dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Tổng quan về các kháng thể đơn dòng trong điều trị

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Các phân tử immunoglobulin (kháng thể) tạo điều kiện cho nhiều phản ứng tế bào và dịch thể đối với nhiều loại kháng nguyên khác nhau, bao gồm cả kháng nguyên của vật chủ (tự thân) và các chất lạ.

Hầu hết các kháng thể trong phản ứng miễn dịch bình thường là đa dòng (polyclonal), được sản xuất bởi nhiều tế bào lympho B riêng biệt, và mỗi loại có độ đặc hiệu hơi khác nhau đối với kháng nguyên mục tiêu (gắn vào các epitope khác nhau hoặc gắn vào cùng một epitope với ái lực khác nhau). Tuy nhiên, có thể sản xuất một lượng lớn kháng thể từ một dòng tế bào B duy nhất.

Kể từ năm 1985, hàng trăm kháng thể đơn dòng (mAbs) đã được chỉ định là thuốc; các phê duyệt mới tiếp tục được bổ sung. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WΗO), cơ quan chịu trách nhiệm về danh pháp mAb điều trị, hơn 800 tên mAb đã được cung cấp. (Xem ‘Quy ước đặt tên’ bên dưới.)

Chủ đề này trình bày tổng quan về cơ chế tác dụng, sản xuất, biến đổi, danh pháp, cách dùng và tác dụng phụ của các mAb điều trị.

Các bài đánh giá chủ đề riêng biệt thảo luận về việc sử dụng kháng thể đa dòng, bao gồm các sản phẩm globulin miễn dịch dưới da, trong cơ và tĩnh mạch (SCIG, IMIG và IVIG):

SCIG và IMIG – (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch dưới da và trong cơ” và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Tĩnh mạch – (Xem “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)” và “Globulin miễn dịch tĩnh mạch: Tác dụng phụ”.)

Các bài đánh giá riêng biệt cũng thảo luận về di truyền kháng thể, cấu trúc immunoglobulin, và miễn dịch tế bào và dịch thể. (Xem “Cấu trúc immunoglobulin” và “Di truyền immunoglobulin” và “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng” và “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: T cell và cytokine”.)

QUY ƯỚC ĐẶT TÊN

Một quy ước đặt tên thống nhất cho các kháng thể đơn dòng (mAbs) đã được phát triển và cập nhật để tạo điều kiện nhận diện toàn cầu một tên duy nhất cho mỗi sản phẩm. Các quy tắc đặt tên ban đầu cho kháng thể đơn dòng được phát triển cách đây hơn 30 năm bởi nhóm chuyên gia Tên Quốc tế Không bằng sáng chế (INN) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 1.

Tên của mAb xác định mục tiêu đề xuất, vật chủ ban đầu, các biến đổi và sự liên hợp với các phân tử khác. Các quy tắc đặt tên đã phát triển nhanh chóng để phù hợp với số lượng lớn các kháng thể điều trị. Các cập nhật của INN mô tả việc phân loại tên mAb 2-4.

Chúng bao gồm một tiền tố, hai tiểu hệ (giảm xuống còn một tiểu hệ trong tài liệu năm 2017) và một hậu tố (bảng 1).

Tiền tố – Đây là phần “ngẫu nhiên” và được thiết kế để cung cấp một tên thuốc duy nhất, khác biệt.

Tiểu hệ (còn gọi là infix) – Các phần này chỉ định mục tiêu (ví dụ: “ci” cho tim mạch, “os” cho xương, “ta” cho khối u) và nguồn (vật chủ) mà kháng thể ban đầu được sản xuất (ví dụ: “u” cho người, “o” cho chuột), cũng như các biến đổi (ví dụ: “-xi-” cho kháng thể lai, “-zu-” cho kháng thể hóa người). Ví dụ, bevacizumab là một mAb hóa người nhắm vào mạch máu, và denosumab là một mAb người được sử dụng cho bệnh loãng xương.

Tiểu hệ thứ hai đã bị loại bỏ vào năm 2017. Điều này chỉ áp dụng cho các tên mAb được tạo sau giữa năm 2017; các tên được tạo trước thời điểm đó chứa một tiểu hệ chỉ định nguồn gốc của kháng thể và liệu nó có phải là hóa người hay kháng thể lai. (Xem ‘mAb hóa người và kháng thể lai’ bên dưới.)

Những lo ngại dẫn đến việc loại bỏ tiểu hệ thứ hai bao gồm số lượng lớn tên kháng thể được tạo ra, việc sử dụng thông tin loài như một công cụ tiếp thị mặc dù thiếu bằng chứng khoa học về giá trị lâm sàng, và những sự mơ hồ khái niệm gây nhầm lẫn liên quan đến kháng thể lai và hóa người 5,6.

Hậu tố (còn gọi là stem) – Đối với các mAb được phát triển từ năm 1990 đến năm 2022, hậu tố là “mab”; các trường hợp ngoại lệ hiếm là các mAb được sản xuất sớm trước khi phần “mab” được thiết lập (muromonab-CD3 [OKT3], Fab miễn dịch digoxin).

Vào cuối năm 2021, một bộ bốn hậu tố đã được giới thiệu để phù hợp với số lượng mAb ngày càng tăng, để giảm các tên dễ gây nhầm lẫn về âm thanh, và để cung cấp thông tin về các biến đổi cấu trúc immunoglobulin 3. Các hậu tố này được sử dụng thay cho “mab” đối với các mAb được phát triển từ năm 2022 trở đi.

Sử dụng “tug” cho các immunoglobulin không biến đổi, chiều dài đầy đủ nhận diện một epitope duy nhất (đơn đặc hiệu).

Sử dụng “bart” cho các immunoglobulin đơn đặc hiệu, chiều dài đầy đủ với các vùng hằng số được thiết kế hoặc các đột biến điểm được đưa vào bằng kỹ thuật. Ví dụ bao gồm pemivibart để phòng ngừa trước phơi nhiễm COVID-19 hoặc riliprubart để ức chế thành phần bổ thể C1s. (Xem ‘Kỹ thuật vùng Fc’ bên dưới.)

Sử dụng “mig” cho tất cả các immunoglobulin lưỡng đặc hiệu hoặc đa đặc hiệu. (Xem ‘Kháng thể hai chức năng’ bên dưới.)

Sử dụng “ment” cho các đoạn vùng biến tính immunoglobulin đơn đặc hiệu. (Xem ‘Các đoạn Fab và kháng thể chuỗi đơn’ bên dưới.)

PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VÀ BIẾN ĐỔI ĐẶC BIỆT

mAbs là các chế phẩm đồng nhất của các kháng thể giống hệt nhau (hoặc các đoạn kháng thể). Mỗi phân tử kháng thể trong sản phẩm đều có cùng vị trí nhận diện kháng nguyên, ái lực, tương tác sinh học và các tác động sinh học hạ nguồn. Điều này phân biệt mAbs với các kháng thể đa dòng (polyclonal antibodies), vốn chứa các trình tự protein không đồng nhất và nhận diện các epitope không đồng nhất.

Lựa chọn kháng thể ban đầu

Hiệu quả của kháng thể đơn dòng (mAb) phụ thuộc vào chất lượng tương tác giữa vùng siêu biến đổi của nó (còn gọi là vùng xác định bổ sung [CDR]) và kháng nguyên mục tiêu. Việc lựa chọn kháng nguyên mục tiêu thường dựa trên sự hiểu biết khoa học về cơ chế bệnh và/hoặc quan sát các tác dụng kháng thể đặc hiệu bệnh trong các mô hình tiền lâm sàng hoặc bệnh nhân.

Các tác dụng hạ nguồn cũng là yếu tố then chốt quyết định hiệu quả và độ an toàn. Độc tính có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng các kháng thể thiếu các epitope nhất định từ các loài không phải người, mặc dù tính sinh miễn dịch của mAb là phức tạp và không chỉ đơn thuần là vấn đề số lượng các gốc axit amin.

Một số phương pháp được sử dụng:

Miễn dịch hóa động vật – Một động vật (thường là chuột hoặc chuột nhắt) có thể được tiêm kháng nguyên mục tiêu. Đây là phương pháp phổ biến nhất (và là phương pháp khả thi về mặt kỹ thuật) trong những ngày đầu sản xuất mAb. Các tế bào B ứng viên để sản xuất mAb có tính đặc hiệu với mục tiêu được thu hoạch bằng cách lấy tế bào lách từ động vật. Muromonab-CD3 (Orthoclone ՕKT3) đã được sản xuất theo cách này.

Một rủi ro nghiêm trọng là một số cá nhân có thể gây ra phản ứng miễn dịch đối với trình tự kháng thể chuột. Một khi cá nhân phát triển kháng thể người-chống chuột, họ thường không thể nhận thêm liều mAb ban đầu hoặc các mAb chuột khác có trình tự tương tự 7,8. Các giải pháp thay thế đã được phát triển để nhân hóa kháng thể hoặc tạo kháng thể lai; những phương pháp này hiện được sử dụng trong hầu hết các mAb ban đầu được chọn từ động vật. Các con chuột được biến đổi gen với locus immunoglobulin người thay thế cho trình tự chuột nội sinh cũng đã được tạo ra. (Xem ‘mAb nhân hóa và lai’ bên dưới và ‘Kỹ thuật vùng Fc’ bên dưới.)

Chuột nhân hóa cho phép phát triển các mAb thiếu chuỗi nặng chuột và có bộ tái tổ hợp tương tự hơn với hệ thống miễn dịch người. Casirivimab và imdevimab, các mAb được phát triển để điều trị bệnh coronavirus 2019 (COVID-19), đã được tạo ra từ chuột nhân hóa 9.

Thu thập kháng thể hiện có – Một kháng thể hiện có có thể được phân lập từ bệnh nhân. Phương pháp này áp dụng cho liệu pháp điều trị ung thư vì khối u và/hoặc các hạch bạch huyết vùng thường được cắt bỏ và có thể được sử dụng để thu hoạch các tế bào lympho xâm nhập khối u.

Các kháng thể hiện có cũng có thể được phân lập từ máu ngoại vi, tủy xương, hoặc các mô lympho khác như lách hoặc amidan 10. Điều này đã được thực hiện với các mAb nghiên cứu chống lại vi-rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và vi-rút viêm gan C (HCV) 11. Bamlanivimab đã được phát triển bằng cách sử dụng kháng thể từ một cá nhân đã hồi phục sau COVID-19 12. (Xem “COVID-19: Đánh giá và quản lý người lớn bị nhiễm trùng cấp tính tại cơ sở ngoại trú”, phần về ‘Các liệu pháp có vai trò hạn chế hoặc lợi ích không chắc chắn’.)

Sàng lọc thư viện – Một thư viện kháng thể có thể được mua hoặc xây dựng bằng các kỹ thuật phân tử (hiển thị phage hoặc các phương pháp kết hợp khác) và sàng lọc để liên kết với kháng nguyên mục tiêu. Các thư viện khác nhau về kích thước và sự đa dạng. Với hiển thị phage, một bộ sưu tập lớn các trình tự được đưa vào bacteriophage (một loại vi-rút lây nhiễm vi khuẩn) để tạo ra một kháng thể hoặc một đoạn kháng thể trên mỗi dòng 13. Các thư viện lớn hơn và đa dạng hơn có nhiều khả năng tạo ra sản phẩm có ái lực và tính đặc hiệu cao nhất. Adalimumab, raxibacumab, và belimumab được chiết xuất từ các thư viện hiển thị phage 13.

Sau khi thu được một mAb với tính đặc hiệu mong muốn, nó phải được sản xuất với số lượng lớn. Phương pháp sớm nhất liên quan đến việc tạo ra một hybridoma (sự hợp nhất tế bào-tế bào) chứa tế bào sản xuất kháng thể và một tế bào đối tác được bất tử hóa (thường là tế bào B ác tính từ u myeloma) có khả năng tăng sinh vô hạn trong nuôi cấy. Dòng tế bào đối tác phải không sản xuất được; nếu không, hybridoma cũng sẽ sản xuất kháng thể myeloma.

Các hybridoma ứng viên phải được sàng lọc về khả năng bất tử hóa và sản xuất kháng thể.

Bất tử hóa – Nếu dòng tế bào đối tác myeloma thiếu enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (ΗGPRT), nó chỉ có thể phát triển trong môi trường thiếu purine xanthine và guanine bằng cách tổng hợp chúng de novo 14. Khi được nuôi cấy trong môi trường tăng trưởng thiếu các enzyme này cộng với chất ức chế tổng hợp purine de novo, tế bào đối tác myeloma sẽ chết trừ khi nó hợp nhất thành công với tế bào đối tác sản xuất kháng thể biểu hiện NGPRT (hình 1). Môi trường chọn lọc này được gọi là môi trường HAT (hypoxanthine, aminopterin, thymidine); nó cũng chứa thymidine vì tổng hợp thymidine bị ức chế bởi aminopterin.

Các phương pháp khác đã được phát triển để bất tử hóa như chuyển gen bằng vi-rút bất tử hóa hoặc sản xuất trong dòng nuôi cấy tế bào bất tử hóa như tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc (CHO) 10.

Sản xuất kháng thể – Việc sàng lọc có thể được thực hiện bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch trên dịch nổi của tế bào.

Sử dụng AI trong thiết kế kháng thể đơn dòng (mAb)

Việc tạo ra các mAb có ý nghĩa điều trị bằng các phương pháp truyền thống liên quan đến việc sàng lọc khổng lồ qua số lượng lớn các ứng viên để tìm ra một vài kháng thể cuối cùng được phát triển thành thuốc. Những tiến bộ trong học máy và sức mạnh tính toán đã cho phép các nhà khoa học tăng tốc thiết kế protein để dự đoán và cải thiện chức năng kháng thể.

Các mạng thần kinh được gọi là “mô hình ngôn ngữ protein,” tương tự như những mô hình được sử dụng trong trí tuệ nhân tạo (AI) tạo sinh, có thể được huấn luyện bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu các trình tự protein để dự đoán cấu trúc và tiềm năng chức năng.

Trong một nghiên cứu năm 2023, các mô hình đã được huấn luyện bằng hàng chục triệu trình tự protein hiện có để kỹ thuật và tạo ra các immunoglobulin với “khả năng thích nghi” cao nhằm cải thiện sự liên kết kháng nguyên 15. Để xác định các đột biến có thể tiến hóa, các thuật toán đã được sử dụng để học các mẫu, và các thay thế axit amin đã được chọn và sàng lọc để cải thiện khả năng thích nghi. Một phương pháp được hướng dẫn bởi mô hình ngôn ngữ protein đã được sử dụng để tạo ra một công cụ có thể dự đoán và cải thiện sự trưởng thành ái lực cho bảy kháng thể. Trong khi các phương pháp truyền thống sẽ đòi hỏi việc sàng lọc ngẫu nhiên hàng chục nghìn kháng thể, đáng chú ý là, ít hơn 20 biến thể của mỗi kháng thể đã được tìm thấy bằng cách tiếp cận dựa trên AI này để tăng ái lực liên kết cho hầu hết các ứng viên. Một số kháng thể mới được phát triển có ái lực tăng lên tới 160 lần, và những kháng thể khác có sự cải thiện về độ ổn định nhiệt và khả năng trung hòa virus chống lại virus Ebola hoặc SARS-CoV-2, loại virus gây ra COVID-19.

Việc sử dụng các phương pháp tính toán này có khả năng tăng tốc khám phá kháng thể cho các kháng nguyên trước đây khó nhắm mục tiêu và tăng tốc độ tiến hóa trong phòng thí nghiệm của các kháng thể ứng viên để sử dụng điều trị.

Sản xuất hàng loạt

Yêu cầu vài gram mAb cho mỗi bệnh nhân không phải là điều bất thường. Hệ thống sản xuất sinh vật nhân thực được sử dụng để cung cấp các biến đổi sau dịch mã cần thiết, bao gồm glycosyl hóa và hình thành liên kết disulfide 10.

Hầu hết các mAb được sản xuất trong các tế bào nuôi cấy như tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc (CHO) 7. Nấm men là một loại tế bào nhân thực phát triển nhanh đang được xem xét 7.

Các kiểm soát chất lượng và bước tinh chế được sử dụng để đảm bảo sản phẩm đồng nhất với hoạt tính xác định, không chứa endotoxin và/hoặc protein tế bào chủ. Hoạt tính được xác định bằng phương pháp miễn dịch hoặc xét nghiệm dựa trên tế bào.

Các thay đổi

Phân đoạn Fab và kháng thể chuỗi đơn

Các mảnh kháng thể nhỏ hơn có thể tăng cường các đặc tính dược động học và/hoặc khả năng xâm nhập vào mô hoặc khối u so với kháng thể toàn bộ chiều dài 13. Các mảnh thường có một giá trị (vị trí liên kết) cho kháng nguyên, trong khi kháng thể toàn bộ chiều dài chứa hai giá trị. Các loại mảnh kháng thể sau đây đã được tạo ra:

Phân đoạn kháng nguyên liên kết (Fab) – Bao gồm một miền biến đổi và vùng hằng định thứ nhất của cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ.

Phân đoạn biến đổi chuỗi đơn (scFv) – Bao gồm vùng biến đổi của chuỗi nhẹ và chuỗi nặng được nối bằng một peptide liên kết.

Kháng thể đơn miền (sdAb) – Bao gồm vùng biến đổi của chuỗi nhẹ hoặc vùng biến đổi của chuỗi nặng.

Sàng lọc thư viện hiển thị phage là một phương pháp phổ biến để tạo ra các đoạn này 13. (Xem ‘Lựa chọn kháng thể ban đầu’ ở trên.)

Các mảnh Fab thiếu thành phần Fc kháng thể (phần còn lại của chuỗi nặng) và không có khả năng tương tác với thụ thể Fc hoặc kích hoạt bổ thể (hình 2). Chúng thường không thích hợp làm liệu pháp đơn trị cho các chỉ định phụ thuộc vào việc tiêu diệt tế bào. Các ví dụ về ứng dụng lâm sàng bao gồm:

Caplacizumab là một sdAb bao gồm một đoạn chỉ miền biến đổi hai giá trị với ái lực cao đối với yếu tố von Willebrand (VWF). Sự liên kết của nó ngăn chặn sự tương tác giữa VWF và tiểu cầu, điều này gây ra huyết khối vi mạch ở bệnh nhân viêm tủy tiểu cầu huyết khối (TTP). Việc đưa caplacizumab vào liệu pháp TTP được thảo luận riêng. (Xem “TTP miễn dịch: Điều trị ban đầu”, phần về ‘Chống VWF (caplacizumab)’.)

Ranibizumab là một đoạn Fab nhân hóa tái tổ hợp liên kết với và ức chế sự liên kết của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF-A) với các thụ thể của nó, từ đó ức chế tân mạch và làm chậm mất thị lực trong thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác. (Xem “Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác”, mục ‘Thuốc ức chế VEGF’.)

Abciximab là một phân đoạn kháng thể Fab có nguồn gốc từ kháng thể đơn dòng (mAb) lai người-chuột (7E3) liên kết với thụ thể tiểu cầu IIb/IIIa, gây cản trở không gian ức chế sự kết tập tiểu cầu. Absiximab đã được sử dụng ở bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim và các thủ thuật đặt stent mạch vành. (Xem “Liệu pháp chống huyết khối cho can thiệp mạch vành qua da có chọn lọc: Sử dụng chung”, phần ‘Chất ức chế GP IIb/IIIa’ và “Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên: Liệu pháp chống tiểu cầu ban đầu”, phần ‘Kịch bản nguy cơ cao’ và “Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên: Liệu pháp chống tiểu cầu ban đầu”, phần ‘Chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa thường quy’.)

Certolizumab pegol là một đoạn Fab hướng đến yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha; việc thiếu phần Fc được cho là làm giảm các tác dụng phụ qua trung gian Fc. Thiếu phần Fc làm giảm thời gian bán hủy; liên hợp với polyethylene glycol (PEG) làm tăng thời gian bán hủy và cho phép khoảng liều dùng từ hai đến bốn tuần một lần. Certolizumab được sử dụng trong bệnh Crohn và viêm khớp dạng thấp. (Xem bên dưới ‘kỹ thuật vùng Fc’ và “Quản lý y tế bệnh Crohn từ mức độ trung bình đến nặng ở người lớn” và “Điều trị viêm khớp dạng thấp ở người lớn kháng với liệu pháp DMARD tổng hợp (không sinh học) thông thường ban đầu”.)

Các biến đổi vùng bản lề (Hinge region modifications)

Trong khi nhiều sự chú ý đã tập trung vào việc liên kết thụ thể kháng nguyên (thông qua vùng xác định bổ sung 3 [CDR3] trong vùng biến đổi) và các biến đổi chức năng của tế bào hiệu ứng (Fc) của kháng thể, các nghiên cứu khác đã thiết kế các trình tự biến thể trong vùng bản lề của Ig và khám phá ra các cơ chế có thể cải thiện chức năng của các kháng thể trị liệu.

Vùng bản lề nối hai vị trí liên kết kháng nguyên trong phần Fab của kháng thể với vùng hiệu ứng Fc trong miền chuỗi nặng 16. Chiều dài của vùng bản lề khác nhau giữa các lớp và phân lớp miễn dịch globulin. Các biến đổi bản lề có thể được sử dụng để tăng hoặc giảm tính linh hoạt của vùng này.

Vùng bản lề dài hơn với tính linh hoạt cao hơn – Trong bốn phân lớp của IgG, IgG3 có vùng bản lề lên đến 62 axit amin, dài gấp bốn lần so với các lớp IgG khác. Các chức năng được quy cho vùng bản lề IgG3 dài hơn phần lớn là do tính linh hoạt tăng lên, cũng như sự thay đổi vị trí Fab-Fab và Fab-Fc. Những thay đổi này cho phép hai epitope được liên kết hoặc một epitope được đưa đến gần hơn với một tế bào miễn dịch.

Hơn nữa, vùng bản lề dài hơn của IgG3 dường như có khả năng tương tác tốt hơn với các kháng nguyên có nồng độ thấp, cũng như cải thiện khả năng tiếp cận các epitope có thể ở các cấu hình thay đổi. Trên lâm sàng, IgG3 là phân lớp kháng thể kháng HIV trung hòa được xác định thường xuyên nhất. Các kháng thể này mang một bản lề linh hoạt hơn, được cho là giúp nhắm mục tiêu các epitope ít tiếp cận hơn trên vỏ virus.

Trong một nghiên cứu năm 2016, các kháng thể trung hòa kháng Env lưỡng đặc hiệu đã được thiết kế bằng cách kết hợp miền bản lề linh hoạt của IgG3 để thúc đẩy tính linh hoạt của miền Fab, dẫn đến liên kết dị giá-lưỡng giá với trimer Env 17. Kháng thể được thiết kế này vẫn giữ được các đặc tính chức năng của IgG1-Fc và thể hiện hoạt tính trung hòa virus và hoạt tính kháng vi-rút tăng cường.

Vùng bản lề ngắn hơn với tính linh hoạt thấp hơn – Vùng bản lề cũng có thể được làm ít linh hoạt hơn để thúc đẩy các hoạt tính gây đồng (agonistic activities). Ví dụ, các kháng thể anti-CD40 loại IgG2 đã được chứng minh là thúc đẩy hoạt tính gây đồng cho các liệu pháp tiềm năng trong miễn dịch ung thư 18. Các trình tự được thiết kế trong IgG2 thúc đẩy sự xáo trộn disulfide trong vùng bản lề dẫn đến kháng thể ít linh hoạt hơn với hoạt tính trị liệu tăng cường. Quan trọng là, hoạt tính kháng thể gây đồng này độc lập với chức năng kháng thể hiệu ứng Fc, và biểu hiện FcgR trong vi môi trường. Những chiến lược kỹ thuật này có tiềm năng phát triển các kháng thể đơn dòng trị liệu không bị giới hạn bởi hoạt tính vùng Fc và trong trường hợp này thúc đẩy tín hiệu CD40 như một phần của phản ứng miễn dịch.

Kháng thể đơn dòng nhân hóa và lai

mAbs ban đầu có nguồn gốc từ chuột và chuột cống có thể được “nhân hóa” ở các mức độ khác nhau bằng cách sử dụng công nghệ DNA tái tổ hợp để tạo ra các thay thế axit amin khiến chúng giống với trình tự người hơn. Có nhiều công nghệ tồn tại để tạo ra các kháng thể hoàn toàn nhân hóa.

Về nguyên tắc, mAbs càng giống với các trình tự người được chia sẻ giữa nhiều cá nhân, thì khả năng gây ra phản ứng miễn dịch chống lại mAbs đó như phản ứng truyền dịch và giảm hiệu quả càng thấp, mặc dù những điều này không dễ dự đoán. (Xem ‘Phản ứng truyền dịch’ bên dưới và ‘Kháng kháng’ bên dưới.)

Không phải tất cả các dư lượng axit amin hoặc nhóm dư lượng đều có khả năng sinh miễn dịch tương tự. Hơn nữa, việc làm rõ kháng thể lai khác với kháng thể nhân hóa (cần thay đổi bao nhiêu dư lượng axit amin để một kháng thể được coi là nhân hóa) ngày càng trở nên khó khăn, và các định nghĩa đã phát triển theo thời gian 6.

Các định nghĩa chung sau đây được áp dụng:

Kháng thể đơn dòng nhân hóa – Một mAbs trong đó các phần nhỏ nhưng quan trọng của vùng xác định bổ sung (CDR) có nguồn gốc không phải người, nhưng các vùng hằng số lớn hơn của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ có nguồn gốc từ người. Nói chung chứa >90 phần trăm trình tự người.

Kháng thể đơn dòng lai – Một mAbs trong đó phần Fc của phân tử immunoglobulin (nhưng không phải CDR) có trình tự người. Nói chung chứa >65 phần trăm trình tự người.

Trước giữa năm 2017, các mAbs nhân hóa được đặt tên bằng gốc “zu” (ví dụ: trastuzumab), và các mAbs lai được đặt tên bằng gốc “xi” (ví dụ: rituximab). Tuy nhiên, các vấn đề liên quan đến phân loại chính xác và việc sử dụng các tên gọi này như công cụ tiếp thị mà không có bằng chứng khoa học hỗ trợ cho khả năng sinh miễn dịch giảm đã dẫn đến quyết định rằng các kháng thể được đặt tên sau giữa năm 2017 sẽ không chứa các gốc “zu” và “xi” trong tên chung của chúng. (Xem ‘Quy ước đặt tên’ ở trên.)

Kháng thể lưỡng chức năng

Kháng thể lưỡng chức năng (còn gọi là kháng thể hai đặc hiệu) chứa hai chuỗi immunoglobulin có đặc hiệu khác nhau được hợp nhất thành một phân tử kháng thể duy nhất. Chúng có thể tập hợp hai kháng nguyên khác nhau (ví dụ: hai protein hoặc tế bào) vào gần nhau để thực hiện một chức năng mới.

Bệnh ưa chảy máu A – Emicizumab liên kết với hai yếu tố đông máu (yếu tố IXa và yếu tố X), thay thế yếu tố VIII hoạt hóa (yếu tố VIIIa) trong chuỗi đông máu (hình 3). Kháng thể đơn dòng này được sử dụng để phòng ngừa chảy máu trong bệnh ưa chảy máu A. (Xem “Bệnh ưa chảy máu A và B: Quản lý thường quy bao gồm phòng ngừa”, phần ‘Emicizumab cho bệnh ưa chảy máu A’.)

Ung thư – Các kháng thể liên kết với CD3 trên tế bào lympho T và kháng nguyên trên tế bào ung thư có thể tạo điều kiện cho cuộc tấn công miễn dịch vào các tế bào ung thư. Các liệu pháp này được gọi là chất gắn tế bào T hai đặc hiệu (BiTEs). (Xem “Nguyên tắc miễn dịch trị ung thư”, phần ‘Chất gắn tế bào T hai đặc hiệu’.)

Các ví dụ bao gồm:

Blinatumomab tập hợp tế bào T đến CD19 trên tế bào bệnh bạch cầu lymphoblastic tiểu bào B tiền thân (ALL).

Teclistamab tập hợp tế bào T đến kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA) trên tế bào u tủy đa u.

Catumaxomab tập hợp CD3 đến phân tử kết dính tế bào biểu mô (EpCAM) là dấu ấn khối u; nó cũng có vùng Fc có thể liên kết với thụ thể Fc trên đại thực bào, tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) hoặc tế bào tua gai, để tạo ra phản ứng miễn dịch chống khối u. Hiệu quả đã được chứng minh trong tràn dịch ổ bụng ác tính; tuy nhiên, việc sản xuất đã bị ngừng ở Hoa Kỳ và Châu Âu do mất khả năng thanh toán của công ty. (Xem “Tràn dịch liên quan đến khối u”, phần ‘Điều trị nhắm mục tiêu khối u’.)

Các kháng thể đơn dòng hai đặc hiệu khác đang được phát triển cho nhiều loại ung thư và tình trạng viêm 19-21.

Trong khi hầu hết các kháng thể lưỡng chức năng tương tác với tế bào miễn dịch với tế bào khối u, các chiến lược điều trị khác bao gồm liên kết một tế bào với một “tải trọng” (như thuốc) hoặc chặn tín hiệu trong vi môi trường khối u (ví dụ: để ức chế PD-1 và CTLA-4) 22.

Liên hợp thuốc hoặc độc tố

mAbs có thể đưa thuốc hoặc độc tố đến một vị trí cụ thể, điều này đặc biệt hữu ích để tiêu diệt tế bào ung thư hoặc vi khuẩn. Thuốc hoặc độc tố thường được gắn cộng hóa trị vào immunoglobulin để ngăn ngừa sự phân ly sớm. Các mAbs này còn được gọi là kháng thể-thuốc liên hợp (ADCs); chúng thường được sử dụng trong điều trị ung thư.

ADCs thế hệ đầu có tỷ lệ thuốc và kháng thể không đồng nhất; các phương pháp tiếp theo để đảm bảo stoichiometry nhất quán hơn bao gồm các amino acid thay thế được thiết kế để liên kết chọn lọc với thuốc 23.

Polatuzumab vedotin là một mAb nhân hóa nhắm mục tiêu CD79b (chuỗi beta protein liên kết phức hợp thụ thể kháng nguyên tế bào B) và được liên hợp với chất tương tự dolastatin monomethyl auristatin E (MMAE) thông qua một liên kết có thể cắt bằng protease giúp tăng cường độ ổn định trong huyết tương. Dolastatin và MMAE ức chế nguyên nhiễm bằng cách chặn sự lắp ráp vi ống. (Xem “U lympho tế bào B lớn khu trú (DLBCL): Tái phát nghi ngờ lần đầu hoặc bệnh kháng trị ở bệnh nhân khỏe mạnh về mặt y tế”, mục ‘Thử nghiệm lâm sàng’.)

Gemtuzumab ozogamicin là một mAb anti-CD33 nhân hóa (IgG4k) được gắn cộng hóa trị với tải trọng có nguồn gốc calicheamicin liên kết với rãnh nhỏ của DNA và gây đứt gãy sợi đôi. Chất này được sử dụng cho AML. (Xem “Bệnh bạch cầu tủy cấp: Liệu pháp cảm ứng ở người lớn khỏe mạnh về mặt y tế”, mục ‘Gemtuzumab ozogamicin’.)

Brentuximab vedotin là một mAb nhắm mục tiêu CD30 và được liên hợp với MMAE thông qua một liên kết có thể cắt. (Xem “Điều trị ban đầu u lympho tế bào lớn không biệt hóa toàn thân (sALCL)”, mục ‘Tổng quan’ và “Điều trị u lympho Hodgkin cổ điển tái phát hoặc kháng trị”, mục ‘Brentuximab vedotin’.)

Các độc tính nghiêm trọng của ADCs được sử dụng trong điều trị ung thư được cho là bắt nguồn từ quá trình xử lý không thích hợp bằng các con đường thanh thải phức hợp miễn dịch 24.

Kháng thể được kháng nguyên hóa

Kháng nguyên hóa là một phương pháp nghiên cứu trong đó một mAb có thể được thiết kế để mang kháng nguyên (ví dụ: dưới dạng vắc-xin). Điều này được thực hiện bằng cách thay thế một phần polypeptide kháng thể bằng một đoạn kháng nguyên vi sinh vật. Bất kỳ trình tự nào cũng có thể được chèn vào các phần khác nhau của phân tử kháng thể.

Các mAb được kháng nguyên hóa có tiềm năng hữu ích như vắc-xin vì chúng có thời gian bán hủy dài hơn so với đoạn kháng nguyên cô lập và có thể được dung nạp tốt hơn so với một số đoạn vi sinh vật.

Phương pháp này đã được thử nghiệm trong nhiều hệ thống động vật (ví dụ: đối với virus cúm ở chuột hoặc virus herpes bò ở bò) nhưng chưa tiến xa hơn các nghiên cứu trên động vật 25,26.

Kỹ thuật vùng Fc

Các phần Fc của kháng thể đơn dòng (mAbs) cũng có thể được kỹ thuật hóa. (Xem “Cấu trúc của kháng globulin”, phần ‘Phân đoạn Fc’.)

Các vùng Fc của kháng thể có nhiều chức năng:

Chúng liên kết với các thụ thể Fc được biểu hiện trên các tế bào lympho, bạch cầu trung tính, monocyte, tế bào dendritic và tế bào biểu mô 27. Sự liên kết này có thể kích hoạt quá trình thực bào các kháng thể và/hoặc kích hoạt các tế bào miễn dịch để gây ra độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và/hoặc sản xuất cytokine. (Xem “Các lớp IgG: Tính chất vật lý, di truyền và chức năng sinh học”, phần ‘Độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể’.)

Chúng có thể liên kết với thành phần bổ thể C1q và kích hoạt con đường bổ thể cổ điển. (Xem “Các con đường bổ thể”.)

Đối với IgG, chúng có thể ảnh hưởng (thường là tăng) thời gian bán hủy của kháng thể.

Các tính chất của phần Fc có thể khác nhau tùy thuộc vào isotype kháng thể (IgG, IgA, hoặc IgM).

Tất cả các mAbs điều trị đã được phê duyệt đều là IgG (hầu hết là IgG1), loại này đã được đặc trưng hóa tốt về các chức năng hiệu ứng, bao gồm cố định bổ thể và thời gian bán hủy.

Các thụ thể Fc có thể được kỹ thuật hóa để liên kết với các thụ thể cụ thể trên các quần thể tế bào con hoặc để có các biến đổi glycoprotein cụ thể. Ví dụ, IgG1 là chất hoạt hóa mạnh ADCC, và IgG3 tái tuyển bổ thể hiệu quả; việc dung hợp các miền này có thể tạo ra một mAb với cả hai chức năng hiệu ứng (xem ‘Protein dung hợp IgG1’ bên dưới). Điều này đã được thực hiện với mAb ocrelizumab, được sử dụng trong bệnh đa xơ cứng. (Xem “Điều trị đa xơ cứng tiến triển nguyên phát ở người lớn”, phần ‘Ocrelizumab’.)

Liên kết FsRn – Các biến đổi vùng Fc có thể thúc đẩy liên kết với thụ thể Fc bào thai (FsRn), làm tăng thời gian bán hủy. Các dung hợp FsRn cũng đã được sử dụng trong các bối cảnh khác, chẳng hạn như trong các yếu tố đông máu tái tổ hợp. (Xem “Thiếu máu Hemophilia A và B: Quản lý thường quy bao gồm dự phòng”, phần ‘Yếu tố IX tái tổ hợp có thời gian tác dụng dài hơn’.)

Lớp IgG – Đối với một số ứng dụng, các isotype IgG2 hoặc IgG4 được ưu tiên hơn làm khung xương, vì chúng có ít tương tác với thụ thể hơn so với IgG1. Điều này đã được thực hiện đối với các chất ức chế điểm kiểm soát anti-PD-1 pembrolizumab, nivolumab, và cemiplimab, được định dạng trên khung xương IgG4. Tuy nhiên, các lớp IgG2 và IgG4 vẫn có thể mang các chức năng hoạt hóa thụ thể Fc. Việc kỹ thuật hóa thêm vùng Fc sẽ loại bỏ những tác dụng này. Việc loại bỏ glycan liên kết N chuỗi nặng loại bỏ hầu hết sự liên kết thụ thể Fc, một chiến lược được sử dụng trong việc phát triển chất ức chế anti-PD-L1 IgG1 atezolizumab được sử dụng trong ung thư phổi. (Xem “Liệu pháp toàn thân ban đầu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển không có đột biến driver”.)

Glycosyl hóa – Nhiều sự chú ý đã được dành cho trạng thái glycosyl hóa của vùng Fc, điều này có thể ảnh hưởng thêm đến các chức năng hiệu ứng và thời gian bán hủy. Việc loại bỏ một fucose tại dư lượng asparagine 297 được bảo tồn có thể cải thiện đáng kể sự liên kết với FccRIIIa và FccRIIIb trong khi vẫn duy trì liên kết ái lực thấp với FccRIIb ức chế. Biến đổi này đã được thực hiện trong obinutuzumab, một mAb anti-CD20, dẫn đến hoạt tính chống tế bào B mạnh hơn so với mAb anti-CD20 rituximab.

Liên kết thụ thể – Các amino acid cũng có thể được biến đổi để tăng cường hoạt hóa thông qua liên kết tăng cường với FccRIIIa, như đã thực hiện trong Ab được tái kỹ thuật hóa chống HER2, margetuximab. (Xem “Điều trị toàn thân ung thư vú di căn dương tính HER2”, phần ‘Margetuximab’.)

Thông tin về các thụ thể Fc khác nhau trên các loại tế bào khác nhau và cơ chế hoạt hóa bổ thể và thực bào được trình bày riêng. (Xem “Tế bào mast: Thụ thể bề mặt và truyền tín hiệu” và “Hội chứng thiếu tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Chức năng’ và “Các con đường bổ thể” và “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG (mAbs) TƯƠNG TỰ SINH HỌC

Các thuốc tương tự sinh học rất giống với sản phẩm tham chiếu về hoạt tính và độc tính lâm sàng nhưng có thể có những khác biệt nhỏ về thành phần mà dường như không ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc độc tính của chúng 28.

mAbs tương tự sinh học đang được phát triển khi bằng sáng chế của các sản phẩm hiện có như infliximab và adalimumab, nhắm mục tiêu vào yếu tố hoại tử khối u (TNF).

Vì mAbs có nhiều chức năng, điều đặc biệt quan trọng là phải xác định hoạt tính, hiệu quả và độc tính của chúng so với sản phẩm tham chiếu. Tại Hoa Kỳ, dược sĩ không được phép thay thế mAbs tương tự sinh học đã được phê duyệt cho sinh học ban đầu mà không hỏi ý kiến bác sĩ kê đơn trước, trừ khi nó đã được phê duyệt cụ thể là sản phẩm thay thế.

mAbs tương tự sinh học được đặt tên là tên thuốc tham chiếu cộng với một hậu tố bốn chữ cái bao gồm bốn chữ cái viết thường duy nhất và vô nghĩa 29. Ví dụ, một sản phẩm tương tự sinh học cho mAb infliximab được gọi là infliximab-dyyb.

PROTEIN DUNG HỢP IgG1

Protein dung hợp Immunoglobulin G1 (IgG1) (còn được gọi là protein dung hợp Fc) tận dụng một số đặc tính của vùng Fc của immunoglobulin như thời gian bán hủy tăng cường nhưng thiếu vùng xác định bổ sung liên kết kháng nguyên (CDR) và do đó không có mục tiêu sinh học theo nghĩa giống như kháng thể đơn dòng (mAbs), mặc dù protein mà Fc được dung hợp thường có chức năng sinh học đang được thao tác.

Các ví dụ bao gồm:

Etanercept dung hợp hai thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha hòa tan với phần Fc của IgG, tạo ra một protein hai giá trị liên kết hai phân tử TNF. Nó được sử dụng để ức chế TNF-alpha trong nhiều rối loạn miễn dịch và viêm khớp. (Xem “Điều trị viêm khớp dạng thấp ở người lớn kháng với liệu pháp DMARD tổng hợp (không sinh học) thông thường ban đầu”.).

Yếu tố VIII người tái tổ hợp dung hợp với phần Fc của IgG (rFVIII-Fc) là yếu tố VIII có thời gian bán hủy tăng cường cho bệnh máu khó đông A. Một sản phẩm tương ứng có sẵn cho bệnh máu khó đông B (FIX-Fc). (Xem “Bệnh máu khó đông A và B: Quản lý thường quy bao gồm dự phòng”, phần ‘Yếu tố VIII thời gian bán hủy kéo dài’ và “Bệnh máu khó đông A và B: Quản lý thường quy bao gồm dự phòng”, phần ‘Yếu tố IX tái tổ hợp kéo dài hơn’.)

Một số protein dung hợp này chứa hậu tố “-cept”; những protein khác chứa “Fc” trong tên. (Xem ‘Quy ước đặt tên’ ở trên.)

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Nguyên tắc chung về hoạt tính của mAb

mAb là các chất sinh học; mỗi mAb có thể có các khía cạnh độc đáo trong cơ chế hoạt động. Các nguyên tắc chung về đặc tính của chúng bao gồm:

Ái lực – Ái lực với kháng nguyên mục tiêu (độ bền liên kết tại một vị trí liên kết) được xác định bởi vùng siêu biến đổi/vùng xác định bổ sung (CDR). Điều này khác với ái lực tổng thể (độ bền liên kết chức năng tổng thể của kháng thể). (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”, phần ‘Vùng siêu biến đổi/vùng xác định bổ sung’.)

Các kháng thể có ái lực cao hơn có thể được chọn lọc. (Xem ‘Lựa chọn kháng thể ban đầu’ ở trên.)

Ái lực được định lượng bằng cách tính hằng số liên kết giữa kháng thể và một kháng nguyên đơn giá trong ống nghiệm 30. Kháng thể hai giá trị có hoạt tính tăng cường (ví dụ: 1018 [một phản ứng liên kết gần như không thể đảo ngược] thay vì 109 L/mol). Ái lực kháng thể thường nằm trong khoảng từ 105 đến 1011 L/mol (ái lực picomolar đến omolar).

Tuyển mộ các chất trung gian miễn dịch bằng phần Fc – mAb có thể tuyển mộ các tế bào và phân tử miễn dịch như bổ thể, có thể thúc đẩy tiêu diệt các tế bào mục tiêu. Điều này được trung gian bởi phần Fc của kháng thể (hình 2), bao gồm các vùng hằng số thứ hai và thứ ba của chuỗi nặng.

Các thụ thể Fc có thể tuyển mộ các tế bào hiệu ứng miễn dịch để gây ra độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) hoặc thực bào qua trung gian kháng thể bởi đơn nhân/đại thực bào 31. Các thụ thể Fc cũng có thể thúc đẩy quá trình chết tế bào thông qua độc tính phụ thuộc bổ thể (CDC), trong đó sự liên kết của mAb với các tế bào mục tiêu dẫn đến kích hoạt hệ thống bổ thể.

Một số kháng thể có đặc điểm của cả ADCC và CDC, và trong một số trường hợp, mAb có thể được kỹ thuật hóa thêm để thay đổi liên kết Fc nhằm tăng cường quá trình chết tế bào 32,33. Sự kích hoạt bổ thể có thể có cả tác dụng đồng kích và đối kháng đối với CDC và ADCC, và chưa rõ cơ chế nào chịu trách nhiệm chính trong việc loại bỏ các tế bào ác tính. Việc tiêu diệt tế bào mục tiêu cũng có thể được tăng cường bằng cách sử dụng kháng thể làm phương tiện để đưa độc tố hoặc thuốc độc tế bào trực tiếp đến tế bào mục tiêu bằng cách sử dụng phức hợp mAb-thuốc hoặc mAb-độc tố. (Xem ‘Kỹ thuật vùng Fc’ ở trên và ‘Liên hợp thuốc hoặc độc tố’ ở trên.)

Mục tiêu là kháng nguyên bề mặt tế bào

Kháng thể đơn dòng (mAbs) có thể chặn các thụ thể trên bề mặt tế bào hoặc tiêu diệt các tế bào mục tiêu.

EGFR – Việc chặn thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) hoặc kinase tyrosine thụ thể erbB-2 (còn được gọi là HER2) có thể ngăn các phối tử (ligand) bình thường gắn kết và ngược lại ngăn chặn sự tăng sinh tế bào.

CD20 – Liên kết với CD20 trên tế bào B có thể tiêu diệt các tế bào bằng cách huy động các protein bổ thể, thực bào, hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK).

Các phương pháp nghiên cứu đang được thử nghiệm đối với mAbs chống lại các protein nội bào, một phương pháp có khả năng mở rộng các mục tiêu và phương pháp tiêu diệt tế bào hiện có. Ví dụ bao gồm việc thiết kế mAbs để được nội hóa qua các đường nội thể 34.

Mục tiêu là một protein huyết tương hoặc thuốc

Sự liên kết kháng nguyên và cô lập khỏi một đối tác liên kết bình thường có thể đủ để đạt hiệu quả của kháng thể đơn dòng (mAb) nhắm vào một phân tử hòa tan như protein huyết tương hoặc thuốc.

Các ví dụ về protein bao gồm:

Yếu tố hoại tử khối u (TNF) – Adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, và các chất khác (xem “Thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u-alpha: Tổng quan về các tác dụng phụ”, phần ‘Chất đối kháng TNF-alpha’)

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) – Bevacizumab (xem “Tổng quan về các chất ức chế tân sinh mạch”, phần ‘Kháng thể chống VEGF’ và “Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác”, phần ‘Chất ức chế VEGF’)

Các ví dụ về thuốc bao gồm:

Dabigatran – Idarucizumab (xem “Quản lý chảy máu ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp”, phần ‘Thuốc đảo ngược Dabigatran’)

Digoxin – Digoxin immune Fab (xem “Ngộ độc Digitalis (glycoside tim)”, phần ‘Điều trị giải độc bằng các mảnh kháng thể (Fab)’)

Khi liên kết với mAb, các loại thuốc này về cơ bản bị trung hòa và cuối cùng được đại thực bào loại bỏ, thông qua quá trình hấp thụ qua trung gian Fc và thoái hóa lysosome 35.

Mục tiêu là thụ thể IgG

Các rối loạn qua trung gian tự kháng thể có thể được điều trị bằng cách giảm thời gian IgG lưu thông 36. Thụ thể Fc neonat (FcRn) duy trì IgG trong tuần hoàn bằng cách thúc đẩy tái chế IgG.

Các mAb ngăn chặn vị trí liên kết IgG của FcRn và có thể ức chế quá trình chuyển vị IgG độc lập với đặc hiệu của IgG. Ngăn chặn sự liên kết của FsRn với IgG có thể rút ngắn đáng kể thời gian bán hủy của kháng thể trong tuần hoàn và mô. Các phương pháp tiếp cận này có tiềm năng thay đổi việc loại bỏ các kháng thể gây bệnh trong nhiều bệnh khác nhau bao gồm bệnh tan máu ở thai nhi và trẻ sơ sinh và nhạy cảm HLA. (Xem “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”, phần ‘Thụ thể Fc không nội bào’.)

Rozanolixizumab là một mAb nhắm vào vùng liên kết IgG của FcRn và có thể giảm nồng độ IgG toàn cầu. Nó được phê duyệt cho bệnh nhược cơ (MG) và đang được nghiên cứu cho các rối loạn tự miễn khác 37-39. Đã có lo ngại về nguy cơ nhiễm trùng tăng lên do giảm toàn bộ mức IgG huyết thanh, nhưng trong các nghiên cứu sơ bộ về sử dụng ngắn hạn, tỷ lệ nhiễm trùng không tăng. Rozanolixizumab không ảnh hưởng đến mức IgA, IgM, IgE hoặc albumin. (Xem “Liệu pháp miễn dịch mạn tính cho bệnh nhược cơ”, phần ‘Rozanolixizumab’.)

Efgartigimod alfa là một đoạn Fc-fragment IgG1 người ức chế vị trí liên kết IgG của FcRn; nó đã được phê duyệt cho bệnh nhược cơ (MG) 40,41. Nồng độ immunoglobulin trong huyết tương giảm sau khi dùng efgartigimod xuống mức tương tự như sau 5 buổi trao đổi huyết tương. Việc sử dụng efgartigimod trong các bệnh tự miễn khác bao gồm ITP đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn 42. (Xem “Liệu pháp miễn dịch mạn tính cho bệnh nhược cơ”, phần ‘Efgartigimod’.)

Mục tiêu là một sinh vật gây nhiễm trùng

mAbs chống lại các mầm bệnh truyền nhiễm đang được nghiên cứu. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm phòng ngừa hoặc điều trị nhiễm trùng 43.

Virus – Hầu hết các mAbs trung hòa sự xâm nhập của virus vào tế bào chủ.

Nhiều mAbs đã được phát triển nhanh chóng (trong vòng vài tháng) để nhắm mục tiêu vào protein gai của coronavirus hô hấp cấp tính nặng 2 (ЅARЅ-CoV-2), nguyên nhân gây bệnh coronavirus 2019 (COVID-19). Các mAbs đã cho thấy hiệu quả đáng kể khi được cung cấp sớm trong quá trình bệnh 44. Tuy nhiên, sự tiến hóa của các biến thể virus và sự phát triển của các liệu pháp kháng vi-rút bằng đường uống hiệu quả đã dẫn đến việc rút giấy phép sử dụng khẩn cấp đối với các sản phẩm này. (Xem “COVID-19: Quản lý ở người lớn nhập viện”, phần ‘Vai trò hạn chế của liệu pháp dựa trên kháng thể (kháng thể đơn dòng và huyết tương hồi phục)’.)

Palivizumab nhắm vào glycoprotein hợp nhất (F) của virus hợp bào hô hấp (RSV); nó đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để phòng ngừa nhiễm RSV. (Xem “Nhiễm virus hợp bào hô hấp: Phòng ngừa ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ”, phần ‘Phòng ngừa miễn dịch’.)

Các mAbs nghiên cứu chống lại HIV có thể cải thiện miễn dịch trong quá trình nhiễm trùng tích cực, với kết quả đầy hứa hẹn trong các mô hình động vật sử dụng kháng thể trung hòa rộng 43. Tuy nhiên, tiềm năng của liệu pháp này đã bị hạn chế do các biến thể thoát virus của HIV 45.

Vi khuẩn

Bacillus anthracis miền kháng nguyên bảo vệ hoặc độc tố Clostridioides difficile. (Xem “Điều trị bệnh than”, phần ‘Liệu pháp kháng độc bổ trợ’ và “Nhiễm Clostridioides difficile ở người lớn: Điều trị và phòng ngừa”, phần ‘Liệu pháp sử dụng hạn chế’.)

Các mAbs nhắm vào thân hemagglutinin A được bảo tồn của Haemophilus influenzae đã được nghiên cứu, nhưng chưa phát triển được mAb hiệu quả.

Như đã nêu trong một bài xã luận năm 2018, mAbs chống lại mầm bệnh khó có khả năng được sử dụng thường quy do chi phí cao và yêu cầu dùng đường tiêm; tuy nhiên, chúng có thể có tiềm năng điều trị các bệnh truyền nhiễm mới nổi nếu chúng có thể được phát triển nhanh chóng, mặc dù việc kiểm tra hiệu quả có hệ thống có thể đòi hỏi nhiều thời gian hơn đáng kể 46.

Điều trị bệnh đang hoạt động và/hoặc phòng ngừa có mục tiêu có thể đặc biệt quan trọng ở những cá nhân bị suy giảm miễn dịch và/hoặc chưa được tiêm chủng nhưng cần được bảo vệ ngay lập tức, chẳng hạn như với ЅARЅ-CoV-2 hoặc virus Ebola, hoặc với virus Zika đối với phụ nữ mang thai ở các khu vực lưu hành Zika.

CHỈ ĐỊNH

Các chỉ định cho kháng thể đơn dòng (mAbs) được thảo luận trong các bài đánh giá chủ đề riêng về các rối loạn cụ thể. Một số ví dụ bao gồm:

Khối u máu – (Xem “Lựa chọn liệu pháp ban đầu cho bệnh bạch cầu lympho mạn tính/lymphoma lympho nhỏ triệu chứng hoặc giai đoạn tiến triển” và “Điều trị ban đầu u lympho g giai đoạn II đến IV” và “Điều trị ban đầu bệnh bạch cầu cấp tiền tủy ở người lớn”.)

U tủy – (Xem “Liệu pháp toàn thân bổ trợ cho ung thư vú dương tính HER2” và “Liệu pháp toàn thân cho ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển với đột biến kích hoạt thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì” và “Điều trị toàn thân u hắc tố di căn không có đột biến BRAF”.)

Rối loạn tự miễn hoặc rối loạn có thành phần miễn dịch – (Xem “Liệu pháp đường thứ hai và các liệu pháp tiếp theo cho bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở người lớn” và “Điều trị viêm khớp dạng thấp ở người lớn kháng với liệu pháp DMARD tổng hợp (không sinh học) thông thường ban đầu”.)

Tăng cholesterol máu – (Xem “Thuốc ức chế PCSK9: Dược lý, tác dụng phụ và ứng dụng”.)

Hen suyễn – (Xem “Liệu pháp kháng IgE”, phần về ‘Liệu pháp Omalizumab trong hen suyễn’ và “Điều trị hen suyễn nặng ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần về ‘Hen suyễn nặng khó kiểm soát dai dẳng’ và “Hen suyễn ở trẻ em dưới 12 tuổi: Quản lý hen suyễn dai dẳng với liệu pháp kiểm soát”, phần về ‘Bổ sung tác nhân sinh học’.)

Loãng xương – (Xem “Denosumab cho loãng xương”.)

Bệnh viêm ruột – (Xem “Tổng quan quản lý bệnh Crohn ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Quản lý y tế bệnh Crohn từ mức độ vừa đến nặng ở người lớn”.)

Từ chối ghép mô – (Xem “Ghép thận ở người lớn: Điều trị từ chối tế bào T cấp tính (tế bào)”, phần về ‘Từ chối mức độ II hoặc III Banff’ và “Ghép gan ở người lớn: Ức chế miễn dịch ban đầu và duy trì”, phần về ‘Liệu pháp ban đầu’.)

Tác nhân gây nhiễm trùng – (Xem “Điều trị và phòng ngừa bệnh Ebola và virus Sudan”, phần về ‘Liệu pháp đặc hiệu virus Ebola’ và “COVID-19: Quản lý ở người lớn nhập viện”, phần về ‘Vai trò hạn chế của liệu pháp dựa trên kháng thể (kháng thể đơn dòng và huyết tương hồi phục)’ và “Phòng ngừa nhiễm bệnh sốt rét ở người đi du lịch”, phần về ‘Kháng thể đơn dòng’ và “Nhiễm Clostridioides difficile ở người lớn: Điều trị và phòng ngừa”, phần về ‘Liệu pháp sử dụng hạn chế’.)

Khử tác dụng thuốc – (Xem “Ngộ độc Digitalis (glycoside tim)”, phần về ‘Liệu pháp giải độc bằng mảnh kháng thể (Fab)’ và “Quản lý chảy máu ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp”, phần về ‘Khử tác dụng Dabigatran’.)

Nhược cơ – (Xem “Miễn dịch trị mạn tính cho nhược cơ”, phần về ‘Liệu pháp sinh học dựa trên kháng thể’.)

Các ví dụ này không phải là danh sách đầy đủ; các chỉ định và kháng thể đơn dòng mới vẫn đang được phát triển.

CÁCH DÙNG

Liều lượng và lịch trình dùng thuốc phụ thuộc vào dược động học của kháng thể cụ thể.

Đường dùng, liều lượng và dược động học

Một số kháng thể đơn dòng (mAbs) được dùng với liều cố định, và một số khác được tính liều theo cân nặng cơ thể. (Xem “Liều dùng các tác nhân chống ung thư ở người lớn”, phần ‘Các liệu pháp nhắm mục tiêu và miễn dịch mới hơn’.)

Đường dùng – mAbs là protein, vì vậy chúng thường được dùng qua đường tiêm (qua đường dưới da hoặc tĩnh mạch). Đường uống dẫn đến hấp thu kém và bị phân hủy enzyme nhanh chóng, mặc dù có nhiều nghiên cứu và thử nghiệm chuyên sâu về việc sử dụng viên g hoặc các thiết bị khác để cải thiện các rào cản này. Một số được tiêm tĩnh mạch (ví dụ, infliximab); một số có thể được tiêm dưới da (ví dụ, emicizumab); và một số có thể được dùng bằng cả hai đường (ví dụ, rituximab, ở các dạng bào chế khác nhau). Việc sử dụng qua cơ cũng đã được báo cáo (ví dụ, palivizumab).

Các yếu tố quyết định chính của đường dùng bao gồm khả năng sinh khả dụng cao hơn và nhanh hơn khi sử dụng tĩnh mạch, cân bằng với việc tránh tiếp cận tĩnh mạch khi dùng đường dưới da 47. Kháng thể tiêm dưới da được hấp thụ qua các kênh bạch huyết và có thể không đạt nồng độ huyết tương tối đa trong vài ngày. mAbs nên được dùng bằng đường đã được sử dụng để xác lập hiệu quả và độ an toàn lâm sàng cho chỉ định cụ thể, trừ khi được dùng trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng.

Liều lượng và dược động học – Liều dùng được xác định từ các thử nghiệm lâm sàng. Thời gian hoạt động sinh học có thể khác biệt đáng kể so với thời gian bán thải do tác dụng kéo dài hơn trên tế bào đích.

Thời gian bán thải của mAbs khá thay đổi, từ hai ngày đến vài tuần.

Sự liên kết với thụ thể FcRn (thụ thể Fc của trẻ sơ sinh, biểu hiện trên nhiều loại tế bào người lớn) làm tăng thời gian bán thải của mAbs IgG người và nhân hóa. (Xem ‘Các biến đổi’ ở trên.)

Sự gắn cộng hóa trị của polyethylene glycol (PEG) cũng có thể được sử dụng để kéo dài thời gian bán thải. (Xem “Thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u-alpha: Tổng quan về các tác dụng phụ”, phần ‘Chất đối kháng TNF-alpha’.)

Khi một mAbs đã vào tuần hoàn, nó rời khỏi hệ mạch máu bằng áp suất thủy tĩnh và áp suất thẩm thấu, điều này có thể phụ thuộc vào mô 47. Sự lưu giữ trong mô phụ thuộc vào ái lực với mục tiêu. Hầu hết các mAbs được loại bỏ bởi đại thực bào nội mô lưới qua các cơ chế không phụ thuộc kháng nguyên.

Khoảng thời gian dùng thuốc – Tần suất dùng thuốc cũng thay đổi. Theo quy tắc chung, kháng thể tương đối ổn định trong tuần hoàn và có thể được dùng khoảng một lần mỗi tuần hoặc với khoảng thời gian lớn hơn.

Có những trường hợp ngoại lệ mà liều dùng được cho thường xuyên hơn (alemtuzumab được dùng với liều tăng dần cách ngày) hoặc ít thường xuyên hơn (rituximab điều trị duy trì sau khi điều trị ung thư tế bào B).

Đồng sử dụng hơn một kháng thể đơn dòng

Có thể đồng sử dụng hơn một kháng thể đơn dòng, mặc dù điều này chỉ nên được thực hiện trong các trường hợp chúng được sử dụng để điều trị hai rối loạn khác nhau, hoặc, đối với một rối loạn duy nhất, nếu sự kết hợp đã được chứng minh là có hiệu quả hơn (hoặc hiệu quả tương tự với độc tính giảm) so với việc sử dụng một kháng thể đơn dòng riêng lẻ.

Về nguyên tắc, các kháng thể đơn dòng có thể nhắm vào cùng một mục tiêu, hai mục tiêu khác nhau trên cùng một tế bào, hoặc hai loại tế bào độc lập.

Các ví dụ về bằng chứng về hiệu quả cao hơn của hai kháng thể đơn dòng bao gồm:

Melanoma ác tính – Ipilimumab và nivolumab được sử dụng cùng nhau trong điều trị melanoma để nhắm vào thụ thể đồng kích thích kháng nguyên tế bào T gây độc tế bào 4 (CTLA4) và thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch program death 1 (PD-1), cả hai đều được cho là tăng cường đáp ứng miễn dịch chống khối u. Sự kết hợp này có hiệu quả và độc tính cao hơn (chủ yếu là tiêu hóa và gan) so với việc sử dụng một kháng thể đơn dòng riêng lẻ. (Xem “Điều trị toàn thân melanoma di căn không có đột biến BRAF”, phần ‘Nivolumab cộng ipilimumab (ưu tiên)’.)

Ung thư vú – Pertuzumab và trastuzumab được sử dụng cùng nhau trong ung thư vú dương tính HER2, cùng với một taxane. Cả hai kháng thể đơn dòng đều nhắm vào thụ thể HER2. Sự kết hợp của cả hai kháng thể đơn dòng cộng với taxane có hiệu quả và độc tính cao hơn (ví dụ: giảm bạch cầu sốt, tiêu chảy, thay đổi da) so với trastuzumab cộng với taxane nhưng không làm tăng tỷ lệ rối loạn chức năng tâm thất trái. (Xem “Điều trị toàn thân ung thư vú di căn dương tính HER2”, phần ‘Trastuzumab cộng pertuzumab cộng taxane’.)

Việc thiếu tác dụng hiệp đồng hoặc cộng thêm đã được chứng minh trong các thử nghiệm ung thư đại trực tràng di căn đánh giá việc điều trị kết hợp bằng cách sử dụng kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) panitumumab cùng với các kháng thể đơn dòng nhắm vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). (Xem “Liệu pháp toàn thân ban đầu cho ung thư đại trực tràng di căn”, phần ‘Liệu pháp kháng thể kép’.)

Các thử nghiệm lâm sàng kiểm tra các kết hợp kháng thể đơn dòng khác trong các khối u khác vẫn đang được tiến hành 48.

Thời điểm liên quan đến lọc huyết tương hoặc trao đổi huyết tương

Lọc huyết tương và trao đổi huyết tương loại bỏ protein khỏi tuần hoàn, bao gồm cả mAbs. Thời điểm giữa việc dùng mAbs và quy trình lọc huyết tương nên được phối hợp để giảm thiểu việc loại bỏ mAbs.

Viêm mạch hạt (GPA) có thể được điều trị bằng lọc huyết tương và rituximab. (Xem “Viêm mạch hạt và viêm mạch nhỏ: Điều trị cảm ứng và duy trì”, phần ‘Vai trò của trao đổi huyết tương’.)

Bệnh vi mạch huyết khối qua trung gian bổ thể (C-TMA; còn gọi là hội chứng tan máu urê huyết không điển hình [aHUS]) có thể được điều trị bằng trao đổi huyết tương và eculizumab. (Xem “Hội chứng urê huyết tan máu qua trung gian bổ thể ở trẻ em”, phần ‘Điều trị’.)

Mặc dù lọc huyết tương có thể loại bỏ một phần mAbs, một số mAbs nhất định có thể vẫn giữ được hiệu quả, có lẽ vì liều lượng vượt quá khả năng loại bỏ hoàn toàn và/hoặc các tương tác với mục tiêu xảy ra với động học cực kỳ nhanh chóng 49. Ngoài ra, mAbs phân bố nhanh chóng ngoài không gian nội mạch, vì vậy lượng mAbs được loại bỏ bằng lọc huyết tương chỉ là một phần của tổng lượng mAbs phân bố mô và gắn với mục tiêu. (Xem “TTP miễn dịch: Quản lý sau hồi phục và điều trị bệnh kháng trị hoặc tái phát”, phần ‘Tái phát lâm sàng’.)

Nếu cả liệu pháp mAbs và lọc huyết tương đều cần thiết, tốt nhất là phối hợp thời gian dùng mAbs ngay sau buổi lọc huyết tương. (Xem “TTP miễn dịch: Điều trị ban đầu”, phần ‘Thời điểm so với kháng thể đơn dòng’.)

Nếu lọc huyết tương được thực hiện vô tình ngay sau khi dùng mAbs, bác sĩ điều trị phải quyết định xem có nên dùng thêm liều mAbs hay chờ đến liều theo lịch tiếp theo. Thông thường, các liều bổ sung sẽ không được dùng. Các yếu tố cần xem xét bao gồm:

Mức độ nghiêm trọng của bệnh

Số liều đã dùng cho đến nay

Khoảng thời gian giữa việc dùng mAbs và bắt đầu lọc huyết tương.

Thường thì lượng mAbs đủ có thể đã đến mục tiêu dự kiến mặc dù một số kháng thể đã bị loại bỏ trong quá trình lọc huyết tương.

Lọc máu không loại bỏ mAbs khỏi tuần hoàn.

Nếu có tác dụng phụ từ mAbs, chẳng hạn như bệnh bạch biến khu trú tiến triển (PML) từ natalizumab, lọc huyết tương có thể được sử dụng để giảm nồng độ natalizumab và phục hồi chức năng hiệu ứng miễn dịch 50. (Xem “Ứng dụng lâm sàng các liệu pháp điều biến bệnh bằng kháng thể đơn dòng cho bệnh đa xơ cứng”, phần ‘Natalizumab’.)

TÁC DỤNG PHỤ

mAbs được sản xuất bằng công nghệ sinh học tái tổ hợp và không mang nguy cơ lây nhiễm liên quan đến các sản phẩm kháng thể đa dòng được chế tạo từ huyết tương người. Tuy nhiên, chúng là các sản phẩm sinh học và có thể gây ra nhiều phản ứng và tác dụng phụ (AEs) qua trung gian miễn dịch và các phản ứng khác 51. Chúng không nên được kê đơn nếu không có chuyên môn cần thiết và cơ sở vật chất thích hợp để điều trị các phản ứng có khả năng nghiêm trọng.

Những cá nhân được điều trị bằng liệu pháp dựa trên mAb nên được thông báo về các AEs tiềm ẩn và được cung cấp hướng dẫn tuân thủ cũng như thông tin liên hệ nếu chúng xảy ra. Thông tin kê đơn cho mAb cụ thể chứa danh sách đầy đủ các AEs.

Phản ứng truyền dịch

Các phản ứng truyền dịch thường xảy ra trong một đến hai giờ đầu tiên khi bắt đầu truyền dịch. Chúng có thể ảnh hưởng đến bất kỳ hệ cơ quan nào và có thể dao động từ các phản ứng tại chỗ tiêm gây kích ứng nhẹ, tăng thân nhiệt hoặc ngứa, đến phản ứng phản vệ có khả năng đe dọa tính mạng. Các phản ứng nhẹ là phổ biến.

Kháng thể anti-mAb đôi khi liên quan đến các phản ứng tăng nhạy cảm cấp tính. Ngay cả các mAb đã được nhân hóa hoàn toàn cũng có thể gây ra phản ứng dị ứng do các nhóm carbohydrate trên chuỗi nặng, như xảy ra với cetuximab 52. (Xem “Dị ứng với thịt”, mục ‘Thịt và kháng thể đơn dòng (cetuximab)’.)

Biểu hiện lâm sàng – Tác dụng của anti-mAb phụ thuộc vào việc anti-mAb là immunoglobulin G (IgG) hay IgE.

IgG – Hầu hết các kháng thể anti-mAb là IgG, và tác dụng chính của chúng là hạn chế khả dụng và thời gian bán hủy của thuốc, mặc dù không phải tất cả các kháng thể anti-mAb đều có tác dụng trung hòa.

IgE – IgE anti-mAb cũng có thể trung gian gây sưng tấy và phản vệ ngay lập tức sau khi tiếp xúc lặp lại. Đã có nỗ lực giảm nhạy cảm.

Nhiều khi các phản ứng tăng nhạy cảm cấp tính này có thể bị nhầm lẫn với hội chứng giải phóng cytokine (CRS), vốn phụ thuộc chủ yếu vào lượng và loại tế bào đích hơn là đặc tính của mAb. (Xem ‘Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)’ bên dưới và “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)”.)

Quản lý – Các biện pháp can thiệp phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của phản ứng và tính cấp bách của việc điều trị tình trạng cơ bản.

Các phản ứng nhẹ thường có thể được quản lý bằng việc nhận biết sớm và can thiệp kịp thời.

Thông thường, mAb có thể được tiếp tục sau khi tạm dừng; việc sử dụng tốc độ truyền chậm hơn hoặc liệu pháp đi kèm với thuốc hạ sốt hoặc thuốc kháng histamine có thể hữu ích. Chúng tôi thường dùng 25 mg diphenhydramine

Cần tham khảo các phác đồ của cơ sở và thông tin cụ thể về rối loạn đang được điều trị.

Các phản ứng truyền dịch với mAb được sử dụng để điều trị các bệnh ác tính về máu và khối u rắn được thảo luận riêng. (Xem “Phản ứng liên quan đến truyền dịch với kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư”.)

Các AE liên quan đến miễn dịch khác

Ngoài các phản ứng truyền dịch, các AE liên quan đến miễn dịch khác bao gồm các phản ứng về da, tiêu hóa, nội tiết và các phản ứng viêm khác liên quan đến sự thay đổi cân bằng miễn dịch bình thường giữa hoạt động miễn dịch và dung nạp miễn dịch 51.

Phản ứng da – Phản ứng da có thể xảy ra trong quá trình sử dụng một số mAb để điều trị ung thư. (Xem “Các biến cố bất lợi trên da của liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử và các tác nhân sinh học khác được sử dụng để điều trị ung thư”.)

Nhiễm trùng và tự miễn dịch – Các mAb làm giảm chức năng miễn dịch, bao gồm cả những loại nhắm mục tiêu vào kháng nguyên trên tế bào lympho B và T, có thể gây nhiễm trùng hoặc biến chứng tự miễn 8. (Xem “Biến chứng cơ xương khớp của liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm soát” và “Tổng quan về các bệnh nhiễm trùng liên quan đến các tác nhân điều biến miễn dịch (sinh học)”.)

Hội chứng giải phóng cytokine – (Xem “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)” bên dưới.)

Tác dụng không mong muốn liên quan đến kháng nguyên mục tiêu

Trong một số trường hợp, các AE có thể liên quan trực tiếp đến sinh học của kháng nguyên mục tiêu:

Chảy máu – Absiximab, chất ngăn chặn sự kết tập tiểu cầu, có thể gây chảy máu. (Xem “Điều trị chống huyết khối cho can thiệp mạch vành qua da theo chỉ định: Sử dụng chung”, phần ‘Thuốc ức chế GP IIb/IIIa’ và “Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên: Điều trị chống tiểu cầu ban đầu”, phần ‘Kịch bản nguy cơ cao’ và “Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên: Điều trị chống tiểu cầu ban đầu”, phần ‘Thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa thường quy’.)

Phản ứng da – Cetuximab, chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), có thể gây độc tính da. (Xem “Phát ban dạng mụn do thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và chất ức chế MEK”.)

Độc tính tim – Trastuzumab, chất nhắm mục tiêu thụ thể HER2, có thể gây độc tính tim, được cho là liên quan đến vai trò của HER2 trong sự sống sót của tế bào cơ tim. (Xem “Độc tính tim của trastuzumab và các tác nhân nhắm mục tiêu HER2 khác”, phần ‘Sinh lý bệnh của độc tính tim’.)

Ức chế miễn dịch – Nhiều kháng thể đơn dòng nhắm vào các tế bào miễn dịch, cytokine hoặc con đường bổ thể. Ví dụ bao gồm:

Rituximab – (Xem “Suy giảm miễn dịch thứ phát do liệu pháp sinh học” và “Tổng quan về các nhiễm trùng liên quan đến các tác nhân điều biến miễn dịch (sinh học)”.)

Chất ức chế bổ thể – (Xem “Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể”, phần ‘Liệu pháp dựa trên bổ thể’.)

Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)

CRS là một phản ứng miễn dịch nghiêm trọng xảy ra khi đáp ứng với liệu pháp miễn dịch cho một số loại ung thư, đặc biệt là các khối u lympho, trong đó phản hồi tích cực dẫn đến tăng cytokine gây viêm liên tục bởi T lympho bào 8. Thông thường, nó xảy ra trong vòng hai đến ba ngày (tối đa 14 ngày) sau khi tiếp xúc với tác nhân gây bệnh, mặc dù thời gian có thể khác nhau. (Xem “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)”.)

Một số người coi CRS là một dạng cực đoan của phản ứng truyền dịch, với các triệu chứng như sốt, đau đầu, buồn nôn, khó chịu, hạ huyết áp, phát ban, ớn lạnh, khó thở và nhịp tim nhanh. Có thể thấy tăng aminotransferase và bilirubin huyết thanh; các tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), hội chứng rò rỉ mao mạch và hội chứng giống lymphohistiocytosis thực bào máu (HLH) đã được báo cáo. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán hội chứng lymphohistiocytosis thực bào máu” và “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)”.)

Yếu tố nguy cơ – Yếu tố nguy cơ lớn nhất gây CRS là khối lượng khối u.

CRS có thể xảy ra khi đáp ứng với kháng thể đơn dòng (mAb) hoặc các liệu pháp dựa trên miễn dịch khác như tế bào thụ thể kháng nguyên lai (CAR)-T. (Xem “Nguyên tắc miễn dịch trị ung thư”, phần về ‘Tế bào CAR-T’.)

Các mAb có khả năng gây CRS nhất là những loại thúc đẩy hoạt hóa T lympho bào, chẳng hạn như:

Blinatumomab, một mAb lưỡng chức năng liên kết với CD3 trên T-cells và CD19 trên tế bào lympho bất thường cấp tính (ALL) tiền thân B (xem ‘Kháng thể lưỡng chức năng’ ở trên). Trong một loạt nghiên cứu trên 189 cá nhân được điều trị bằng blinatumomab, 60 phần trăm bị sốt, 28 phần trăm bị giảm bạch cầu sốt, và 2 phần trăm bị CRS độ 3 53.

Nivolumab, một mAb liên kết và ức chế protein chết theo chương trình-1 (PD-1) trên T cells, B cells và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK); phối tử của nó (PD-L1) được biểu hiện trên tế bào khối u và được cho là cản trở chức năng tác động của T-cell độc tế bào. Một báo cáo ca bệnh mô tả CRS sau liều đơn nivolumab ở một cá nhân mắc bệnh Hodgkin; bệnh nhân đã hồi phục, giảm đáng kể kích thước khối u và có thể nhận thêm liều 54. (Xem “Nguyên tắc miễn dịch trị ung thư”, phần về ‘PD-1 và PD-L1/2’.)

Rituximab, một mAb nhắm mục tiêu CD20 trên B lymphocytes, đã được báo cáo gây CRS, đặc biệt ở những cá nhân mắc bệnh ác tính tế bào B và bệnh nặng. Các báo cáo ca bệnh hiếm gặp đã mô tả CRS với rituximab cho các chỉ định không phải ung thư 55. (Xem “Phản ứng liên quan đến truyền dịch với kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư”, phần về ‘Rituximab’.)

Phòng ngừa – Dự phòng bằng acetaminophen và diphenhydramine đôi khi được kết hợp vào phác đồ điều trị.

Điều trị – Việc quản lý CRS phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng (bảng 2) và có thể bao gồm 56:

Ngừng truyền dịch

Điều trị triệu chứng

Dịch truyền tĩnh mạch

Hỗ trợ máy thở và/hoặc thuốc vận mạch

Tocilizumab, một mAb chống interleukin (IL)-6, đã tỏ ra hiệu quả trong điều trị CRS từ tế bào CAR-T, loại kháng thể này, không giống như mAb, không thể ngưng truyền sau khi đã truyền 56.

Tương tác với xét nghiệm phòng thí nghiệm hoặc ngân hàng máu

Các kháng thể đơn dòng (mAbs) chống lại CD38 như daratumumab và isatuximab hoặc chống lại CD47 (magrolimab) có thể gây nhiễu với sàng lọc kháng thể được sử dụng trong xét nghiệm tiền truyền máu bằng cách gây ra hiện tượng pan-agglutination. (Xem “Truyền hồng cầu (RBC) ở những cá nhân có độ phức tạp huyết thanh học”, phần ‘Kháng thể chống CD38 (daratumumab, isatuximab)’.)

KHÁNG CỰ

Kháng thuốc thường không áp dụng cho kháng thể đơn dòng (mAbs), nhưng nó đã được quan sát thấy.

Kháng cự có thể là do sự thay đổi sinh học của bệnh, chẳng hạn như:

Một loại ung thư mà ban đầu kháng thể đơn dòng (mAb) có hiệu quả nhưng sau đó trở nên kém hiệu quả do các đột biến bổ sung hoặc cơ chế thoát miễn dịch phát triển trong khối u).

Một bệnh nhiễm virus mà kháng thể đơn dòng (mAb) được phát triển cho một chủng trước đó và đã trở nên kém hiệu quả do sự mở rộng của các biến thể virus không được kháng thể đơn dòng ban đầu nhắm mục tiêu đầy đủ. (Xem “COVID-19: Dịch tễ học, virology và phòng ngừa”, phần ‘Tiến hóa virus và các biến thể đáng lo ngại’.)

Giảm hiệu quả có thể do các kháng thể trung hòa được tạo ra bởi hệ thống miễn dịch của bệnh nhân. Điều này đã xảy ra với:

Yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha (xem “Thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u-alpha: Gây ra kháng thể, tự kháng thể và bệnh tự miễn”, phần ‘Kháng thể kháng thuốc’)

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) (xem “Điều trị toàn thân dòng thứ hai và sau cho ung thư đại trực tràng di căn”, phần ‘Khối u kiểu hoang dã RAS/BRAF’)

Proprotein convertase subtilisin/kexin loại 9 (PCSK9) (xem “Thuốc ức chế PCSK9: Dược lý, tác dụng phụ và sử dụng”, phần ‘Tác dụng miễn dịch và dị ứng’)

Tuy nhiên, không phải tất cả các thay đổi trong tín hiệu tế bào đều làm giảm hiệu quả của mAb và không phải tất cả các kháng thể kháng mAb đều là kháng thể trung hòa.

THAI KỲ

mAbs ngày càng được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn ảnh hưởng đến phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, đòi hỏi phải nghiên cứu về sự an toàn của mẹ và thai nhi.

Kinh nghiệm trong thai kỳ chủ yếu giới hạn ở các báo cáo ca bệnh, thường liên quan đến các mAbs đã được phê duyệt trong nhiều năm và do đó thuộc lớp con IgG1, có thể tích tụ trong thai nhi.

IgG được vận chuyển kém từ máu mẹ sang thai nhi vào giai đoạn đầu thai kỳ, nhưng đến giữa tam cá nguyệt thứ hai, việc chuyển giao IgG1 qua nhau thai và sự tích tụ IgG của mẹ trong tuần hoàn thai nhi tăng đáng kể.

Thụ thể Fc neonat (FcRn) là thụ thể quan trọng tại hàng rào mẹ-thai nhi chịu trách nhiệm vận chuyển IgG (đặc biệt là IgG1) vào tuần hoàn thai nhi. FcRn được biểu hiện trên nhau thai trong lớp syncytiotrophoblast và thúc đẩy giải phóng IgG vào tuần hoàn thai nhi thông qua nội nhập 57. FcRn bình thường được biểu hiện trong tế bào nội mô và gan và là bộ điều chỉnh chính chu kỳ bán hủy của IgG, thông qua tái chế nội thể. Hầu hết các mAbs có thể được chuyển sang thai nhi qua FsRn nhau thai, đặc biệt sau tam cá nguyệt thứ nhất, và các tác động của chúng đối với sự phát triển phôi thai và hệ miễn dịch thai nhi vẫn chưa được biết đến.

Các mAbs được nghiên cứu nhiều nhất trong thai kỳ là các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha. Vai trò của TNF-alpha trong sự phát triển phôi thai và cơ quan đã dẫn đến nghiên cứu rộng rãi về các dị tật bẩm sinh sau khi tiếp xúc với các mAbs ức chế. Nhiều nghiên cứu ban đầu còn hạn chế trong việc phân biệt kết quả giữa việc tiếp xúc với thuốc mAbs hoặc kiểm soát bệnh không đầy đủ.

Phân tích cơ sở dữ liệu giám sát sau thị trường đã xác định 1850 trường hợp mang thai tiếp xúc với chất ức chế TNF-alpha và tìm thấy tần suất sảy thai tự nhiên, chuyển dạ sinh non và tỷ lệ cân nặng khi sinh thấp tương tự như dân số chung 58.

Khuyến nghị năm 2016 của Liên đoàn Viêm khớp châu Âu (EULAR) về việc sử dụng thuốc chống thấp khớp trước và trong thai kỳ nêu rõ rằng các chất ức chế TNF an toàn để sử dụng trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai 59,60. Học viện Viêm khớp Hoa Kỳ phần lớn ủng hộ việc sử dụng certolizumab (thiếu thụ thể Fc và không liên kết với FsRn) và các mAbs IgG khác trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai 61. Dữ liệu về abatacept hoặc tocilizumab trong thai kỳ còn thiếu, và hầu hết các hướng dẫn của hiệp hội khuyến nghị ngừng điều trị trước khi thụ thai hoặc trong thai kỳ. (Xem “An toàn khi sử dụng thuốc bệnh thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, phần về ‘Tocilizumab’ và “An toàn khi sử dụng thuốc bệnh thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, phần về ‘Abatacept’.)

Tế bào B là mục tiêu của mAbs trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Các báo cáo hạn chế chưa chứng minh mối lo ngại về các dị tật bẩm sinh với rituximab, mặc dù nó chưa được nghiên cứu rộng rãi và thường được dành cho trường hợp khẩn cấp. Belimumab tương tự cũng có ít báo cáo cho thấy hồ sơ an toàn; tuy nhiên, việc sử dụng nó không được khuyến khích trong thai kỳ 61. (Xem “An toàn khi sử dụng thuốc bệnh thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, phần về ‘Rituximab’ và “An toàn khi sử dụng thuốc bệnh thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, phần về ‘Belimumab’.)

TÓM TẮT

Phạm vi và danh pháp – Các kháng thể đơn dòng điều trị (mAbs) hiện có để điều trị ngày càng nhiều tình trạng. Danh pháp được tiêu chuẩn hóa và các quy ước đặt tên đã được thiết lập (bảng 1). (Xem ‘Quy ước đặt tên’ ở trên.)

Phương pháp luận >- Nhiều công nghệ khác nhau có sẵn để chọn lọc và sản xuất mAbs cho mục đích lâm sàng. Các biến đổi bao gồm tạo ra các mảnh kháng thể, biến đổi vùng bản lề, nhân hóa kháng thể sản xuất ở động vật, tạo kháng thể hai chức năng thu hút hai kháng nguyên riêng biệt, và liên hợp với thuốc hoặc độc tố. Các phương pháp dựa trên trí tuệ nhân tạo (AI) để thiết kế kháng thể đang được nghiên cứu và cho thấy triển vọng trong việc tăng tốc khám phá mAbs. (Xem ‘Phương pháp sản xuất và biến đổi đặc biệt’ ở trên.)

Cơ chế hoạt động – mAbs có thể điều chỉnh miễn dịch, tiêu diệt tế bào và/hoặc trung hòa các sinh vật gây nhiễm. Cơ chế bao gồm việc chặn tương tác thụ thể-ligand sinh lý và huy động các tế bào và protein miễn dịch (ví dụ: thực bào, tế bào tiêu diệt tự nhiên [NK], bổ thể) có thể tiêu diệt tế bào đích. mAbs có thể cô lập các protein huyết tương hoặc thuốc khỏi các phối tử của chúng. (Xem ‘Cơ chế hoạt động’ ở trên.)

Chỉ định – mAbs được sử dụng cho các bệnh ác tính huyết học, khối u rắn, rối loạn miễn dịch, tăng cholesterol máu, hen suyễn, loãng xương, bệnh viêm ruột, nhược cơ, bệnh máu khó đông và đảo ngược thuốc. (Xem ‘Chỉ định’ ở trên.)

Cách dùng – Các biến đổi trình tự, đặc biệt là tại vị trí gắn thụ thể Fc của mAb, quyết định tốc độ khuếch tán vào mô sau khi dùng. Khoảng cách liều và hoạt tính khác nhau đáng kể giữa các mAbs điều trị. Trong một số trường hợp, bệnh nhân có thể nhận >1 mAb. Nếu cũng sử dụng huyết tương lọc điều trị, thời gian cần được điều chỉnh để giảm thiểu việc loại bỏ mAb. (Xem ‘Cách dùng’ ở trên.)

Tác dụng phụ – Các tác dụng phụ của mAbs bao gồm phản ứng truyền dịch, hội chứng giải phóng cytokine, tác dụng liên quan đến miễn dịch, nhiễm trùng, tự miễn, tác dụng ngoài mục tiêu và can thiệp vào một số xét nghiệm phòng thí nghiệm như nhóm máu và sàng lọc trước truyền. (Xem ‘Sự kiện bất lợi’ ở trên và “Phản ứng liên quan đến truyền dịch với kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư”.)

Kháng thuốc – Kháng lại các tác dụng điều trị của mAbs là hiếm gặp nhưng có thể xảy ra, do sự thay đổi sinh học bệnh hoặc do phát triển các kháng thể trung hòa. (Xem ‘Kháng thuốc’ ở trên.)

IVIG và SCIG – Các chủ đề riêng biệt thảo luận về các chế phẩm kháng thể đa dòng bao gồm globulin miễn dịch dưới da và tĩnh mạch (SCIG và IVIG). (Xem “Liệu pháp globulin miễn dịch dưới da và trong cơ” và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch” và “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)” và “Globulin miễn dịch tĩnh mạch: Tác dụng phụ”.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Kopp-Kubel S. International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances. Bull World Health Organ 1995; 73:275.
  2. New INN monoclonal antibody (mAb) nomenclature scheme. World Health Organization, 2021. Available at: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/new_mab_-nomenclature-_2021.pdf (Accessed on May 06, 2024).
  3. Balocco R, De Sousa Guimaraes Koch S, Thorpe R, et al. New INN nomenclature for monoclonal antibodies. Lancet 2022; 399:24.
  4. Guimaraes Koch SS, Thorpe R, Kawasaki N, et al. International nonproprietary names for monoclonal antibodies: an evolving nomenclature system. MAbs 2022; 14:2075078.
  5. Parren PWHI, Carter PJ, Plückthun A. Changes to International Nonproprietary Names for antibody therapeutics 2017 and beyond: of mice, men and more. MAbs 2017; 9:898.
  6. Jones TD, Carter PJ, Plückthun A, et al. The INNs and outs of antibody nonproprietary names. MAbs 2016; 8:1.
  7. Kunert R, Reinhart D. Advances in recombinant antibody manufacturing. Appl Microbiol Biotechnol 2016; 100:3451.
  8. Catapano AL, Papadopoulos N. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: implications for cardiovascular disease and targeting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis 2013; 228:18.
  9. Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail. Science 2020; 369:1010.
  10. Glassy MC, Gupta R. Technical and ethical limitations in making human monoclonal antibodies (an overview). Methods Mol Biol 2014; 1060:9.
  11. Flego M, Ascione A, Cianfriglia M, Vella S. Clinical development of monoclonal antibody-based drugs in HIV and HCV diseases. BMC Med 2013; 11:4.
  12. Mahase E. Covid-19: FDA authorises neutralising antibody bamlanivimab for non-admitted patients. BMJ 2020; 371:m4362.
  13. Zhao A, Tohidkia MR, Siegel DL, et al. Phage antibody display libraries: a powerful antibody discovery platform for immunotherapy. Crit Rev Biotechnol 2016; 36:276.
  14. Köhler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256:495.
  15. Hie BL, Shanker VR, Xu D, et al. Efficient evolution of human antibodies from general protein language models. Nat Biotechnol 2024; 42:275.
  16. Werner A, Nimmerjahn F. HINGEneering IgG for enhanced immune activation. Sci Immunol 2022; 7:eabq4797.
  17. Bournazos S, Gazumyan A, Seaman MS, et al. Bispecific Anti-HIV-1 Antibodies with Enhanced Breadth and Potency. Cell 2016; 165:1609.
  18. Orr CM, Fisher H, Yu X, et al. Hinge disulfides in human IgG2 CD40 antibodies modulate receptor signaling by regulation of conformation and flexibility. Sci Immunol 2022; 7:eabm3723.
  19. Fan G, Wang Z, Hao M, Li J. Bispecific antibodies and their applications. J Hematol Oncol 2015; 8:130.
  20. Kontermann RE, Brinkmann U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today 2015; 20:838.
  21. Regula JT, Lundh von Leithner P, Foxton R, et al. Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMAb optimized for neovascular eye diseases. EMBO Mol Med 2016; 8:1265.
  22. Suurs FV, Lub-de Hooge MN, de Vries EGE, de Groot DJA. A review of bispecific antibodies and antibody constructs in oncology and clinical challenges. Pharmacol Ther 2019; 201:103.
  23. Bakhtiar R. Antibody drug conjugates. Biotechnol Lett 2016; 38:1655.
  24. Taylor RP, Lindorfer MA. Antibody-drug conjugate adverse effects can be understood and addressed based on immune complex clearance mechanisms. Blood 2024; 144:137.
  25. Zaghouani H, Steinman R, Nonacs R, et al. Presentation of a viral T cell epitope expressed in the CDR3 region of a self immunoglobulin molecule. Science 1993; 259:224.
  26. Pasman Y, Soliman C, Ramsland PA, Kaushik AK. Exceptionally long CDR3H of bovine scFv antigenized with BoHV-1 B-epitope generates specific immune response against the targeted epitope. Mol Immunol 2016; 77:113.
  27. Bruhns P. Properties of mouse and human IgG receptors and their contribution to disease models. Blood 2012; 119:5640.
  28. Macdonald JC, Hartman H, Jacobs IA. Regulatory considerations in oncologic biosimilar drug development. MAbs 2015; 7:653.
  29. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm459987.pdf (Accessed on February 13, 2024).
  30. Goldberg ME, Djavadi-Ohaniance L. Methods for measurement of antibody/antigen affinity based on ELISA and RIA. Curr Opin Immunol 1993; 5:278.
  31. Ludwig DL, Pereira DS, Zhu Z, et al. Monoclonal antibody therapeutics and apoptosis. Oncogene 2003; 22:9097.
  32. Cartron G, Watier H. Obinutuzumab: what is there to learn from clinical trials? Blood 2017; 130:581.
  33. Cragg MS, Morgan SM, Chan HT, et al. Complement-mediated lysis by anti-CD20 mAb correlates with segregation into lipid rafts. Blood 2003; 101:1045.
  34. Choi DK, Bae J, Shin SM, et al. A general strategy for generating intact, full-length IgG antibodies that penetrate into the cytosol of living cells. MAbs 2014; 6:1402.
  35. Tabrizi MA, Tseng CM, Roskos LK. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov Today 2006; 11:81.
  36. Kiessling P, Lledo-Garcia R, Watanabe S, et al. The FcRn inhibitor rozanolixizumab reduces human serum IgG concentration: A randomized phase 1 study. Sci Transl Med 2017; 9.
  37. Smith B, Kiessling A, Lledo-Garcia R, et al. Generation and characterization of a high affinity anti-human FcRn antibody, rozanolixizumab, and the effects of different molecular formats on the reduction of plasma IgG concentration. MAbs 2018; 10:1111.
  38. Barnett C, Tabasinejad R, Bril V. Current pharmacotherapeutic options for myasthenia gravis. Expert Opin Pharmacother 2019; 20:2295.
  39. Rozanolixizumab-noli label https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761286s000lbl.pdf (Accessed on June 27, 2023).
  40. VYVGART (efgartigimod alfa-fcab) injection, for intravenous use. US Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Revised Dec, 2021. US Food and Drug Administration. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761195s000lbl.pdf (Accessed on February 23, 2023).
  41. Howard JF Jr, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2021; 20:526.
  42. Broome CM, McDonald V, Miyakawa Y, et al. Efficacy and safety of the neonatal Fc receptor inhibitor efgartigimod in adults with primary immune thrombocytopenia (ADVANCE IV): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 402:1648.
  43. Walker LM, Burton DR. Passive immunotherapy of viral infections: 'super-antibodies' enter the fray. Nat Rev Immunol 2018; 18:297.
  44. Stadler E, Chai KL, Schlub TE, et al. Determinants of passive antibody efficacy in SARS-CoV-2 infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe 2023; 4:e883.
  45. Jaworski JP, Cahn P. Preventive and therapeutic features of broadly neutralising monoclonal antibodies against HIV-1. Lancet HIV 2018; 5:e723.
  46. Marston HD, Paules CI, Fauci AS. Monoclonal Antibodies for Emerging Infectious Diseases – Borrowing from History. N Engl J Med 2018; 378:1469.
  47. Newsome BW, Ernstoff MS. The clinical pharmacology of therapeutic monoclonal antibodies in the treatment of malignancy; have the magic bullets arrived? Br J Clin Pharmacol 2008; 66:6.
  48. Dempke WCM, Fenchel K, Uciechowski P, Dale SP. Second- and third-generation drugs for immuno-oncology treatment-The more the better? Eur J Cancer 2017; 74:55.
  49. McDonald V, Manns K, Mackie IJ, et al. Rituximab pharmacokinetics during the management of acute idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2010; 8:1201.
  50. Khatri BO, Man S, Giovannoni G, et al. Effect of plasma exchange in accelerating natalizumab clearance and restoring leukocyte function. Neurology 2009; 72:402.
  51. Demlova R, Valík D, Obermannova R, ZdraŽilová-Dubská L. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: implications for cancer therapy including immuno-checkpoint inhibitors. Physiol Res 2016; 65:S455.
  52. Chung CH, Mirakhur B, Chan E, et al. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med 2008; 358:1109.
  53. Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16:57.
  54. Foran AE, Nadel HR, Lee AF, et al. Nivolumab in the Treatment of Refractory Pediatric Hodgkin Lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 2017; 39:e263.
  55. Williams M, Khalid T, Hughes S, et al. Rituximab-induced Cytokine Storm in the Absence of Overt Lymphoproliferative Disease. J Pediatr Hematol Oncol 2016; 38:e29.
  56. Frey NV, Porter DL. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016; 2016:567.
  57. Borghi S, Bournazos S, Thulin NK, et al. FcRn, but not FcγRs, drives maternal-fetal transplacental transport of human IgG antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117:12943.
  58. Geldhof A, Slater J, Clark M, et al. Exposure to Infliximab During Pregnancy: Post-Marketing Experience. Drug Saf 2020; 43:147.
  59. Bazzani C, Scrivo R, Andreoli L, et al. Prospectively-followed pregnancies in patients with inflammatory arthritis taking biological drugs: an Italian multicentre study. Clin Exp Rheumatol 2015; 33:688.
  60. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75:795.
  61. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol 2020; 72:529.