Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể

Thiếu hụt hoàn toàn di truyền các thành phần bổ thể là những rối loạn hiếm gặp, thường có nguy cơ gây nhiễm trùng do vi khuẩn và/hoặc lupus ban đỏ hệ thống (SԼE). Chúng liên quan đến các khiếm khuyết có thể dự đoán được trong chức năng phụ thuộc bổ thể, vì cá nhân bị ảnh hưởng không chỉ mất hoạt tính của protein thiếu hụt, mà còn mất chức năng của các protein tiếp theo trong chuỗi phản ứng. Ngoài ra, việc nhận biết ngày càng tăng về tình trạng thiếu hụt dị hợp tử (tức là thiếu hụt một nửa) do đột biến mất chức năng ở các chất điều hòa và đột biến tăng chức năng ở các chất hoạt hóa đã dẫn đến các liên kết bệnh mới 1.

Thiếu hụt bổ thể di truyền được phân loại thành hai nhóm chung: khiếm khuyết thành phần tích hợp và khiếm khuyết thành phần điều hòa 2. Các rối loạn di truyền của hệ thống bổ thể sẽ được xem xét tại đây. Các rối loạn mắc phải và đánh giá chung về hệ thống bổ thể được thảo luận riêng. (Xem “Rối loạn bổ thể mắc phải” và “Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể” và “Các con đường bổ thể”.)

Ngoài ra, việc kiểm tra ít nhất một lần nồng độ bổ thể tan máu toàn phần (TNC hoặc CH50) ở bất kỳ bệnh nhân nào mắc SLE là hợp lý. Điều này đặc biệt liên quan ở những người bị lupus gia đình hoặc lupus da dưới cấp mà cần xem xét tình trạng thiếu hụt C2.

Cần cẩn thận khi xử lý các mẫu huyết thanh vì hoạt tính tan máu bổ thể không ổn định và dễ bị biến tính bởi nhiệt và có thể giảm sau vài giờ ở nhiệt độ phòng. Ngoài ra, một nguyên nhân khác gây hoạt tính bổ thể thấp hoặc bằng không ở bệnh nhân là sự kích hoạt lạnh bởi phức hợp miễn dịch và/hoặc cryoglobulin 28. (Xem “Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể”.)

CN50 đo khả năng huyết thanh của bệnh nhân ly giải hồng cầu cừu được phủ kháng thể thỏ nhắm vào các kháng nguyên trên màng hồng cầu (RBC). Tất cả chín thành phần của con đường cổ điển (C1 đến C9) đều cần thiết cho một CH50 bình thường, với nồng độ từ 150 đến 250 đơn vị/mL trong hệ thống xét nghiệm thường được sử dụng. Ví dụ, CH50 là 200 đơn vị/mL có nghĩa là một mẫu huyết thanh pha loãng 1:200 đã ly giải 50 phần trăm hồng cầu cừu được phủ kháng thể (đo bằng sự giải phóng hemoglobin) trong hỗn hợp thử nghiệm.

CΗ50 tăng cao không có ý nghĩa lâm sàng cụ thể nào khác ngoài việc phản ánh rằng các protein bổ thể tăng lên như một phần của phản ứng pha cấp tính.

Những cá nhân bị thiếu hụt dị hợp tử thường có CN50 bình thường bởi vì mức độ của một thành phần phải giảm hơn 50 phần trăm trước khi CN50 bị thay đổi. Thiếu hụt C2 dị hợp tử là một ngoại lệ. C2 là thành phần giới hạn trong xác định CN50, và bệnh nhân bị thiếu hụt C2 dị hợp tử có xu hướng có giá trị CH50 thấp nhẹ. (Xem ‘Thiếu hụt C2’ bên dưới.)

Thiếu hụt hoàn toàn của bất kỳ thành phần tích hợp nào sẽ cho giá trị CΗ50 không thể phát hiện được (thường được báo cáo là nhỏ hơn một giá trị thấp được chỉ định), ngoại trừ thiếu hụt C9. Thiếu hụt C9 đồng hợp tử, thường được báo cáo ở các cá nhân Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc, cho một mức độ CH50 thấp nhưng có thể phát hiện được 29,30. (Xem ‘thiếu hụt C5-C9’ bên dưới.)

Nếu bệnh nhân được phát hiện có mức C3 rất thấp hoặc không phát hiện được, bước đầu tiên là lặp lại xét nghiệm. Nếu mức này vẫn thấp, bước tiếp theo là đo các protein bổ thể cụ thể. Thiếu C2 thường được quan sát thấy nhất trên haplotype mở rộng HLA-B18, DR2. Do đó, người dị hợp tử chiếm hơn 1 phần trăm cá nhân da trắng châu Âu, và người đồng hợp tử được tìm thấy ở khoảng 1 trên 20.000 cá nhân trong quần thể này 9. Nếu C2 bình thường, thì nên kiểm tra tiếp theo tình trạng thiếu hụt hoàn toàn C1q, C4, C3, hoặc một thành phần tấn công màng (C5, C6, C7, C8, hoặc C9). Thiếu hụt hoàn toàn các thành phần này (ngoại trừ C2) chỉ được mô tả ở khoảng 30 đến 100 cá nhân mỗi loại.

Một phương pháp khác là thực hiện xét nghiệm con đường thay thế (AH50). Xét nghiệm này, mặc dù không phổ biến rộng rãi, nhưng có thể được thực hiện tại các phòng thí nghiệm giới thiệu. Nhiễm trùng Neisserial là chỉ định phổ biến nhất cho phương pháp chẩn đoán này. Nếu AN50 cũng rất thấp hoặc không phát hiện được, thì sự thiếu hụt rất có thể là của C3, C5, C6, C7, C8, hoặc C9, vì các thành phần này chồng chéo trong xét nghiệm CH50 và AH50. Nếu hơn một thành phần bị thấp, vấn đề gần như luôn là thiếu hụt mắc phải hoặc thiếu chất điều hòa (hình 1).

Ngược lại, thiếu hụt một phần C4 là phổ biến và là một phần của haplotype mở rộng HLA-B8, DR3, cũng có nguy cơ gây ra SLE 17,25,31. Thiếu C4 mức biên hoặc thấp (với C3 bình thường) được quan sát thấy ở 1 đến 3 phần trăm dân số da trắng, và hầu hết những cá nhân này không có triệu chứng. Trong số những người da trắng mắc SLE, 5 đến 10 phần trăm sẽ bị thiếu C4A. Vẫn chưa rõ liệu chỉ thiếu C4A hay một gen khác trên haplotype 1.4 đến 5 Mb cũng chịu trách nhiệm. Thiếu C4A hoàn toàn (thiếu cả hai gen C4A, phản ánh tính đồng hợp tử cho HLA-B8, DR3) làm tăng nguy cơ mắc SLE. Khoảng 1 đến 2 phần trăm dân số da trắng thiếu cả hai bản sao C4A và có thể có nồng độ huyết thanh C4 thấp bằng một nửa so với mức bình thường thông thường.

C4 được mã hóa bởi hai gen đa hình cao, C4A và C4B, nằm ở MHC trên nhiễm sắc thể 6. Năm mươi đến 65 phần trăm dân số mang hai gen C4A và hai gen C4B. Ở phần còn lại của dân số, ít nhất một hoặc nhiều gen C4A và/hoặc C4B bị xóa hoặc nhân đôi. Một cá nhân có thể mang từ một đến tám gen C4 chức năng. Những khác biệt về số lượng gen này được gọi là “biến thể số lượng bản sao.”

Cá thể càng có nhiều alen C4 null (không biểu hiện), thì nguy cơ mắc SLE càng cao. Cần xét nghiệm di truyền để xác định số lượng và loại gen C4. Trong tương lai, sẽ có các xét nghiệm di truyền cho phép đánh giá nhanh số lượng bản sao gen, mặc dù hiện tại việc này thường được thực hiện cho mục đích nghiên cứu. Mức C4 có thể là 0, 25, 50 hoặc 75 phần trăm mức bình thường tùy thuộc vào việc cá nhân thừa hưởng bốn, ba, hai hoặc một alen không biểu hiện, tương ứng. Ở những cá nhân này, C4 luôn ở mức thấp biên trong suốt cuộc đời, và nếu SLE phát triển, C4 sẽ giảm thấp hơn nữa. Những bệnh nhân như vậy sẽ tiếp tục cho thấy nồng độ C4 tổng thể thấp hoặc thấp bình thường, ngay cả khi bệnh được điều trị thành công. Điều này có thể gây nhầm lẫn khi một bệnh nhân mắc SLE được điều trị và các triệu chứng lâm sàng đã được giải quyết và mức C3 trở lại bình thường nhưng mức C4 vẫn thấp. Có hai lời giải thích cho tình trạng này:

Nếu vẫn còn nghi ngờ, mẫu máu có thể được gửi đến phòng thí nghiệm thương mại chuyên về xét nghiệm bổ thể. Để xác định số lượng alen C4 ở cấp độ axit deoxyribonucleic (DNA), mẫu cần được gửi đến phòng thí nghiệm nghiên cứu. Định kiểu HLA có thể xác định xem bệnh nhân có mang haplotype HLA-B8, DR3 hay không. Các bài đánh giá xác định đã được xuất bản về việc xác định số lượng bản sao của gen C4 ở một số lượng lớn đối chứng bình thường và bệnh nhân SLE 25,32-34. Các xét nghiệm đo mức kháng nguyên C4 và C3 trong huyết tương hoặc huyết thanh có sẵn rộng rãi, đáng tin cậy và có thể thu được trong vòng vài giờ. Đánh giá C4 và C3 có thể hữu ích trong việc chẩn đoán và theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân SLE. Ngoài ra, đánh giá các sản phẩm hoạt hóa bổ thể, chẳng hạn như C3a, C5a và sC5b-9, cũng có thể hữu ích, mặc dù việc xử lý mẫu máu đúng cách đặt ra thách thức kỹ thuật lớn, và thường khó tiêu chuẩn hóa việc thu thập mẫu một cách đầy đủ. Các sản phẩm cuối ổn định hơn của hoạt hóa bổ thể, C4d và C3d gắn với tế bào, được liên kết cộng hóa trị với hồng cầu, tiểu cầu và/hoặc tế bào lympho B và T máu ngoại vi. Một số báo cáo cho thấy việc theo dõi C4d gắn với hồng cầu và tế bào lympho vượt trội hơn trong việc chẩn đoán và theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân SLE so với việc theo dõi mức kháng nguyên C4 và C3 35,36. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu bổ sung (bao gồm cả nghiên cứu dài hạn) trước khi các xét nghiệm này có thể được sử dụng thường quy, và chúng có thể sẽ không thay thế được mức kháng nguyên C3 và C4. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Tổng quan về quản lý và tiên lượng”, phần ‘Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh’.)

Một báo cáo đã xác định tần suất rất cao của hội chứng rò mao mạch (CLS) ở trẻ em trải qua phẫu thuật tim với bắc cầu tim phổi và bị thiếu C4A (tức là không có protein C4A trong máu) 37. Nếu những bệnh nhân này được truyền máu giàu C4A, chỉ 3 trên 58 người bị CLS. Nếu họ được truyền máu thiếu C4A, 56 người (97 phần trăm) bị CLS. Các tác giả không biết về một báo cáo xác nhận. (Xem “Hội chứng rò mao mạch hệ thống vô căn”.)

Một biểu hiện khác, đặc biệt ở trẻ nhỏ, là nhiễm trùng pyogenic tái phát với vi khuẩn bao thể, chẳng hạn như S. pneumoniae, H. influenza loại b, và N. meningitidis 38,40.

Thiếu C2 đôi khi cũng liên quan đến thiếu hụt phân nhóm immunoglobulin G (IgG). Các liên quan bệnh lý khác bao gồm lupus ban đỏ dạng đĩa, viêm đa cơ, viêm cầu thận, u lympho Hodgkin, viêm mạch và IgAV. (Xem “Tiếp cận trẻ em bị nhiễm trùng tái phát” và “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý” và “Thiếu máu miễn dịch thể dịch nguyên phát: Tổng quan”.)

Xét nghiệm kháng thể nhân tự thân có thể dương tính ở nồng độ thấp và thường cho thấy kiểu mẫu đốm. Xét nghiệm kháng thể kháng DNA sợi đôi thường âm tính. Tuy nhiên, hơn 50 phần trăm bệnh nhân có kháng thể kháng kháng nguyên Ro (SS-A). (Xem “Hệ kháng nguyên-kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB”.)

Thiếu C2 một phần dường như không có ý nghĩa lâm sàng ở hầu hết các cá nhân, và tần suất của nó dường như không tăng ở bệnh nhân ЅԼE 9,10,41. Nó đôi khi được phát hiện vì nó có thể cho ra giá trị CN50 thấp, như đã thảo luận trước đó. (Xem ‘Sàng lọc CH50 và diễn giải’ ở trên.)

Bệnh nhân cũng có thể có sự kết hợp của nhiều hiện tượng tự miễn, đặc biệt là nhiều biểu hiện da, và nhiễm trùng pyogenic. Trong một trường hợp như vậy, một bệnh nhân dường như đáp ứng với điều trị bằng rituximab, mặc dù ІgG giảm, cần liệu pháp thay thế globulin miễn dịch 39.

Trẻ em sống sót sau các bệnh nhiễm trùng này sau đó có thể phát triển các vấn đề thứ phát do sự hình thành phức hợp miễn dịch dư thừa, đặc biệt là viêm cầu thận. (Xem “Viêm cầu thận màng tăng sinh: Phân loại, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Thiếu C3 một phần, dẫn đến mức huyết thanh C3 bằng một nửa mức bình thường, dường như không có ý nghĩa lâm sàng.

Thiếu hoàn toàn các yếu tố H hoặc I gây ra tình trạng thiếu C3 thứ phát. Cần xem xét sự thiếu hụt một trong các protein điều hòa này và một yếu tố thận (autoantibody) C3 hoặc C4 (kháng thể tự thân đối với C3 convertase, C3bBb hoặc C4b2a) khi đánh giá trẻ em nghi ngờ thiếu C3 42,43. (Xem bên dưới ‘Yếu tố H, yếu tố I và protein đồng nhân màng’.)

Như đã đề cập trước đó, thiếu hụt hoàn toàn bất kỳ thành phần nào của MAC sẽ cho giá trị CH50 không phát hiện được. Ngoại lệ là thiếu hụt C9, cho giá trị tiêu đề CH50 thấp nhưng có thể phát hiện được. CH50 nên là xét nghiệm sàng lọc ban đầu. Chỉ định lâm sàng thông thường là nhiễm trùng Neisseria tái phát. Nếu CH50 bằng không hoặc rất thấp, thì sự thiếu hụt cụ thể được chẩn đoán bằng cách đo mức độ C5, C6, C7, C8 và C9. C6 nên được đo trước ở bệnh nhân Mỹ gốc Phi, trong khi C5 và C8 nên được kiểm tra ban đầu ở cá nhân da trắng và C9 ở bệnh nhân có nguồn gốc Nhật Bản, Hàn Quốc hoặc Trung Quốc.

Khuyết tật di truyền ở một thành phần của con đường thay thế là hiếm. Bệnh nhân bị ảnh hưởng có các nhiễm trùng nghiêm trọng do Neisseria và Pneumococcus 27. Xét nghiệm con đường thay thế (AH50) là một sàng lọc cho sự thiếu hụt này. Nếu mức rất thấp hoặc không phát hiện được, các thành phần riêng lẻ (yếu tố B, yếu tố D, hoặc properdin) có thể được đánh giá. Hãy nhớ rằng nếu CH50 cũng thấp, khuyết tật phải nằm ở C3 hoặc một thành phần con đường cuối. (Xem “Tổng quan và đánh giá lâm sàng hệ thống bổ thể”.)

Yếu tố H và yếu tố I đôi khi được đưa vào thảo luận về con đường thay thế, mặc dù chúng được phân loại chính xác hơn là các protein điều hòa. (Xem “Yếu tố H, yếu tố I và protein đồng nhân tố màng” bên dưới.)

Các khiếm khuyết di truyền trong các thành phần của con đường lectin bao gồm thiếu hụt protease liên kết man-associated lectin 2 (MASP2), ficolin 3 67,68, và hội chứng 3MC 69-71.

Các thiếu hụt/khuyết tật quan trọng về mặt lâm sàng của các protein điều chỉnh bổ thể bao gồm các protein ức chế C1, yếu tố H, yếu tố I, protein đồng nhân màng (MCP), thụ thể bổ thể 3 (CR3), yếu tố tăng tốc phân hủy (DAF), và CD59. (Xem “Các chất điều chỉnh và thụ thể của hệ thống bổ thể”.)

Kết quả là, các cá nhân bị ảnh hưởng có các triệu chứng và phát hiện tương tự như bệnh nhân thiếu C3 (ví dụ: nhiễm trùng tái phát). (Xem ‘Thiếu C3’ ở trên.)

Trong trường hợp thiếu hụt yếu tố H hoặc yếu tố I đồng hợp tử, yếu tố B cũng thấp, trong khi nó bình thường trong trường hợp thiếu C3 cô lập. Nồng độ protein của yếu tố H hoặc yếu tố I nên được đánh giá ở bệnh nhân có mức C3 rất thấp, đặc biệt nếu yếu tố B cũng giảm.

Rối loạn điều hòa con đường thay thế do thiếu hụt một alen (haploinsufficiency) cũng đã được liên kết với bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) liên quan đến ghép tế bào máu (HCT) ở trẻ em 77. Trong nghiên cứu điển hình này, tỷ lệ cao các biến thể di truyền trong cụm gen yếu tố H cũng như sự hiện diện của tự kháng thể yếu tố H có liên quan đến TMA sau HCT.

Ngoài ra, thiếu hụt dị hợp tử của yếu tố H hoặc I có xu hướng mắc hội chứng tan máu urê huyết bất thường (aHUS) và thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD). Thiếu hụt dị hợp tử của MCP (CD46) cũng có xu hướng gây ra aHUS:

Bệnh nhân nên được hướng dẫn tìm kiếm sự trợ giúp y tế khi có sốt cao, cứng cổ, đau đầu dữ dội, đau cơ dữ dội, hoặc phát ban chấm và/hoặc ban xuất huyết. Sau khi mắc bệnh màng não, hầu hết bệnh nhân đều rất nhận thức được các triệu chứng.

Khi tiêm chủng cho bệnh nhân thiếu bổ thể, vắc-xin “liên hợp” được ưu tiên hơn vắc-xin polysaccharide thuần túy.

Cụ thể, một số báo cáo cho thấy rằng, mặc dù việc tối ưu hóa tình trạng tiêm chủng là bắt buộc để giảm các đợt viêm màng não, nhưng nó không cung cấp sự bảo vệ hoàn toàn 102-104. Kháng sinh dự phòng cũng hữu ích cho một số bệnh nhân trong việc giảm tần suất các sự kiện nhiễm trùng. Do thiếu các nghiên cứu dài hạn với các đối chứng thích hợp, hầu hết bệnh nhân cần một kế hoạch phân tầng cá nhân hóa liên quan đến việc sử dụng thuốc. Ví dụ, những người ở khu vực tiếp xúc vi khuẩn cao (bệnh lưu hành hoặc liên quan đến công việc) cũng như một số yếu tố khác (như sự sẵn có của thuốc, tiền sử sử dụng thuốc, khả năng tiếp cận các bác sĩ và bệnh viện gần đó) cần được xem xét. Lợi ích của việc dự phòng so với khả năng phát triển kháng kháng sinh cũng phải được xem xét.

1. Schröder-Braunstein J, Kirschfink M. Complement deficiencies and dysregulation: Pathophysiological consequences, modern analysis, and clinical management. Mol Immunol 2019; 114:299.
2. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
3. Botto M, Kirschfink M, Macor P, et al. Complement in human diseases: Lessons from complement deficiencies. Mol Immunol 2009; 46:2774.
4. Grumach AS, Kirschfink M. Are complement deficiencies really rare? Overview on prevalence, clinical importance and modern diagnostic approach. Mol Immunol 2014; 61:110.
5. Pettigrew HD, Teuber SS, Gershwin ME. Clinical significance of complement deficiencies. In: Annals of the New York Academy of Science, Shoenfeld Y, Gershwin ME (Eds), Blackwell Publishing, Boston 2009. p.108.
6. Figueroa JE, Densen P. Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev 1991; 4:359.
7. O'Neil KM. Complement deficiency. Clin Rev Allergy Immunol 2000; 19:83.
8. Barilla-LaBarca ML, Gioffrè D, Zanichelli A, et al. Acquired C1 esterase inhibitor deficiency in two patients presenting with a lupus-like syndrome and anticardiolipin antibodies. Arthritis Rheum 2002; 47:223.
9. Pickering MC, Botto M, Taylor PR, et al. Systemic lupus erythematosus, complement deficiency, and apoptosis. Adv Immunol 2000; 76:227.
10. Wen L, Atkinson JP, Giclas PC. Clinical and laboratory evaluation of complement deficiency. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:585.
11. Colten HR, Rosen FS. Complement deficiencies. Annu Rev Immunol 1992; 10:809.
12. Roberts AL, Thomas ER, Bhosle S, et al. Resequencing the susceptibility gene, ITGAM, identifies two functionally deleterious rare variants in systemic lupus erythematosus cases. Arthritis Res Ther 2014; 16:R114.
13. Fossati-Jimack L, Ling GS, Cortini A, et al. Phagocytosis is the main CR3-mediated function affected by the lupus-associated variant of CD11b in human myeloid cells. PLoS One 2013; 8:e57082.
14. Leffler J, Bengtsson AA, Blom AM. The complement system in systemic lupus erythematosus: an update. Ann Rheum Dis 2014; 73:1601.
15. Truedsson L, Bengtsson AA, Sturfelt G. Complement deficiencies and systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2007; 40:560.
16. Lipsker D, Hauptmann G. Cutaneous manifestations of complement deficiencies. Lupus 2010; 19:1096.
17. Atkinson JP, Yu CY. The complement system in systemic lupus erythematosus. In: Systemic Lupus Erythematosus, Basic, Applied and Clinical Aspects, 1st ed, Tsokos G (Ed), Academic Press, London 2016. p.81.
18. Lintner KE, Wu YL, Yang Y, et al. Early Components of the Complement Classical Activation Pathway in Human Systemic Autoimmune Diseases. Front Immunol 2016; 7:36.
19. Seddon JM, Yu Y, Miller EC, et al. Rare variants in CFI, C3 and C9 are associated with high risk of advanced age-related macular degeneration. Nat Genet 2013; 45:1366.
20. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013; 368:2169.
21. Karpman D, Tati R. Complement activation in thrombotic microangiopathy. Hamostaseologie 2013; 33:96.
22. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol 2012; 8:622.
23. Kerr H, Richards A. Complement-mediated injury and protection of endothelium: lessons from atypical haemolytic uraemic syndrome. Immunobiology 2012; 217:195.
24. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Nephrol 2013; 33:508.
25. Wu YL, Yang Y, Chung EK, et al. Phenotypes, genotypes and disease susceptibility associated with gene copy number variations: complement C4 CNVs in European American healthy subjects and those with systemic lupus erythematosus. Cytogenet Genome Res 2008; 123:131.
26. Schur PH, Marcus-Bagley D, Awdeh Z, et al. The effect of ethnicity on major histocompatibility complex complement allotypes and extended haplotypes in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1990; 33:985.
27. Ram S, Lewis LA, Rice PA. Infections of people with complement deficiencies and patients who have undergone splenectomy. Clin Microbiol Rev 2010; 23:740.
28. Atkinson JP, Gorman JC, Curd J, et al. Cold dependent activation of complement in systemic lupus erythematosus. A unique cause for a discrepancy between clinical and laboratory parameters. Arthritis Rheum 1981; 24:592.
29. Khajoee V, Ihara K, Kira R, et al. Founder effect of the C9 R95X mutation in Orientals. Hum Genet 2003; 112:244.
30. Kang HJ, Kim HS, Lee YK, Cho HC. High incidence of complement C9 deficiency in Koreans. Ann Clin Lab Sci 2005; 35:144.
31. Boteva L, Morris DL, Cortés-Hernández J, et al. Genetically determined partial complement C4 deficiency states are not independent risk factors for SLE in UK and Spanish populations. Am J Hum Genet 2012; 90:445.
32. Wouters D, van Schouwenburg P, van der Horst A, et al. High-throughput analysis of the C4 polymorphism by a combination of MLPA and isotype-specific ELISA's. Mol Immunol 2009; 46:592.
33. Margery-Muir AA, Wetherall JD, Castley AS, et al. Establishment of gene copy number-specific normal ranges for serum C4 and its utility for interpretation in patients with chronically low serum C4 concentrations. Arthritis Rheumatol 2014; 66:2512.
34. Triebwasser MP, Roberson ED, Yu Y, et al. Rare Variants in the Functional Domains of Complement Factor H Are Associated With Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015; 56:6873.
35. Ramsey-Goldman R, Alexander RV, Conklin J, et al. A Multianalyte Assay Panel With Cell-Bound Complement Activation Products Predicts Transition of Probable Lupus to American College of Rheumatology-Classified Lupus. ACR Open Rheumatol 2021; 3:116.
36. Arriens C, Alexander RV, Narain S, et al. Cell-bound complement activation products associate with lupus severity in SLE. Lupus Sci Med 2020; 7.
37. Zhang S, Wang S, Li Q, et al. Capillary leak syndrome in children with C4A-deficiency undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a double-blind, randomised controlled study. Lancet 2005; 366:556.
38. Jönsson G, Truedsson L, Sturfelt G, et al. Hereditary C2 deficiency in Sweden: frequent occurrence of invasive infection, atherosclerosis, and rheumatic disease. Medicine (Baltimore) 2005; 84:23.
39. Hauck F, Lee-kirsch MA, Aust D, et al. Complement C2 deficiency disarranging innate and adaptive humoral immune responses in a pediatric patient: treatment with rituximab. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63:454.
40. Ingels H, Schejbel L, Lundstedt AC, et al. Immunodeficiency among children with recurrent invasive pneumococcal disease. Pediatr Infect Dis J 2015; 34:644.
41. Glass D, Raum D, Gibson D, et al. Inherited deficiency of the second component of complement. Rheumatic disease associations. J Clin Invest 1976; 58:853.
42. Miller EC, Chase NM, Densen P, et al. Autoantibody stabilization of the classical pathway C3 convertase leading to C3 deficiency and Neisserial sepsis: C4 nephritic factor revisited. Clin Immunol 2012; 145:241.
43. Paixão-Cavalcante D, López-Trascasa M, Skattum L, et al. Sensitive and specific assays for C3 nephritic factors clarify mechanisms underlying complement dysregulation. Kidney Int 2012; 82:1084.
44. López-Lera A, Garrido S, de la Cruz RM, et al. Molecular characterization of three new mutations causing C5 deficiency in two non-related families. Mol Immunol 2009; 46:2340.
45. Parham KL, Roberts A, Thomas A, et al. Prevalence of mutations leading to complete C6 deficiency (C6Q0) in the Western Cape, South Africa and detection of novel mutations leading to C6Q0 in an Irish family. Mol Immunol 2007; 44:2756.
46. Zhu Z, Atkinson TP, Hovanky KT, et al. High prevalence of complement component C6 deficiency among African-Americans in the south-eastern USA. Clin Exp Immunol 2000; 119:305.
47. Rameix-Welti MA, Régnier CH, Bienaimé F, et al. Hereditary complement C7 deficiency in nine families: subtotal C7 deficiency revisited. Eur J Immunol 2007; 37:1377.
48. Barroso S, Rieubland C, José álvarez A, et al. Molecular defects of the C7 gene in two patients with complement C7 deficiency. Immunology 2006; 118:257.
49. Chiang YC, Shyur SD, Huang LH, et al. Deficiency of the seventh component of complement in a Taiwanese boy. J Formos Med Assoc 2006; 105:770.
50. Pickering MC, Macor P, Fish J, et al. Complement C1q and C8beta deficiency in an individual with recurrent bacterial meningitis and adult-onset systemic lupus erythematosus-like illness. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:1588.
51. Kojima T, Horiuchi T, Nishizaka H, et al. Genetic basis of human complement C8 alpha-gamma deficiency. J Immunol 1998; 161:3762.
52. Tedesco F, Roncelli L, Petersen BH, et al. Two distinct abnormalities in patients with C8 alpha-gamma deficiency. Low level of C8 beta chain and presence of dysfunctional C8 alpha-gamma subunit. J Clin Invest 1990; 86:884.
53. Manian FA, Alame D. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 11-2015. A 28-year-old woman with headache, fever, and a rash. N Engl J Med 2015; 372:1454.
54. Audemard-Verger A, Descloux E, Ponard D, et al. Infections Revealing Complement Deficiency in Adults: A French Nationwide Study Enrolling 41 Patients. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e3548.
55. Nishizaka H, Horiuchi T, Zhu ZB, et al. Genetic bases of human complement C7 deficiency. J Immunol 1996; 157:4239.
56. Thomas AD, Orren A, Connaughton J, et al. Characterization of a large genomic deletion in four Irish families with C7 deficiency. Mol Immunol 2012; 50:57.
57. Barroso S, López-Trascasa M, Merino D, et al. C7 deficiency and meningococcal infection susceptibility in two spanish families. Scand J Immunol 2010; 72:38.
58. Kuijpers TW, Nguyen M, Hopman CT, et al. Complement factor 7 gene mutations in relation to meningococcal infection and clinical recurrence of meningococcal disease. Mol Immunol 2010; 47:671.
59. Späth PJ, Sjöholm AG, Fredrikson GN, et al. Properdin deficiency in a large Swiss family: identification of a stop codon in the properdin gene, and association of meningococcal disease with lack of the IgG2 allotype marker G2m(n). Clin Exp Immunol 1999; 118:278.
60. Bathum L, Hansen H, Teisner B, et al. Association between combined properdin and mannose-binding lectin deficiency and infection with Neisseria meningitidis. Mol Immunol 2006; 43:473.
61. Fijen CA, van den Bogaard R, Schipper M, et al. Properdin deficiency: molecular basis and disease association. Mol Immunol 1999; 36:863.
62. Fijen CA, Kuijper EJ, te Bulte MT, et al. Assessment of complement deficiency in patients with meningococcal disease in The Netherlands. Clin Infect Dis 1999; 28:98.
63. Sprong T, Roos D, Weemaes C, et al. Deficient alternative complement pathway activation due to factor D deficiency by 2 novel mutations in the complement factor D gene in a family with meningococcal infections. Blood 2006; 107:4865.
64. Schejbel L, Rosenfeldt V, Marquart H, et al. Properdin deficiency associated with recurrent otitis media and pneumonia, and identification of male carrier with Klinefelter syndrome. Clin Immunol 2009; 131:456.
65. Biesma DH, Hannema AJ, van Velzen-Blad H, et al. A family with complement factor D deficiency. J Clin Invest 2001; 108:233.
66. Slade C, Bosco J, Unglik G, et al. Deficiency in complement factor B. N Engl J Med 2013; 369:1667.
67. Sallenbach S, Thiel S, Aebi C, et al. Serum concentrations of lectin-pathway components in healthy neonates, children and adults: mannan-binding lectin (MBL), M-, L-, and H-ficolin, and MBL-associated serine protease-2 (MASP-2). Pediatr Allergy Immunol 2011; 22:424.
68. Endo Y, Matsushita M, Fujita T. The role of ficolins in the lectin pathway of innate immunity. Int J Biochem Cell Biol 2011; 43:705.
69. Selman L, Hansen S. Structure and function of collectin liver 1 (CL-L1) and collectin 11 (CL-11, CL-K1). Immunobiology 2012; 217:851.
70. Rooryck C, Diaz-Font A, Osborn DP, et al. Mutations in lectin complement pathway genes COLEC11 and MASP1 cause 3MC syndrome. Nat Genet 2011; 43:197.
71. Degn SE, Thiel S, Jensenius JC. New perspectives on mannan-binding lectin-mediated complement activation. Immunobiology 2007; 212:301.
72. Stengaard-Pedersen K, Thiel S, Gadjeva M, et al. Inherited deficiency of mannan-binding lectin-associated serine protease 2. N Engl J Med 2003; 349:554.
73. Schlapbach LJ, Aebi C, Otth M, et al. Deficiency of mannose-binding lectin-associated serine protease-2 associated with increased risk of fever and neutropenia in pediatric cancer patients. Pediatr Infect Dis J 2007; 26:989.
74. Munthe-Fog L, Hummelshøj T, Honoré C, et al. Immunodeficiency associated with FCN3 mutation and ficolin-3 deficiency. N Engl J Med 2009; 360:2637.
75. Michalski M, Świerzko AS, Pągowska-Klimek I, et al. Primary Ficolin-3 deficiency–Is it associated with increased susceptibility to infections? Immunobiology 2015; 220:711.
76. Walport MJ, Lachmann PJ. Erythrocyte complement receptor type 1, immune complexes, and the rheumatic diseases. Arthritis Rheum 1988; 31:153.
77. Jodele S, Licht C, Goebel J, et al. Abnormalities in the alternative pathway of complement in children with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2013; 122:2003.
78. Richards A, Kavanagh D, Atkinson JP. Inherited complement regulatory protein deficiency predisposes to human disease in acute injury and chronic inflammatory statesthe examples of vascular damage in atypical hemolytic uremic syndrome and debris accumulation in age-related macular degeneration. Adv Immunol 2007; 96:141.
79. Jokiranta TS, Zipfel PF, Fremeaux-Bacchi V, et al. Where next with atypical hemolytic uremic syndrome? Mol Immunol 2007; 44:3889.
80. Liszewski MK, Atkinson JP. Complement regulators in human disease: lessons from modern genetics. J Intern Med 2015; 277:294.
81. Avila Bernabeu AI, Cavero Escribano T, Cao Vilarino M. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: New Challenges in the Complement Blockage Era. Nephron 2020; 144:537.
82. Java A, Pozzi N, Love-Gregory LD, et al. A Multimodality Approach to Assessing Factor I Genetic Variants in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Kidney Int Rep 2019; 4:1007.
83. Fuchs A, Atkinson JP, Fremeaux-Bacchi V, Kemper C. CD46-induced human Treg enhance B-cell responses. Eur J Immunol 2009; 39:3097.
84. Wu X, Spitzer D, Mao D, et al. Membrane protein Crry maintains homeostasis of the complement system. J Immunol 2008; 181:2732.
85. van de Ven JP, Nilsson SC, Tan PL, et al. A functional variant in the CFI gene confers a high risk of age-related macular degeneration. Nat Genet 2013; 45:813.
86. Zhan X, Larson DE, Wang C, et al. Identification of a rare coding variant in complement 3 associated with age-related macular degeneration. Nat Genet 2013; 45:1375.
87. Helgason H, Sulem P, Duvvari MR, et al. A rare nonsynonymous sequence variant in C3 is associated with high risk of age-related macular degeneration. Nat Genet 2013; 45:1371.
88. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël LH, et al. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol 2010; 6:494.
89. Lesher AM, Song WC. Review: Complement and its regulatory proteins in kidney diseases. Nephrology (Carlton) 2010; 15:663.
90. Warwicker P, Goodship TH, Goodship JA. Three new polymorphisms in the human complement factor H gene and promoter region. Immunogenetics 1997; 46:437.
91. Haralambous E, Dolly SO, Hibberd ML, et al. Factor H, a regulator of complement activity, is a major determinant of meningococcal disease susceptibility in UK Caucasian patients. Scand J Infect Dis 2006; 38:764.
92. Fang CJ, Richards A, Liszewski MK, et al. Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. Br J Haematol 2008; 143:336.
93. Fang CJ, Fremeaux-Bacchi V, Liszewski MK, et al. Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome. Blood 2008; 111:624.
94. Crovetto F, Borsa N, Acaia B, et al. The genetics of the alternative pathway of complement in the pathogenesis of HELLP syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med 2012; 25:2322.
95. Vaught AJ, Braunstein EM, Jasem J, et al. Germline mutations in the alternative pathway of complement predispose to HELLP syndrome. JCI Insight 2018; 3.
96. Ozen A, Comrie WA, Ardy RC, et al. CD55 Deficiency, Early-Onset Protein-Losing Enteropathy, and Thrombosis. N Engl J Med 2017; 377:52.
97. Platonov AE, Vershinina IV, Kuijper EJ, et al. Long term effects of vaccination of patients deficient in a late complement component with a tetravalent meningococcal polysaccharide vaccine. Vaccine 2003; 21:4437.
98. Jönsson G, Lood C, Gullstrand B, et al. Vaccination against encapsulated bacteria in hereditary C2 deficiency results in antibody response and opsonization due to antibody-dependent complement activation. Clin Immunol 2012; 144:214.
99. Briere EC, Rubin L, Moro PL, et al. Prevention and control of haemophilus influenzae type b disease: recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2014; 63:1.
100. Fries LF, O'Shea JJ, Frank MM. Inherited deficiencies of complement and complement-related proteins. Clin Immunol Immunopathol 1986; 40:37.
101. Potter PC, Frasch CE, van der Sande WJ, et al. Prophylaxis against Neisseria meningitidis infections and antibody responses in patients with deficiency of the sixth component of complement. J Infect Dis 1990; 161:932.
102. Shears A, Steele C, Craig J, et al. Clinical Outcome and Underlying Genetic Cause of Functional Terminal Complement Pathway Deficiencies in a Multicenter UK Cohort. J Clin Immunol 2022; 42:665.
103. Staels F, Meersseman W, Stordeur P, et al. Terminal Complement Pathway Deficiency in an Adult Patient with Meningococcal Sepsis. Case Reports Immunol 2022; 2022:9057000.
104. Brodszki N, Frazer-Abel A, Grumach AS, et al. European Society for Immunodeficiencies (ESID) and European Reference Network on Rare Primary Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA) Complement Guideline: Deficiencies, Diagnosis, and Management. J Clin Immunol 2020; 40:576.
105. Mehta P, Norsworthy PJ, Hall AE, et al. SLE with C1q deficiency treated with fresh frozen plasma: a 10-year experience. Rheumatology (Oxford) 2010; 49:823.
106. Erlendsson K, Traustadóttir K, Freysdóttir J, et al. Reciprocal changes in complement activity and immune-complex levels during plasma infusion in a C2-deficient SLE patient. Lupus 1993; 2:161.
107. Letter regarding addition of boxed warning is available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2024/125166Orig1s446ltr.pdf (Accessed on February 20, 2024).
108. McNamara LA, Topaz N, Wang X, et al. High Risk for Invasive Meningococcal Disease Among Patients Receiving Eculizumab (Soliris) Despite Receipt of Meningococcal Vaccine. Am J Transplant 2017; 17:2481.
109. Nolfi-Donegan D, Konar M, Vianzon V, et al. Fatal Nongroupable Neisseria meningitidis Disease in Vaccinated Patient Receiving Eculizumab. Emerg Infect Dis 2018; 24.