hồng cầu, có sự gia tăng lớn nồng độ adenosine, deoxyadenosine, dATP và các nucleotide deoxyadenine (dAXP) và giảm giá trị adenosine triphosphate (ATP) 57,58.

Nồng độ adenosine và deoxyadenosine trong huyết tương thay đổi nhưng thường tăng lên khoảng 0,5 và 10 mM, tương ứng 57.

Trong nước tiểu, mức adenosine thấp hơn deoxyadenosine, phản ánh việc tái sử dụng adenosine hiệu quả hơn deoxyadenosine bằng quá trình phosphoryl hóa trong các tế bào 59.

Hoạt tính của S-adenosylhomocysteine hydrolase trong hồng cầu giảm đáng kể vì enzyme này bị bất hoạt bởi deoxyadenosine 13.

Các giá trị xét nghiệm miễn dịch

Trong bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) thiếu ADA, tình trạng thiếu hụt tế bào T nghiêm trọng được biểu hiện bằng 5,28,44:

Giảm bạch huyết nặng, với số lượng tế bào T CD3+ và CD4+ thấp so với đối chứng cùng độ tuổi

Đáp ứng sinh sản và kháng nguyên của tế bào lympho trong ống nghiệm kém

Không có phản ứng tế bào lympho hỗn hợp (MLRs)

Tế bào B và NK thường cũng bị giảm nặng ở bệnh nhân ADA-SCΙD. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể giữ lại tế bào NK và thậm chí cả tế bào B. Chức năng của tế bào B là không ổn định. Hầu hết bệnh nhân không thể tạo ra các đáp ứng kháng thể đặc hiệu và có tình trạng thiếu hụt immunoglobulin khác nhau, bao gồm mức immunoglobulin A (ІgA) hoặc immunoglobulin M (ІgM) thấp hoặc vắng mặt và mức immunoglobulin G (IgG) tổng thể hoặc các phân lớp ΙgG thấp, đặc biệt là ІgG2. Một số bệnh nhân được phát hiện có mức immunoglobulin E (ΙgE) huyết thanh tăng đáng kể. Tình trạng giảm toàn bộ globulin miễn dịch (Panhypogammaglobulinemia) cũng đã được quan sát thấy.

Giảm bạch cầu trung tính xảy ra ở phần lớn bệnh nhân 60. Các bất thường xét nghiệm huyết học bổ sung cũng có thể bao gồm thiếu máu tán huyết tự miễn, giảm tiểu cầu và tăng bạch eosin.

X-quang

X-quang ngực cho thấy sự vắng mặt của bóng tuyến ức (hình ảnh 1). X-quang cũng cho thấy sự phình ra của các xương sườn trước, loạn sản xương chậu, và sự ngắn đi của các mỏm đốt sống ngang với sự làm phẳng các đầu của chúng (platyspondyly) và các đường ngừng tăng trưởng dày (hình ảnh 2) 61. Các phát hiện đặc trưng khác bao gồm việc hình vuông hoặc có gai ở bờ dưới ngoài của xương bả vai (hình ảnh 1); vết lõm ở các đầu xương sườn trước, được quan sát tốt nhất bằng hình ảnh bên; và tình trạng loãng xương lan tỏa của xương 62. Các bất thường xương thấy ở bệnh nhân được cho là do mất cân bằng trong phối tử hoạt hóa thụ thể nhân tử kappa-B (RANKL)/osteoprotegerin, cũng được xác định ở chuột thiếu ADA 63.

Mô học

Bệnh nhân mắc ADA-SCID thường có loạn sản tủy và giảm tế bào tủy xương 64. Kết quả khám nghiệm tử thi ở tám bệnh nhân thiếu hụt ADA cho thấy trọng lượng tuyến ức chỉ bằng 2 đến 30 phần trăm so với mức dự kiến 65. Về mặt mô học, tuyến ức bị loạn sản, với sự khác biệt vỏ-tủy kém, các ổ nhỏ tế bào biểu mô chưa biệt hóa và không có thể Hassall.

CHẨN ĐOÁN

Khi nào nghi ngờ chẩn đoán

Trẻ sơ sinh có thể được phát hiện qua sàng lọc sơ sinh (NBS) để tìm suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) trước khi các triệu chứng xuất hiện nếu xét nghiệm được đưa vào bảng kiểm tra. Trẻ em mắc ADA-SCID sinh ra ở những nơi mà xét nghiệm SCID không được bao gồm trong bảng NBS thường có các dấu hiệu và triệu chứng điển hình của SCID bao gồm tăng trưởng kém, nhiễm trùng đe dọa tính mạng, nhiễm nấm mạn tính niêm mạc và da, và/hoặc nhiễm trùng cơ hội. Các đặc điểm gợi ý thiếu hụt ADA, nhưng không phải các dạng SCID khác, bao gồm tuổi xuất hiện sớm với tăng trưởng kém và suy hô hấp không nhiễm trùng (thường trước bốn tháng tuổi), bất thường lồng ngực, bất thường thần kinh sớm, giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân 60, và mất thính lực thần kinh cảm giác. Ở những trường hợp phát bệnh muộn, nhiễm trùng tái phát, nhiễm trùng cơ hội và giảm bạch cầu lympho không rõ nguyên nhân có thể làm tăng nghi ngờ về một dạng thiếu hụt ADA bất thường 66. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan” và ‘Phéno kiểu suy giảm miễn dịch kết hợp nặng’ ở trên và “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’ và ‘Sàng lọc sơ sinh’ ở dưới.)

Sàng lọc sơ sinh

NBS thông qua định lượng vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) đã được chứng minh là một cách quan trọng để chẩn đoán thiếu hụt ADA sớm trong giai đoạn sơ sinh, trước khi xuất hiện các nhiễm trùng nặng 44,67-69. TRECs được hình thành trong quá trình biệt hóa tế bào T ở tuyến ức. Chúng đóng vai trò là dấu ấn cho các tế bào T ngây thơ trong máu ngoại vi và có thể được đếm bằng cách sử dụng các đốm máu khô (DBS) trên thẻ NBS 70. TRECs thấp hoặc vắng mặt ở hơn 90% bệnh nhân ADA-ЅCID. Tuy nhiên, tế bào T và TRECs vẫn có thể hiện diện nếu được đo trong vài ngày đầu đời ở trẻ sơ sinh bị thiếu hụt ADA vì có một mức độ giải độc trong tử cung bởi ADA của mẹ. Ngoài ra, xét nghiệm TREC có thể không phát hiện được thiếu hụt ADA khởi phát muộn hoặc chậm, do mức độ ADA còn sót lại đủ trong giai đoạn sơ sinh. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Một phương pháp thay thế cho NBS đối với thiếu hụt ADA bằng cách sử dụng phổ khối táp tử (tandem mass spectrometry) cũng có thể xác định chính xác trẻ sơ sinh có hoạt tính ADA còn sót lại, mặc dù nó chưa được triển khai rộng rãi 71,72. Điều này đặc biệt có lợi cho các trường hợp thiếu hụt ADA khởi phát muộn hoặc chậm vì những bệnh nhân này có thể có mức TREC bình thường tại thời điểm xét nghiệm NBS nhưng đã có nồng độ adenosine và deoxyadenosine tăng cao có thể được phát hiện bằng phổ khối táp tử 73,74.

Tăng cường ái lực miễn dịch kết hợp với giám sát phản ứng chọn lọc (immuno-SRM) được thiết kế để xác định một peptide ADA độc đáo 75. Xét nghiệm này đã có khả năng phát hiện ADA trong một nghiên cứu thí điểm quy mô lớn về DBS ở bang Washington với giá trị tiên đoán âm tính tuyệt vời để chẩn đoán thiếu hụt ADA 76. Cần có các nghiên cứu trong tương lai để xác định xem phương pháp này có lợi thế hơn so với các chiến lược NBS khác hay không.

Đánh giá ban đầu

Bệnh nhân nghi ngờ mắc SCID do bất kỳ nguyên nhân nào cần được đánh giá toàn diện về miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào đặc hiệu. Các nghiên cứu bao gồm việc đo mức độ immunoglobulin, số lượng tuyệt đối và phần trăm của các phân nhóm tế bào lympho (T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên [NK]), và đánh giá chức năng tế bào T. Trong tình huống này, chức năng tế bào T thường được xác định bằng cách đo in vitro các phản ứng với các mitogen, chẳng hạn như phytohemagglutinin (PHA) và concanavalin A (ConA). Việc đánh giá chẩn đoán SCID được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán’ và “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ miễn dịch”.)

ADA-SCID được gợi ý bằng việc tìm thấy tình trạng giảm bạch huyết toàn thân nghiêm trọng kèm thiếu hụt tế bào T, được thể hiện bằng tình trạng giảm bạch huyết với số lượng thấp của các tế bào CD3+ và CD4+, phản ứng mitogen và kháng nguyên của tế bào lympho in vitro kém, và không có phản ứng lympho hỗn hợp (MLRs). Hầu hết các bệnh nhân cũng có sự giảm đáng kể các tế bào B và NK (T-B-NK- SCID).

Các phát hiện xét nghiệm khác hỗ trợ chẩn đoán thiếu hụt ADA bao gồm phát hiện giảm bạch cầu trung tính không tan máu 60, viêm gan nhẹ đến trung bình không nhiễm trùng, và rửa phế g proteinaceous không nhiễm trùng dương tính với nhuộm acid-Schiff định kỳ (PAS+).

Các xét nghiệm đặc hiệu cho tình trạng thiếu hụt ADA

Các phát hiện xét nghiệm chuyển hóa và chẩn đoán chính đặc hiệu cho tình trạng thiếu hụt ADA, cũng được sử dụng để theo dõi kết quả điều trị, bao gồm:

Mức ADA vắng mặt trong hồng cầu ly giải từ mẫu máu tươi hoặc DBS. Xét nghiệm này có sẵn tại nhiều trung tâm thương mại và nghiên cứu, trong khi các xét nghiệm còn lại chỉ có tại một số phòng thí nghiệm chuyên khoa.

Tăng đáng kể mức deoxyadenosine triphosphate (dATP) trong hồng cầu ly giải (với mức độ khác nhau tùy phòng thí nghiệm).

Giảm đáng kể nồng độ ATP trong hồng cầu.

Mức s-adenosylhomocysteine hydrolase vắng mặt hoặc cực kỳ thấp trong hồng cầu.

Tăng 2′-deoxyadenosine trong nước tiểu và huyết tương, cũng như trong DBS.

Xét nghiệm di truyền

Chẩn đoán được xác nhận bằng việc xác định các biến thể gây bệnh biallelic trong gen ADA1. Hơn 100 biến thể missense, nonsense và frameshift trong gen ADA1 đã được tìm thấy ở trẻ sơ sinh không triệu chứng được xác định bằng NBS, bệnh nhân nghi ngờ hoặc xác nhận thiếu hụt ADA, hoặc trong quá trình giải trình tự bộ gen không mục tiêu. Các tác động của nhiều biến thể missense gen ADA lên hoạt tính của enzyme đã được đặc trưng bằng cách sử dụng chủng Escherichia coli thiếu ADA nội sinh 1. Mức độ hoạt tính ADA của biến thể hoạt động hơn có tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Tất cả những người có hoạt tính ADA biểu hiện thấp nhất (dưới 0,05 phần trăm so với kiểu dại) bị ЅCID, trong khi chỉ 4 phần trăm (1 trên 23 người) có hoạt tính ADA biểu hiện cao nhất (lớn hơn 1 phần trăm so với kiểu dại) bị SCID. Hoạt tính trung gian (0,075 đến 0,5 phần trăm so với kiểu dại) có liên quan đến suy giảm miễn dịch kết hợp. Việc đo deoxyadenine nucleotides tiền xử lý (dAXP) trong mẫu máu tươi của DBS đã cải thiện khả năng phân biệt giữa bệnh nhân suy giảm miễn dịch kết hợp khởi phát muộn và những người có “thiếu hụt ADA một phần” lành tính 77.

Chẩn đoán trước sinh

Chẩn đoán trước sinh có thể được thực hiện bằng phân tích đột biến hoặc bằng đánh giá hoạt tính ADA trong nguyên bào sợi nuôi cấy từ dịch ối 16 và từ sinh thiết vỏ nhung mao 78. Chẩn đoán trước sinh qua xét nghiệm di truyền phân tử là một lựa chọn cho những gia đình mà các đột biến gây thiếu hụt ADA đã được xác định 79. Chọc ối được chỉ định trong bất kỳ thai kỳ nào sau khi sinh em bé bị thiếu hụt ADA.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt của thiếu hụt ADA bao gồm tất cả các dạng khác của suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) lặn tự thể, hội chứng DiGeorge hoàn toàn, và thiếu hụt purine nucleoside phosphorylase.

Một số đặc điểm lâm sàng có thể giúp phân biệt thiếu hụt ADA với các dạng SCID khác. (Xem “Khi nào nghi ngờ chẩn đoán” ở trên và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”, phần ‘Chẩn đoán’ và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Các khiếm khuyết cụ thể”.)

Việc thiếu các dị dạng khuôn mặt và cấu trúc liên quan có thể giúp phân biệt giữa thiếu hụt ADA và hội chứng DiGeorge. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Sự hiện diện của axit uric bình thường giúp phân biệt thiếu hụt ADA với thiếu hụt purine nucleoside phosphorylase. (Xem “Thiếu hụt purine nucleoside phosphorylase”.)

TÓM TẮT

Di truyền và sinh bệnh – Thiếu adenosine deaminase (ADA) (MΙM #102700) là một rối loạn di truyền lặn tự thể hiếm gặp, gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen ADA1 tại 20q13.11 (MІM *608958). Khi không có ADA chức năng, sẽ xảy ra sự tích tụ nội bào adenosine và deoxyadenosine. Các sản phẩm này độc hại đối với tế bào lympho và dẫn đến rối loạn chức năng của tế bào T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), có thể dao động về mức độ nghiêm trọng từ suy giảm miễn dịch kết hợp T-B-NK nặng (SCІD) đến các kiểu hình nhẹ hơn. Phổ rộng của kiểu hình thiếu ADA phần lớn liên quan đến sự đa dạng của các đột biến gen. (Xem ‘Sinh bệnh học’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Thiếu ADA thường dẫn đến suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ЅCІD) (bảng 1) xuất hiện trong vài tháng đầu đời trừ khi được xác định trước khi có triệu chứng bằng sàng lọc sơ sinh (NBS). Tuy nhiên, cũng có một số bệnh nhân khởi phát muộn hơn và bệnh tương đối nhẹ hơn. Các dấu hiệu và triệu chứng điển hình của ЅCІD bao gồm suy dinh dưỡng, nhiễm trùng đe dọa tính mạng, nhiễm nấm mạn tính trên niêm mạc, và/hoặc nhiễm trùng cơ hội. Các đặc điểm gợi ý thiếu ADA, nhưng không phải hầu hết các dạng ЅCІD khác, bao gồm tuổi xuất hiện sớm hơn với suy dinh dưỡng và suy hô hấp không nhiễm trùng (thường trước bốn tháng tuổi), bất thường lồng ngực, bất thường thần kinh sớm và giảm thính giác thần kinh cảm giác. Ở những trường hợp khởi phát muộn, nhiễm trùng tái phát, nhiễm trùng cơ hội và giảm bạch cầu lympho không rõ nguyên nhân có thể làm tăng nghi ngờ về một dạng thiếu ADA bất thường. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán – SCІD được nghi ngờ khi có NBS dương tính hoặc trẻ sơ sinh có các đặc điểm điển hình. Các phát hiện bổ sung hỗ trợ chẩn đoán thiếu ADA bao gồm (xem ‘Các phát hiện xét nghiệm, X quang và mô học’ ở trên và ‘Chẩn đoán’ ở trên):

Không có ADA trong hồng cầu ly giải và mức adenosine và deoxyadenosine tăng cao trong nước tiểu và huyết tương.

Thiếu tế bào T nặng biểu hiện bằng giảm bạch cầu lympho và phản ứng tế bào T kém với mitogen và kháng nguyên; không thể tạo phản ứng kháng thể đặc hiệu ở hầu hết bệnh nhân, nhưng mức immunoglobulin thay đổi.

Không có bóng tuyến ức trên phim X-quang ngực (hình 1). Các bất thường X quang bổ sung thấy trong thiếu ADA nhưng không phải các dạng SCΙD khác bao gồm lồng ngực trước bị phình ra và góc hoặc gai ở bờ dưới ngoài của xương bả vai (hình 2).

Chẩn đoán được xác nhận bằng việc xác định các biến thể gây bệnh hai alen trong gen ADA1. Mức hoạt động của ADA từ biến thể sai nghĩa gen ADA hoạt động hơn tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt của thiếu ADA bao gồm tất cả các dạng SCID lặn nhiễm sắc thể thường khác, hội chứng DiGeorge hoàn toàn, và thiếu hụt purine nucleoside phosphorylase. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Santisteban I, Arredondo-Vega FX, Bali P, et al. Evolving spectrum of adenosine deaminase (ADA) deficiency: Assessing genotype pathogenicity according to expressed ADA activity of 46 variants. J Allergy Clin Immunol 2025; 155:166.
  2. Sanchez JJ, Monaghan G, Børsting C, et al. Carrier frequency of a nonsense mutation in the adenosine deaminase (ADA) gene implies a high incidence of ADA-deficient severe combined immunodeficiency (SCID) in Somalia and a single, common haplotype indicates common ancestry. Ann Hum Genet 2007; 71:336.
  3. Burns H, Collins A, Marsden P, et al. Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-the Irish Experience. J Clin Immunol 2021; 41:1950.
  4. Hirschhorn R. Overview of biochemical abnormalities and molecular genetics of adenosine deaminase deficiency. Pediatr Res 1993; 33:S35.
  5. Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants. J Pediatr 1997; 130:378.
  6. Hershfield MS. Genotype is an important determinant of phenotype in adenosine deaminase deficiency. Curr Opin Immunol 2003; 15:571.
  7. Dvorak CC, Haddad E, Buckley RH, et al. The genetic landscape of severe combined immunodeficiency in the United States and Canada in the current era (2010-2018). J Allergy Clin Immunol 2019; 143:405.
  8. Wiginton DA, Adrian GS, Friedman RL, et al. Cloning of cDNA sequences of human adenosine deaminase. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80:7481.
  9. Wiginton DA, Kaplan DJ, States JC, et al. Complete sequence and structure of the gene for human adenosine deaminase. Biochemistry 1986; 25:8234.
  10. Jhanwar SC, Berkvens TM, Breukel C, et al. Localization of human adenosine deaminase (ADA) gene sequences to the q12—-q13.11 region of chromosome 20 by in situ hybridization. Cytogenet Cell Genet 1989; 50:168.
  11. Markert ML, Norby-Slycord C, Ward FE. A high proportion of ADA point mutations associated with a specific alanine-to-valine substitution. Am J Hum Genet 1989; 45:354.
  12. Hirschhorn R, Tzall S, Ellenbogen A, Orkin SH. Identification of a point mutation resulting in a heat-labile adenosine deaminase (ADA) in two unrelated children with partial ADA deficiency. J Clin Invest 1989; 83:497.
  13. Hershfield MS, Kredich NM, Ownby DR, et al. In vivo inactivation of erythrocyte S-adenosylhomocysteine hydrolase by 2'-deoxyadenosine in adenosine deaminase-deficient patients. J Clin Invest 1979; 63:807.
  14. Middleton's allergy: Principles and practice, 6th ed, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, et al (Eds), Mosby, St. Louis 2003.
  15. Adams A, Harkness RA. Adenosine deaminase activity in thymus and other human tissues. Clin Exp Immunol 1976; 26:647.
  16. Rubinstein A, Hirschhorn R, Sicklick M, Murphy RA. In vivo and in vitro effects of thymosin and adenosine deaminase on adenosine-deaminase-deficient lymphocytes. N Engl J Med 1979; 300:387.
  17. Tsui M, Min W, Ng S, et al. The Use of Induced Pluripotent Stem Cells to Study the Effects of Adenosine Deaminase Deficiency on Human Neutrophil Development. Front Immunol 2021; 12:748519.
  18. Joachims ML, Marble PA, Laurent AB, et al. Restoration of adenosine deaminase-deficient human thymocyte development in vitro by inhibition of deoxynucleoside kinases. J Immunol 2008; 181:8153.
  19. Wakamiya M, Blackburn MR, Jurecic R, et al. Disruption of the adenosine deaminase gene causes hepatocellular impairment and perinatal lethality in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:3673.
  20. Blackburn MR, Datta SK, Kellems RE. Adenosine deaminase-deficient mice generated using a two-stage genetic engineering strategy exhibit a combined immunodeficiency. J Biol Chem 1998; 273:5093.
  21. Apasov SG, Blackburn MR, Kellems RE, et al. Adenosine deaminase deficiency increases thymic apoptosis and causes defective T cell receptor signaling. J Clin Invest 2001; 108:131.
  22. Cassani B, Mirolo M, Cattaneo F, et al. Altered intracellular and extracellular signaling leads to impaired T-cell functions in ADA-SCID patients. Blood 2008; 111:4209.
  23. Shovlin CL, Simmonds HA, Fairbanks LD, et al. Adult onset immunodeficiency caused by inherited adenosine deaminase deficiency. J Immunol 1994; 153:2331.
  24. Arredondo-Vega FX, Santisteban I, Daniels S, et al. Adenosine deaminase deficiency: genotype-phenotype correlations based on expressed activity of 29 mutant alleles. Am J Hum Genet 1998; 63:1049.
  25. Lanfranchi A, Lougaris V, Notarangelo LD, et al. Maternal T-cell engraftment impedes with diagnosis of a SCID-ADA patient. Clin Immunol 2018; 193:118.
  26. Bollinger ME, Arredondo-Vega FX, Santisteban I, et al. Brief report: hepatic dysfunction as a complication of adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 1996; 334:1367.
  27. Roifman CM, Zhang J, Atkinson A, et al. Adenosine deaminase deficiency can present with features of Omenn syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1056.
  28. Morgan G, Levinsky RJ, Hugh-Jones K, et al. Heterogeneity of biochemical, clinical and immunological parameters in severe combined immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Clin Exp Immunol 1987; 70:491.
  29. Heyderman RS, Morgan G, Levinsky RJ, Strobel S. Successful bone marrow transplantation and treatment of BCG infection in two patients with severe combined immunodeficiency. Eur J Pediatr 1991; 150:477.
  30. Patel NC, Hertel PM, Estes MK, et al. Vaccine-acquired rotavirus in infants with severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 362:314.
  31. Hirschhorn R, Tzall S, Ellenbogen A. Hot spot mutations in adenosine deaminase deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87:6171.
  32. Artac H, Göktürk B, Bozdemir SE, et al. Late-onset adenosine deaminase deficiency presenting with Heck's disease. Eur J Pediatr 2010; 169:1033.
  33. Ozsahin H, Arredondo-Vega FX, Santisteban I, et al. Adenosine deaminase deficiency in adults. Blood 1997; 89:2849.
  34. Sauer AV, Brigida I, Carriglio N, et al. Alterations in the adenosine metabolism and CD39/CD73 adenosinergic machinery cause loss of Treg cell function and autoimmunity in ADA-deficient SCID. Blood 2012; 119:1428.
  35. Husain M, Grunebaum E, Naqvi A, et al. Burkitt's lymphoma in a patient with adenosine deaminase deficiency-severe combined immunodeficiency treated with polyethylene glycol-adenosine deaminase. J Pediatr 2007; 151:93.
  36. Migliavacca M, Assanelli A, Ponzoni M, et al. First Occurrence of Plasmablastic Lymphoma in Adenosine Deaminase-Deficient Severe Combined Immunodeficiency Disease Patient and Review of the Literature. Front Immunol 2018; 9:113.
  37. Grunebaum E, Hospital for Sick Children, 2018, personal communication.
  38. Kesserwan C, Sokolic R, Cowen EW, et al. Multicentric dermatofibrosarcoma protuberans in patients with adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:762.
  39. Grunebaum E, Chung CT, Dadi H, et al. Purine metabolism, immune reconstitution, and abdominal adipose tumor after gene therapy for adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1417.
  40. Engel BC, Podsakoff GM, Ireland JL, et al. Prolonged pancytopenia in a gene therapy patient with ADA-deficient SCID and trisomy 8 mosaicism: a case report. Blood 2007; 109:503.
  41. Grunebaum E, Cutz E, Roifman CM. Pulmonary alveolar proteinosis in patients with adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1588.
  42. Dhanju R, Min W, Ackerley C, et al. Pulmonary alveolar proteinosis in adenosine deaminase-deficient mice. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1467.
  43. Litvack ML, Wigle TJ, Lee J, et al. Alveolar-like Stem Cell-derived Myb(-) Macrophages Promote Recovery and Survival in Airway Disease. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:1219.
  44. Scott O, Kim VH, Reid B, et al. Long-Term Outcome of Adenosine Deaminase-Deficient Patients-a Single-Center Experience. J Clin Immunol 2017; 37:582.
  45. Komarow HD, Sokolic R, Hershfield MS, et al. Impulse oscillometry identifies peripheral airway dysfunction in children with adenosine deaminase deficiency. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:159.
  46. Nofech-Mozes Y, Blaser SI, Kobayashi J, et al. Neurologic abnormalities in patients with adenosine deaminase deficiency. Pediatr Neurol 2007; 37:218.
  47. Hönig M, Albert MH, Schulz A, et al. Patients with adenosine deaminase deficiency surviving after hematopoietic stem cell transplantation are at high risk of CNS complications. Blood 2007; 109:3595.
  48. Albuquerque W, Gaspar HB. Bilateral sensorineural deafness in adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. J Pediatr 2004; 144:278.
  49. Kuo CY, Garabedian E, Puck J, et al. Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (SCID) in the US Immunodeficiency Network (USIDNet) Registry. J Clin Immunol 2020; 40:1124.
  50. Sauer AV, Hernandez RJ, Fumagalli F, et al. Alterations in the brain adenosine metabolism cause behavioral and neurological impairment in ADA-deficient mice and patients. Sci Rep 2017; 7:40136.
  51. Titman P, Pink E, Skucek E, et al. Cognitive and behavioral abnormalities in children after hematopoietic stem cell transplantation for severe congenital immunodeficiencies. Blood 2008; 112:3907.
  52. Nikolajeva O, Worth A, Hague R, et al. Adenosine deaminase deficient severe combined immunodeficiency presenting as atypical haemolytic uraemic syndrome. J Clin Immunol 2015; 35:366.
  53. Pham-Huy A, Kim VHD, Nizalik E, et al. Atypical hemolytic-uremic syndrome in a patient with adenosine deaminase deficiency. LymphoSign J 2015; 2:195.
  54. Bogdał A, Badeński A, Pac M, et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) and Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-Two Diseases That Exacerbate Each Other: Case Report. Int J Mol Sci 2021; 22.
  55. Ratech H, Greco MA, Gallo G, et al. Pathologic findings in adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. I. Kidney, adrenal, and chondro-osseous tissue alterations. Am J Pathol 1985; 120:157.
  56. Pajno R, Pacillo L, Recupero S, et al. Urogenital Abnormalities in Adenosine Deaminase Deficiency. J Clin Immunol 2020; 40:610.
  57. Cohen A, Hirschhorn R, Horowitz SD, et al. Deoxyadenosine triphosphate as a potentially toxic metabolite in adenosine deaminase deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 1978; 75:472.
  58. Donofrio J, Coleman MS, Hutton JJ, et al. Overproduction of adenine deoxynucleosides and deoxynucletides in adenosine deaminase deficiency with severe combined immunodeficiency disease. J Clin Invest 1978; 62:884.
  59. Simmonds HA, Sahota A, Potter CF, Cameron JS. Purine metabolism and immunodeficiency: urinary purine excretion as a diagnostic screening test in adenosine deaminase and purine nucleoside phosphorylase deficiency. Clin Sci Mol Med 1978; 54:579.
  60. Kim VH, Pham-Huy A, Grunebaum E. Neutropenia among patients with adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:403.
  61. Wolfson JJ, Cross VF. The radiologic findings in 49 patients with combined immunodeficiency. In: Combined immunodeficiency diseases and adenosine deaminase deficiency: A molecular defect, Meuwissen HJ, Pickering RJ, Pollara B, Porter IH (Eds), Academic Press, New York 1975. p.225.
  62. Manson D, Diamond L, Oudjhane K, et al. Characteristic scapular and rib changes on chest radiographs of children with ADA-deficiency SCIDS in the first year of life. Pediatr Radiol 2013; 43:589.
  63. Sauer AV, Mrak E, Hernandez RJ, et al. ADA-deficient SCID is associated with a specific microenvironment and bone phenotype characterized by RANKL/OPG imbalance and osteoblast insufficiency. Blood 2009; 114:3216.
  64. Sokolic R, Maric I, Kesserwan C, et al. Myeloid dysplasia and bone marrow hypocellularity in adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency. Blood 2011; 118:2688.
  65. Ratech H, Hirschhorn R, Greco MA. Pathologic findings in adenosine deaminase deficient-severe combined immunodeficiency. II. Thymus, spleen, lymph node, and gastrointestinal tract lymphoid tissue alterations. Am J Pathol 1989; 135:1145.
  66. Tomomasa D, Takagi M, Watanabe R, et al. Prolonged diagnostic journey in delayed-onset adenosine deaminase deficiency. Clin Immunol 2025; 270:110405.
  67. Morinishi Y, Imai K, Nakagawa N, et al. Identification of severe combined immunodeficiency by T-cell receptor excision circles quantification using neonatal guthrie cards. J Pediatr 2009; 155:829.
  68. Vogel BH, Bonagura V, Weinberg GA, et al. Newborn screening for SCID in New York State: experience from the first two years. J Clin Immunol 2014; 34:289.
  69. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA 2014; 312:729.
  70. Routes JM, Grossman WJ, Verbsky J, et al. Statewide newborn screening for severe T-cell lymphopenia. JAMA 2009; 302:2465.
  71. Al-Dirbashi OY, Ogrel S, McIntosh N, et al. Tandem mass spectrometric determination of purine metabolites and adenosine deaminase activity for newborn screening of ADA-SCID. LymphoSign J 2015; 2:135.
  72. Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, Marín-Soria JL, et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain). Front Immunol 2019; 10:2406.
  73. Azzari C, la Marca G, Resti M. Neonatal screening for severe combined immunodeficiency caused by an adenosine deaminase defect: a reliable and inexpensive method using tandem mass spectrometry. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1394.
  74. la Marca G, Canessa C, Giocaliere E, et al. Tandem mass spectrometry, but not T-cell receptor excision circle analysis, identifies newborns with late-onset adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1604.
  75. Collins CJ, Yi F, Dayuha R, et al. Multiplexed Proteomic Analysis for Diagnosis and Screening of Five Primary Immunodeficiency Disorders From Dried Blood Spots. Front Immunol 2020; 11:464.
  76. Klippel C, Park J, Sandin S, et al. Advancing Newborn Screening in Washington State: A Novel Multiplexed LC-MS/MS Proteomic Assay for Wilson Disease and Inborn Errors of Immunity. Int J Neonatal Screen 2025; 11.
  77. Grunebaum E, Loves R, Kohn DB. Making sense of adenosine deaminase variants and their clinical implications. J Allergy Clin Immunol 2025; 155:92.
  78. Pérignon JL, Durandy A, Peter MO, et al. Early prenatal diagnosis of inherited severe immunodeficiencies linked to enzyme deficiencies. J Pediatr 1987; 111:595.
  79. Hershfield M. Adenosine deaminase deficiency. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2006 Oct 03 [updated 2009 Jul 14]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=20301656 (Accessed on February 15, 2011).