Liệu pháp globulin miễn dịch trong rối loạn miễn dịch bẩm sinh

Globulin miễn dịch đa dòng immune globulin bao gồm các immunoglobulin (chủ yếu là immunoglobulin G [ΙgG]) được tinh chế từ huyết tương người hỗn hợp. Globulin miễn dịch được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh khác nhau, bao gồm các tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát và thứ phát, và các rối loạn huyết học và tự miễn 1.

Globulin miễn dịch, tĩnh mạch (người) sẽ được gọi là “IVІG” trong bài đánh giá này vì thuật ngữ này thường được các bác sĩ lâm sàng sử dụng, mặc dù viết tắt được các cơ quan quản lý khác nhau ưu tiên là “IGΙV.” Globulin miễn dịch cũng có thể được tiêm dưới da. Globulin miễn dịch, dưới da (người) sẽ được gọi là “ЅCIG.”

Việc sử dụng globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch (ІEI; trước đây là “rối loạn suy giảm miễn dịch nguyên phát”) sẽ được xem xét tại đây. Các nguyên tắc chung trong việc sử dụng ΙVІG và ЅCIG và vai trò của các tác nhân này trong điều trị các rối loạn huyết học và tự miễn dịch khác nhau được trình bày riêng. (Xem “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)”.)

So sánh liệu pháp tĩnh mạch và dưới da, cả truyền thống và được hỗ trợ bằng hyaluronidase, được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch dưới da và tiêm bắp”.)

Globulin miễn dịch liệu pháp là phương pháp điều trị chính cho nhiều loại ІEΙ 1-3>.

Các rối loạn mà globulin miễn dịch được sử dụng khác nhau thuộc ba loại 6:

Liệu pháp globulin miễn dịch cũng có thể được chỉ định trong các trường hợp tế bào B bị suy giảm, chẳng hạn như sau ghép tạng hoặc khi sản xuất kháng thể cụ thể bị suy giảm (ngay cả khi mức IgG tổng thể bình thường hoặc tăng cao), như trong bệnh đa u tủy và các bệnh gammopathy khác, u lympho tế bào B, và bệnh bạch cầu lympho tế bào nhỏ mạn tính. Cũng cần xem xét các trường hợp tế bào B có thể bị giảm do can thiệp điều trị như trong việc sử dụng rituximab hoặc tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric nhắm vào CD19 như liệu pháp điều trị ung thư tế bào B. (Xem “Suy giảm miễn dịch thứ phát do liệu pháp sinh học”, phần ‘Rituximab’.)

Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch vẫn còn gây tranh cãi trong điều trị suy giảm miễn dịch sinh lý được xác định ở trẻ sơ sinh sinh non cân nặng rất thấp và trong nhiều tình trạng khác mà đã báo cáo thành công điều trị theo kinh nghiệm 1. (Xem “Hạ globulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh”.)

Hầu hết các nghiên cứu này báo cáo tỷ lệ nhiễm trùng ở một nhóm bệnh nhân cụ thể trước và sau khi bắt đầu globulin miễn dịch vì tầm quan trọng của liệu pháp này ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch đã ngăn cản việc thực hiện các nghiên cứu có kiểm soát bằng giả dược. Ví dụ, một đánh giá về liệu pháp IVIG cho suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến cho thấy 84 phần trăm nhóm 50 bệnh nhân đã trải qua ít nhất một đợt viêm phổi do vi khuẩn trước điều trị 8. Trong quá trình điều trị IVІG (thời gian quan sát trung bình 6,6 năm, khoảng 1 đến 26 năm), chỉ 11 phần trăm bệnh nhân bị viêm phổi do vi khuẩn.

Ước tính về mức độ hiệu quả điều trị phụ thuộc vào nhiều biến số, bao gồm mức IgG huyết thanh đạt được, tình trạng IEI tiềm ẩn của bệnh nhân và các bệnh lý liên quan, chẳng hạn như giãn phế quản. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã xác nhận ấn tượng lâm sàng tổng thể rằng mức IgG huyết thanh cao hơn có liên quan đến khả năng giảm nhiễm trùng 9-12. (Xem ‘Cá thể hóa liều lượng’ bên dưới.)

Ngoài các nhiễm trùng cấp tính nghiêm trọng, bệnh nhân suy giảm miễn dịch cũng có thể bị nhiễm trùng mạn tính dưới lâm sàng ở phổi và/hoặc xoang, có thể dẫn đến giãn phế quản và mất chức năng phổi tiến triển. Người ta giả định rằng liệu pháp globulin miễn dịch, nếu được dùng với liều lượng đủ, có thể cải thiện các hậu quả lâu dài của những tình trạng này, mặc dù chưa có các nghiên cứu dọc đầy đủ. Ở bệnh nhân IEІ có bệnh phổi mạn tính, liều lượng globulin miễn dịch cao hơn đã được liên kết với những lợi ích có thể định lượng 13. (Xem “Điều trị và tiên lượng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”, phần ‘Chỉ định liều lượng cao hơn’.)

Tác động của globulin miễn dịch đối với nhiễm trùng trong các tình trạng khác nhau được thảo luận trong các bài đánh giá chủ đề cụ thể. (Xem “Điều trị và tiên lượng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”, phần ‘Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch’ và “Thiếu globulin”, phần ‘Quản lý’.)

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến cũng dễ mắc các bệnh tự miễn mới và ác tính. Hiện chưa có đủ bằng chứng để xác định liệu liều lượng globulin miễn dịch đủ để ngăn ngừa nhiễm trùng cấp tính có thể giảm nguy cơ các biến chứng này hoặc thậm chí điều trị bệnh tự miễn, vốn có thể được điều chỉnh bằng globulin miễn dịch ở liều cao hơn.

Globulin miễn dịch được tinh chế từ huyết tương người hỗn hợp, thu được từ hàng nghìn người hiến tặng. Việc sử dụng nhiều người hiến tặng giúp đảm bảo rằng chế phẩm chứa phổ rộng các kháng thể bảo vệ và tương đối đồng nhất. Tuy nhiên, nó cũng làm tăng nguy cơ lây truyền các mầm bệnh qua đường máu và đòi hỏi phải sử dụng nhiều bước tinh chế. Các bước này được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)”, phần ‘Sản xuất và thành phần’ và “Globulin miễn dịch tĩnh mạch: Tác dụng phụ”, phần ‘Nguy cơ nhiễm trùng’.)

Tất cả các quy trình sản xuất bắt đầu bằng phân đoạn ethanol lạnh, được thực hiện theo quy trình Cohn-Oncley hoặc Kistler-Nitschmann 16,17. Các nhà sản xuất khác nhau sau đó sử dụng nhiều kết hợp các bước kết tủa, lọc và/hoặc sắc ký để thu được các chế phẩm cuối cùng bao gồm hơn 95 phần trăm IgG trong tất cả các sản phẩm có sẵn. IVIG cũng chứa một lượng nhỏ IgA, thay đổi giữa các sản phẩm khác nhau (bảng 1).

Nhiều trung tâm y tế yêu cầu sự đồng ý bằng văn bản cụ thể trước khi truyền globulin miễn dịch và/hoặc các sản phẩm máu khác, mặc dù thực hành này không phổ biến. Bất kể chính sách nào, việc thảo luận với bệnh nhân/người giám hộ là cần thiết trước khi truyền để thảo luận về lý do cần liệu pháp globulin miễn dịch, thực tế là việc điều trị thường xuyên suốt đời, và để xem xét các rủi ro của liệu pháp.

Tại Hoa Kỳ, globulin miễn dịch tĩnh mạch immune globulin (ΙVIG) thường được dùng tại các trung tâm truyền dịch hoặc cơ sở chăm sóc sức khỏe. Nó cũng có thể được truyền tại nhà, thường là bởi nhà cung cấp dịch vụ truyền dịch tại nhà được đào tạo. Truyền dịch tại nhà có thể hiệu quả hơn về chi phí và đã được chứng minh là giúp cải thiện các chỉ số chất lượng cuộc sống 21. Globulin miễn dịch dưới da (SCIG) thường được bệnh nhân tự tiêm tại nhà hoặc được cha mẹ/người chăm sóc tiêm cho trẻ em sau khi hoàn thành khóa đào tạo về các kỹ thuật thích hợp. Một lựa chọn thứ ba là SCIG được hỗ trợ (fSCIG), trong đó SCIG được dùng cùng với hyaluronidase, cho phép hấp thụ liều lượng lớn hơn SCIG tại một vị trí truyền dịch dưới da duy nhất 22. Với bất kỳ đường dùng nào trong ba loại này, vài lần truyền dịch đầu tiên nên được thực hiện dưới sự giám sát y tế. Tương tự, nên đảm bảo có sự giám sát y tế nếu thay đổi chế phẩm hoặc nhãn hiệu globulin miễn dịch vì các phản ứng bất lợi có khả năng xảy ra hơn trong trường hợp này 1.

Bản thân việc điều trị tạo ra một số “gánh nặng” cho bệnh nhân nhận điều trị, và điều quan trọng là phải xem xét vị trí chăm sóc và đường dùng thông qua việc ra quyết định chung với bệnh nhân 23-25. Truyền dịch tại nhà mang lại lợi ích chất lượng cuộc sống cho một số bệnh nhân, và trong một nghiên cứu, điểm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhận IVIG hoặc SCIG tại nhà là tương tự 26. (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch dưới da và trong cơ”.)

Nếu cần, nồng độ trough của IgG nên được đo ngay trước khi truyền dịch đối với bệnh nhân dùng IVIG. Mức trough ổn định thường đạt được sau ba đến sáu tháng điều trị thường xuyên. Không có tần suất đo mức trough cụ thể nào được coi là tiêu chuẩn chăm sóc. Việc đo mức trough định kỳ sẽ đảm bảo rằng các biến chứng của bệnh nguyên phát gây mất protein chưa xảy ra ở mức độ ảnh hưởng đến khả năng giữ IgG. Đối với những người được điều trị tại nhà, việc theo dõi đảm bảo tuân thủ đầy đủ các phác đồ đã được kê đơn. Ngoài ra, liều lượng có thể được điều chỉnh thường xuyên ở trẻ em đang phát triển để duy trì mức trough ổn định khi khối lượng cơ thể tăng lên.

Không có mức trough mục tiêu duy nhất nào tương quan với khả năng bảo vệ khỏi nhiễm trùng ở tất cả bệnh nhân. Một bộ hướng dẫn ở Hoa Kỳ khuyến nghị 500 mg/dL là mức trough tối thiểu chấp nhận được 3, trong khi bộ hướng dẫn khác cho rằng mức trough cao hơn ở 800 mg/dL có liên quan đến kết quả tốt hơn. Có mối tương quan giữa mức trough và nhiễm trùng đối với cả IVIG và SCIG khi bệnh nhân được xem xét tổng hợp 1,11,12. Các cơ quan khác đề xuất sử dụng mức tăng ít nhất 400 mg/dL so với mức tiền điều trị ban đầu như một chỉ số thay thế đầy đủ. Chúng tôi đề xuất cá thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân. (Xem ‘Cá thể hóa liều dùng’ bên dưới.)

Liều globulin miễn dịch cần thiết để đạt và duy trì mức IgG mong muốn phụ thuộc vào một số yếu tố:

Một số bệnh nhân chuyển hóa IVIG nhanh hơn những người khác và/hoặc có thể bị mất qua thận hoặc đường tiêu hóa. Mối quan hệ giữa liều và mức IgG cũng có thể khác ở bệnh nhân viêm phế quản giãn so với những người không mắc biến chứng này.

Việc vẽ đồ thị liều của bệnh nhân, mức IgG đáy (hoặc mức ngẫu nhiên nếu bệnh nhân được điều trị dưới da), và các đợt nhiễm trùng theo thời gian đã được đề xuất là một phương pháp xác định liều tối ưu cho một cá nhân cụ thể 31. Một mẫu đơn được cung cấp để thực hiện việc này, kèm theo ví dụ về cách bệnh nhân có thể hoàn thành (mẫu 1A-B). Một số bệnh nhân cho thấy một mức ngưỡng, cao hơn mức này tỷ lệ nhiễm trùng giảm đáng kể. Ở một số bệnh nhân bị nhiễm trùng mạn tính, liều thay thế IgG tối ưu cũng có thể được đánh giá bằng cách theo dõi số lượng bạch cầu và/hoặc các chỉ số xét nghiệm nhiễm trùng và/hoặc viêm, chẳng hạn như tốc độ lắng hồng cầu và/hoặc protein C phản ứng.

Nếu bệnh nhân tiếp tục bị nhiễm trùng, cần thận trọng xác định xem bệnh nhân có còn tuân thủ các liệu pháp khác trước khi tăng liều hoặc rút ngắn khoảng thời gian truyền globulin miễn dịch. Ví dụ, bệnh nhân hen suyễn hoặc viêm xoang mạn tính tiếp tục bị nhiễm trùng phổi hoặc xoang nên được hỏi xem họ có còn dùng corticosteroid qua đường hít hoặc tại chỗ bằng mũi hay không. Đôi khi bệnh nhân sẽ bắt đầu cảm thấy khỏe hơn sau khi bắt đầu globulin miễn dịch và có thể không nhất quán với các liệu pháp đi kèm hoặc cho rằng các liệu pháp đó không còn cần thiết. Cũng quan trọng là phải xem xét lại các tình trạng khác có thể góp phần gây ra các triệu chứng, chẳng hạn như dị ứng môi trường và trào ngược dạ dày thực quản.

Việc theo dõi liều lượng của bệnh nhân và ghi lại sự xuất hiện của các bệnh nhiễm trùng đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Xác định liều ngưỡng của bệnh nhân’ ở trên.)

Trong các rối loạn nhẹ hơn, chẳng hạn như thiếu hụt kháng thể đặc hiệu, có thể có các trường hợp điều trị được dừng lại và chức năng kháng thể được đánh giá lại sau một thời gian. Điều này được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Thiếu hụt kháng thể đặc hiệu”, phần ‘Thời gian điều trị’.)

Việc duy trì mức immunoglobulin huyết thanh bình thường ở bệnh nhân mang thai mắc ІEI có thể mang lại lợi ích quan trọng cho cả mẹ và thai nhi. Tiếp xúc sớm với IgG của mẹ được cho là có ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch đang phát triển của thai nhi, và tác động của tình trạng thiếu immunoglobulin của mẹ đối với thai nhi khi không có liệu pháp thay thế chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng. Ngoài ra, sự hiện diện của mức immunoglobulin bình thường bảo vệ người mẹ trong suốt thai kỳ và giai đoạn quanh thai và cung cấp kháng thể bảo vệ cho trẻ sơ sinh. Bảo vệ trẻ sơ sinh là quan trọng vì việc sản xuất IgG đầy đủ ở trẻ không thường đạt được cho đến khi trẻ được sáu tháng tuổi. Vì hầu hết IgG có trong trẻ sơ sinh được chuyển qua nhau thai trong tam cá nguyệt thứ ba, trẻ sinh non có thể có mức IgG rất thấp, khiến chúng có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn. (Xem “Sự phát triển và sinh lý của nhau thai”, phần ‘Chuyển giao Immunoglobulin G’.)

1. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:S1.
2. Guidelines for IVIG administration in the United Kingdom. www.ivig.nhs.uk/documents/Clinical%20Guidelines%20SECOND%20EDITION%20(3).pdf (Accessed on January 07, 2009).
3. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1186.
4. Perez E, Bonilla FA, Orange JS, Ballow M. Specific Antibody Deficiency: Controversies in Diagnosis and Management. Front Immunol 2017; 8:586.
5. Jolles S, Chapel H, Litzman J. When to initiate immunoglobulin replacement therapy (IGRT) in antibody deficiency: a practical approach. Clin Exp Immunol 2017; 188:333.
6. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
7. US FDA: Guidance for industry: Safety, efficacy and pharmacokinetic studies to support marketing of IGIV (human) as replacement therapy for primary humoral immunodeficiency. www.fda.gov.cber/gdlns/igivimmuno.pdf (Accessed on October 10, 2008).
8. Busse PJ, Razvi S, Cunningham-Rundles C. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the prevention of pneumonia in patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:1001.
9. Lucas M, Lee M, Lortan J, et al. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1354.
10. Berger M. Incidence of infection is inversely related to steady-state (trough) serum IgG level in studies of subcutaneous IgG in PIDD. J Clin Immunol 2011; 31:924.
11. Orange JS, Grossman WJ, Navickis RJ, Wilkes MM. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: A meta-analysis of clinical studies. Clin Immunol 2010; 137:21.
12. Orange JS, Belohradsky BH, Berger M, et al. Evaluation of correlation between dose and clinical outcomes in subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. Clin Exp Immunol 2012; 169:172.
13. de Gracia J, Vendrell M, Alvarez A, et al. Immunoglobulin therapy to control lung damage in patients with common variable immunodeficiency. Int Immunopharmacol 2004; 4:745.
14. Rider NL, Kutac C, Hajjar J, et al. Health-Related Quality of Life in Adult Patients with Common Variable Immunodeficiency Disorders and Impact of Treatment. J Clin Immunol 2017; 37:461.
15. Seeborg FO, Seay R, Boyle M, et al. Perceived Health in Patients with Primary Immune Deficiency. J Clin Immunol 2015; 35:638.
16. ONCLEY JL, MELIN M. The separation of the antibodies, isoagglutinins, prothrombin, plasminogen and beta1-lipoprotein into subfractions of human plasma. J Am Chem Soc 1949; 71:541.
17. KISTLER P, NITSCHMANN H. Large scale production of human plasma fractions. Eight years experience with the alcohol fractionation procedure of Nitschmann, Kistler and Lergier. Vox Sang 1962; 7:414.
18. Code of Federal Regulations (21CFR640.104) https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=640.104 (Accessed on November 24, 2019).
19. Washburn N, Meccariello R, Hu S, et al. High-resolution physicochemical characterization of different intravenous immunoglobulin products. PLoS One 2017; 12:e0181251.
20. Cherin P, Marie I, Michallet M, et al. Management of adverse events in the treatment of patients with immunoglobulin therapy: A review of evidence. Autoimmun Rev 2016; 15:71.
21. Hachulla E. [IgIV at home:experience of a center–economic aspects]. Rev Med Interne 2007; 28 Spec No. 1:7.
22. Wasserman RL. Recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous immunoglobulin infusion in primary immunodeficiency diseases. Immunotherapy 2017; 9:1035.
23. Jones GL, Vogt KS, Chambers D, et al. What Is the Burden of Immunoglobulin Replacement Therapy in Adult Patients With Primary Immunodeficiencies? A Systematic Review. Front Immunol 2018; 9:1308.
24. Jolles S, Orange JS, Gardulf A, et al. Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease. Clin Exp Immunol 2015; 179:146.
25. Tzivelekis S, Orange J, Poulos C, et al. Development of a novel shared decision making aid for primary immunodeficiency diseases. Immunotherapy 2023; 15:647.
26. Anterasian C, Duong R, Gruenemeier P, et al. Quality of Life Differences for Primary Immunodeficiency Patients on Home SCIG versus IVIG. J Clin Immunol 2019; 39:814.
27. Buehler AM, Flato UP, Ferri CP, Fernandes JG. Is there evidence for recommending specific intravenous immunoglobulin formulations? A systematic review of head-to-head randomized controlled trials. Eur J Pharmacol 2015; 747:96.
28. Hayakawa F, Imada K, Towatari M, Saito H. Life-threatening human parvovirus B19 infection transmitted by intravenous immune globulin. Br J Haematol 2002; 118:1187.
29. Hernandez-Trujillo HS, Chapel H, Lo Re V 3rd, et al. Comparison of American and European practices in the management of patients with primary immunodeficiencies. Clin Exp Immunol 2012; 169:57.
30. Shapiro RS, Wasserman RL, Bonagura V, Gupta S. Emerging Paradigm of Primary Immunodeficiency Disease: Individualizing Immunoglobulin Dose and Delivery to Enhance Outcomes. J Clin Immunol 2017; 37:190.
31. Bonagura VR, Marchlewski R, Cox A, Rosenthal DW. Biologic IgG level in primary immunodeficiency disease: the IgG level that protects against recurrent infection. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:210.
32. Lee JL, Mohamed Shah N, Makmor-Bakry M, et al. A Systematic Review and Meta-regression Analysis on the Impact of Increasing IgG Trough Level on Infection Rates in Primary Immunodeficiency Patients on Intravenous IgG Therapy. J Clin Immunol 2020; 40:682.
33. Rojavin MA, Hubsch A, Lawo JP. Quantitative Evidence of Wear-Off Effect at the End of the Intravenous IgG (IVIG) Dosing Cycle in Primary Immunodeficiency. J Clin Immunol 2016; 36:210.
34. Hajjar J, Guffey D, Minard CG, Orange JS. Increased Incidence of Fatigue in Patients with Primary Immunodeficiency Disorders: Prevalence and Associations Within the US Immunodeficiency Network Registry. J Clin Immunol 2017; 37:153.
35. Misbah SA. Effective dosing strategies for therapeutic immunoglobulin: managing wear-off effects in antibody replacement to immunomodulation. Clin Exp Immunol 2014; 178 Suppl 1:70.
36. Kurecová B, Janků P, Litzman J. [Common variable immunodeficiency in pregnancy (set of case reports)]. Ceska Gynekol 2009; 74:197.
37. Gardulf A, Andersson E, Lindqvist M, et al. Rapid subcutaneous IgG replacement therapy at home for pregnant immunodeficient women. J Clin Immunol 2001; 21:150.
38. Berger M, Cupps TR, Fauci AS. High-dose immunoglobulin replacement therapy by slow subcutaneous infusion during pregnancy. JAMA 1982; 247:2824.
39. Palmeira P, Costa-Carvalho BT, Arslanian C, et al. Transfer of antibodies across the placenta and in breast milk from mothers on intravenous immunoglobulin. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20:528.