Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể

(Xem “Các con đường bổ thể”.)

(Xem “Các chất điều hòa và thụ thể của hệ thống bổ thể”.)

(Xem “Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”.)

(Xem “Các rối loạn mắc phải của hệ thống bổ thể”.)

(Sách chuyên khảo diễn giải phòng thí nghiệm liên quan: .)

(Sách chuyên khảo diễn giải phòng thí nghiệm liên quan: .)

(Sách chuyên khảo diễn giải phòng thí nghiệm liên quan: .)

Nhận dạng các vật liệu lạ và các tế bào tự thân bị tổn thương (gắn thẻ bằng các protein bổ thể như C3b, tức là opson hóa)

Loại bỏ các mục tiêu này (thực bào hoặc ly giải qua phức hợp tấn công màng)

Thúc đẩy các phản ứng viêm và miễn dịch đối với các mục tiêu này (giải phóng anaphylatoxin để gây ra sự giải hạt của tế bào mast và hóa hướng động của tế bào)

Các thành phần của con đường cổ điển được chỉ định bằng chữ cái viết hoa “C” kết hợp với một số (ví dụ: C1, C2, C3 và C4). Sơ đồ này cũng được sử dụng cho các thành phần của phức hợp tấn công màng (MAC) (C5, C6, C7, C8 và C9). Các số được sắp xếp theo thứ tự phản ứng, ngoại trừ C4 được kích hoạt trước C2 và C3 trong các con đường cổ điển và lectin.

Các thành phần của con đường thay thế được chỉ định là các yếu tố, chẳng hạn như yếu tố B và yếu tố D.

Sau khi được hoạt hóa bằng proteinase, một mảnh nhỏ được giải phóng được chỉ định bằng chữ cái viết thường (như C3a hoặc Ba). Mảnh lớn hơn gắn vào mục tiêu và sau đó được liệt kê với chữ “b”, như trong C3b hoặc Bb.

Sự bất hoạt bằng proteinase hạn chế tạo ra các sản phẩm phân hủy tiếp theo được chỉ định bằng các chữ cái viết thường bổ sung. Ví dụ, C3c và C3d được tạo ra khi C3b bị cắt.

Các thụ thể được xác định khác nhau theo chức năng của chúng (ví dụ: thụ thể bám dính miễn dịch), thứ tự phát hiện (ví dụ: thụ thể bổ thể loại 1 [CR1]), các phối tử mà chúng liên kết (ví dụ: thụ thể C3b/C4b), hoặc thông qua các chỉ định “cluster of differentiation” (CD) của chúng (CR1 là CD35). Các thụ thể có kiểu biểu hiện giới hạn hơn (tức là, thường chỉ được biểu hiện bởi các tế bào tạo máu).

Các chất điều hòa màng được biểu hiện rộng rãi, bao gồm cả bởi các tế bào tạo máu, và được đặt tên theo các chỉ định tương tự như đã chỉ ra ở trên (ví dụ: chỉ định của yếu tố tăng tốc phân hủy [DAF] là CD55 hoặc protein đồng nhân màng [MCP] là CD46). Mặt khác, các chất điều hòa huyết tương chủ yếu được tổng hợp bởi gan, chẳng hạn như các yếu tố H và I và protein liên kết C4b (C4BP).

Cổ điển – Con đường cổ điển được kích hoạt bởi kháng thể. Nó được kích hoạt khi kháng thể immunoglobulin M (IgM) hoặc immunoglobulin G (IgG) liên kết với các kháng nguyên (như virus, vi khuẩn, hoặc tự kháng nguyên). Thành phần phụ C1q của phức hợp C1 gắn vào phần Fc của kháng thể. Kết hợp với C1q là hai protease C1r và C1s. Khi C1q được kháng thể gắn vào, C1r tự hoạt hóa và cắt C1s, sau đó C1s cắt C4 và C2, hai protein tiếp theo trong chuỗi phản ứng. Các lớp IgG 1 và 3 cố định bổ thể hiệu quả. IgG2 cố định bổ thể, mặc dù kém hiệu quả hơn IgG1 hoặc IgG3. IgG4 không hoạt hóa hệ thống bổ thể. Ngoài kháng thể, protein phản ứng C và một số protein huyết tương khác cũng có thể kích hoạt con đường cổ điển. (Xem “Các lớp IgG: Tính chất vật lý, di truyền và chức năng sinh học”, phần ‘Chức năng sinh học’.)

Lectin – Con đường lectin chuyên biệt để nhận dạng nhanh các mẫu carbohydrate lặp lại trên bề mặt của các mục tiêu mầm bệnh vi sinh vật. Cơ chế hoạt hóa của con đường lectin tương tự như con đường cổ điển, ngoại trừ việc kháng thể khởi đầu được thay thế bằng lectin (tức là protein gắn carbohydrate). Trong khi C1q là phân tử nhận dạng mẫu (PRM) chính của con đường cổ điển, danh sách PRM của con đường lectin đã phát triển kể từ khi phát hiện lectin gắn mannose (MBL, còn gọi là lectin gắn man) và bao gồm ficolin-1, ficolin-2, ficolin-3, collectin-10 và collectin-11 7,8. Cũng liên quan đến các PRM lớn (như MBL) là các protease serine (tức là protease serine liên kết với MBL [MASPs]), có cấu trúc và chức năng tương tự các protease thành phần phụ của con đường cổ điển của C1 (tức là C1r và C1s). Ngoài ra, giống như C1s trong con đường cổ điển, MASPs hoạt hóa C4 và C2 bằng cách cắt bằng protease 9.

Thay thế – Con đường thay thế là một hệ thống giám sát cổ xưa và đại diện cho hệ thống bổ thể ngoại bào ban đầu. Nó không yêu cầu sự hiện diện của kháng thể hoặc lectin để được kích hoạt. Nó liên tục chuyển hóa (gọi là “tickover”) ở mức độ thấp do sự hiện diện của liên kết thioester không ổn định trong C3. Điều này có thể dẫn đến sự lắng đọng C3b trên mục tiêu và sự tham gia của cơ chế vòng phản hồi của con đường thay thế. C3 “tickover” ở mức khoảng 1 phần trăm mỗi giờ trong máu. Nếu dạng C3 này rơi vào các mô tự thân khỏe mạnh, nó sẽ nhanh chóng bị bất hoạt bởi các chất điều hòa của vật chủ. Nếu nó tương tác với mảnh vụn tế bào hoặc mầm bệnh, nó sẽ được khuếch đại bởi vòng phản hồi của con đường thay thế. Nếu nó không tương tác với mục tiêu, trong vòng vài micro giây, nó sẽ bị thủy phân và thay đổi bởi các chất điều hòa huyết tương (pha lỏng) để tạo điều kiện loại bỏ khỏi tuần hoàn.

Sự di chuyển có định hướng của các tế bào di động đến vị trí viêm (ví dụ: hóa hướng và hóa động của bạch cầu đa nhân hạt [granulocytes])

Giải phóng các chất trung gian, chẳng hạn như histamine từ tế bào mast

Kích hoạt nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào biểu mô và nội mô, cũng như các tế bào tham gia vào các phản ứng viêm và miễn dịch

Co cơ trơn

Giãn mạch máu với sự rỉ dịch huyết tương và tế bào

Làm sạch các phức hợp miễn dịch – Sự hoạt hóa bổ thể dẫn đến sự lắng đọng các mảnh hoạt hóa (C4b và C3b) trên các phức hợp miễn dịch. Những mảnh này sau đó được làm sạch bởi các thụ thể bổ thể trên các tế bào tạo máu và đại thực bào mô. Bệnh huyết thanh là một ví dụ về sự hoạt hóa bổ thể bởi các phức hợp miễn dịch. (Xem “Bệnh huyết thanh và các phản ứng giống bệnh huyết thanh”.)

Tân mạch – Sự hoạt hóa bổ thể dẫn đến việc tạo ra các chất gây viêm phản ứng (anaphylatoxins). Các chất này, lần lượt, gây ra sự giải phóng các chất trung gian, chẳng hạn như interleukin 6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-alpha), và thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu hòa tan 1 (sVEGFR1) từ nhiều loại tế bào, bao gồm đơn nhân và đại thực bào 14. Trong các mô hình chuột về bệnh võng mạc tiền sinh, các chất trung gian này đáng ngạc nhiên đã đóng vai trò ức chế và gây ra dấu hiệu chống tân mạch 14. Mặt khác và trái ngược rõ rệt, bổ thể cũng có thể dẫn đến tân mạch như được thấy trong võng mạc của bệnh nhân thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD). (Xem “Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác” và ‘Các chức năng có hại’ bên dưới.)

Sự huy động các tế bào tiền thân tạo máu – Sự hiểu biết của chúng ta về các tế bào tiền thân tạo máu nguyên thủy nhất, tế bào gốc người (HSCs), đã thay đổi căn bản. Chúng ta biết rằng HSCs là những phản ứng đầu tiên trong quá trình nhiễm trùng, và việc điều chỉnh chúng bằng các cytokine gây viêm giúp duy trì cân bằng nội môi 15. Bằng cách tạo ra các chất gây viêm phản ứng, sự hoạt hóa bổ thể có thể gián tiếp thúc đẩy sự huy động HSC thông qua sự thoát ra của bạch cầu hạt 16.

Tái tạo mô – Trong khi gan động vật có vú là một trong số ít các cơ quan có khả năng tái tạo, bổ thể đóng vai trò trong quá trình này, chẳng hạn bằng cách điều chỉnh phản ứng của tế bào gốc thông qua các thụ thể anaphylatoxin 17. Các hướng nghiên cứu khác (đặc biệt từ các mô hình động vật) cho thấy vai trò tinh tế hơn của bổ thể trong phát triển cơ bản, phôi sinh vật có xương sống và cân bằng nội môi mô 17.

Bổ thể nội bào – Một hệ thống bổ thể nội bào đã được xác định (được xem xét trong 18). Hệ thống này tạo ra phản ứng miễn dịch nội bào mạnh mẽ đối với vi-rút không có vỏ bọc 19. Sự lắng đọng và gắn cộng hóa trị của C3 lên các mầm bệnh trong khoang ngoại bào đóng vai trò là dấu hiệu khi xâm nhập nội bào. Các mảnh C3 được nhận biết bởi một thụ thể chưa xác định trong cytosol để báo hiệu cho inflammasome 4. Hơn nữa, sự hoạt hóa C3 có thể xảy ra nội bào, dẫn đến sản xuất các cytokine gây viêm tự tiết 20. Ngoài ra, tế bào T cũng có các kho dự trữ C5 nội bào được cắt thành C5a, sau đó liên kết với thụ thể của nó 21.

Một trẻ em có các trường hợp nhiễm trùng vi khuẩn pyogenic tái phát trong bối cảnh số lượng bạch cầu và mức globulin gamma bình thường. Giá trị CN50 cực thấp (ví dụ: ≤10 đơn vị/mL) phù hợp với tình trạng thiếu hụt đồng hợp tử của một thành phần con đường cổ điển. Thiếu hụt C1q, C4, C2 hoặc C3 có thể biểu hiện theo cách này. Nếu tác nhân gây nhiễm là loài Neisserial, thì cũng nên xem xét thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hoặc C9. Nếu trẻ là nam giới có tiền sử gia đình mắc nhiễm trùng Neisserial và CH50 bình thường, cần xem xét chẩn đoán thiếu hụt properdin. Các biểu hiện lâm sàng của thiếu hụt bổ thể di truyền được xem xét riêng. (Xem “Rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”.)

Giảm mức độ ít nghiêm trọng hơn ở CN50 là đặc điểm của sự hoạt hóa con đường cổ điển (như có thể thấy trong lupus ban đỏ hệ thống [SLE]), phản ánh sự tiêu thụ bởi các phức hợp miễn dịch nhanh hơn so với tốc độ các thành phần được gan thay thế. CN50 cũng giảm vừa phải ở trẻ sơ sinh, vì cần vài năm để đạt mức người lớn. (Xem “Tác động của tuổi tác lên các con đường bổ thể” bên dưới.)

Lupus là bệnh tiêu biểu nhất có nhiều thông tin lâm sàng nhất liên quan đến việc giải thích và theo dõi mức C3 và C4. Một kịch bản điển hình là: một phụ nữ 20 tuổi xuất hiện các triệu chứng viêm màng phổi, viêm màng ngoài tim, giảm tiểu cầu và viêm thận. Kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính với độ chuẩn cao, và có kháng thể DNA. C4 thấp ở mức 8 mg/dL, và C3 thấp ở mức 60 mg/dL, cho thấy sự kích hoạt con đường cổ điển do phức hợp miễn dịch. Điều trị được bắt đầu bằng glucocorticoid và một tác nhân gây độc tế bào. Trong ba tháng tiếp theo, mức C4 và C3 trở lại giá trị bình thường. Sau đó, chúng được theo dõi để giúp xác định tình trạng lâm sàng. Sự bình thường hóa các giá trị bổ thể là một dấu hiệu tiên lượng tốt. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Tổng quan về quản lý và tiên lượng”, phần ‘Đánh giá xét nghiệm’.)

C4 thấp (với C3 bình thường) hữu ích trong đánh giá chẩn đoán các rối loạn gây phù mạch, chẳng hạn như phù mạch di truyền và thiếu hụt chất ức chế C1 mắc phải. (Xem “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt chất ức chế C1): Sinh bệnh và chẩn đoán” và “Thiếu hụt chất ức chế C1 mắc phải: Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học, sinh bệnh và chẩn đoán”.)

C4 bình thường và C3 thấp gợi ý sự kích hoạt con đường thay thế.

Có các xét nghiệm đo lường các mảnh kích hoạt hoặc cắt của một số thành phần, chẳng hạn như các chất gây phản vệ (C5a và C3a), iC3b và C3d, Ba và Bb, hoặc C5b-9 hòa tan. Mức tăng phản ánh sự kích hoạt liên tục của hệ thống bổ thể. Tuy nhiên, vì việc giải thích các xét nghiệm này còn nhiều vấn đề và vai trò của chúng trong việc đánh giá nhiều bệnh lý ở người chưa được thiết lập vững chắc, nên các xét nghiệm này ít được sử dụng hoặc yêu cầu trong thực hành lâm sàng thường quy. Các sản phẩm kích hoạt bổ thể đang được đo lường ngày càng nhiều, đặc biệt ở bệnh nhân mắc SLE 42.

Nhuộm miễn dịch huỳnh quang bằng kháng thể có thể được sử dụng để đánh giá sự lắng đọng thành phần trong mô, chẳng hạn như C1q, hoặc các mảnh kích hoạt của C4 và C3. Điều này thường được thực hiện trên các sinh thiết thận và da. Sự lắng đọng C1q và C4b trong mô hỗ trợ sự kích hoạt của con đường cổ điển, trong khi sự lắng đọng C3b đơn thuần cho thấy sự kích hoạt của con đường thay thế.

Sự hiện diện của các mảnh C3 trên hồng cầu trong bệnh thiếu máu tán huyết có thể được đánh giá bằng sự kết tụ của hồng cầu với các kháng thể đặc hiệu. (Xem “Thiếu máu tán huyết tự miễn ấm (AIHA) ở người lớn”, phần ‘Xét nghiệm kháng thể trực tiếp (Coombs)’.)

Trong bệnh agglutinin lạnh và các bệnh thiếu máu tán huyết tự miễn khác, các mảnh C3 và C4 có thể được phát hiện như một dấu ấn bệnh lý lâm sàng trên bề mặt hồng cầu. Mức CΗ50, C3 và C4 cũng có thể thấp trong bệnh thiếu máu tán huyết, đặc biệt là bệnh agglutinin lạnh 43. (Xem “Bệnh agglutinin lạnh”, phần ‘Sinh bệnh học’.)

Việc đo lường các mảnh thành phần bổ thể có nguồn gốc từ proteolysis (sản phẩm phân tách) của C3, C5, C2 và yếu tố B về mặt kỹ thuật khó khăn và tốn kém, mặc dù chúng có thể hữu ích trong trường hợp mức bổ thể bình thường hoặc thấp kéo dài. Một số công ty đang quảng bá các xét nghiệm sản phẩm phân tách bổ thể và các mảnh bổ thể liên kết với tế bào. Vai trò của chúng trong thực hành lâm sàng thường quy, chẳng hạn như theo dõi SLE, vẫn cần được thiết lập. Việc đo lường các sản phẩm phân tách có hai lợi thế so với việc đo lường các thành phần nguyên vẹn. Sản phẩm phân tách không bị ảnh hưởng bởi phản ứng pha cấp tính, vì chúng chỉ được tạo ra bởi sự kích hoạt bổ thể. Ngoài ra, sản phẩm phân tách dường như là các dấu ấn nhạy hơn cho sự kích hoạt bổ thể in vivo. Tuy nhiên, các xét nghiệm này ít được thực hiện vì những lý do đã nêu ở trên, cũng như khả năng tạo ra chúng sau khi lấy máu.

Nồng độ cơ bản của C3 huyết thanh cao hơn C4 từ ba đến sáu lần. Do đó, kích hoạt con đường cổ điển có thể làm giảm C4 ra khỏi phạm vi bình thường, trong khi lượng C3 giảm nhưng vẫn nằm trong giới hạn bình thường. Bác sĩ lâm sàng khó nhận ra điểm này ban đầu, vì nồng độ C3 trước bệnh của bệnh nhân hiếm khi được biết. Ví dụ, một bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SԼE) có thể có mức C3 trước bệnh là 150 mg/dL, giảm xuống 100 mg/dL khi bệnh xuất hiện lâm sàng. Do đó, C3 vẫn nằm trong “phạm vi bình thường,” mặc dù tiêu thụ C3 đáng kể, trong khi C4 dưới phạm vi bình thường.

Trong phù mạch di truyền, C1 cắt quá mức C4 và C2 trong huyết tương do thiếu chất ức chế C1. Tuy nhiên, enzyme chuyển đổi C3 không hình thành hiệu quả trong huyết tương (pha lỏng) vì hệ thống bổ thể được thiết kế để hoạt động trên màng sinh học. Do đó, bệnh nhân phù mạch di truyền có C4 rất thấp nhưng C3 bình thường. Một hiện tượng tương tự có thể xảy ra trong các hội chứng liên quan đến phức hợp miễn dịch hòa tan quá mức, chẳng hạn như cryoglobulinemia hỗn hợp, SLE, và viêm cầu thận màng tăng sinh. Trong tình huống này, enzyme chuyển đổi C3 sẽ hình thành trên phức hợp miễn dịch hòa tan, và điều này không hiệu quả trong việc phát triển các enzyme chuyển đổi C3.

Cơ chế thứ ba làm giảm C4 trong điều kiện C3 bình thường là thiếu hụt một phần C4 di truyền. Điều này được thảo luận riêng. (Xem “Rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể”, phần ‘Thiếu hụt C4’.)

Kích hoạt con đường thay thế được quan sát thấy trong nhiều loại bệnh thận ở trẻ em, đặc biệt là liên quan đến viêm cầu thận màng tăng sinh và các bệnh lý C3. Nhiều bệnh nhân này có yếu tố nephritic C3 (C3NeF) (autoantibody ổn định chuyển hóa C3 của con đường thay thế), trong khi một nhóm nhỏ hơn có đột biến ở C3 hoặc một trong các chất điều hòa của nó (yếu tố H, yếu tố I, hoặc protein đồng yếu tố màng [MCP]). (Xem “Bệnh lý C3: Bệnh lắng đọng đậm và viêm cầu thận C3”.)

Một số bệnh nhân lupus thỉnh thoảng cũng thể hiện sự kích hoạt qua con đường thay thế thay vì con đường cổ điển. Các phân lớp immunoglobulin G (IgG) 2 và 4 không kích hoạt hiệu quả con đường cổ điển. Tuy nhiên, khi liên kết với kháng nguyên, chúng có thể cung cấp một vị trí được bảo vệ (khỏi các chất điều hòa) để cho phép kích hoạt con đường thay thế. Điểm thứ hai là hai phân tử kháng thể (có thể lên đến sáu) cần ở gần nhau để liên kết với tiểu đơn vị C1q của phức hợp C1 45. Do đó, phân lớp kháng thể và mật độ kháng nguyên có thể đóng vai trò trong việc xác định con đường bổ thể nào được kích hoạt.

Con đường thay thế cũng được nhiều loại vi sinh vật, cũng như trong quá trình lọc máu và phẫu thuật bắc cầu tim-phổi 46 kích hoạt. Kích hoạt con đường thay thế thường xảy ra khi bắt đầu lọc máu và bắc cầu tim-phổi nhưng chỉ thoáng qua và hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng. Ngoài ra, nó có thể liên quan đến các phản ứng thuốc cản quang và nhiều loại phản ứng dị vật không nhiễm trùng khác (ví dụ: một số hạt o) (bảng 1) 47. Trong hầu hết các tương tác này, kích hoạt con đường thay thế là tối thiểu và không dẫn đến giảm C3 hoặc yếu tố B hoặc chỉ giảm thoáng qua, do đó các xét nghiệm lâm sàng hiếm khi được thực hiện. (Xem “Phản ứng với màng lọc máu”, phần ‘Phản ứng loại B’ và “Chẩn đoán và điều trị phản ứng cấp tính với thuốc cản quang X-quang” và “Chẩn đoán và điều trị phản ứng cấp tính với thuốc cản quang X-quang”, phần ‘Dấu hiệu và triệu chứng’.)

Thiếu hụt gen dị hợp tử của các protein bổ thể điều hòa dẫn đến kích hoạt quá mức con đường thay thế đã được xác định trong hội chứng urêm huyết tiêu sợi máu không điển hình (aHUS) 25,48,49. Tuy nhiên, kiểu hình mô tả ở trên (C3 giảm và C4 bình thường) có thể chỉ được thấy ở khoảng 50 phần trăm trường hợp, hạn chế tính hữu ích chẩn đoán của các loại xét nghiệm bổ thể này. Đột biến tăng chức năng dị hợp tử ở C3 hoặc yếu tố B cũng dẫn đến C3 thấp với C4 bình thường. (Xem “Hội chứng urêm huyết tiêu sợi máu qua trung gian bổ thể ở trẻ em”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD) thể hiện sự kích hoạt con đường thay thế ở võng mạc. Tuy nhiên, loại tương tác bổ thể cục bộ này có mức độ không đủ để dẫn đến thay đổi đáng kể nồng độ huyết thanh và do đó có tính hữu ích lâm sàng hạn chế trong chẩn đoán bệnh phổ biến này hoặc các tình trạng khác có tổn thương tế bào và mô khu trú (xơ vữa động mạch, chấn thương, bệnh Alzheimer). Trong nhiều bệnh này, hóa mô miễn dịch sẽ cho thấy sự lắng đọng C3 tại vị trí bị tổn thương. (Xem “Thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác”.)

Trong khi thiếu hụt hoàn toàn các thành phần thường dẫn đến nhiễm trùng do vi khuẩn (ví dụ: nhiễm trùng tạo mủ và Neisserial), thực tế là vi-rút (ví dụ: nhóm pox và flaviviruses) tổng hợp các chất ức chế giống bổ thể cho thấy chúng cũng quan trọng trong việc kiểm soát một số bệnh nhiễm vi-rút. Bệnh đậu mùa và các vi-rút liên quan tổng hợp một protein điều hòa (spox inhibitor of complement enzymes [SPICE]) giống với 30 đến 40 phần trăm chất điều hòa bổ thể của người CD46 (MCP) và CD55 (yếu tố tăng tốc phân hủy [DAF]) 50.

Kháng thể đơn dòng (mAb) kháng C5, eculizumab, đã được chứng minh là ức chế tan máu qua trung gian bổ thể ở bệnh nhân bệnh hồng cầu thiếu máu ban đêm từng cơn (PNH). Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân mắc hội chứng uremic tan máu không điển hình qua trung gian bổ thể (aHUS) bị thiếu hụt một alen đối với một chất điều hòa bổ thể, dẫn đến kích hoạt quá mức con đường thay thế. Về mặt lý thuyết, eculizumab có thể hiệu quả trong bất kỳ hội chứng kháng thể dịch thể nào mà bổ thể được kích hoạt, và C5a hoặc phức hợp tấn công màng (MAC) gây tổn thương mô. Nó cũng đã được sử dụng trong phản ứng truyền máu tan máu chậm 58. Nó có thể chứng minh tính hữu ích trong các bệnh khác mà hệ thống bổ thể được kích hoạt, bao gồm lupus ban đỏ hệ thống (ЅԼE). (Xem “Bệnh hồng cầu thiếu máu ban đêm từng cơn: Điều trị và tiên lượng” và “Hội chứng uremic tan máu qua trung gian bổ thể ở trẻ em”, phần ‘Chặn bổ thể (eculizumab)’.)

Một thế hệ thứ hai eculizumab, được gọi là ravulizumab, được thiết kế để có tác dụng kéo dài hơn và đã được phê duyệt để điều trị PNΗ và aHUS 59.

Pegcetacoplan, một pentadecapeptide được gắn pegyl nhắm mục tiêu vào C3, cũng đang được sử dụng ở bệnh nhân mắc PNH 60.

Sau thành công của liệu pháp kháng thể đơn dòng anti-C5 trong điều trị PNΗ và aHUS, có sự quan tâm đáng kể đến việc phát triển các thuốc thử kháng bổ thể. Nhiều mAb đối với các thành phần bổ thể đang được phát triển. Các thử nghiệm lâm sàng lớn đang được tiến hành để điều trị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD) bằng cách tiêm mAb vào mắt để ngăn chặn sự kích hoạt con đường thay thế 22,61. (Xem “thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác”.)

Avacopan, một chất đối kháng thụ thể C5a phân tử nhỏ, dùng qua đường uống, được phê duyệt để điều trị viêm mạch liên quan đến ANCA 62.

Thay thế chất ức chế C1 – Các chế phẩm ức chế C1 tái tổ hợp và có nguồn gốc huyết thanh đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ để điều trị phù mạch di truyền và mắc phải. (Xem “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt chất ức chế C1): Điều trị cấp tính các cơn phù mạch”, phần về ‘Chất ức chế C1 (có nguồn gốc huyết tương)’ và “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt chất ức chế C1): Điều trị cấp tính các cơn phù mạch”, phần về ‘Chất ức chế C1 tái tổ hợp’.)

Các cơ quan từ lợn chuyển gen có thể được biến đổi để biểu hiện các protein điều hòa bổ thể của người tương đối kháng lại sự đào thải siêu cấp do bổ thể trung gian khi được cấy ghép vào linh trưởng (cấy ghép dị loài). Công nghệ thực nghiệm này có thể một ngày nào đó cho phép cấy ghép dị loài nhiều loại cơ quan khác nhau. (Xem “Cấy ghép thận ở người lớn: Cấy ghép dị loài”.)

Vai trò sinh học của bổ thể – Hệ thống bổ thể quan trọng trong việc phòng thủ vật chủ chống lại vi sinh vật, đặc biệt là vi khuẩn. Nó cũng đóng vai trò là cơ chế nhận dạng và loại bỏ mô bị thương và mảnh vụn tế bào. Do đó, nó là một thành phần chính của miễn dịch bẩm sinh và là cánh tay tác động của hệ miễn dịch dịch thể. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Các con đường – Ba hệ thống được công nhận của bổ thể là hệ thống cổ điển, hệ thống thay thế và hệ thống lectin (hình 1). Mỗi con đường được kích hoạt bằng một cơ chế khác nhau. Mục tiêu chính của cả ba hệ thống là lắng đọng một lượng lớn C3b trên một mục tiêu (opson hóa), đánh dấu nó để loại bỏ. Sự kích hoạt của mỗi con đường cũng dẫn đến việc giải phóng các chất gây phản vệ tiền viêm (C3a và C5a) và lắp ráp phức hợp tấn công màng (MAC). (Xem ‘Các con đường và điều kiện kích hoạt’ ở trên.)

Chức năng của bổ thể – Trong các tình trạng bệnh lý có tự kháng thể và phức hợp miễn dịch, sự hoạt hóa bổ thể góp phần gây tổn thương tế bào và mô. Trong các tình trạng tổn thương cấp tính (tổn thương màng, apoptosis, hoại tử) và với sự lắng đọng mảnh vụn (lipid, protein, sắc tố, tinh thể), hệ thống đóng vai trò quan trọng trong phản ứng của vật chủ đối với tự thể bị thay đổi. Việc thất bại trong vai trò làm sạch này có thể dẫn đến tự miễn dịch, đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE). (Xem ‘Chức năng của hệ thống bổ thể’ ở trên.)

Đánh giá chức năng bổ thể – Mức bổ thể có thể được đánh giá bằng xét nghiệm kháng nguyên hoặc xét nghiệm chức năng. CH50 là một xét nghiệm chức năng yêu cầu cả chín thành phần của con đường cổ điển (C1 đến C9) để có kết quả bình thường. Thiếu hụt bán phần các thành phần của con đường cổ điển được chỉ ra bằng giá trị CN50 cực thấp (≤10 đơn vị/mL). Giảm CH50 ít rõ rệt hơn được thấy trong các quá trình bệnh lý thứ phát do hình thành phức hợp miễn dịch. CN50 thấp cũng có thể là do lỗi phòng thí nghiệm và “kích hoạt lạnh.” (Xem ‘CH50’ ở trên.)

C3 và C4 – Việc đo C3 và/hoặc C4 có thể hỗ trợ chẩn đoán một số bệnh (đặc biệt là SLE), cũng như theo dõi diễn biến bệnh. Các bệnh khác có tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp miễn dịch là hội chứng kháng phospholipid, bệnh cryoglobulin máu hỗn hợp, hội chứng Sjögren và viêm cầu thận tăng sinh màng. C4 và C3 thấp hoặc chỉ C3 thấp có thể chỉ ra sự hiện diện của bất kỳ rối loạn nào trong số này. (Xem ‘Mức C3 và C4 huyết thanh’ ở trên.)

Thiếu bổ thể – Các thiếu hụt di truyền (thường là thiếu hụt bán phần của protein ức chế bổ thể) dẫn đến hoạt hóa quá mức của con đường thay thế đã được xác định trong hội chứng u tan máu nội mạch không điển hình (aHUS), bệnh cầu thận C3 và thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi (AMD). Biến thể di truyền về số lượng bản sao của gen C4 trong não có liên quan đến nguy cơ tăng mắc bệnh tâm thần phân liệt. (Xem ‘Hoạt hóa con đường thay thế’ ở trên.)

Liệu pháp dựa trên bổ thể – Một kháng thể đơn dòng chống lại C5 có sẵn để điều trị hồng huyết trùng ban đêm (PNH) và aHUS. Nhiều tác nhân điều trị mới đang được phát triển để điều trị sự hoạt hóa bổ thể không mong muốn. (Xem ‘Liệu pháp dựa trên bổ thể’ ở trên.)