Di truyền học Globulin miễn dịch

Bài viết này trình bày về di truyền học của immunoglobulin trong quá trình phát triển tế bào B trong tủy xương và sự cảm ứng phản ứng miễn dịch dịch thể. Một trang web dành cho di truyền học immunoglobulin cũng có sẵn 1. Các thảo luận về sự phát triển của tế bào B, cấu trúc của immunoglobulin và phản ứng miễn dịch dịch thể được xem xét riêng. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T” và “Cấu trúc của immunoglobulin” và “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

Immunoglobulin tồn tại ở hai dạng: tiết và liên kết màng, chúng giống hệt nhau ngoại trừ sự khác biệt ở phần C-terminal, trong đó một dạng có vùng neo xuyên màng và dạng kia thì không. Hai dạng khác nhau này được tạo ra bằng quá trình cắt nối khác biệt của axit ribonucleic thông tin (mRNA) 2.

Có nhiều lớp immunoglobulin được phân loại dựa trên cấu trúc chuỗi nặng (heavy chain) độc đáo: IgG, ΙgM, ΙgA, ΙgD, và ΙgE. Ngoài ra còn có các phân lớp của IgG (IgG1 đến 4) và của IgA (IgA1 và IgA2). Thêm vào đó, có hai loại chuỗi nhẹ (light chain) immunoglobulin khác nhau, là kappa và lambda. Các chuỗi nặng và mỗi loại chuỗi nhẹ của immunoglobulin được mã hóa bởi các gen tại các locus khác nhau. Bảng dưới đây cho thấy vị trí của các phức hợp gen này trên nhiễm sắc thể người (bảng 1). (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”.)

Các gen có khả năng mã hóa một chuỗi nặng hoặc chuỗi nhẹ immunoglobulin hoàn chỉnh không tồn tại dưới dạng đó trong axit deoxyribonucleic (DNA) của hầu hết các tế bào. Các gen hoàn chỉnh được lắp ráp bằng sự hợp nhất của các đoạn gen riêng biệt, được gọi là “sắp xếp lại” (rearrangement). Các đoạn này được phân tách rộng rãi trong tế bào mầm và trong tất cả các tế bào soma, ngoại trừ tế bào lympho B. Trong tế bào lympho B, các gen này được sắp xếp lại để tạo ra một gen immunoglobulin “trưởng thành” có thể mã hóa một protein chức năng. Quá trình sắp xếp lại này là cốt lõi của khả năng hệ thống miễn dịch tạo ra các kháng thể có khả năng nhận biết sự đa dạng to lớn của các cấu trúc kháng nguyên trong tự nhiên.

Một gen chuỗi nặng immunoglobulin được lắp ráp từ bốn loại đoạn gen (hình 3):

Một gen chuỗi nhẹ immunoglobulin được lắp ráp từ ba loại đoạn gen (hình 4). Các đoạn này là:

Danh pháp của các đoạn gen bắt nguồn từ tên được gán cho các phần của chuỗi nặng hoặc chuỗi nhẹ immunoglobulin dựa trên phân tích trình tự axit amin của chúng (xem “Cấu trúc của immunoglobulin”). Do đó, vùng biến đổi cho thấy sự thay đổi lớn từ chuỗi immunoglobulin này sang chuỗi khác. Vùng hằng, như tên gọi của nó ngụ ý, là bất biến trong một lớp hoặc phân lớp immunoglobulin. Các vùng nối và đa dạng là tên được đặt cho các khu vực giữa vùng biến đổi và vùng hằng, mỗi khu vực có một mô hình trình tự đặc trưng riêng. Các vùng biến đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ cùng nhau tạo thành vị trí kết hợp kháng thể. Đây là phần của phân tử immunoglobulin tiếp xúc với kháng nguyên. (Xem “Tổng quan về kháng thể đơn dòng trị liệu”.)

Sự tổ chức của các gen chuỗi nặng và chuỗi nhẹ immunoglobulin rất tương tự.

Locus chuỗi nặng immunoglobulin trên nhiễm sắc thể 14 đã được giải trình tự hoàn toàn 1,3,4. Nó trải dài 957 cặp kilobase DNA và chứa tổng cộng 123 gen V_H. Chỉ có 39 gen trong số này là chức năng. Lưu ý rằng không phải tất cả các locus V_H ở tất cả các cá nhân đều chứa cùng số lượng gen V_H do các đoạn bị mất trong vùng có thể di truyền theo kiểu gen (điều này cũng đúng với các locus V_L). Điều này dẫn đến sự biến đổi cá nhân nhất định về số lượng gen V có thể được biểu hiện tại mỗi locus. Có 26 gen D, 6 gen J_H (cùng với 3 gen giả J_H không chức năng), và 11 gen vùng C_H (hình 3). Mỗi gen C_H này tương ứng với một lớp hoặc phân lớp immunoglobulin cụ thể. (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”.)

Locus kappa trên nhiễm sắc thể 2 bao gồm 79 gen V_kappa, trong đó chỉ có 49 gen là chức năng (tức là có khả năng mã hóa một đoạn chuỗi nhẹ V_kappa hoàn chỉnh). Các gen còn lại là gen giả chứa các đột biến gây chết khiến việc biểu hiện hoặc dịch mã protein chức năng bị ngăn chặn. Các gen V_kappa được theo sau bởi năm gen J_kappa và một gen C_kappa (hình 4) 1,5. Locus lambda người trên nhiễm sắc thể 22 hơi khác, bao gồm 73 gen V_lambda (trong đó 33 gen là chức năng), 7 gen J_lambda, và 7 gen C_lambda (một số là gen giả) 1,6.

Các gen V immunoglobulin cũng có thể được tìm thấy ở các vị trí nhiễm sắc thể khác nơi chúng không thể được biểu hiện. Các locus này được gọi là orphons và được cho là đã phát sinh thông qua các chuyển đổi gen được duy trì trong quá trình tiến hóa. Các orphons V_H có thể được tìm thấy trên nhiễm sắc thể 15 và 16 7. Một orphon V_kappa được tìm thấy gần tâm động của nhiễm sắc thể 2 8. Hầu hết các gen trong các locus orphon là gen giả. Vì chúng không được sử dụng để tạo ra các gen immunoglobulin trưởng thành, nên không có áp lực chọn lọc nào để hạn chế sự tích lũy các đột biến phá hủy khả năng mã hóa protein chức năng của các gen này.

Các gen V_H và V_L được nhóm thành các họ gen V dựa trên sự tương đồng trình tự nucleotide. Các gen V có mức độ tương đồng lớn hơn 80 phần trăm được cho là thuộc cùng một họ. Sự tương đồng giữa các họ thường nhỏ hơn 75 phần trăm. Các gen V_H người đã được chia thành bảy họ được chỉ định là V1 đến V7 3. Tương tự, các gen V_kappa và V_lambda người đã được chia thành 4 và 10 họ, tương ứng 5,6. Các gen D cũng được nhóm thành sáu họ 3.

Một gen V điển hình bao gồm hai exon được ngăn cách bởi một intron. Exon gen V đầu tiên mã hóa hầu hết trình tự dẫn đầu, hay peptide tín hiệu, một cấu trúc tương tự như những cấu trúc được tìm thấy trong nhiều protein tiết. Đây là phần đầu tiên của protein được tổng hợp (đầu amino), và peptide này tương tác với lưới nội chất, điều này quan trọng trong việc vận chuyển và xử lý protein nội bào. Peptide tín hiệu được loại bỏ khỏi phân tử immunoglobulin trước khi nó xuất hiện trên màng hoặc được tiết ra. Exon gen V thứ hai mã hóa phần lớn vùng V (khoảng 95 axit amin). Các gen D có độ dài thay đổi và có thể mã hóa từ 1 đến 15 axit amin. Các gen J mã hóa từ 15 đến 20 axit amin. (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”.)

Việc tạo ra một gen chuỗi nặng hoặc chuỗi nhẹ immunoglobulin trưởng thành, có thể biểu hiện đòi hỏi sự lắp ráp của các “module” gen được chọn ngẫu nhiên từ các nhóm các yếu tố tương tự rải rác rộng rãi trên nhiều kilobase DNA, và quá trình này được gọi là “tái sắp xếp” 9. Với sự tái sắp xếp gen chuỗi nặng, đầu 3′ của gen đa dạng (D) được đưa đến đầu 5′ của gen vùng nối chuỗi nặng (J_H) (hình 3). Điều này được gọi là tái sắp xếp D-J_H. Tiếp theo, đầu 3′ của gen vùng biến đổi chuỗi nặng (V_H) được đặt cạnh DJ_H (tái sắp xếp V-DJ_H). Chuỗi nhẹ chỉ trải qua một sự kiện tái sắp xếp, từ vùng biến đổi chuỗi nhẹ (V_L) đến vùng nối chuỗi nhẹ (J_L) (hình 4).

RAG1 liên kết trực tiếp với các trình tự tín hiệu tái tổ hợp và cũng liên kết với RAG2, protein này hoạt động như một chất đọc các histone bao quanh DNA và là chất ổn định tương tác DNA-RAG1 9. Hai protein RAG1 và hai protein RAG2 kết hợp để tạo thành một phức hợp dị tứ phân, tạo ra một đứt gãy sợi đôi trong DNA và tuyển mộ nhiều phân tử bổ sung để hoàn thiện việc đặt cạnh các đầu DNA mã hóa và nối chúng. Các đột biến RAG đã được liên kết với suy giảm miễn dịch kết hợp nặng nhưng cũng là một phổ rộng các rối loạn miễn dịch khác ở trẻ em và người lớn 10,11. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Phức hợp RAG (khởi đầu tái tổ hợp)’.)

Giai đoạn thứ hai của sự kiện tái tổ hợp V(D)J này được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố được gọi chung là phức hợp “nối đầu không tương đồng”. Tương tự như đột biến RAG, các đột biến gây bệnh ở nhiều thành viên của phức hợp này có liên quan đến kiểu hình suy giảm miễn dịch kết hợp (Ku70, Ku80, tiểu đơn vị xúc tác kinase protein phụ thuộc DNA, Xrcc4, DNA ligase IV, hoặc Artemis). (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Nối đầu DNA không tương đồng (tái tổ hợp và sửa chữa DNA)’.)

Trong tủy xương, việc nhận diện các tự kháng nguyên đa giá của các tế bào B chưa trưởng thành thúc đẩy sự biểu hiện lại của gen RAG và tái sắp xếp liên tục các gen chuỗi nhẹ kappa và, nếu cần, lambda để tạo ra một chuỗi nhẹ mới không còn tự phản ứng 12-15. Quá trình này, gọi là “chỉnh sửa thụ thể,” được coi là một điểm kiểm soát dung nạp tế bào B trung tâm quan trọng. Trên thực tế, nó được tìm thấy bị giảm ở bệnh nhân và mô hình động vật bị thiếu hụt RAG và được đề xuất góp phần gây ra các tế bào B tự phản ứng và tự miễn dịch 16,17.

Các KRECs được tạo ra trong quá trình tái sắp xếp gen immunoglobulin được giữ lại trong nhân của tế bào B. Chúng không được nhân lên trong các lần phân chia tế bào tiếp theo, nhưng chúng tồn tại trong nhân của một trong các tế bào con sau khi phân chia. Do đó, tỷ lệ các tế bào B mang các vòng này dần giảm đi qua các vòng phân chia tế bào liên tiếp trong quá trình phát triển trong tủy xương. Một tỷ lệ nhỏ các tế bào B trưởng thành trong tuần hoàn sẽ có các vòng DNA này trong nhân của chúng. Số lượng KRECs trong DNA của bạch cầu máu ngoại vi có thể được đo bằng phản ứng chuỗi polymerase định lượng (PCR), và điều này có thể được sử dụng làm dấu ấn tốc độ tạo tế bào B 18. Ví dụ, số lượng KRECs rất thấp ở bệnh nhân thiếu hoặc giảm nghiêm trọng tế bào B như bệnh agammaglobulinemia liên kết X hoặc một nhóm bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch biến đổi thể chung 19,20. Việc đo KREC đang được nghiên cứu như một dấu ấn lâm sàng của sự phát triển tế bào B và để sàng lọc sơ sinh các khiếm khuyết phát triển tế bào B 20,21. Loại xét nghiệm này tương tự như việc đo TRECs, vốn được sử dụng trong sàng lọc sơ sinh các khiếm khuyết miễn dịch kết hợp và tế bào T 22. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’ và “Sàng lọc sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc khiếm khuyết tế bào B’.)

Nhiều cơ chế tạo ra sự đa dạng vùng immunoglobulin (vị trí kết hợp) trong cả phân tử immunoglobulin tiết và gắn màng:

Các cơ chế này cho phép sử dụng rất hiệu quả một phần tương đối nhỏ của bộ gen để tạo ra quần thể các tính đặc hiệu kháng thể đa dạng đến mức, bất kể gặp kháng nguyên nào, một kháng thể bổ sung có thể được tìm thấy. Một số cơ chế này (ví dụ: chỉnh sửa thụ thể, chuộc dòng) cũng đảm bảo rằng các dòng tế bào có xu hướng tự phản ứng được loại bỏ trong quá trình đa dạng hóa và được coi là “điểm kiểm tra dung nạp tế bào B.”

Lưu ý rằng tất cả các cơ chế tạo ra sự đa dạng kháng thể cũng gây ra sự lãng phí tế bào đáng kể. Một loạt các tái sắp xếp gen có thể tạo ra các gen không chức năng bằng cách thay đổi khung đọc hoặc bằng cách tạo ra codon kết thúc sớm. Ngoài ra, một số gen V từ dòng mầm là gen giả và mã hóa các protein không chức năng. Để tạo ra thụ thể tế bào B (BCR) chức năng đầu tiên và sau đó là immunoglobulin, cần hai loạt tái sắp xếp thành công, một cho gen chuỗi nặng và một cho gen chuỗi nhẹ. Mỗi loạt tái sắp xếp đều dễ bị lỗi. Vì tín hiệu qua BCR là thiết yếu cho sự sống sót của tế bào B, các tế bào B đang phát triển có thể bị mất do các tái sắp xếp gen immunoglobulin bất thường. Phân số chính xác các tế bào bị mất là chưa được biết, nhưng nó có lẽ lớn hơn đáng kể 50 phần trăm 27.

Các phần của vùng V immunoglobulin tiếp xúc với kháng nguyên được gọi là “vùng xác định bổ sung” (CDRs) (xem “Cấu trúc của immunoglobulin”). CDR 1 và CDR 2 được mã hóa bởi các vùng 5′ của gen V_H, và chúng chủ yếu phản ánh sự đa dạng trình tự được mã hóa ở dòng mầm. Tất cả các cơ chế tái sắp xếp được mô tả ở trên tạo ra sự đa dạng trong CDR3 3′ nhất, được xây dựng từ đầu 3′ của gen V_H, một D, và đầu 5′ của gen J_H. Một phân tích ước tính tổng số lượng trình tự CDR3 chuỗi nặng tiềm năng ở mức 10¹⁴ 23.

SHM thường được cảm ứng ở tế bào B sau tương tác CD40-CD40L với tế bào T hỗ trợ g và được thực hiện bởi enzyme cytidine deaminase kích hoạt nội tại của tế bào B (AID) và uracil DNA glycosylase (UNG). Các khiếm khuyết trong con đường này có liên quan đến hội chứng tăng miễnoglobulin M 31. (Xem “Hội chứng tăng miễnoglobulin M”, phần ‘Sinh bệnh học’.)

Vì mỗi tế bào chứa hai bản sao của mỗi nhiễm sắc thể, về mặt lý thuyết, một tế bào B có thể sản xuất hai chuỗi nặng hoặc hai chuỗi nhẹ immunoglobulin khác nhau. Điều này có thể dẫn đến sự hình thành nhiều kháng thể khác nhau trong một tế bào. Tuy nhiên, điều này không xảy ra do một hiện tượng được gọi là “loại trừ allelic” (allelic exclusion). Trong giai đoạn tế bào B null, sự sắp xếp lại vùng nối chuỗi nặng đa dạng (D-J_H) thường xảy ra ở cả hai locus chuỗi nặng trước khi nối vùng nối chuỗi nặng đa dạng biến đổi (V-DJ_H). Nếu sự sắp xếp lại V-DJ_H đầu tiên trên một nhiễm sắc thể thành công, một mRNA chuỗi nặng IgM (mu) hoàn chỉnh được tạo ra, protein chuỗi nặng IgM được tổng hợp và phức hợp với các chuỗi nhẹ thay thế, sau đó được biểu hiện trên bề mặt tế bào dưới dạng thụ thể tiền B (pre-BCR). (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Ngoài việc kích hoạt sự sắp xếp lại của gen chuỗi nhẹ, pre-BCR dường như cũng cung cấp một tín hiệu âm tính ức chế sự sắp xếp lại gen chuỗi nặng hơn nữa trên nhiễm sắc thể còn lại 27,34. Nếu sự sắp xếp lại gen chuỗi nặng đầu tiên không thành công, không thể biểu hiện protein chuỗi nặng IgM, và locus trên nhiễm sắc thể kia tự do sắp xếp lại. Nếu cả hai sự sắp xếp lại đều không thành công, không thể hình thành immunoglobulin, và tế bào sớm chết bằng quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình). Do đó, chỉ những tế bào có một sự sắp xếp lại chuỗi nặng sản xuất được mới tiếp tục sắp xếp lại gen chuỗi nhẹ.

Các gen chuỗi nhẹ kappa thường sắp xếp lại trước gen lambda. Sự sắp xếp lại gen kappa thành công cho phép hình thành một phân tử immunoglobulin hoàn chỉnh, dường như làm ngừng sự sắp xếp lại gen hơn nữa, ít nhất là trong một thời gian (việc chỉnh sửa thụ thể có thể xảy ra nếu immunoglobulin đặc hiệu với tự kháng nguyên) (xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”). Nếu sự sắp xếp lại kappa không thành công (trên cả hai nhiễm sắc thể), gen lambda sau đó tái tổ hợp. Nếu không có sự sắp xếp lại nào tạo ra chuỗi nhẹ chức năng, lại không thể hình thành immunoglobulin, và tế bào chết. Do đó, quá trình loại trừ allelic này đảm bảo rằng một tế bào B nhất định sẽ chỉ sản xuất một đặc hiệu immunoglobulin duy nhất, kết quả từ sự kết hợp của một chuỗi nặng với một chuỗi nhẹ. Ở một cá nhân dị hợp tử đối với một gen hằng định chuỗi nặng hoặc chuỗi nhẹ đa hình cụ thể, một tế bào B nhất định sẽ sản xuất kháng thể chỉ thuộc một allotype. (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”.)

Sau giai đoạn tế bào B trưởng thành, một tế bào có thể chuyển từ sản xuất IgM và ІgD sang tổng hợp IgG, ІgA, hoặc IgE. Quá trình này được gọi là “chuyển lớp” (hình 6) 35. Đây là một thay đổi ổn định trong bộ gen của tế bào và được truyền sang tất cả các tế bào con. Vì chuyển lớp tạo ra vùng nối chuỗi nặng đa dạng biến đổi (VDJ_H) giống nhau liên kết với vùng hằng định chuỗi nặng (C_H) khác, nên tính đặc hiệu kháng nguyên và các yếu tố xác định idiotypic vẫn không thay đổi. Chỉ có isotype chuỗi nặng bị thay đổi so với immunoglobulin được sản xuất trước khi chuyển lớp. (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”.)

Một tế bào có thể sản xuất cả ІgM và ІgD bằng cách cắt nối khác biệt của mRNA (hình 7). Cơ chế chủ yếu của chuyển lớp tương tự một phần quá trình sắp xếp lại VDJ_H trong DNA. Trong DNA, ở phía 5′ của mỗi gen C_H (trừ C_delta), có 1 kb hoặc hơn một trình tự lặp đặc trưng, chẳng hạn như (GAGCT)n hoặc (GGGT)n. Chúng được gọi là trình tự chuyển đổi (hoặc vùng chuyển đổi hoặc vùng S). Khi một tế bào trải qua chuyển lớp, vùng S ở phía 5′ của C_mu được đưa đến vùng S ở phía 5′ của một vùng C hạ nguồn (ví dụ: g1) (hình 6). DNA xen kẽ được đảo ngược hoặc cắt bỏ (lặp ra), giống như trong tái tổ hợp gen V, mặc dù cần các cơ chế tế bào khác biệt để thực hiện quá trình tái tổ hợp mRNA sợi đơn này 35.

Số phận của DNA xen kẽ giữa các trình tự tái tổ hợp dường như là giống nhau trong tái tổ hợp gen V và chuyển lớp. Tuy nhiên, các trình tự gen V heptamer và nonamer và các trình tự S rất khác nhau, và RAG1 và RAG2 không tham gia vào quá trình chuyển lớp. Các yếu tố của đột biến soma và chuyển lớp là chung. Mô tả về các tương tác tế bào và các yếu tố điều chỉnh chuyển lớp có thể được tìm thấy riêng. (Xem “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

Di truyền học của các lớp con IgG được thảo luận riêng. (Xem “Các lớp con IgG: Tính chất vật lý, di truyền và chức năng sinh học”, phần về ‘Allotypes’.)

Mỗi tế bào B trưởng thành biểu hiện một bộ tái sắp xếp gen chuỗi nặng (H) và chuỗi nhẹ (L) của immunoglobulin, và sự kết hợp H + L, ít nhiều là độc nhất. Mỗi bộ đại diện cho một dòng tế bào (clone) khác biệt về mặt di truyền 27. Tất cả các tế bào B con được tạo ra bằng quá trình nguyên phân của tế bào đó (sự mở rộng dòng) được coi là thuộc cùng một dòng vì chúng giống hệt nhau về mặt di truyền. Một số sự phân kỳ có thể xảy ra trong quá trình mở rộng dòng vì một tế bào riêng lẻ của một dòng có thể chuyển lớp (class-switch) hoặc đột biến thể soma (somatically mutate) các gen biến đổi của nó khác với các tế bào anh chị em của nó. Tùy thuộc vào quan điểm, người ta có thể coi các sản phẩm của các sự kiện di truyền này là các dòng mới, nhưng chúng vẫn liên quan về mặt dòng dõi vì chúng có nguồn gốc từ một tế bào. Do đó, nhóm tế bào lympho B lưu thông trong máu bao gồm nhiều dòng tế bào khác biệt về mặt di truyền, mỗi dòng có thể có từ một đến hàng nghìn thành viên.

1. The International Immunogenetics Information System. www.imgt.org (Accessed on March 31, 2020).
2. Borghesi L, Milcarek C. From B cell to plasma cell: regulation of V(D)J recombination and antibody secretion. Immunol Res 2006; 36:27.
3. Matsuda F, Ishii K, Bourvagnet P, et al. The complete nucleotide sequence of the human immunoglobulin heavy chain variable region locus. J Exp Med 1998; 188:2151.
4. The International Immunogenetics Information System, IMGT Repertoire (IG and TR). http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/LocusGenes/genetable/human/geneNumber.html#IGtotal (Accessed on February 24, 2020).
5. Barbié V, Lefranc MP. The human immunoglobulin kappa variable (IGKV) genes and joining (IGKJ) segments. Exp Clin Immunogenet 1998; 15:171.
6. Pallarès N, Frippiat JP, Giudicelli V, Lefranc MP. The human immunoglobulin lambda variable (IGLV) genes and joining (IGLJ) segments. Exp Clin Immunogenet 1998; 15:8.
7. Nagaoka H, Ozawa K, Matsuda F, et al. Recent translocation of variable and diversity segments of the human immunoglobulin heavy chain from chromosome 14 to chromosomes 15 and 16. Genomics 1994; 22:189.
8. Weichhold GM, Lautner-Rieske A, Zachau HG. Human immunoglobulin genes of the kappa type. The long-range map of an orphon V kappa gene region. Biol Chem Hoppe Seyler 1992; 373:1159.
9. Cobb RM, Oestreich KJ, Osipovich OA, Oltz EM. Accessibility control of V(D)J recombination. Adv Immunol 2006; 91:45.
10. Notarangelo LD, Kim MS, Walter JE, Lee YN. Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications. Nat Rev Immunol 2016; 16:234.
11. Lawless D, Geier CB, Farmer JR, et al. Prevalence and clinical challenges among adults with primary immunodeficiency and recombination-activating gene deficiency. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:2303.
12. Halverson R, Torres RM, Pelanda R. Receptor editing is the main mechanism of B cell tolerance toward membrane antigens. Nat Immunol 2004; 5:645.
13. Gay D, Saunders T, Camper S, Weigert M. Receptor editing: an approach by autoreactive B cells to escape tolerance. J Exp Med 1993; 177:999.
14. Tiegs SL, Russell DM, Nemazee D. Receptor editing in self-reactive bone marrow B cells. J Exp Med 1993; 177:1009.
15. Radic MZ, Erikson J, Litwin S, Weigert M. B lymphocytes may escape tolerance by revising their antigen receptors. J Exp Med 1993; 177:1165.
16. Cassani B, Poliani PL, Marrella V, et al. Homeostatic expansion of autoreactive immunoglobulin-secreting cells in the Rag2 mouse model of Omenn syndrome. J Exp Med 2010; 207:1525.
17. Walter JE, Rucci F, Patrizi L, et al. Expansion of immunoglobulin-secreting cells and defects in B cell tolerance in Rag-dependent immunodeficiency. J Exp Med 2010; 207:1541.
18. van Zelm MC, Szczepanski T, van der Burg M, van Dongen JJ. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. J Exp Med 2007; 204:645.
19. Kamae C, Nakagawa N, Sato H, et al. Common variable immunodeficiency classification by quantifying T-cell receptor and immunoglobulin κ-deleting recombination excision circles. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1437.
20. van Zelm MC, van der Burg M, Langerak AW, van Dongen JJ. PID comes full circle: applications of V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders. Front Immunol 2011; 2:12.
21. Nakagawa N, Imai K, Kanegane H, et al. Quantification of κ-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:223.
22. Serana F, Chiarini M, Zanotti C, et al. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodeficiencies. J Transl Med 2013; 11:119.
23. Maizels N. Immunoglobulin gene diversification. Annu Rev Genet 2005; 39:23.
24. Reed JH, Jackson J, Christ D, Goodnow CC. Clonal redemption of autoantibodies by somatic hypermutation away from self-reactivity during human immunization. J Exp Med 2016; 213:1255.
25. Sabouri Z, Schofield P, Horikawa K, et al. Redemption of autoantibodies on anergic B cells by variable-region glycosylation and mutation away from self-reactivity. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:E2567.
26. Azulay-Debby H, Melamed D. B cell receptor editing in tolerance and autoimmunity. Front Biosci 2007; 12:2136.
27. Rajewsky K. Clonal selection and learning in the antibody system. Nature 1996; 381:751.
28. Rao SP, Riggs JM, Friedman DF, et al. Biased VH gene usage in early lineage human B cells: evidence for preferential Ig gene rearrangement in the absence of selection. J Immunol 1999; 163:2732.
29. Grey HM, Mannik M. Specificity of recombination of H and L chains from human gamma-G-myeloma proteins. J Exp Med 1965; 122:619.
30. William J, Euler C, Christensen S, Shlomchik MJ. Evolution of autoantibody responses via somatic hypermutation outside of germinal centers. Science 2002; 297:2066.
31. Davies EG, Thrasher AJ. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. Br J Haematol 2010; 149:167.
32. Schickel JN, Glauzy S, Ng YS, et al. Self-reactive VH4-34-expressing IgG B cells recognize commensal bacteria. J Exp Med 2017; 214:1991.
33. Cantaert T, Schickel JN, Bannock JM, et al. Decreased somatic hypermutation induces an impaired peripheral B cell tolerance checkpoint. J Clin Invest 2016; 126:4289.
34. Cedar H, Bergman Y. Choreography of Ig allelic exclusion. Curr Opin Immunol 2008; 20:308.
35. Stavnezer J, Guikema JE, Schrader CE. Mechanism and regulation of class switch recombination. Annu Rev Immunol 2008; 26:261.