Suy giảm miễn dịch dịch thể nguyên phát: Tổng quan

Đo nồng độ IgG, immunoglobulin A (ΙgA), và immunoglobulin M (ΙgM) trong huyết thanh – Các mức độ thu được phải được so sánh với các phạm vi tham chiếu bình thường đã điều chỉnh theo tuổi (bảng 1). Việc giải thích nồng độ ΙgG huyết thanh trong vài tháng đầu đời nên xem xét sự hiện diện hay vắng mặt của IgG từ mẹ.

Đánh giá sản xuất kháng thể chức năng – Nói chung, quá trình này bao gồm việc đánh giá nồng độ kháng thể đặc hiệu được tạo ra để đáp ứng với vắc xin protein và (ở trẻ em trên hai tuổi) vắc xin polysaccharide. (Xem “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch học”.)

Phân kiểu miễn dịch của tế bào B bằng tế bào dòng chảy – Sự vắng mặt của tế bào B hoặc các tập hợp con tế bào B nhất định, chẳng hạn như tế bào B vùng rìa hoặc tế bào B trí nhớ chuyển đổi, có thể giúp hỗ trợ sự hiện diện của suy giảm miễn dịch dịch thể nguyên phát tiềm ẩn. (Xem “Tế bào dòng chảy để chẩn đoán các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

Xét nghiệm di truyền – Hơn 45 khiếm khuyết di truyền đã được xác định là nguyên nhân gây suy giảm miễn dịch dịch thể nguyên phát 1. Việc xác định một khiếm khuyết phân tử gây bệnh có thể xác nhận sự hiện diện của suy giảm miễn dịch dịch thể nguyên phát. Các khuyến nghị cụ thể liên quan đến lựa chọn xét nghiệm vẫn nằm ngoài phạm vi thảo luận này (xem “Xét nghiệm di truyền ở bệnh nhân nghi ngờ suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc hội chứng tự viêm” và “Giải trình tự DNA thế hệ mới (NGS): Nguyên tắc và ứng dụng lâm sàng”), nhưng xét nghiệm rộng có thể cần thiết do tính không đồng nhất đáng kể của locus đối với một số kiểu hình suy giảm miễn dịch dịch thể nguyên phát (bảng 2).

Giảm sinh globulin thoáng qua ở trẻ sơ sinh (THI) – THI được định nghĩa cổ điển là sự trưởng thành sinh lý bị chậm trễ của quá trình sản xuất immunoglobulin, dẫn đến kéo dài “điểm thấp sinh lý” của tình trạng giảm globulin máu được quan sát thấy ở hầu hết trẻ sơ sinh bình thường từ ba đến sáu tháng tuổi (hình 1). Trẻ em bị THI có khả năng tạo ra các phản ứng kháng thể đặc hiệu bảo vệ. Mức immunoglobulin trở lại bình thường vào năm ba tuổi ở hầu hết trẻ em bị THI, mặc dù nồng độ immunoglobulin huyết thanh có thể vẫn giảm trong vài năm ở một số trẻ. (Xem “Giảm globulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh”.)

Thiếu hụt IgA chọn lọc – Thiếu hụt IgA chọn lọc, là khiếm khuyết miễn dịch phổ biến nhất ở người, được định nghĩa là sự hiện diện của mức IgA huyết thanh dưới 7 mg/dL với mức IgG và IgM bình thường ở những cá nhân từ bốn tuổi trở lên. 7,8. Phần lớn các cá nhân bị thiếu hụt IgA có triệu chứng lâm sàng không đáng kể. Thỉnh thoảng, các nhiễm trùng tái phát ở đường hô hấp hoặc đường tiêu hóa có thể xảy ra. (Xem “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán”.)

Thiếu hụt lớp ІgG cô lập – Thiếu hụt lớp IgG là một phát hiện xét nghiệm mà không nhất thiết tương đương với một rối loạn lâm sàng. Chẩn đoán thiếu hụt lớp IgG có ý nghĩa lâm sàng đòi hỏi bằng chứng về rối loạn chức năng kháng thể dưới dạng nhiễm trùng tái phát và phản ứng không đầy đủ với thử thách vắc xin. (Xem “Thiếu hụt lớp IgG”.)

Thiếu hụt tiểu lớp IgG kèm thiếu hụt IgA – Tình trạng này được đặc trưng bởi các nhiễm trùng vi khuẩn tái phát trong bối cảnh thiếu hụt tiểu lớp IgA và IgG. (Xem “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán”, phần ‘Bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát’ và “Thiếu hụt tiểu lớp IgG”, phần ‘Rối loạn liên quan’.)

Thiếu kháng thể đặc hiệu với mức immunoglobulin và tế bào B bình thường – Những cá nhân bị ảnh hưởng thường có mức huyết thanh IgG, IgA và IgM bình thường cùng với số lượng và tỷ lệ tế bào B bình thường, nhưng lại bị suy giảm đáp ứng kháng thể đối với các kháng nguyên đặc hiệu, chẳng hạn như vắc-xin. (Xem “Thiếu kháng thể đặc hiệu”.)

Thiếu immunoglobulin do các biến thể và mất đoạn vùng hằng số mu của chuỗi nặng immunoglobulin (IGHM) variants và deletions – Bệnh agammaglobulinemia này (MIM #601495) liên quan đến các biến thể di truyền tại 14q32 và hiếm gặp (bảng 2) 9-11. (Xem “Agammaglobulinemia”, phần về ‘Agammaglobulinemia thể lặn nhiễm sắc thể thường’.)

Thiếu chuỗi kappa – Tình trạng này liên quan đến các biến thể gây bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường trong gen hằng định kappa của immunoglobulin (IGKC) (MIM #614102) 12. Do đó, xảy ra tình trạng thiếu hụt các immunoglobulin mang chuỗi kappa. Mức độ liên quan lâm sàng của phát hiện này vẫn còn gây tranh cãi.

Thiếu hụt IgM chọn lọc – Sự thiếu hụt hiếm gặp này liên quan đến tính nhạy cảm tăng cao với các bệnh nhiễm phế cầu và các nhiễm trùng vi khuẩn nghiêm trọng khác. (Xem “Thiếu hụt IgM chọn lọc”.)

Hội chứng CARD11 GOF/BENTA – Các biến thể gây bệnh trội nhiễm sắc thể tự thể trong thành viên họ miền tuyển dụng caspase 11 (CARD11) gây ra biến thể tăng chức năng (GOF) dẫn đến hội chứng giãn nở tế bào B với trạng thái anergy của yếu tố nhân kappa B và tế bào T (BENTA) (MIM #616452) 13,14. Tình trạng bệnh này được đặc trưng bởi sự giãn nở đa dòng của tế bào B. Tuy nhiên, các phản ứng kháng thể đặc hiệu bị suy giảm, dẫn đến suy giảm miễn dịch thể dịch. Các biến thể gây bệnh mất chức năng (LOF) trong CARD11 gây ra suy giảm miễn dịch kết hợp và được thảo luận riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Các khiếm khuyết cụ thể”, phần về ‘thiếu hụt CARD11’.)

Thuốc men – Các loại thuốc chống co giật, chẳng hạn như phenytoin, carbamazepine, valproate, và zonisamide, là nguyên nhân đã được công nhận gây thiếu hụt IgA 15. Việc sử dụng các thuốc chống viêm (ví dụ: vàng, penicillamine, sulfasalazine, và hydroxychloroquine) có liên quan đến giảm globulin máu 16. Ngoài ra, nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, azathioprine, và 6-mercaptopurine, có thể gây giảm globulin máu. Corticosteroid có thể gây giảm globulin máu khi được sử dụng trong thời gian dài 16 (xem “Tác dụng của corticosteroid đối với hệ miễn dịch”). Cuối cùng, một số liệu pháp sinh học nhắm mục tiêu (ví dụ: rituximab và tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric anti-CD19) được thiết kế để gây tiêu hao tế bào B và có thể dẫn đến giảm globulin máu. (Xem “Suy giảm miễn dịch thứ phát do liệu pháp sinh học”.)

Mất mát – Mất mát phổi có thể xảy ra do có tràn dịch màng phổi chứa sữa hoặc tràn dịch màng phổi tiết do tắc nghẽn dòng bạch huyết hoặc áp lực nội ngực bị rối loạn. Mất mát đường tiêu hóa, do các bệnh ruột mất protein như giãn mạch bạch huyết ruột, phải được loại trừ. Hội chứng thận hư cũng có thể gây giảm globulin máu qua mất qua nước tiểu. Ngoài ra, mất protein có thể xảy ra với viêm da dị ứng nặng.

Suy dinh dưỡng – Tình trạng dinh dưỡng kém có thể là nguyên nhân phổ biến nhất gây suy giảm miễn dịch trên toàn thế giới, và suy dinh dưỡng nặng được biết là dẫn đến giảm sản xuất IgA tiết và giảm số lượng tế bào B 17,18. Chức năng miễn dịch trở lại bình thường khi cân bằng dinh dưỡng thích hợp được phục hồi.

Thiểu globulin máu do mất hoàn toàn tế bào B hoặc chức năng tế bào B – Nhóm này phù hợp với phân loại tiểu nhóm suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát của Hiệp hội Quốc tế về Miễn dịch học (IUIS) là “giảm nghiêm trọng tất cả các loại globulin huyết thanh với tế bào B giảm sâu hoặc vắng mặt, agammaglobulinemia” và bao gồm tất cả các chẩn đoán trong đó. Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch được chỉ định đầy đủ cho các khiếm khuyết này do sự giảm nghiêm trọng tất cả các loại globulin huyết thanh.

Giảm globulin máu kèm suy giảm sản xuất kháng thể đặc hiệu – Các phân loại tiểu nhóm suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát của IUIS là “giảm nghiêm trọng ít nhất hai loại globulin huyết thanh với số lượng tế bào B bình thường hoặc thấp, kiểu hình suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID)” và “giảm nghiêm trọng IgG và IgA huyết thanh với IgM bình thường/tăng và số lượng tế bào B bình thường, các phát hiện globulin biến đổi” thuộc định danh này. Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch cũng được khuyến nghị cho nhóm này vì bệnh nhân bị giảm nghiêm trọng ít nhất hai loại globulin huyết thanh trong CVID và trong IgG và IgA trong các khiếm khuyết tái tổ hợp chuyển lớp.

Mức globulin bình thường và tế bào B bình thường nhưng suy giảm sản xuất kháng thể đặc hiệu – Nhóm này thuộc phân loại tiểu nhóm suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát của IUIS là “thiếu hụt loại globulin, chuỗi nhẹ hoặc chức năng với số lượng tế bào B nhìn chung bình thường.” Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch không được khuyến nghị chung là phương pháp điều trị ban đầu cho các tình trạng này nhưng có thể được sử dụng nếu sự thiếu hụt kháng thể nghiêm trọng hơn. Thông thường hơn, bệnh nhân được điều trị bằng dự phòng kháng sinh 20-23. (Xem “Rối loạn bẩm sinh của miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý”, phần ‘Điều trị kháng khuẩn dự phòng’.)

Giảm globulin máu và đáp ứng kháng thể chất lượng bình thường – Giảm globulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh (THI) cũng thuộc phân loại tiểu nhóm suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát của IUIS là “thiếu hụt loại globulin, chuỗi nhẹ hoặc chức năng với số lượng tế bào B nhìn chung bình thường.” Liệu pháp thay thế globulin miễn dịch không được khuyến nghị chung cho các tình trạng trong nhóm này.

Mức IgG huyết thanh bình thường, đáp ứng kháng thể chất lượng bình thường và mức huyết thanh giảm của một hoặc nhiều tiểu loại IgG – Các khiếm khuyết tiểu loại IgG cũng thuộc phân loại tiểu nhóm suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát của IUIS là “thiếu hụt loại globulin, chuỗi nhẹ hoặc chức năng với số lượng tế bào B nhìn chung bình thường.” Hướng dẫn không khuyến nghị liệu pháp thay thế IgG cho các chẩn đoán này, nhưng hạn chế này vẫn còn gây tranh cãi.

Nhiễm trùng tái phát do cơ chế miễn dịch chưa rõ – Nhóm này không áp dụng cho các suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát, vì tất cả các suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát đều thuộc một trong năm nhóm khác.

Định nghĩa – Suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát (bảng 2) được công nhận là tình trạng thiếu kháng thể chủ yếu, được phân biệt riêng với các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (ІEΙ) khác, trong đó các bất thường về thể dịch chỉ đóng vai trò một phần trong biểu hiện bệnh. (Xem “Giới thiệu” ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Thiếu kháng thể điển hình biểu hiện bằng các nhiễm trùng tái phát đường mũi phổi do các mầm bệnh được bao bọc bằng polysaccharide, chẳng hạn như Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae. Tiêu chảy nhiễm trùng mạn tính và nhiễm trùng xâm lấn cũng có thể xảy ra. Độ tuổi điển hình khi xuất hiện là từ bốn đến chín tháng. (Xem “Biểu hiện của suy giảm miễn dịch thể dịch” ở trên.)

Đánh giá chẩn đoán – Những người nghi ngờ suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát nên được đánh giá bằng cách đo mức immunoglobulin huyết thanh, đánh giá phản ứng kháng thể với các kháng nguyên đặc hiệu, xác định kiểu hình tế bào B bằng lưu lượng kế, và (trong một số trường hợp) xét nghiệm di truyền. (Xem “Đánh giá suy giảm miễn dịch thể dịch” ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Để thiết lập chẩn đoán suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát, phải loại trừ các ІEΙ khác và các nguyên nhân thứ phát gây suy giảm miễn dịch thể dịch. (Xem “Chẩn đoán phân biệt” ở trên.)

Điều trị – Liệu pháp thay thế Globulin miễn dịch được chỉ định cho hầu hết các trường hợp suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát theo khuyến nghị của các hướng dẫn chuyên gia. (Xem “Điều trị” ở trên và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong rối loạn miễn dịch bẩm sinh”.)