Thiếu hụt Adenosine deaminase: Điều trị và tiên lượng

Thiếu adenosine deaminase (ADA) (MІM #102700) là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường 1. Trong khoảng 90 phần trăm trường hợp, nó dẫn đến suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ADA-SCID) với rối loạn chức năng của tế bào T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (T-B-NK-SCID) xuất hiện trong vài tháng đầu đời. ADA-SCID thường gây tử vong trong năm hoặc hai năm đầu đời nếu không được điều trị. Cũng có một số bệnh nhân khởi phát muộn hơn và bệnh tương đối nhẹ hơn, cũng như một số trường hợp tự hồi phục soma của đột biến ADA và hồi phục một phần tình trạng thiếu hụt. Phổ rộng của kiểu hình thiếu hụt ADA liên quan một phần đến sự biến đổi của các đột biến gen.

Tất cả bệnh nhân nên bắt đầu điều trị ngay khi chẩn đoán được xác lập 2,3. Can thiệp sớm là rất quan trọng vì các nhiễm trùng nặng hoặc cơ hội đe dọa tính mạng là phổ biến trong những tuần hoặc tháng đầu đời. Hơn nữa, sự tích tụ các chất chuyển hóa độc hại có thể can thiệp không thể đảo ngược vào sự phát triển phôi thai của hệ thống miễn dịch, cũng như các hệ cơ quan phổi, tiêu hóa, thần kinh và các hệ cơ quan khác.

Việc điều trị và tiên lượng của thiếu hụt ADA được trình bày trong bài đánh giá chủ đề này. Phương pháp điều trị của chúng tôi phù hợp với hướng dẫn đồng thuận năm 2019 về quản lý ADA-SCID 4. Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu hụt ADA được thảo luận riêng, cũng như rối loạn suy giảm miễn dịch kết hợp liên quan, thiếu hụt purine nucleoside phosphorylase. (Xem “Thiếu adenosine deaminase: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Thiếu purine nucleoside phosphorylase”.)

Liệu pháp gen và ghép tế bào máu (HCT) cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch cũng được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Tổng quan về liệu pháp gen cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch” và “Ghép tế bào máu cho các suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Việc bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt là rất quan trọng ở bệnh nhân mắc tất cả các dạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ЅCΙD). Chẩn đoán và điều trị sớm giúp giảm thiểu biến chứng và cải thiện kết quả điều trị đối với một căn bệnh nếu không được can thiệp sẽ gây tử vong ở giai đoạn sơ sinh. Sàng lọc sơ sinh cho SCID đã dẫn đến chẩn đoán sớm và những tiến bộ trong ghép tạng, liệu pháp gen và liệu pháp thay thế enzyme (ERT) đã ảnh hưởng đến phương pháp điều trị ADA-ЅCΙD. Sàng lọc sơ sinh cho ЅCΙD được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Ban đầu, ERT được thực hiện bằng cách truyền thường xuyên các tế bào hồng cầu dị nguồn được chiếu xạ 12. Tuy nhiên, tình trạng quá tải sắt và nguy cơ nhiễm trùng qua đường máu đã dẫn đến việc phát triển ADA bò biến đổi polyethylene glycol (PEG-ADA), loại đã được sử dụng lâm sàng hơn 30 năm 13. Ưu điểm của PEGylation là kéo dài thời gian bán hủy sinh học của protein bằng cách làm chậm quá trình đào thải và ngăn chặn sự tiếp cận các vị trí trên bề mặt protein ADA, nhờ đó giảm thiểu sự thoái hóa enzyme và sự hình thành kháng thể anti-ADA trung hòa 14,15.

Liều duy trì của elapegademase là 0,2 mg/kg một lần một tuần nếu họ nhận ít hơn 30 đơn vị/kg pegademase bovine. Đối với bệnh nhân nhận hơn 30 đơn vị/kg pegademase bovine, nhà sản xuất đã đề xuất công thức chuyển đổi: elapegademase (liều tính bằng mg) = pegademase bovine (liều tính bằng đơn vị) chia cho 150.

Liều duy trì được điều chỉnh tùy thuộc vào việc bình thường hóa chuyển hóa (mức ADA huyết tương và mức deoxyadenosine nucleotide [dAXP] của hồng cầu) và tái lập miễn dịch. Nếu phát hiện kháng thể anti-ADA, việc tăng liều hoặc dùng thuốc hai lần một tuần thay vì một lần một tuần có thể giúp khắc phục tác dụng trung hòa của kháng thể, như đã đề xuất trước đó đối với bệnh nhân nhận pegademase bovine 14,17.

Mức độ bạch cầu tối đa đạt được sau liệu pháp PEG-ADA có thể dao động từ bình thường đến tương đối thấp (ví dụ: số lượng tế bào T CD3+ từ 300 đến 600 tế bào/mm³). Việc PEG-ADA không gây ra sự tái tạo miễn dịch đáng kể đã được báo cáo ở tối đa 20 phần trăm bệnh nhân 2. Một số bệnh nhân dùng PEG-ADA đạt được khả năng miễn dịch tái tạo đủ để họ không cần thay thế globulin miễn dịch hoặc kháng sinh dự phòng, nhưng những người khác có thể cần cả hai loại này ngoài PEG-ADA để giảm nhiễm trùng tái phát. Mức immunoglobulin A (IgA) và immunoglobulin M (IgM) bình thường hỗ trợ thử nghiệm ngưng globulin miễn dịch ở bệnh nhân điều trị bằng PEG-ADA ERT 25. Các triệu chứng rối loạn điều hòa miễn dịch như thiếu máu tán huyết và giảm tiểu cầu miễn dịch 26 đã được báo cáo sau khi bắt đầu PEG-ADA và có thể liên quan đến sự phục hồi tế bào và dịch thể bị rối loạn 27.

Liệu pháp xác định bao gồm liệu pháp gen và ghép tế bào máu (HCT). Chúng tôi khuyến nghị liệu pháp gen ADA hoặc NCT không điều kiện từ người hiến tặng anh chị em khớp kháng nguyên bạch cầu người (NLA) tương đồng hoặc người hiến tặng gia đình khớp (MFD), phù hợp với hướng dẫn đồng thuận năm 2019 về quản lý suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) ADA 4. Cả hai liệu pháp đều có tỷ lệ chữa khỏi cao và khả năng sống sót tốt. Khả năng sống sót tốt hơn ở những bệnh nhân được chọn cho các nghiên cứu liệu pháp gen, nhưng dữ liệu dài hạn ít hơn so với NCT. Điều trị lại sau liệu pháp gen cũng có thể dễ dàng hơn sau HCT. (Xem bên dưới ‘Điều trị ở bệnh nhân thất bại với liệu pháp xác định ban đầu’.)

Yếu tố hạn chế chính đối với cả hai phương pháp điều trị này là tính khả dụng và chi phí 4. Chỉ khoảng 15 phần trăm bệnh nhân sẽ có MSD hoặc MFD sẵn có cho NCT tại thời điểm chẩn đoán. Liệu pháp gen dựa trên retrovirus gamma chỉ được phê duyệt điều trị tại Liên minh Châu Âu vào năm 2016 với chi phí ước tính khoảng 600.000 Euro, chưa bao gồm thủ thuật hoặc các chi phí đi lại và ăn ở liên quan (bệnh nhân và người chăm sóc cần ở lại trong thời gian dài gần trung tâm điều trị). Tuy nhiên, liệu pháp gen dựa trên retrovirus gamma đã bị tạm dừng vì một bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho tế bào T. Liệu pháp gen ADA dựa trên lentivirus chỉ được cung cấp thông qua các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện tại một số ít trung tâm trên toàn thế giới và chưa được phê duyệt sử dụng lâm sàng. Do đó, các công ty bảo hiểm có nhiều khả năng chi trả cho HCT hơn, mặc dù một số bệnh nhân và người chăm sóc có thể phải chịu thêm chi phí đi lại và ăn ở nếu họ cần di chuyển đến một trung tâm HCT xa và ở lại đó trong thời gian dài. Liệu pháp gen rất có thể sẽ được sử dụng nhiều hơn sau khi đạt được sự chấp thuận quy định rộng rãi hơn cho ứng dụng thương mại.

Một bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp gen vector retrovirus cho ADA-SCID đã phát triển bệnh bạch cầu tế bào T 31, tương tự như các trường hợp xảy ra trong các thử nghiệm liệu pháp gen cho X-linked SCID 32-34 và các rối loạn bẩm sinh miễn dịch khác 35,36. Vector retrovirus chứa các yếu tố tăng cường mạnh có thể kích hoạt chuyển vị các proto-oncogene tế bào hiện diện tại các vị trí tích hợp vector vào nhiễm sắc thể, dẫn đến biến đổi tế bào. Hiện chưa rõ tại sao các biến chứng tăng sinh bạch cầu lại hiếm gặp ở bệnh nhân ADA-SCID đã trải qua liệu pháp gen vector retrovirus.

Việc theo dõi dài hạn đã được báo cáo về một nhóm 10 bệnh nhân mắc ADA-SCID đã nhận liệu pháp gen bằng vector retrovirus trong khoảng thời gian từ năm 2009 đến năm 2012 37. Có một phạm vi 100 lần về mức độ tế bào gốc được sửa gen và ghép mạch trong nhóm, điều này tương quan với nhiều thông số kết quả sinh hóa, phân tử và miễn dịch. Tất cả bệnh nhân đều còn sống, và hầu hết có đủ miễn dịch để ngừng ERT, nhưng chỉ bốn người có thể ngừng thay thế globulin miễn dịch. Không có biến chứng tăng sinh bạch cầu, mặc dù đã quan sát thấy các dòng tế bào nổi bật ở một số bệnh nhân với vector tích hợp gần locus MDS1 và EVI1 phức hợp (MECOM) và các gen khác liên quan đến sinh ung thư do chèn vào trong các thử nghiệm cho các bệnh suy giảm miễn dịch khác.

Một báo cáo tiếp theo đã kết hợp kết quả từ ba thử nghiệm liệu pháp gen ADA giai đoạn I/II trên 50 trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ được ghép tế bào gốc và tiền thân tạo máu tự thân CD34+ được chuyển gen ex vivo bằng vector lentivirus tự bất hoạt (30 ở Mỹ và 20 ở Anh) 39. Họ ghi nhận tỷ lệ sống sót 100% ở 24 và 36 tháng chỉ với hai trường hợp điều trị thất bại (4 phần trăm). Những bệnh nhân còn lại có sự tái tạo miễn dịch mạnh mẽ và bền vững, với 90% bệnh nhân Mỹ ở 24 tháng và tất cả bệnh nhân Anh ở 36 tháng có thể ngừng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. Một chỉ định khác cho sự tái tạo miễn dịch mạnh mẽ đạt được bằng chiến lược này là sự bình thường hóa bộ tái tổ hợp immunoglobulin 40. Biến cố bất lợi đáng kể nhất được báo cáo là hội chứng viêm tái tạo miễn dịch ở bốn bệnh nhân. Không ghi nhận biến chứng tăng sinh bạch cầu hoặc biến chứng liên quan đến vector khác, và tất cả đều có kiểu hình tích hợp vector đa dòng trong suốt thời gian theo dõi.

Hai chiến lược chính được cho là đã cải thiện kết quả liệu pháp gen. Chiến lược thứ nhất là cải thiện hiệu quả truyền gen với các chế phẩm vector tốt hơn, đặc biệt là vector lentivirus tự bất hoạt, và các phương pháp xử lý tế bào gốc tinh vi. Chiến lược thứ hai là tăng cường sự ghép tự thân của các tế bào gốc đã được chỉnh sửa gen sau một phác đồ điều trị giảm cường độ, phổ biến nhất là bằng liều thấp busulfan 29,30,41-45. Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) của busulfan tương quan với tỷ lệ phần trăm tế bào gốc đã được chỉnh sửa gen ghép cuối cùng và sản xuất ADA lớn hơn 46.

Tuy nhiên, sự tái tạo của người hiến trong khoang tủy bị suy giảm đáng kể trong các quy trình không điều kiện hóa, điều này liên quan đến việc sửa chữa chuyển hóa kém và việc ngừng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch thường xuyên hơn 53. Một nghiên cứu tại một trung tâm cũng phát hiện ra rằng khoảng một trong bốn bệnh nhân nhận quy trình không điều kiện hóa cần quy trình thứ hai, trong khi việc sử dụng điều kiện hóa cường độ giảm trước NCT đã cải thiện kết quả lâu dài bằng cách đạt được sự tái tạo tủy tốt hơn, phục hồi miễn dịch thể dịch và sửa chữa chuyển hóa 53.

Các kết quả tốt nhất được thấy khi NCT được thực hiện sớm, trước khi bất kỳ nhiễm trùng cơ hội hoặc suy giảm miễn dịch nặng nào xảy ra 54-57. HCT, khi thành công, gần như chữa khỏi bệnh suy giảm miễn dịch. Ngoài ra, proteinosis phế g phổi và các bất thường xương cũng đảo ngược sau khi ghép 23,24. Ngược lại, việc ghép dường như không ảnh hưởng đến các biến chứng thần kinh của bệnh, có thể là do các biến chứng này xảy ra trước khi ghép và là tĩnh 58. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ giúp xác định xem sàng lọc sơ sinh cho SCID có dẫn đến chẩn đoán và điều trị sớm hơn hay không sẽ giúp ngăn ngừa các biến chứng thần kinh. NCT cho SCID được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Ghép tế bào máu cho các bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng”.)

Tỷ lệ sống sót chung ở một loạt bệnh nhân mắc ADA-SCID nhận NCT từ năm 1981 đến năm 2009, trước khi triển khai rộng rãi sàng lọc sơ sinh cho SCID, lần lượt là 86 phần trăm đối với MSD và 83 phần trăm đối với MFD với thời gian theo dõi trung vị sau ghép là 6,5 năm (khoảng từ 1,6 đến 27,6 năm) 20. Phần lớn các trường hợp tử vong xảy ra trong 100 ngày đầu sau HCT. Bệnh ghép chống vật chủ và thải ghép cũng như nhiễm trùng là những biến chứng và nguyên nhân tử vong phổ biến. Các phương pháp ghép cải tiến, thao tác ghép và các biện pháp hỗ trợ cũng được kỳ vọng sẽ dẫn đến kết quả NCT tốt hơn.

Tương tự như liệu pháp gen, thời điểm tối ưu để ngừng ERT so với NCT vẫn chưa rõ ràng. Có lo ngại rằng các tác dụng tích cực của ERT đối với miễn dịch có thể can thiệp vào sự tái tạo và “lợi thế sống sót” của tế bào người hiến, đặc biệt ở những bệnh nhân không được điều kiện hóa, như trường hợp HCT MSD và MFD. Một số trung tâm đã chọn ngừng ERT từ hai đến bốn tuần trước khi ghép MSD và MFD trong khi tiếp tục ERT đối với các loại HCT khác yêu cầu điều kiện hóa 53.

Nếu không có liệu pháp gen hoặc ghép tế bào máu (HCT) từ người hiến ruột hoặc người hiến cùng gia đình (MSD hoặc MFD) phù hợp, các lựa chọn điều trị bao gồm tiếp tục liệu pháp thay thế enzyme (ERT) hoặc HCT với người hiến thay thế. Những người hiến thay thế bao gồm người hiến có quan hệ haploidentical (khớp ở một nửa locus kháng nguyên bạch cầu người [ΗLA]) hoặc người hiến không liên quan phù hợp (hoặc không phù hợp) (URD). Tuy nhiên, sự sẵn có của liệu pháp ưu tiên (liệu pháp gen hoặc NCT với MSD hoặc MFD) nên được đánh giá định kỳ vì kết quả tốt hơn nhiều với các liệu pháp này. Quyết định tiếp tục ERT trong khi chờ một trong các liệu pháp chữa trị cuối cùng ưu tiên hoặc tiến hành HCT haploidentical hoặc URD được đưa ra sau khi thảo luận kỹ lưỡng với bệnh nhân và người chăm sóc cùng với đội ngũ y tế. Nó có tính đến các hoàn cảnh độc đáo cũng như sự sẵn có và hiệu quả điều trị hiện tại và dự kiến.

Do đó, ERT chủ yếu là một cầu nối hữu ích đến liệu pháp xác định nhưng không phải là lựa chọn ưu tiên cho liệu pháp dài hạn ở hầu hết bệnh nhân.

Một nghiên cứu hồi cứu trên chín bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp ADA bò biến đổi polyethylene glycol (PEG-ADA) (16 đến 60 đơn vị/kg mỗi tuần) trong 5 đến 12 năm đã phát hiện mức tế bào lympho T, B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) thấp hơn mức bình thường, cũng như chức năng miễn dịch tế bào T in vitro giảm, tại hầu hết các thời điểm 59. Cụ thể, sự cải thiện ban đầu về số lượng tế bào T được quan sát thấy từ một đến ba năm sau khi bắt đầu điều trị đã được theo sau bởi sự suy giảm dần về mức tương tự như mức được quan sát tại thời điểm khám. Mặc dù vậy, liệu pháp thay thế globulin miễn dịch có thể được ngừng ở hầu hết bệnh nhân, chỉ có hai người cần tiếp tục điều trị, và không có nhiễm trùng lớn nào được báo cáo. Tương tự, một nghiên cứu dọc hồi cứu so sánh HCT đồng loài với điều trị PEG-ADA cho thấy ERT có liên quan đến sự suy giảm tế bào lympho CD19+ lưu thông 63. Ngoài ra, các bệnh nhân được điều trị bằng ERT cho thấy số lượng tổng thể lympho và tế bào T CD4+ thấp bất thường; tỷ lệ giảm hoặc thấp của các tế bào T chứa vòng cắt thụ thể tế bào T, đây là phép đo chức năng tuyến ức; và sự thu hẹp dần của các bộ tái lập tế bào T.

Có một vài báo cáo về các bệnh nhân đã được điều trị bằng PEG-ADA trong thời gian dài kể từ năm đầu đời. Một bệnh nhân đã được điều trị bằng PEG-ADA hơn 24 năm được mô tả là có sức khỏe lâm sàng tốt với số lượng lympho đầy đủ, mức immunoglobulin định lượng bình thường (IgG, IgA và IgM), và mức kháng thể bảo vệ đối với uốn ván, mặc dù bệnh nhân đã bị một số nhiễm trùng xâm lấn trong thập kỷ đầu đời và viêm cầu thận màng ở tuổi 18 64. Các tế bào lympho của bệnh nhân cho thấy khả năng sống giảm, và số lượng tế bào T CD4+ giảm, nhưng phản ứng của tế bào T với kích thích phytohemagglutinin (PHA) là bình thường. Một bệnh nhân khác, được điều trị bằng PEG-ADA hơn 25 năm, bị nhiễm nấm miệng tái phát, mụn cóc dai dẳng, và nhiễm trùng đường tiêu hóa Mycobacterium genavense được chứng minh bằng sinh thiết xâm lấn, hội chứng Guillain-Barré và u lympho ngoài hạch 62.

Ghép tế bào máu (HCT) bằng các mảnh ghép chưa qua xử lý từ vật liệu hiến tặng không tương thích NLA luôn dẫn đến bệnh ghép chống vật chủ gây tử vong. Tuy nhiên, việc loại bỏ tế bào (cytoablation) ở người nhận trước khi ghép và thao tác ghép để loại bỏ tế bào T trưởng thành nhằm giảm nguy cơ phản ứng ghép chống vật chủ làm tăng tỷ lệ mắc bệnh trong giai đoạn tiền ghép. Mặc dù có những tiến bộ cho phép ghép thành công bằng tế bào gốc bán đồng hợp đã loại bỏ các tế bào T sau tuyến ức, tỷ lệ sống sót ba năm đối với bệnh nhân thiếu hụt ADA sau khi ghép không khớp NLA và bán đồng hợp vẫn thấp hơn so với MSD hoặc MFD 20,57. Một chiến lược thay thế nhằm nhắm mục tiêu các tế bào T hoạt hóa phản ứng dị loại bằng cyclophosphamide sau HCT đã được sử dụng ở một bệnh nhân 65. Đối với ghép bán đồng hợp, vật liệu hiến tặng từ cha mẹ được ưu tiên hơn các thành viên khác trong gia đình 66,67. (Xem “Lựa chọn vật liệu hiến tặng cho ghép tế bào máu”.)

Sự ghép của tế bào hiến tặng và sự khởi phát sản xuất tế bào T thường mất nhiều thời gian hơn đáng kể với các lần ghép bán đồng hợp so với các lần ghép đồng hợp NLA. Tế bào T chức năng có thể mất từ bốn đến bảy tháng để xuất hiện, và sự ghép có thể không hoàn chỉnh. Sản xuất tế bào B có thể mất nhiều năm để bắt đầu, và trong nhiều trường hợp, các tế bào B vẫn có nguồn gốc từ vật chủ, dẫn đến nhu cầu thay thế globulin miễn dịch suốt đời.

Nếu liệu pháp gen hoặc ghép tế bào máu (NCT) xác định ban đầu thất bại, các lựa chọn là lặp lại liệu pháp tương tự hoặc chọn phương án thay thế 4. Liệu pháp thay thế enzyme (ERT) thường được khởi động lại cho đến khi cố gắng điều trị xác định lần nữa. Ghép tế bào máu (HCT) từ người hiến anh chị em phù hợp/người hiến gia đình phù hợp (MSD/MFD) lần hai có thể yêu cầu người hiến khác hoặc bổ sung điều kiện hóa vào phác đồ chuẩn bị. Khả năng liệu pháp gen lentivirus lặp lại chưa được nghiên cứu. Liệu pháp gen lặp lại cũng có thể gặp thách thức vì hóa trị liệu hiện được coi là thành phần thiết yếu của quá trình điều kiện hóa có thể có tác động tiêu cực đến các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương, khiến chúng không thể sử dụng làm nguồn hiến cho lần thử liệu pháp gen thứ hai. Những lo ngại này cũng áp dụng cho liệu pháp gen sau HCT từ người hiến haploidentical hoặc không liên quan (URD), nhưng không áp dụng sau HCT MSD hoặc MFD không điều kiện hóa.

Các biện pháp chung dành riêng cho bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch kết hợp nặng do ADA (SCID) có thể bao gồm những điều sau:

Thông tin hạn chế về việc điều trị cho bệnh nhân mắc các dạng ADA thiếu hụt nhẹ hơn. Cần cung cấp dự phòng kháng sinh và liệu pháp thay thế globulin miễn dịch cho bệnh nhân có chức năng miễn dịch bất thường. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”.)

Những bệnh nhân này thường được điều trị bằng liệu pháp thay thế enzyme (ERT), ít nhất là ban đầu 18,74,75, nhưng bệnh nhân cuối cùng có thể bị nhiễm trùng nặng và bệnh phổi 76,77. Vì ghép tế bào máu (NCT) ở độ tuổi lớn hơn liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn 78, và vì liệu pháp gen ADA ở độ tuổi lớn hơn trong một số nghiên cứu có liên quan đến tỷ lệ thất bại tăng cao 42,45, nên điều quan trọng là phải xem xét các phương pháp điều trị dứt điểm càng sớm càng tốt, ngay cả ở các dạng ADA thiếu hụt nhẹ hơn. Quyết định theo đuổi điều trị dứt điểm với người hiến HCT ưu tiên hơn hoặc liệu pháp gen bị ảnh hưởng bởi khả năng của ERT trong việc đạt được tái tạo miễn dịch bền vững cũng như mục tiêu điều trị của bệnh nhân và người chăm sóc.

Tiên lượng cho bệnh nhân thiếu hụt ADA bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm mức độ hoạt động enzyme ADA còn sót lại, tuổi của bệnh nhân khi chẩn đoán và điều trị, sự hiện diện của các biến chứng nhiễm trùng và không nhiễm trùng, tổn thương cơ quan không hồi phục, khả năng ngăn ngừa nhiễm trùng và sự sẵn có của phương pháp điều trị.

Bệnh nhân mắc các đột biến làm gián đoạn hoàn toàn gen ADA và dẫn đến suy giảm miễn dịch kết hợp ADA nặng (ЅCID) có tiên lượng xấu nhất và thường tử vong khi còn nhỏ nếu không được điều trị thích hợp. Tiên lượng cho những người được chẩn đoán muộn hơn trong đời với kiểu hình nhẹ hơn do đột biến gen ADA ít gây hại hơn là tốt hơn. Tuy nhiên, nhiều người cuối cùng sẽ mắc các bệnh nhiễm trùng gây tử vong, tự miễn và ác tính trong thập kỷ đầu hoặc thứ hai của cuộc đời, và chỉ một thiểu số nhỏ bệnh nhân này sống đến tuổi trưởng thành.

Tiên lượng của bệnh nhân được điều trị dứt điểm không ngừng cải thiện nhờ chẩn đoán sớm cũng như các kỹ thuật cấy ghép tế bào máu (NCT) và liệu pháp gen được cải tiến. Dựa trên các báo cáo hồi cứu từ hơn 40 năm kinh nghiệm, NCT bằng người hiến tặng anh chị em phù hợp (MSD) hoặc người hiến tặng gia đình phù hợp (MFD) có liên quan đến tỷ lệ tử vong 5 phần trăm và tỷ lệ thất bại đạt được miễn dịch bình thường từ 10 đến 20 phần trăm 4. Đối với liệu pháp gen, dữ liệu từ các nghiên cứu tổng hợp với kinh nghiệm lên đến 17 năm cho thấy không có tỷ lệ tử vong và tỷ lệ thất bại thủ thuật từ 5 đến 20 phần trăm 4.

Tỷ lệ mắc bệnh, bao gồm thất bại ghép mô, và tỷ lệ tử vong đối với bệnh nhân ADA-ЅCІD nhận HCT từ người hiến tặng haploidentical hoặc không liên quan (URD) cao hơn, mặc dù các giá trị chính xác vẫn chưa được xác định. Tỷ lệ sống sót dài hạn dự đoán cho bệnh nhân chỉ được điều trị bằng liệu pháp thay thế enzyme (ERT) là 78 phần trăm trong một loạt nghiên cứu 2. Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân cho thấy sự suy giảm miễn dịch có thể cuối cùng dẫn đến nhiễm trùng gây tử vong, tự miễn và ác tính. Một số biến chứng không nhiễm trùng liên quan đến thiếu hụt ADA, bao gồm loạn sản xương, proteinosis phế g và bất thường gan, cải thiện với các phương pháp điều trị dứt điểm và ERT. Ngược lại, ảnh hưởng đến rối loạn chức năng thần kinh có thể phụ thuộc vào thời điểm điều trị và mức độ tổn thương mô không hồi phục.

Việc “chữa khỏi” tự phát thiếu hụt ADA do hiện tượng mosaicism thể soma hồi phục đã được quan sát rất hiếm 83-85. Trong một báo cáo ca bệnh, một người trưởng thành khỏe mạnh có tiền sử nhiễm trùng đe dọa tính mạng, giảm bạch cầu và suy dinh dưỡng khi còn là trẻ sơ sinh 83. Một dòng tế bào B được thiết lập khi còn là trẻ sơ sinh thiếu hoạt tính ADA và có đột biến nối-donor-site dị allele và đột biến thay nghĩa dẫn đến Arg110Gln. RNA thông tin (mRNA) của tế bào B mang các đột biến thay nghĩa. Tuy nhiên, một dòng tế bào B được thiết lập ở tuổi 16 tuổi biểu hiện 50 phần trăm hoạt tính ADA bình thường, và 50 phần trăm mRNA ADA có đột biến thay nghĩa trong khi 50 phần trăm còn lại là bình thường, cho thấy một đột biến soma hoặc sự đảo ngược đột biến vị trí đã xảy ra. Mặc dù hiếm, các trường hợp hồi phục tự phát đột biến gen ADA liên quan đến một số sự phục hồi miễn dịch cho thấy lợi thế chọn lọc mạnh mẽ của các bạch cầu giàu ADA, có thể đóng vai trò trong tái cấu trúc miễn dịch sau HCT anh chị em không điều kiện hoặc liệu pháp gen chỉ sử dụng điều kiện hóa cường độ giảm. (Xem ‘Liệu pháp dứt điểm ưu tiên cho ADA-SCID’ ở trên.)

1. Bradford KL, Moretti FA, Carbonaro-Sarracino DA, et al. Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (SCID): Molecular Pathogenesis and Clinical Manifestations. J Clin Immunol 2017; 37:626.
2. Gaspar HB, Aiuti A, Porta F, et al. How I treat ADA deficiency. Blood 2009; 114:3524.
3. Kohn DB, Gaspar HB. How We Manage Adenosine Deaminase-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (ADA SCID). J Clin Immunol 2017; 37:351.
4. Kohn DB, Hershfield MS, Puck JM, et al. Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:852.
5. Tsui M, Min W, Ng S, et al. The Use of Induced Pluripotent Stem Cells to Study the Effects of Adenosine Deaminase Deficiency on Human Neutrophil Development. Front Immunol 2021; 12:748519.
6. Sokolic R, Maric I, Kesserwan C, et al. Myeloid dysplasia and bone marrow hypocellularity in adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency. Blood 2011; 118:2688.
7. Kim VH, Pham-Huy A, Grunebaum E. Neutropenia among patients with adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:403.
8. Patel NC, Hertel PM, Estes MK, et al. Vaccine-acquired rotavirus in infants with severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2010; 362:314.
9. Heyderman RS, Morgan G, Levinsky RJ, Strobel S. Successful bone marrow transplantation and treatment of BCG infection in two patients with severe combined immunodeficiency. Eur J Pediatr 1991; 150:477.
10. Dorsey MJ, Wright NAM, Chaimowitz NS, et al. Infections in Infants with SCID: Isolation, Infection Screening, and Prophylaxis in PIDTC Centers. J Clin Immunol 2021; 41:38.
11. Kuo CY, Garabedian E, Puck J, et al. Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (SCID) in the US Immunodeficiency Network (USIDNet) Registry. J Clin Immunol 2020; 40:1124.
12. Polmar SH, Stern RC, Schwartz AL, et al. Enzyme replacement therapy for adenosine deaminase deficiency and severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 1976; 295:1337.
13. Hershfield MS, Buckley RH, Greenberg ML, et al. Treatment of adenosine deaminase deficiency with polyethylene glycol-modified adenosine deaminase. N Engl J Med 1987; 316:589.
14. Chaffee S, Mary A, Stiehm ER, et al. IgG antibody response to polyethylene glycol-modified adenosine deaminase in patients with adenosine deaminase deficiency. J Clin Invest 1992; 89:1643.
15. Lainka E, Hershfield MS, Santisteban I, et al. polyethylene glycol-conjugated adenosine deaminase (ADA) therapy provides temporary immune reconstitution to a child with delayed-onset ADA deficiency. Clin Diagn Lab Immunol 2005; 12:861.
16. Murguia-Favela L, Min W, Loves R, et al. Comparison of elapegademase and pegademase in ADA-deficient patients and mice. Clin Exp Immunol 2020; 200:176.
17. Pappas A, Shankaran S, McDonald SA, et al. Cognitive outcomes after neonatal encephalopathy. Pediatrics 2015; 135:e624.
18. Levy Y, Hershfield MS, Fernandez-Mejia C, et al. Adenosine deaminase deficiency with late onset of recurrent infections: response to treatment with polyethylene glycol-modified adenosine deaminase. J Pediatr 1988; 113:312.
19. Weinberg K, Hershfield MS, Bastian J, et al. T lymphocyte ontogeny in adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency after treatment with polyethylene glycol-modified adenosine deaminase. J Clin Invest 1993; 92:596.
20. Hassan A, Booth C, Brightwell A, et al. Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. Blood 2012; 120:3615.
21. Ochs HD, Buckley RH, Kobayashi RH, et al. Antibody responses to bacteriophage phi X174 in patients with adenosine deaminase deficiency. Blood 1992; 80:1163.
22. Bollinger ME, Arredondo-Vega FX, Santisteban I, et al. Brief report: hepatic dysfunction as a complication of adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 1996; 334:1367.
23. Grunebaum E, Cutz E, Roifman CM. Pulmonary alveolar proteinosis in patients with adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1588.
24. Manson D, Diamond L, Oudjhane K, et al. Characteristic scapular and rib changes on chest radiographs of children with ADA-deficiency SCIDS in the first year of life. Pediatr Radiol 2013; 43:589.
25. Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, et al. Improving cellular therapy for primary immune deficiency diseases: recognition, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1152.
26. Gans MD, Bernstein L, Shliozberg J, et al. Outcomes of 3 patients with adenosine deaminase deficiency on long-term enzyme replacement therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2021; 126:593.
27. Booth C, Gaspar HB. Pegademase bovine (PEG-ADA) for the treatment of infants and children with severe combined immunodeficiency (SCID). Biologics 2009; 3:349.
28. Culver KW, Osborne WR, Miller AD, et al. Correction of ADA deficiency in human T lymphocytes using retroviral-mediated gene transfer. Transplant Proc 1991; 23:170.
29. Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, et al. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 2009; 360:447.
30. Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, et al. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Blood 2016; 128:45.
31. https://ir.orchard-tx.com/news-releases/news-release-details/orchard-statement-strimvelisr-gammaretroviral-vector-based-gene (Accessed on May 26, 2021).
32. Hacein-Bey-Abina S, von Kalle C, Schmidt M, et al. A serious adverse event after successful gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2003; 348:255.
33. Hacein-Bey-Abina S, Von Kalle C, Schmidt M, et al. LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1. Science 2003; 302:415.
34. Howe SJ, Mansour MR, Schwarzwaelder K, et al. Insertional mutagenesis combined with acquired somatic mutations causes leukemogenesis following gene therapy of SCID-X1 patients. J Clin Invest 2008; 118:3143.
35. Stein S, Ott MG, Schultze-Strasser S, et al. Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation after gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med 2010; 16:198.
36. Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A, et al. Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome–long-term efficacy and genotoxicity. Sci Transl Med 2014; 6:227ra33.
37. Reinhardt B, Habib O, Shaw KL, et al. Long-term outcomes after gene therapy for adenosine deaminase severe combined immune deficiency. Blood 2021; 138:1304.
38. Carbonaro DA, Zhang L, Jin X, et al. Preclinical demonstration of lentiviral vector-mediated correction of immunological and metabolic abnormalities in models of adenosine deaminase deficiency. Mol Ther 2014; 22:607.
39. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al. Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med 2021; 384:2002.
40. Baloh CH, Borkar SA, Chang KF, et al. Normal IgH Repertoire Diversity in an Infant with ADA Deficiency After Gene Therapy. J Clin Immunol 2021; 41:1597.
41. Aiuti A, Slavin S, Aker M, et al. Correction of ADA-SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science 2002; 296:2410.
42. Candotti F, Shaw KL, Muul L, et al. Gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency: clinical comparison of retroviral vectors and treatment plans. Blood 2012; 120:3635.
43. Gaspar HB, Bjorkegren E, Parsley K, et al. Successful reconstitution of immunity in ADA-SCID by stem cell gene therapy following cessation of PEG-ADA and use of mild preconditioning. Mol Ther 2006; 14:505.
44. Gaspar HB, Cooray S, Gilmour KC, et al. Hematopoietic stem cell gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency leads to long-term immunological recovery and metabolic correction. Sci Transl Med 2011; 3:97ra80.
45. Shaw KL, Garabedian E, Mishra S, et al. Clinical efficacy of gene-modified stem cells in adenosine deaminase-deficient immunodeficiency. J Clin Invest 2017; 127:1689.
46. Bradford KL, Liu S, Krajinovic M, et al. Busulfan Pharmacokinetics in Adenosine Deaminase-Deficient Severe Combined Immunodeficiency Gene Therapy. Biol Blood Marrow Transplant 2020; 26:1819.
47. Otsu M, Yamada M, Nakajima S, et al. Outcomes in two Japanese adenosine deaminase-deficiency patients treated by stem cell gene therapy with no cytoreductive conditioning. J Clin Immunol 2015; 35:384.
48. Carbonaro DA, Jin X, Wang X, et al. Gene therapy/bone marrow transplantation in ADA-deficient mice: roles of enzyme-replacement therapy and cytoreduction. Blood 2012; 120:3677.
49. Reisner Y, Kapoor N, Kirkpatrick D, et al. Transplantation for severe combined immunodeficiency with HLA-A,B,D,DR incompatible parental marrow cells fractionated by soybean agglutinin and sheep red blood cells. Blood 1983; 61:341.
50. Friedrich W, Goldmann SF, Ebell W, et al. Severe combined immunodeficiency: treatment by bone marrow transplantation in 15 infants using HLA-haploidentical donors. Eur J Pediatr 1985; 144:125.
51. Buckley RH, Schiff SE, Sampson HA, et al. Development of immunity in human severe primary T cell deficiency following haploidentical bone marrow stem cell transplantation. J Immunol 1986; 136:2398.
52. Markert ML, Hershfield MS, Schiff RI, Buckley RH. Adenosine deaminase and purine nucleoside phosphorylase deficiencies: evaluation of therapeutic interventions in eight patients. J Clin Immunol 1987; 7:389.
53. Kreins AY, Velasco HF, Cheong KN, et al. Long-Term Immune Recovery After Hematopoietic Stem Cell Transplantation for ADA Deficiency: a Single-Center Experience. J Clin Immunol 2022; 42:94.
54. Parkman R, Gelfand EW, Rosen FS, et al. Severe combined immunodeficiency and adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 1975; 292:714.
55. Chen SH, Ochs HD, Scott CR, et al. Adenosine deaminase deficiency: disappearance of adenine deoxynucleotides from a patient's erythrocytes after successful marrow transplantation. J Clin Invest 1978; 62:1386.
56. Rich KC, Richman CM, Mejias E, Daddona P. Immunoreconstitution by peripheral blood leukocytes in adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. J Clin Invest 1980; 66:389.
57. Buckley RH. Advances in the correction of immunodeficiency by bone marrow transplantation. Pediatr Ann 1987; 16:412.
58. Titman P, Pink E, Skucek E, et al. Cognitive and behavioral abnormalities in children after hematopoietic stem cell transplantation for severe congenital immunodeficiencies. Blood 2008; 112:3907.
59. Chan B, Wara D, Bastian J, et al. Long-term efficacy of enzyme replacement therapy for adenosine deaminase (ADA)-deficient severe combined immunodeficiency (SCID). Clin Immunol 2005; 117:133.
60. Migliavacca M, Assanelli A, Ponzoni M, et al. First Occurrence of Plasmablastic Lymphoma in Adenosine Deaminase-Deficient Severe Combined Immunodeficiency Disease Patient and Review of the Literature. Front Immunol 2018; 9:113.
61. Husain M, Grunebaum E, Naqvi A, et al. Burkitt's lymphoma in a patient with adenosine deaminase deficiency-severe combined immunodeficiency treated with polyethylene glycol-adenosine deaminase. J Pediatr 2007; 151:93.
62. Scott O, Kim VH, Reid B, et al. Long-Term Outcome of Adenosine Deaminase-Deficient Patients-a Single-Center Experience. J Clin Immunol 2017; 37:582.
63. Serana F, Sottini A, Chiarini M, et al. The different extent of B and T cell immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation and enzyme replacement therapies in SCID patients with adenosine deaminase deficiency. J Immunol 2010; 185:7713.
64. Tartibi HM, Hershfield MS, Bahna SL. A 24-Year Enzyme Replacement Therapy in an Adenosine-deaminase-Deficient Patient. Pediatrics 2016; 137.
65. Medina D, Aristizabal AM, Madroñero T, et al. Successful engraftment of haploidentical stem cell transplant with post-transplantation cyclophosphamide in a patient with adenosine deaminase deficiency. Pediatr Transplant 2021; 25:e13954.
66. Antoine C, Müller S, Cant A, et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361:553.
67. Hönig M, Albert MH, Schulz A, et al. Patients with adenosine deaminase deficiency surviving after hematopoietic stem cell transplantation are at high risk of CNS complications. Blood 2007; 109:3595.
68. Roifman CM, Zhang J, Atkinson A, et al. Adenosine deaminase deficiency can present with features of Omenn syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:1056.
69. Sauer AV, Brigida I, Carriglio N, et al. Alterations in the adenosine metabolism and CD39/CD73 adenosinergic machinery cause loss of Treg cell function and autoimmunity in ADA-deficient SCID. Blood 2012; 119:1428.
70. Litvack ML, Wigle TJ, Lee J, et al. Alveolar-like Stem Cell-derived Myb(-) Macrophages Promote Recovery and Survival in Airway Disease. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:1219.
71. Nofech-Mozes Y, Blaser SI, Kobayashi J, et al. Neurologic abnormalities in patients with adenosine deaminase deficiency. Pediatr Neurol 2007; 37:218.
72. Sauer AV, Hernandez RJ, Fumagalli F, et al. Alterations in the brain adenosine metabolism cause behavioral and neurological impairment in ADA-deficient mice and patients. Sci Rep 2017; 7:40136.
73. Albuquerque W, Gaspar HB. Bilateral sensorineural deafness in adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. J Pediatr 2004; 144:278.
74. Bax BE, Bain MD, Fairbanks LD, et al. A 9-yr evaluation of carrier erythrocyte encapsulated adenosine deaminase (ADA) therapy in a patient with adult-type ADA deficiency. Eur J Haematol 2007; 79:338.
75. Somech R, Lai YH, Grunebaum E, et al. Polyethylene glycol-modified adenosine deaminase improved lung disease but not liver disease in partial adenosine deaminase deficiency. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:848.
76. Shovlin CL, Hughes JM, Simmonds HA, et al. Adult presentation of adenosine deaminase deficiency. Lancet 1993; 341:1471.
77. Ozsahin H, Arredondo-Vega FX, Santisteban I, et al. Adenosine deaminase deficiency in adults. Blood 1997; 89:2849.
78. Pai SY, Logan BR, Griffith LM, et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med 2014; 371:434.
79. Joachims ML, Marble PA, Laurent AB, et al. Restoration of adenosine deaminase-deficient human thymocyte development in vitro by inhibition of deoxynucleoside kinases. J Immunol 2008; 181:8153.
80. Cowan MJ, Wara DW, Ammann AJ. Deoxycytidine therapy in two patients with adenosine deaminase deficiency and severe immunodeficiency disease. Clin Immunol Immunopathol 1985; 37:30.
81. Rubinstein A, unpublished data, 1979.
82. Hong R, Schulte-Wissermann H, Horowitz S, et al. Cultured thymic epithelium (CTE) in severe combined immunodeficiency. Transplant Proc 1978; 10:201.
83. Hirschhorn R, Yang DR, Israni A, et al. Somatic mosaicism for a newly identified splice-site mutation in a patient with adenosine deaminase-deficient immunodeficiency and spontaneous clinical recovery. Am J Hum Genet 1994; 55:59.
84. Hirschhorn R, Yang DR, Puck JM, et al. Spontaneous in vivo reversion to normal of an inherited mutation in a patient with adenosine deaminase deficiency. Nat Genet 1996; 13:290.
85. Wada T, Candotti F. Somatic mosaicism in primary immune deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8:510.