Không có globulin máu

Globulin miễn dịch được sản xuất bởi các tế bào plasma, bản thân các tế bào này là kết quả của sự phát triển và biệt hóa của các tế bào B. Bất kỳ yếu tố nào cản trở sự phát triển của dòng tế bào B và/hoặc chức năng của tế bào B trưởng thành đều có thể dẫn đến mức globulin huyết thanh giảm (tức là giảm globulin máu) hoặc gần như vắng mặt (tức là thiếu globulin máu). Thiếu globulin máu nguyên phát phổ biến nhất là do di truyền theo đặc điểm liên kết với nhiễm sắc thể X, nhưng cũng tồn tại các dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR). Chỉ những khiếm khuyết di truyền nội tại và giới hạn trong các tế bào dòng B mới được xem xét trong chủ đề này.

Các vấn đề liên quan sau đây được thảo luận riêng:

Thiếu máu agammaglobulinemia liên kết X (XLA; MΙM 300755) là một suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát, đặc trưng bởi tình trạng giảm gamma globulin nghiêm trọng, thiếu kháng thể và tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng (bảng 1) 1-3. Các triệu chứng lâm sàng (nhiễm trùng) thường được ghi nhận đầu tiên ở trẻ sơ sinh nam từ 3 đến 18 tháng tuổi.

XLA là do khiếm khuyết trong một phân tử truyền tín hiệu gọi là Bruton tyrosine kinase (Btk) 4,5. Bệnh nhân nhập viện do các triệu chứng lâm sàng thường được xác định ban đầu bằng tình trạng giảm gamma globulin/agammaglobulinemia đáng kể và sự vắng mặt gần như hoàn toàn của tế bào B CD19+. Chẩn đoán sau đó được xác nhận bằng các nghiên cứu phân tử xác định một biến thể gây bệnh trong gen BTK. Nền tảng điều trị XLA là liệu pháp thay thế bằng globulin miễn dịch.

Btk là thành viên của họ kinase tyrosine không thụ thể Tec, là các phân tử truyền tín hiệu. Btk được biểu hiện ở tất cả các giai đoạn phát triển dòng tế bào B, cũng như ở các tế bào tủy và hồng cầu 8,9. Vai trò chính của nó dường như là thúc đẩy sự tăng sinh tế bào tiền B ở giai đoạn tiền-B1 đến tiền-B2.

Do đáp ứng miễn dịch dịch thể kém của họ, bệnh nhân XLA có khả năng nhiễm trùng cao hơn bởi vi khuẩn bao bọc và một số vi-rút qua đường máu 1-3,6,10-13, phản ánh vai trò quan trọng của kháng thể trong quá trình opsonin hóa vi khuẩn bao bọc và trung hòa enterovirus qua đường máu. (Xem “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

Sự suy giảm cũng được thấy trong phản ứng trí nhớ tế bào T đối với vi khuẩn định cư niêm mạc (ví dụ: Neisseria meningitidis) nhưng không phải đối với các mầm bệnh hô hấp bắt buộc (ví dụ: vi-rút cúm) 14. Bộ tái tổ hợp tế bào T bị thay đổi so với người không có khiếm khuyết miễn dịch, cho thấy sự đa dạng bị hạn chế 15.

Thuật ngữ trẻ sơ sinh mắc XLA được bảo vệ bởi immunoglobulin G của mẹ (ІgG) được vận chuyển tích cực qua nhau thai trong ba tháng cuối thai kỳ. Hạ immunoglobulin máu và tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng phát triển khi ІgG có nguồn gốc từ mẹ bị chuyển hóa sau khi sinh và trẻ sơ sinh không thể tự sản xuất (hình 1). Do đó, bệnh nhân thường không xuất hiện triệu chứng lâm sàng cho đến sau ba tháng tuổi 6. Gần 50 phần trăm bệnh nhân phát triển các biểu hiện lâm sàng khi một tuổi, và hơn 95 phần trăm phát triển triệu chứng khi năm tuổi 6.

Khoảng 50 phần trăm bệnh nhân được chẩn đoán khi hai tuổi. Tuy nhiên, việc chẩn đoán có thể bị trì hoãn, ngay cả ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình đã biết. Ví dụ, một nghiên cứu sổ đăng ký của Mạng lưới Suy giảm Miễn dịch Hoa Kỳ (USIDNET) trên 240 bệnh nhân XLA đã báo cáo tuổi chẩn đoán trung vị là hai năm, nhưng phạm vi từ lúc sinh đến 29 tuổi mặc dù gần hai phần ba bệnh nhân báo cáo tiền sử gia đình mắc XLA 18. Có những báo cáo hiếm gặp về các bệnh nhân riêng lẻ mắc XLA được ghi nhận rõ ràng mà không có đủ triệu chứng lâm sàng để được chẩn đoán bằng bệnh agammaglobulinemia cho đến khi trưởng thành 19-24.

Điều quan trọng là phải thu thập lịch sử gia đình chi tiết ở bất kỳ bệnh nhân nào vì một thiểu số đáng kể bệnh nhân (41 phần trăm) có thành viên nam trong gia đình bị ảnh hưởng 6. Điều quan trọng là phải hỏi cụ thể xem trước đây có thành viên nam nào nhập viện khi còn nhỏ, mắc bệnh nặng khi còn nhỏ, hoặc qua đời khi còn nhỏ hay không, vì đây là những manh mối quan trọng về sự hiện diện của các rối loạn di truyền đáng kể. Ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình dương tính, người ta có thể chẩn đoán trước khi bệnh nhân bị nhiễm trùng.

Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân mắc XLA không có tiền sử gia đình dương tính, và đây là lúc kỹ năng lâm sàng của bác sĩ lâm sàng trở nên cực kỳ quan trọng. Không có công thức dễ dàng nào về số lượng nhiễm trùng cần gợi ý nghi ngờ rối loạn bẩm sinh miễn dịch. Tuy nhiên, có những tình huống lâm sàng cần xem xét chẩn đoán. Nổi bật nhất là khi bác sĩ lâm sàng nghi ngờ rằng bệnh nhân có tình trạng dễ bị nhiễm trùng tăng cao, được xác định bằng các đợt nhiễm trùng tái phát (ví dụ: viêm tai giữa), các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng bất thường như viêm phổi cần nhập viện, hoặc các trường hợp nhiễm trùng có biểu hiện hoặc tác nhân gây bệnh không điển hình. (Xem “Tiếp cận trẻ em bị nhiễm trùng tái phát”.)

Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng xoang phổi tái phát và mạn tính cùng các di chứng của chúng bao gồm ho mạn tính, viêm mũi mạn tính và chảy dịch sau mũi, và móng tay phồng. Biểu đồ tăng trưởng nên được kiểm tra để tìm bằng chứng suy dinh dưỡng/chậm tăng trưởng.

Các phát hiện từ các nghiên cứu nhỏ cho thấy các quần thể ít được đại diện có thể có tỷ lệ nhiễm trùng hô hấp cao hơn, có thể do độ tuổi chẩn đoán và bắt đầu điều trị muộn hơn và việc sử dụng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch 25,26 thấp hơn.

Một số loài vi khuẩn chịu trách nhiệm cho phần lớn các đợt nhiễm trùng huyết, viêm xương tủy, viêm khớp nhiễm trùng và nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (CNS) ở bệnh nhân XLA 6,27:

Nguyên nhân nhiễm trùng cụ thể của các bệnh đường hô hấp dưới thường không rõ. Tuy nhiên, những sinh vật này cũng là nguyên nhân chính gây nhiễm trùng đường hô hấp dưới khi có thể xác định được tác nhân gây bệnh.

Salmonella và Campylobacter các loài có thể gây viêm dạ dày ruột. Các sinh vật thuộc chi Helicobacter (bao gồm Flexispira) gây nhiễm khuẩn huyết mạn tính và/hoặc nhiễm trùng bạch huyết đặc trưng.

Trước khi chẩn đoán, viêm tai giữa tái phát là nhiễm trùng đường hô hấp phổ biến nhất, tiếp theo là viêm phổi và viêm xoang 6,11,12. Trong một báo cáo về 254 trẻ em mắc viêm phổi mắc phải cộng đồng được sàng lọc bệnh suy giảm miễn dịch, 2 trên 132 bé nam được phát hiện mắc XLA 28. Trong nhóm nghiên cứu đăng ký XLA USIDNET, viêm phổi phổ biến hơn trước khi chẩn đoán, tiếp theo là viêm tai giữa và viêm xoang. Sau khi chẩn đoán, viêm xoang và nhiễm trùng tai thường gặp hơn, nhưng viêm phổi cũng được ghi nhận, mặc dù đã có liệu pháp thay thế globulin miễn dịch 18 18. Chỉ có viêm màng não và nhiễm khuẩn huyết/nhiễm trùng huyết được giảm sau khi chẩn đoán XLA.

Viêm phế quản và viêm phổi có ý nghĩa đặc biệt vì chúng có thể dẫn đến bệnh phổi mạn tính (giãn phế quản và tắc nghẽn luồng khí) và suy hô hấp 6,10,11,13,29-31. Một ấn phẩm phân tích bệnh nhân XLA trong một sổ đăng ký Hoa Kỳ cho thấy nhiễm trùng hô hấp là phổ biến nhất, và bệnh nhân được chẩn đoán càng sớm thì khả năng mắc nhiễm trùng đường hô hấp dưới càng thấp 27. (Xem “Biến chứng phổi của các bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát”, phần về ‘thiếu máu globulin X-linked’.)

Các nhiễm trùng vi khuẩn qua đường máu toàn thân, chẳng hạn như nhiễm khuẩn huyết/nhiễm trùng huyết, viêm xương tủy, viêm khớp nhiễm trùng và viêm màng não, phổ biến hơn trong vài thập kỷ đầu sau khi bệnh được Bruton mô tả lần đầu vào năm 1952 10,11. Trên thực tế, bệnh nhân đầu tiên được mô tả có các đợt nhiễm trùng huyết tái phát 7. Các nhiễm trùng vi khuẩn qua đường máu toàn thân đã ít thường xuyên hơn với sự ra đời của liệu pháp thay thế globulin miễn dịch đầy đủ, mặc dù những nhiễm trùng này vẫn xảy ra 6,11.

Nhiễm trùng nội mạch/bạch huyết do các sinh vật thuộc họ Helicobacteraceae (bao gồm Helicobacter và Flexispira) đã được mô tả ở bệnh nhân XLA 32-35. Những nhiễm trùng này qua đường máu và thường dai dẳng và/hoặc tái phát. Một manh mối để chẩn đoán là sự hiện diện của các tổn thương da và dưới da màu tím, cứng, đặc trưng ở các chi (hình 1 và hình 2) có vẻ ngoài tương tự như pyoderma gangrenosum (hình 3). Ở bệnh nhân có biểu hiện da hoặc nhiễm trùng da bất thường do các sinh vật không điển hình, việc sử dụng xét nghiệm phân tử để tìm các sinh vật không điển hình, bao gồm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) double-droplet máu hoặc giải trình tự axit nucleic (RNA) 16S từ máu hoặc mô hoặc giải trình tự thế hệ tiếp theo metagenomic, đặc biệt hữu ích do khó khăn trong việc phân lập các sinh vật này bằng nuôi cấy vi khuẩn thông thường. Xét nghiệm phân tử này hỗ trợ xác định sinh vật kịp thời 36-38.

Nhiễm trùng enterovirus xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân XLA 39, và nhiễm trùng toàn thân mạn tính và không thuyên giảm do enterovirus như ECHOvirus và coxsackievirus có thể xảy ra 40,41. Trong nghiên cứu đoàn hệ của USIDNET 18, viêm não có khả năng xảy ra cao gấp bốn lần sau khi chẩn đoán. Những nhiễm trùng enterovirus mạn tính này phổ biến hơn trong giai đoạn trước khi có liệu pháp thay thế globulin miễn dịch đầy đủ 6,10. Tuy nhiên, chúng vẫn xảy ra trong một số trường hợp riêng lẻ, ngay cả khi có mức IgG đầy đủ bằng liệu pháp thay thế. Nhiễm trùng enterovirus có thể có dạng viêm màng não và/hoặc viêm não mạn tính, hoặc chúng có thể giả dạng viêm cơ vân với nhiễm trùng trực tiếp ở cơ và da 39-41. (Xem “Nhiễm trùng Enterovirus và Parechovirus: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán phòng thí nghiệm, điều trị và phòng ngừa” và “Nhiễm trùng Enterovirus và Parechovirus: Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Các dấu hiệu sớm nhất của viêm màng não và viêm não do enterovirus có thể là thay đổi hành vi và/hoặc thoái lui phát triển, sau đó tiến triển thành suy giảm thần kinh và hôn mê hoàn toàn trong khoảng thời gian từ vài tháng đến vài năm. Nguyên nhân phổ biến nhất gây suy giảm thần kinh ở bệnh nhân XLA là nhiễm trùng enterovirus 39. Nhiều liệu pháp đã được thử nghiệm cho loại nhiễm trùng khó này, bao gồm globulin miễn dịch tĩnh mạch liều cao (IVIG), globulin miễn dịch nội tủy, và thuốc kháng vi-rút, như pleconaril và pocapavir 39-41. Thật không may, không loại nào mang lại sự cải thiện lâu dài đáng tin cậy và nhất quán, mặc dù có những trường hợp mỗi loại dường như có lợi ích nhất định. Các loại thuốc enterovirus mới đang được nghiên cứu cho thấy triển vọng trong điều trị các trường hợp nhiễm trùng enterovirus đe dọa tính mạng ở các bệnh rối loạn bẩm sinh về miễn dịch 39. (Xem “Nhiễm trùng Enterovirus và Parechovirus: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán phòng thí nghiệm, điều trị và phòng ngừa”.)

Các loại nhiễm trùng do vi-rút, nấm và ký sinh trùng khác, ít phổ biến hơn cũng xảy ra. Nhiễm trùng hô hấp dưới do Pneumocystis jirovecii (trước đây là P. carinii) thường chỉ được thấy ở những bệnh nhân suy nhược 42,43. Mycoplasma/ureaplasma gây một số trường hợp viêm khớp và/hoặc viêm xương tủy, thường gặp nhất ở bệnh nhân nhận liệu pháp thay thế globulin miễn dịch không đầy đủ. Các ví dụ khác bao gồm viêm dạ dày ruột do rotavirus mạn tính, được mô tả trong các trường hợp riêng lẻ, và nhiễm trùng đường tiêu hóa do Giardia lamblia 1-3,6,11,44.

Bệnh nhân XLA cũng dễ mắc bệnh bại liệt liên quan đến vắc-xin sau khi nhận vắc-xin bại liệt sống giảm độc lực trực tiếp hoặc, ít phổ biến hơn, sau khi tiếp xúc gần với người đã được tiêm vắc-xin sống giảm độc lực 6,45. Bại liệt liên quan đến vắc-xin được đặc trưng bởi thời gian ủ bệnh tương đối dài, viêm hệ thần kinh mạn tính, và tỷ lệ tử vong cao. Biến chứng này chưa được ghi nhận ở những bệnh nhân sống ở các quốc gia đã thay thế vắc-xin sống giảm độc lực bằng vắc-xin bất hoạt.

Nhiều loại khối u ác tính đã được báo cáo ở bệnh nhân XԼA 6,45-50. Chúng bao gồm các khối u ác tính hệ bạch huyết và tủy (ví dụ: u lympho) 6,46, ung thư biểu mô tuyến dạ dày và đại tràng 47-50, và ung thư biểu mô tế bào vảy phổi 51. Trong một báo cáo, ung thư đại tràng được tìm thấy ở 3 trên 52 bệnh nhân (6 phần trăm) 48. Tuy nhiên, không tìm thấy khối u ác tính nào trong hai loạt bệnh nhân khác, lần lượt là 73 và 44 người 11,13. Trong một báo cáo khác, các polyp tuyến được tìm thấy ở độ tuổi tương đối trẻ ở hai trong số bốn bệnh nhân XLA 52. Một bệnh nhân XԼA và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B tiền thân (ALL) cũng được báo cáo. Tuy nhiên, do biến thể nhẹ trong BTK ở bệnh nhân này, không thể kết luận rằng việc thiếu BTK đã dẫn đến nguy cơ tăng cao mắc ALL 53,54. Khối u ác tính đã được báo cáo ở 3,7 phần trăm bệnh nhân XԼA từ sổ đăng ký lỗi bẩm sinh miễn dịch của Ý, với bốn trường hợp liên quan đến hệ tiêu hóa, một tuyến giáp và một hệ thần kinh trung ương (CNS) 16. Tổng cộng ba bệnh nhân (1,25 phần trăm) được mô tả trong nhóm đăng ký XԼA USIDNET, với một chẩn đoán u lympho tế bào B, một u tuyến nội thương sọ và một u máu 18.

Một số bệnh nhân mắc các dạng XLA không điển hình ban đầu bị chẩn đoán nhầm với các nguyên nhân khác của suy giảm miễn dịch thể dịch, bao gồm hạ gam globulin thoáng qua ở trẻ sơ sinh 61, thiếu kháng thể đặc hiệu 62, và thiếu hụt miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) 23. Những bệnh nhân này phát triển bệnh nặng hơn và các bất thường xét nghiệm đặc trưng hơn cho XLA khi lớn hơn. Một số bệnh nhân mắc XLA nhẹ đã được chẩn đoán muộn nhất là ở tuổi 51 60.

Dấu hiệu đặc trưng của bệnh nhân XLA là sự giảm đáng kể tất cả các lớp và phân lớp immunoglobulin huyết thanh và tế bào B 1-3,6,10-13. Nồng độ IgG, immunoglobulin A (IgA), và immunoglobulin M (IgM) thường dưới 100 mg/dL và có thể dưới mức phát hiện trong các phòng thí nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, nồng độ IgG có thể cao tới 200 đến 300 mg/dL ở một số bệnh nhân 6.

Tế bào B trưởng thành (ví dụ: tế bào B mang immunoglobulin, hoặc tế bào B dương tính với CD19 hoặc CD20) giảm đáng kể và có thể thấp tới 0,01 phần trăm đến dưới 2 phần trăm tế bào B CD19+ 65 trong cả máu và mô, chẳng hạn như g lympho và trung tâm mầm của hạch bạch huyết 1-3,6,10-13. Tương tự, tế bào plasma vắng mặt trong mô lympho, tủy xương và lớp niêm mạc trực tràng 1-3,6,10-13.

Mức kháng thể huyết thanh đối với các kháng nguyên phổ biến (ví dụ: isohemagglutinins và Escherichia coli) hoặc đối với việc tiêm chủng (ví dụ: bại liệt, uốn ván, bạch hầu) giảm đáng kể hoặc không phát hiện được 1-3,6,10-13. Mặc dù số lượng và chức năng tế bào T là bình thường, một báo cáo về 15 bệnh nhân XLA cho thấy kho nội dung tế bào T bị lệch và hạn chế 15.

Mười lăm đến 25 phần trăm bệnh nhân có thể bị giảm bạch cầu trung tính tại một thời điểm nào đó, điều này có thể nghiêm trọng 66-69. Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến gánh nặng vi khuẩn cao thấy trong nhiễm trùng hoạt động, và nó sẽ được cải thiện bằng liệu pháp kháng khuẩn và globulin miễn dịch.

Việc thực hiện các xét nghiệm như công thức máu toàn phần, hóa sinh huyết thanh, và/hoặc các thủ thuật X quang cụ thể có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về việc bệnh nhân có bị nhiễm trùng cấp tính hay mạn tính, cũng như với bất kỳ bệnh nhân nào khác. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch”.)

Một ủy ban quốc tế đã thiết lập các tiêu chí chẩn đoán XԼA (bảng 2) 70. Chẩn đoán xác định được đưa ra khi bệnh nhân nam bị giảm hụ huyết thanh (hypogammaglobulinemia) hoặc thiếu hụ huyết thanh (agammaglobulinemia), <2 phần trăm tế bào B CD19+, và hoặc một thành viên nam trong dòng dõi mẹ được ghi nhận cũng bị agammaglobulinemia và <2 phần trăm tế bào B CD19+ hoặc một khiếm khuyết được xác nhận (bằng phân tích axit deoxyribonucleic [DNA], axit messenger ribonucleic [mRNA], hoặc protein) trong gen BTK hoặc biểu hiện Btk. Chẩn đoán có khả năng hoặc có thể được đưa ra dựa trên tiền sử lâm sàng, mức immunoglobulin huyết thanh định lượng thấp và không đáp ứng với vắc-xin nếu các tiêu chí này không được đáp ứng nhưng các nguyên nhân khác gây agammaglobulinemia/hypogammaglobulinemia đã được loại trừ.

Vòng cắt tái tổ hợp loại bỏ kappa của immunoglobulin (KRECs) được hình thành trong quá trình trưởng thành của tế bào B trong quá trình loại trừ allele. KRECs không được sản xuất ở bệnh nhân bị khiếm khuyết trưởng thành tế bào B, chẳng hạn như XԼA, xảy ra trước giai đoạn này. (Xem “Phát triển tế bào lympho B và T bình thường” và “Di truyền immunoglobulin”, phần ‘Loại trừ allele’.)

KRECs có thể được sử dụng để sàng lọc các khiếm khuyết trưởng thành tế bào B sớm từ các đốm máu khô trên thẻ sàng lọc sơ sinh bằng PCR, tương tự như sử dụng vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) để sàng lọc khiếm khuyết tế bào T 71. Việc sàng lọc đồng thời cả thiếu hụt tế bào T và B bằng TRECs và KRECs đang được nghiên cứu 72,73. Một nghiên cứu xem xét KRECs theo thời gian ở bệnh nhân XԼA đã báo cáo mức KRECs rất thấp hoặc giảm khi sinh và duy trì ổn định theo thời gian. Tuy nhiên, bệnh nhân có đột biến hypomorphic ở BTK và biểu hiện BTK bị suy giảm nhẹ có thể bị bỏ sót khi sàng lọc KREC 64. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

Mặc dù tất cả đều đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng, giải trình tự DNA bộ gen đã trở thành kỹ thuật được thực hiện rộng rãi nhất.

Việc xác định một biến thể trong BTK là phương pháp trực tiếp nhất để phát hiện người mang gen nữ 74. Việc phát hiện biến thể dị hợp đặc biệt hữu ích ở thành viên nữ trong gia đình của bệnh nhân bị XLA mà biết biến thể BTK.

Phân tích liên kết phụ thuộc vào việc phân tích các đoạn DNA đa hình nhiễm sắc thể X liên kết chặt chẽ bao quanh gen BTK và cho phép người ta theo dõi sự di truyền của một khối DNA bộ gen trong gia đình có thành viên bị ảnh hưởng. Không yêu cầu biến thể BTK đã biết cho phân tích liên kết, và cả các biến thể mã hóa và không mã hóa đều có thể được suy ra từ phương pháp này. Một số locus đa hình liên kết chặt chẽ với BTK đã được sử dụng cho mục đích này 75-77.

Phân tích bất hoạt nhiễm sắc thể X bị thay đổi cũng đã được sử dụng để phát hiện người mang gen và không yêu cầu biến thể phải được biết hoặc thành viên gia đình bị ảnh hưởng trước đó phải có mặt. Kỹ thuật này dựa trên thực tế là những người nữ không mang gen có hai quần thể tế bào B trong máu, một quần thể mà nhiễm sắc thể X của mẹ hoạt động và một quần thể mà nhiễm sắc thể X của bố hoạt động (việc bất hoạt một hoặc cả hai nhiễm sắc thể X trong mọi tế bào còn được gọi là lyonization).

Trái ngược với các dòng tế bào không phải B, nhiễm sắc thể X hoạt động ở tất cả các tế bào B của người nữ mang gen XLA mang alen BTK bình thường 78. Một số công cụ/kỹ thuật đã có sẵn để phát hiện bất hoạt nhiễm sắc thể X không ngẫu nhiên, nhưng chúng chỉ được thực hiện trong các phòng thí nghiệm chuyên biệt. Các kỹ thuật này bao gồm phân tích mô hình methyl hóa của các gen nhiễm sắc thể X 79, kiểm tra các tế bào lai soma đã chọn lọc giữ lại nhiễm sắc thể X hoạt động 80, và phân tích tế bào dòng chảy về biểu hiện protein Btk nội bào trong đơn nhân hoặc tiểu cầu 81.

Việc đo lường tế bào lympho B và T, mức kháng thể đáp ứng với việc tiêm chủng, và cuối cùng là xác định một biến thể gây bệnh trong BTK thường dẫn đến chẩn đoán chính xác. Mức tế bào B thường bình thường với hầu hết các nguyên nhân khác gây giảm kháng thể/giảm globulin. Các trường hợp ngoại lệ là một số dạng hiếm gặp hơn của suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID; SCID T-B-NK) và ARA.

Chẩn đoán chính xác XLA không chỉ quan trọng đối với bệnh nhân, mà còn đối với các thành viên nữ trong gia đình bệnh nhân có thể là người mang gen. Ví dụ, tất cả con gái của bệnh nhân XLA sẽ là người mang gen, và con trai của những người mang gen đó sẽ có 50 phần trăm cơ hội bị ảnh hưởng. Tương tự, nếu người mẹ là người mang gen, thì các chị em gái có 50 phần trăm cơ hội là người mang gen.

Việc sử dụng liệu pháp globulin miễn dịch ở bệnh nhân XLA chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, và khó có khả năng một thử nghiệm ngẫu nhiên nào được thực hiện. Kinh nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu quan sát ở bệnh nhân XLA và các dạng agammaglobulinemia/hypogammaglobulinemia khác cho thấy rõ ràng rằng liệu pháp globulin miễn dịch làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. (Xem “Điều trị và tiên lượng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”, phần ‘Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch’ và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Chỉ định’ và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Hiệu quả’.)

Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát cho thấy liệu pháp globulin miễn dịch làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng và giảm tỷ lệ nhập viện ở bệnh nhân XLA 29,82. Liệu pháp globulin miễn dịch cũng giúp ngăn ngừa sự phát triển của suy hô hấp lâu dài trong hầu hết các nghiên cứu và giảm nguy cơ nhiễm trùng enterovirus toàn thân 29,82.

Tuy nhiên, liệu pháp thay thế có những hạn chế. Các chế phẩm có sẵn chỉ thay thế IgG, chứ không phải IgM hoặc IgA, vốn có một số chức năng sinh học độc đáo khác với IgG. Ngoài ra, các chế phẩm globulin miễn dịch có sẵn trên thị trường được cô lập từ các nguồn chứa hàng nghìn người hiến tặng. Do đó, mặc dù chúng có nồng độ kháng thể đáng kể chống lại các mầm bệnh thông thường, các chế phẩm thương mại có thể không có nồng độ đáng kể chống lại các sinh vật không phổ biến mà bệnh nhân XLA có thể gặp phải. Nó cũng có thể không bảo vệ chống lại một loại virus mới. Cuối cùng, miễn dịch thụ động do liệu pháp thay thế globulin miễn dịch mang lại không mô phỏng sự tăng sản kháng thể bình thường chống lại vi sinh vật gây nhiễm trùng xảy ra ở những cá nhân có khả năng miễn dịch với miễn dịch chủ động.

Bảo vệ thụ động chống lại một số bệnh nhiễm trùng nhất định, chẳng hạn như uốn ván và varicella, bằng globulin siêu miễn dịch thường không cần thiết ở những bệnh nhân đã được điều trị thay thế globulin miễn dịch tiêu chuẩn. Khuyến cáo các phương pháp thông thường để giảm phơi nhiễm của bệnh nhân với các bệnh truyền nhiễm lây lan, chẳng hạn như rửa tay và tránh giọt hô hấp. Cuối cùng, bệnh nhân nên tránh uống nước uống chưa qua xử lý, nếu có thể. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”.)

Đối với những bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành, chất lượng cuộc sống nhìn chung là tốt 30,90,91. Người trưởng thành mắc XLA nghỉ học/nghỉ làm nhiều ngày hơn và nhập viện thường xuyên hơn so với nam giới trong dân số chung. Các báo cáo về chất lượng cuộc sống cho thấy việc nhập viện có liên quan đến giảm chất lượng sức khỏe thể chất, và hai hoặc nhiều tình trạng mạn tính ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống thể chất và tinh thần. Tuy nhiên, hầu hết họ vẫn sống một cuộc sống năng suất và trọn vẹn bất chấp những hạn chế này.

Có ít nhất chín dạng agammaglobulinemia được xác định về mặt di truyền, gây ra bởi các biến thể gây bệnh lặn nhiễm sắc thể thường (AR) trong các gen đóng góp vào sự trưởng thành và chức năng của tế bào B (bảng 1) 92-105. Việc phát hiện các biến thể trong các gen này ở bệnh nhân agammaglobulinemia đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về sự phát triển bình thường của tế bào B. Mỗi dạng agammaglobulinemia AR (ARA) chỉ được mô tả ở một vài gia đình.

Cần nghi ngờ ARA khi tiền sử gia đình của bệnh nhân phù hợp với kiểu di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, khi bệnh nhân agammaglobulinemia là nữ, hoặc khi không xác định được biến thể gây bệnh trong gen BTK ở nam giới bị agammaglobulinemia.

Các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của các rối loạn này tương tự như agammaglobulinemia liên kết X (XLA), và phương pháp điều trị cũng tương tự. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải cố gắng phân biệt giữa ARA và XLA vì các kiểu di truyền và ý nghĩa đối với tư vấn di truyền là khác nhau.

Có ba dạng agammaglobulinemia do các biến thể gây bệnh trội nhiễm sắc thể tự thân (bảng 1) 105-108. Bệnh nhân có các bệnh nhiễm trùng tái phát và agammaglobulinemia. Một bệnh nhân có dị dạng khuôn mặt và agammaglobulinemia cũng đã được mô tả 106.

Tầm quan trọng của việc chẩn đoán chính xác không thể được nhấn mạnh, đặc biệt ở bệnh nhân agammaglobulinemia lặn nhiễm sắc thể tự thân (ARA), vì tư vấn di truyền là điều cần thiết.

1. Ochs HD, Smith CI. X-linked agammaglobulinemia. A clinical and molecular analysis. Medicine (Baltimore) 1996; 75:287.
2. Conley ME, Rohrer J, Minegishi Y. X-linked agammaglobulinemia. Clin Rev Allergy Immunol 2000; 19:183.
3. Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein JA. Antibody deficiencies. In: Immmunologic disorders in infants and children, 5th ed, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Eds), Elsevier/Sanders, Philadelphia 2004. p.356.
4. Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell 1993; 72:279.
5. Vetrie D, Vorechovský I, Sideras P, et al. The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases. Nature 1993; 361:226.
6. Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM, et al. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Medicine (Baltimore) 2006; 85:193.
7. BRUTON OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952; 9:722.
8. Lindvall JM, Blomberg KE, Väliaho J, et al. Bruton's tyrosine kinase: cell biology, sequence conservation, mutation spectrum, siRNA modifications, and expression profiling. Immunol Rev 2005; 203:200.
9. Conley ME, Broides A, Hernandez-Trujillo V, et al. Genetic analysis of patients with defects in early B-cell development. Immunol Rev 2005; 203:216.
10. Lederman HM, Winkelstein JA. X-linked agammaglobulinemia: an analysis of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1985; 64:145.
11. Plebani A, Soresina A, Rondelli R, et al. Clinical, immunological, and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia: an Italian multicenter study. Clin Immunol 2002; 104:221.
12. Conley ME, Howard V. Clinical findings leading to the diagnosis of X-linked agammaglobulinemia. J Pediatr 2002; 141:566.
13. Hermaszewski RA, Webster AD. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med 1993; 86:31.
14. Morales-Aza B, Glennie SJ, Garcez TP, et al. Impaired maintenance of naturally acquired T-cell memory to the meningococcus in patients with B-cell immunodeficiency. Blood 2009; 113:4206.
15. Ramesh M, Simchoni N, Hamm D, Cunningham-Rundles C. High-throughput sequencing reveals an altered T cell repertoire in X-linked agammaglobulinemia. Clin Immunol 2015; 161:190.
16. Lougaris V, Soresina A, Baronio M, et al. Long-term follow-up of 168 patients with X-linked agammaglobulinemia reveals increased morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:429.
17. El-Sayed ZA, Abramova I, Aldave JC, et al. X-linked agammaglobulinemia (XLA):Phenotype, diagnosis, and therapeutic challenges around the world. World Allergy Organ J 2019; 12:100018.
18. Hernandez-Trujillo V, Zhou C, Scalchunes C, et al. A Registry Study of 240 Patients with X-Linked Agammaglobulinemia Living in the USA. J Clin Immunol 2023; 43:1468.
19. Hashimoto S, Miyawaki T, Futatani T, et al. Atypical X-linked agammaglobulinemia diagnosed in three adults. Intern Med 1999; 38:722.
20. Kornfeld SJ, Haire RN, Strong SJ, et al. Extreme variation in X-linked agammaglobulinemia phenotype in a three-generation family. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:702.
21. Morwood K, Bourne H, Gold M, et al. Phenotypic variability: clinical presentation between the 6th year and the 60th year in a family with X-linked agammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:783.
22. Sarpong S, Skolnick HS, Ochs HD, et al. Survival of wild polio by a patient with XLA. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88:59.
23. Stewart DM, Tian L, Nelson DL. A case of X-linked agammaglobulinemia diagnosed in adulthood. Clin Immunol 2001; 99:94.
24. Usui K, Sasahara Y, Tazawa R, et al. Recurrent pneumonia with mild hypogammaglobulinemia diagnosed as X-linked agammaglobulinemia in adults. Respir Res 2001; 2:188.
25. O'Toole D, Groth D, Wright H, et al. Outcomes among racial and ethnic minority groups with X-linked agammaglobulinemia from the USIDNET registry. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11:1945.
26. Wallace LJ, Ware MS, Cunningham-Rundles C, et al. Clinical disparity of primary antibody deficiency patients at a safety net hospital. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:2923.
27. O'Toole D, Groth D, Wright H, et al. X-Linked Agammaglobulinemia: Infection Frequency and Infection-Related Mortality in the USIDNET Registry. J Clin Immunol 2022; 42:827.
28. Vancikova Z, Freiberger T, Vach W, et al. X-linked agammaglobulinemia in community-acquired pneumonia cases revealed by immunoglobulin level screening at hospital admission. Klin Padiatr 2013; 225:339.
29. Quartier P, Debré M, De Blic J, et al. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients. J Pediatr 1999; 134:589.
30. Howard V, Greene JM, Pahwa S, et al. The health status and quality of life of adults with X-linked agammaglobulinemia. Clin Immunol 2006; 118:201.
31. Fekrvand S, Yazdani R, Olbrich P, et al. Evaluation of respiratory complications in patients with X-linked and autosomal recessive agammaglobulinemia. Pediatr Allergy Immunol 2020; 31:405.
32. Cuccherini B, Chua K, Gill V, et al. Bacteremia and skin/bone infections in two patients with X-linked agammaglobulinemia caused by an unusual organism related to Flexispira/Helicobacter species. Clin Immunol 2000; 97:121.
33. Han S, Schindel C, Genitsariotis R, et al. Identification of a unique Helicobacter species by 16S rRNA gene analysis in an abdominal abscess from a patient with X-linked hypogammaglobulinemia. J Clin Microbiol 2000; 38:2740.
34. Weir S, Cuccherini B, Whitney AM, et al. Recurrent bacteremia caused by a "Flexispira"-like organism in a patient with X-linked (Bruton's) agammaglobulinemia. J Clin Microbiol 1999; 37:2439.
35. Simons E, Spacek LA, Lederman HM, Winkelstein JA. Helicobacter cinaedi bacteremia presenting as macules in an afebrile patient with X-linked agammaglobulinemia. Infection 2004; 32:367.
36. Romo-Gonzalez C, Bustamante-Ogando JC, Yamazaki-Nakashimada MA, et al. Infections With Enterohepatic Non-H. pylori Helicobacter Species in X-Linked Agammaglobulinemia: Clinical Cases and Review of the Literature. Front Cell Infect Microbiol 2021; 11:807136.
37. Fjordside L, Herløv C, Drabe CH, et al. Helicobacter trogontum Bacteremia and Lower Limb Skin Lesion in a Patient with X-Linked Agammaglobulinemia-A Case Report and Review of the Literature. Pathogens 2022; 11.
38. Zhao Q, Ma J, Wu J, et al. Non-Helicobacter pylori Helicobacter Species as a Cause of Refractory Chronic Cellulitis in X-Linked Agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2024; 44:65.
39. Bearden D, Collett M, Quan PL, et al. Enteroviruses in X-Linked Agammaglobulinemia: Update on Epidemiology and Therapy. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:1059.
40. Wilfert CM, Buckley RH, Mohanakumar T, et al. Persistent and fatal central-nervous-system ECHOvirus infections in patients with agammaglobulinemia. N Engl J Med 1977; 296:1485.
41. Halliday E, Winkelstein J, Webster AD. Enteroviral infections in primary immunodeficiency (PID): a survey of morbidity and mortality. J Infect 2003; 46:1.
42. Dittrich AM, Schulze I, Magdorf K, et al. X-linked agammaglobulinaemia and Pneumocystis carinii pneumonia–an unusual coincidence? Eur J Pediatr 2003; 162:432.
43. Alibrahim A, Lepore M, Lierl M, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in an infant with X-linked agammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:552.
44. Agarwal S, Mayer L. Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:658.
45. Wright PF, Hatch MH, Kasselberg AG, et al. Vaccine-associated poliomyelitis in a child with sex-linked agammaglobulinemia. J Pediatr 1977; 91:408.
46. Gompels MM, Hodges E, Lock RJ, et al. Lymphoproliferative disease in antibody deficiency: a multi-centre study. Clin Exp Immunol 2003; 134:314.
47. Lavilla P, Gil A, Rodríguez MC, et al. X-linked agammaglobulinemia and gastric adenocarcinoma. Cancer 1993; 72:1528.
48. Bachmeyer C, Monge M, Cazier A, et al. Gastric adenocarcinoma in a patient with X-linked agammaglobulinaemia. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12:1033.
49. van der Meer JW, Weening RS, Schellekens PT, et al. Colorectal cancer in patients with X-linked agammaglobulinaemia. Lancet 1993; 341:1439.
50. Brosens LA, Tytgat KM, Morsink FH, et al. Multiple colorectal neoplasms in X-linked agammaglobulinemia. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:115.
51. Echave-Sustaeta JM, Villena V, Verdugo M, et al. X-linked agammaglobulinaemia and squamous lung cancer. Eur Respir J 2001; 17:570.
52. Maarschalk-Ellerbroek LJ, Oldenburg B, Mombers IM, et al. Outcome of screening endoscopy in common variable immunodeficiency disorder and X-linked agammaglobulinemia. Endoscopy 2013; 45:320.
53. Conley ME. Are patients with X-linked agammaglobulinemia at increased risk of developing acute lymphoblastic leukemia? J Clin Immunol 2015; 35:98.
54. Hoshino A, Okuno Y, Migita M, et al. X-linked agammaglobulinemia associated with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Immunol 2015; 35:108.
55. Hernandez-Trujillo VP, Scalchunes C, Cunningham-Rundles C, et al. Autoimmunity and inflammation in X-linked agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2014; 34:627.
56. Barmettler S, Otani IM, Minhas J, et al. Gastrointestinal Manifestations in X-linked Agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2017; 37:287.
57. Berlucchi M, Soresina A, Redaelli De Zinis LO, et al. Sensorineural hearing loss in primary antibody deficiency disorders. J Pediatr 2008; 153:293.
58. Hunter HL, McKenna KE, Edgar JD. Eczema and X-linked agammaglobulinaemia. Clin Exp Dermatol 2008; 33:148.
59. Saffran DC, Parolini O, Fitch-Hilgenberg ME, et al. Brief report: a point mutation in the SH2 domain of Bruton's tyrosine kinase in atypical X-linked agammaglobulinemia. N Engl J Med 1994; 330:1488.
60. Kornfeld SJ, Haire RN, Strong SJ, et al. A novel mutation (Cys145–>Stop) in Bruton's tyrosine kinase is associated with newly diagnosed X-linked agammaglobulinemia in a 51-year-old male. Mol Med 1996; 2:619.
61. Kornfeld SJ, Kratz J, Haire RN, et al. X-linked agammaglobulinemia presenting as transient hypogammaglobulinemia of infancy. J Allergy Clin Immunol 1995; 95:915.
62. Wood PM, Mayne A, Joyce H, et al. A mutation in Bruton's tyrosine kinase as a cause of selective anti-polysaccharide antibody deficiency. J Pediatr 2001; 139:148.
63. Toker O, Broides A, Lev A, et al. B cell repertoire in patients with a novel BTK mutation: expanding the spectrum of atypical X-linked agammaglobulinemia. Immunol Res 2022; 70:216.
64. Krüger R, Baumann U, Borte S, et al. Impaired polysaccharide responsiveness without agammaglobulinaemia in three patients with hypomorphic mutations in Bruton Tyrosine Kinase-No detection by newborn screening for primary immunodeficiencies. Scand J Immunol 2020; 91:e12811.
65. Gaspar HB, Conley ME. Early B cell defects. Clin Exp Immunol 2000; 119:383.
66. Cham B, Bonilla MA, Winkelstein J. Neutropenia associated with primary immunodeficiency syndromes. Semin Hematol 2002; 39:107.
67. Farrar JE, Rohrer J, Conley ME. Neutropenia in X-linked agammaglobulinemia. Clin Immunol Immunopathol 1996; 81:271.
68. Kanegane H, Taneichi H, Nomura K, et al. Severe neutropenia in Japanese patients with x-linked agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2005; 25:491.
69. Plo Rodríguez F, García Rodríguez MC, Ferreira Cerdán A, Fontán Casariego G. [Neutropenia as early manifestation of X-linked agammaglobulinemia. Report on 4 patients]. An Esp Pediatr 1999; 51:235.
70. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93:190.
71. Nakagawa N, Imai K, Kanegane H, et al. Quantification of κ-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:223.
72. Borte S, von Döbeln U, Fasth A, et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood 2012; 119:2552.
73. de Felipe B, Olbrich P, Lucenas JM, et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr Allergy Immunol 2016; 27:70.
74. Zhu Q, Zhang M, Rawlings DJ, et al. Deletion within the Src homology domain 3 of Bruton's tyrosine kinase resulting in X-linked agammaglobulinemia (XLA). J Exp Med 1994; 180:461.
75. Guioli S, Arveiler B, Bardoni B, et al. Close linkage of probe p212 (DXS178) to X-linked agammaglobulinemia. Hum Genet 1989; 84:19.
76. Kwan SP, Walker AP, Hagemann T, et al. A new RFLP marker, SP282, at the btk locus for genetic analysis in X-linked agammaglobulinaemia families. Prenat Diagn 1994; 14:493.
77. Parolini O, Hejtmancik JF, Allen RC, et al. Linkage analysis and physical mapping near the gene for X-linked agammaglobulinemia at Xq22. Genomics 1993; 15:342.
78. Winkelstein JA, Fearon E. Carrier detection of the X-linked primary immunodeficiency diseases using X-chromosome inactivation analysis. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:1090.
79. Fearon ER, Winkelstein JA, Civin CI, et al. Carrier detection in X-linked agammaglobulinemia by analysis of X-chromosome inactivation. N Engl J Med 1987; 316:427.
80. Conley ME, Puck JM. Carrier detection in typical and atypical X-linked agammaglobulinemia. J Pediatr 1988; 112:688.
81. Kanegane H, Futatani T, Wang Y, et al. Clinical and mutational characteristics of X-linked agammaglobulinemia and its carrier identified by flow cytometric assessment combined with genetic analysis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:1012.
82. Liese JG, Wintergerst U, Tympner KD, Belohradsky BH. High- vs low-dose immunoglobulin therapy in the long-term treatment of X-linked agammaglobulinemia. Am J Dis Child 1992; 146:335.
83. Barnes S, Kotecha S, Douglass JA, et al. Evolving practice: X-linked agammaglobulinemia and lung transplantation. Am J Transplant 2015; 15:1110.
84. Seymour BJ, Singh S, Certo HM, et al. Effective, safe, and sustained correction of murine XLA using a UCOE-BTK promoter-based lentiviral vector. Mol Ther Methods Clin Dev 2021; 20:635.
85. Gray DH, Villegas I, Long J, et al. Optimizing Integration and Expression of Transgenic Bruton's Tyrosine Kinase for CRISPR-Cas9-Mediated Gene Editing of X-Linked Agammaglobulinemia. CRISPR J 2021; 4:191.
86. Abu-Arja RF, Chernin LR, Abusin G, et al. Successful hematopoietic cell transplantation in a patient with X-linked agammaglobulinemia and acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 2015; 62:1674.
87. Ikegame K, Imai K, Yamashita M, et al. Allogeneic stem cell transplantation for X-linked agammaglobulinemia using reduced intensity conditioning as a model of the reconstitution of humoral immunity. J Hematol Oncol 2016; 9:9.
88. Shillitoe BMJ, Ponsford M, Slatter MA, et al. Haematopoietic Stem Cell Transplant for Norovirus-Induced Intestinal Failure in X-linked Agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2021; 41:1574.
89. Nishimura A, Uppuluri R, Raj R, et al. An International Survey of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for X-Linked Agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2023; 43:1827.
90. Winkelstein JA, Conley ME, James C, et al. Adults with X-linked agammaglobulinemia: impact of disease on daily lives, quality of life, educational and socioeconomic status, knowledge of inheritance, and reproductive attitudes. Medicine (Baltimore) 2008; 87:253.
91. Altman K, Zhou C, Hernandez-Trujillo V, et al. Health-Related Quality of Life in 91 Patients with X-Linked Agammaglobulinemia. J Clin Immunol 2022; 42:811.
92. Minegishi Y, Coustan-Smith E, Wang YH, et al. Mutations in the human lambda5/14.1 gene result in B cell deficiency and agammaglobulinemia. J Exp Med 1998; 187:71.
93. Minegishi Y, Coustan-Smith E, Rapalus L, et al. Mutations in Igalpha (CD79a) result in a complete block in B-cell development. J Clin Invest 1999; 104:1115.
94. Minegishi Y, Rohrer J, Coustan-Smith E, et al. An essential role for BLNK in human B cell development. Science 1999; 286:1954.
95. Conley ME, Rohrer J, Rapalus L, et al. Defects in early B-cell development: comparing the consequences of abnormalities in pre-BCR signaling in the human and the mouse. Immunol Rev 2000; 178:75.
96. Yel L, Minegishi Y, Coustan-Smith E, et al. Mutations in the mu heavy-chain gene in patients with agammaglobulinemia. N Engl J Med 1996; 335:1486.
97. Ferrari S, Lougaris V, Caraffi S, et al. Mutations of the Igbeta gene cause agammaglobulinemia in man. J Exp Med 2007; 204:2047.
98. Conley ME, Farmer DM, Dobbs AK, et al. A minimally hypomorphic mutation in Btk resulting in reduced B cell numbers but no clinical disease. Clin Exp Immunol 2008; 152:39.
99. Cliffe ST, Bloch DB, Suryani S, et al. Clinical, molecular, and cellular immunologic findings in patients with SP110-associated veno-occlusive disease with immunodeficiency syndrome. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:735.
100. Conley ME, Dobbs AK, Quintana AM, et al. Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85α subunit of PI3K. J Exp Med 2012; 209:463.
101. Conley ME, Dobbs AK, Farmer DM, et al. Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annu Rev Immunol 2009; 27:199.
102. Gemayel KT, Litman GW, Sriaroon P. Autosomal recessive agammaglobulinemia associated with an IGLL1 gene missense mutation. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 117:439.
103. Khalili A, Plebani A, Vitali M, et al. Autosomal recessive agammaglobulinemia: a novel non-sense mutation in CD79a. J Clin Immunol 2014; 34:138.
104. Lougaris V, Vitali M, Baronio M, et al. Autosomal recessive agammaglobulinemia: the third case of Igβ deficiency due to a novel non-sense mutation. J Clin Immunol 2014; 34:425.
105. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
106. Kubota K, Kim JY, Sawada A, et al. LRRC8 involved in B cell development belongs to a novel family of leucine-rich repeat proteins. FEBS Lett 2004; 564:147.
107. Boisson B, Wang YD, Bosompem A, et al. A recurrent dominant negative E47 mutation causes agammaglobulinemia and BCR(-) B cells. J Clin Invest 2013; 123:4781.
108. Broderick L, Yost S, Li D, et al. Mutations in topoisomerase IIβ result in a B cell immunodeficiency. Nat Commun 2019; 10:3644.