Thiếu hụt IgM chọn lọc

Thiếu hụt immunoglobulin M chọn lọc (sIgMD) là một rối loạn miễn dịch hiếm gặp đã được báo cáo liên quan đến các nhiễm trùng nghiêm trọng, chẳng hạn như nhiễm khuẩn huyết. Tình trạng này được phân loại là lỗi bẩm sinh của miễn dịch (ΙEΙ) trong hệ thống Ủy ban Chuyên gia của Liên minh Quốc tế các Hội Miễn dịch học (IUIS) 1. sIgM lần đầu tiên được mô tả vào năm 1967 ở trẻ em mắc viêm màng não do méningococcus 2, mặc dù nó có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn. Tổng cộng, có ít hơn 300 trường hợp được báo cáo trong tài liệu, và do đó sự hiểu biết về tình trạng này là sơ bộ. Bài đánh giá chủ đề này thảo luận về sinh lý miễn dịch bình thường của IgM, các lý thuyết về bệnh sinh, và các đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và điều trị sIgMD. Các thảo luận chung hơn về thiếu hụt kháng thể được tìm thấy riêng. (Xem “Thiếu hụt miễn dịch thể dịch nguyên phát: Tổng quan”.)

sIgMD được đặc trưng bởi các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau:

Liên minh Quốc tế các Hội Miễn dịch học (IUIS) định nghĩa sIgMD là mức IgM thấp hoặc vắng mặt liên quan đến nhiễm trùng phế cầu và vi khuẩn khác, mà không đề cập đến các tiêu chí về tế bào T và immunoglobulin khác 1.

Phòng khám đăng ký của Hội Miễn dịch học Châu Âu (ESID) European Society for Immunodeficiencies (ESID) registry đã định nghĩa sIgMD nguyên phát là mức IgM huyết thanh giảm (lặp lại ≥2 độ lệch chuẩn [SD] dưới mức trung bình theo tuổi) với mức immunoglobulin A (IgA), immunoglobulin G (IgG) và các phân lớp IgG huyết thanh bình thường; đáp ứng tiêm chủng bình thường; không có khiếm khuyết tế bào T; và không có các yếu tố bên ngoài gây bệnh 3. Tuy nhiên, một số khía cạnh của định nghĩa này chưa rõ ràng 4. Cụ thể, vẫn chưa có sự đồng thuận về việc liệu các phân lớp IgG và đáp ứng tiêm chủng có phải bình thường để chẩn đoán hay không và liệu sự hiện diện của bất kỳ khiếm khuyết nào về số lượng hoặc chức năng tế bào T có loại trừ chẩn đoán hay không.

Do đó, các yếu tố khác trong định nghĩa của ESID bao gồm:

Năm lớp hoặc kiểu của immunoglobulin đóng góp vào miễn dịch dịch thể là IgG, IgM, IgA, immunoglobulin D (IgD), và immunoglobulin E (IgE). (Xem “Cấu trúc của immunoglobulin”.)

Lymphocyte B ngây thơ biểu hiện cả IgM và IgD, và đây là các kiểu immunoglobulin duy nhất được sản xuất bởi lymphocyte B trước khi tiếp xúc với kháng nguyên. IgM đơn phân tử gắn màng, phức hợp với các protein bổ sung, như Ig-alpha và Ig-beta, tạo thành thụ thể tế bào B đối với kháng nguyên. Lymphocyte B ngây thơ sử dụng nối RNA thông tin mang tính thay thế để tạo ra cả IgM và IgD. Các gen vùng hằng định mu và delta (C), lần lượt mã hóa cho chuỗi nặng M và D, là những gen gần nhất với trình tự VDJ được lắp ráp (hình 1).

Sau khi kháng nguyên gắn vào thụ thể lymphocyte B, tín hiệu được truyền qua các motif hoạt hóa dựa trên tyrosine thụ thể miễn dịch, dẫn đến kích hoạt các con đường nội bào, cuối cùng dẫn đến thay đổi trong biểu hiện gen của lymphocyte B. Khi có sự kích hoạt thích hợp (các đồng kích thích, cytokine, v.v.), lymphocyte B sắp xếp lại các gen hằng định chuỗi nặng immunoglobulin của chúng để chuyển từ IgM sang IgG, IgA, hoặc IgE (hình 2) 5,6. Sự sắp xếp lại gen immunoglobulin được trình bày chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Di truyền immunoglobulin”.)

IgM tiết tồn tại dưới dạng pentamer và có thời gian bán hủy khoảng 10 ngày (hình 3). Do cấu trúc pentamer, IgM được gọi là “macroglobulin.” IgM pentamer, có 10 vị trí gắn kháng nguyên, dễ dàng hình thành phức hợp kháng nguyên-kháng thể và có ái lực cao, mặc dù mỗi vị trí gắn riêng lẻ có ái lực tương đối thấp với kháng nguyên. Vì điều này, IgM là chất hoạt hóa cực mạnh của con đường bổ thể cổ điển. IgM không kích hoạt con đường bổ thể thay thế, cũng như không trải qua quá trình vận chuyển qua nhau thai. Phần lớn IgM nằm trong lòng mạch, và do đó, sIgM thường liên quan đến nhiễm trùng toàn thân và nhiễm khuẩn huyết.

Phần lớn kháng thể tự nhiên (tức là các immunoglobulin phản ứng với nhiều kháng nguyên nội sinh hoặc ngoại sinh mà không cần kích thích kháng nguyên trước) và tự kháng thể thuộc lớp IgM. Kháng thể tự nhiên là đa đặc hiệu và có ái lực thấp và dường như đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ tự kháng nguyên và làm sạch các tế bào chết (duy trì hoạt động), cân bằng nội môi, và bảo vệ chống lại vi khuẩn (đặc biệt là vi khuẩn có thành phần polysaccharide) 7-9. IgM có thể điều chỉnh sự lựa chọn các tập hợp lymphocyte B 10. (Xem “Tổng quan về hệ miễn dịch bẩm sinh”, phần ‘Cân bằng nội môi trong hệ miễn dịch bẩm sinh’.)

IgM là kháng thể đầu tiên được sản xuất trong phản ứng miễn dịch, và hầu hết phản ứng miễn dịch dịch thể nguyên phát được trung gian bởi IgM. Phản ứng IgM giảm dần khi các kiểu phụ khác được sản xuất. Các ví dụ về rối loạn cụ thể sử dụng phản ứng IgM trong chẩn đoán bao gồm isohemagglutinins (chủ yếu là IgM nhưng cũng có IgG), cold agglutinins, yếu tố dạng thấp, và kháng thể heterophile 11.

Nồng độ IgM bình thường trong huyết thanh của người lớn xấp xỉ 37 đến 286 mg/dL 12. Theo định nghĩa, phạm vi này bao gồm 95 phần trăm dân số, và 2,5 phần trăm sẽ nằm dưới phạm vi đó. Tuy nhiên, một số cá nhân này sẽ có mức độ thấp của các immunoglobulin khác ngoài IgM. Ước tính về tỷ lệ mắc cô lập mức IgM huyết thanh thấp phụ thuộc vào quần thể được khảo sát:

Hiệp hội Châu Âu về Thiếu miễn dịch (ESID) đã báo cáo về một nghiên cứu đa trung tâm về sIgMD, trong đó 15 trung tâm đã xác định 98 bệnh nhân 17. Bệnh nhân bị loại trừ trong ba trường hợp: nếu IgM huyết thanh chỉ được xác định một lần (n = 14), đã được chuẩn hóa (n = 8), hoặc nếu họ cũng có các bất thường miễn dịch khác (n = 15). Chỉ có 10 bệnh nhân hoàn toàn đáp ứng tiêu chí ESID cho sIgMD, và, hơn nữa, sử dụng giá trị tham chiếu phác đồ chẩn đoán ESID, chỉ có sáu bệnh nhân được xác định là mắc sIgMD “thực sự”. Người lớn có triệu chứng có mức IgM huyết thanh thấp hơn (trung bình 0,27 g/L, 95% CI 0,22-0,31) so với những người không có triệu chứng (trung bình 0,33 g/L, 95% CI 0,30-0,36).

Đã có một số ít trường hợp gia đình mắc sIgMD được báo cáo 18-21.

Bệnh nhân bị sIgMD có thể không có triệu chứng, hoặc có thể xuất hiện các bệnh nhiễm trùng lặp lại hoặc các tình trạng dị ứng, ác tính hoặc tự miễn liên quan 19,22-26. Các biểu hiện lâm sàng của tình trạng thiếu hụt IgM có triệu chứng đã được báo cáo trong các tài liệu đã xuất bản được tóm tắt trong bảng (bảng 1):

Các nhiễm trùng do virus được báo cáo ở bệnh nhân sIgMD bao gồm đậu mùa mắc phải nghề nghiệp, vaccinia không tiến triển toàn thân, molluscum contagiosum lan tỏa và epidermodysplasia verruciformis 35-39. Các báo cáo ca bệnh cho thấy một số bệnh nhân sIgMD cũng có thể nhạy cảm với histoplasmosis và nhiễm trùng mycobactere da lan tỏa (avium intracellulare) hoặc toàn thân (lao miliary), mặc dù, trong một báo cáo, cũng có sự hiện diện của khiếm khuyết tế bào T liên quan 40-42.

sIgMD liên quan đến mức IgA và IgG huyết thanh tăng cao đã được mô tả ở một bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan và bệnh gan tự miễn kèm xơ gan 50. Mối quan hệ giữa thiếu hụt ІgM và ác tính gan vẫn chưa rõ ràng.

Nhiều rối loạn suy giảm miễn dịch cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ác tính. Điều này có thể là do rối loạn điều tiết giám sát miễn dịch, nhiễm virus gây biến đổi, hoặc các cơ chế khác chưa được xác định rõ.

Các rối loạn liên quan bao gồm bệnh Sjögren, scleroderma, lupus ban đỏ hệ thống 28,51-53, viêm tuyến giáp Hashimoto 54, ITP 31, viêm cầu thận lupus tự miễn 55, viêm gan tự miễn 56, và bệnh Still khởi phát ở người lớn 57. Các tình trạng khác đã được liên kết bao gồm bệnh Addison, bệnh huyết học (thiếu máu tán huyết và giảm tiểu cầu), tự miễn thần kinh cơ (như nhược cơ và viêm đa cơ), và bệnh bạch biến 58. Trong một đánh giá tài liệu, 14 phần trăm cá nhân mắc sIgMD ban đầu được chẩn đoán mắc các bệnh tự miễn 16. Trong loạt 36 bệnh nhân mắc sIgMD được theo dõi tại phòng khám dị ứng/miễn dịch ngoại trú, 13 phần trăm có nồng độ kháng thể kháng nhân thấp với ý nghĩa lâm sàng không chắc chắn 16. Liệu điều này có dự đoán sự phát triển trong tương lai của các rối loạn tự miễn hay không vẫn chưa được biết.

Tỷ lệ cao mắc sốc phản vệ vô căn và phù mạch vô căn đã được ghi nhận trong loạt 36 bệnh nhân ngoại trú được thu thập từ một phòng khám dị ứng/miễn dịch 16. Đây là một mối liên hệ mới được đề xuất mà chưa được quan sát thấy trong các trường hợp báo cáo trước đó.

Thiếu hụt IgM cũng có thể được tìm thấy trong bệnh Celiac, mặc dù nó có thể là thứ phát do kém hấp thu ruột trong bối cảnh này vì mức IgM đôi khi tăng lên với chế độ ăn không chứa gluten 16,64-68.

Thiếu hụt kháng thể IgM cô lập đã được liên kết với nhiễm trùng vi khuẩn nghiêm trọng và các biến chứng khác đã được liệt kê trước đó, mặc dù khó có khả năng nồng độ IgM huyết thanh thấp hoặc vắng mặt tự nó dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng. Thay vào đó, sIgMD có thể là biểu hiện của rối loạn điều hòa miễn dịch, và chức năng rối loạn miễn dịch liên quan (như đáp ứng kháng thể kém hoặc các khiếm khuyết khác được mô tả dưới đây) là nguyên nhân gây ra các trường hợp nhiễm trùng tăng lên.

Sinh lý bệnh của sIgMD chưa rõ ràng, mặc dù một số cơ chế đã được đề xuất, bao gồm khiếm khuyết tế bào B, hỗ trợ tế bào T rối loạn, và có thể là khiếm khuyết nhiễm sắc thể. Có khả năng có nhiều cơ chế có thể dẫn đến nồng độ IgM huyết thanh thấp cô lập:

sIgMD thường được xác định khi đánh giá bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát hoặc nghiêm trọng. Đây là một chẩn đoán loại trừ, và các tiêu chí chẩn đoán chính thức chưa được thiết lập. Đánh giá chẩn đoán tối thiểu cần thiết cho chẩn đoán bao gồm việc chứng minh sự thiếu hụt cô lập của serum ІgM và không có bất kỳ tình trạng suy giảm miễn dịch nào khác có thể phân loại hoặc nguyên nhân thứ phát gây giảm ΙgM. Các phát hiện xét nghiệm đặc trưng được mô tả trong bảng và thảo luận trong phần này (bảng 3). Tiền sử lâm sàng nên được khám xét để tìm kiếm sự hiện diện của các tình trạng liên quan, vì chúng cuối cùng có thể giải thích mức IgM thấp. (Xem ‘Các tình trạng liên quan’ ở trên.)

Các nghiên cứu trên bình thường hoặc chỉ hơi bất thường ở bệnh nhân mắc sIgMD, như được thể hiện trong bảng (bảng 3). Lưu ý rằng vẫn chưa có sự đồng thuận về tầm quan trọng của một số đặc điểm xét nghiệm (ví dụ: đáp ứng vắc xin, số lượng và chức năng tế bào T, và các phân lớp IgG). (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Nếu nồng độ thấp đối với uốn ván/bạch hầu hoặc phế cầu và bệnh nhân chưa được tiêm chủng trong ba đến năm năm qua, thì nên tiêm một liều vắc-xin phù hợp với lứa tuổi và lặp lại nồng độ sau một tháng. Việc diễn giải phản ứng miễn dịch của bệnh nhân với việc tiêm chủng được xem xét riêng. (Xem “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch học”.)

Các đáp ứng vắc-xin đối với kháng nguyên protein và polysaccharide chưa được nghiên cứu có hệ thống ở bệnh nhân sIgMD. Các báo cáo ca bệnh và loạt nghiên cứu nhỏ cho thấy chúng có thể bình thường hoặc bị suy giảm 27,79. Các đáp ứng IgG giảm đối với bạch hầu-uốn ván đã được báo cáo ở hai trong sáu bệnh nhân sIgMD trong một loạt nghiên cứu, mặc dù mức IgG toàn phần bình thường 67. Các đáp ứng suy giảm đối với vắc-xin phế cầu đa polysaccharide đã được báo cáo ở năm trong tám bệnh nhân trong một loạt nghiên cứu khác 29.

Tương tự, các hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), liên quan đến cả khiếm khuyết tế bào và dịch thể, cũng có thể biểu hiện tình trạng giảm gamma globulin ΙgM 80. Trong tất cả các tình trạng này, thiếu ΙgM đi kèm với mức độ bất thường của các lớp immunoglobulin khác hoặc giảm số lượng tế bào T. (Xem “Suy giảm miễn dịch kết hợp: Tổng quan” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

Bệnh nhân mắc sIgMD và nhiễm trùng tái phát được quản lý tương tự như những người có các khiếm khuyết miễn dịch dịch thể khác, mặc dù chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của các can thiệp này đặc biệt ở bệnh nhân sIgMD. Phương pháp quản lý của chúng tôi được mô tả ở đây.

Ở một số trẻ sơ sinh, sIgMD có thể thoáng qua 83. Trong một loạt 48 trẻ em, 16 trẻ được theo dõi trung bình trong bốn năm, và 87 phần trăm tiếp tục có mức ΙgM thấp, trong khi hai trẻ cũng bị thiếu IgA 26. Sự dai dẳng của tình trạng thiếu hụt theo thời gian đã được ghi nhận với khả năng tiến triển thành các tình trạng thiếu hụt khác hoặc bệnh thiếu hụt globulin toàn bộ 26. Ngoài ra, có thông tin không đủ để đưa ra các khái quát hóa về tiên lượng của bệnh nhân sIgMD vì số lượng bệnh nhân còn ít và thiếu các nghiên cứu tiền cứu.

Thông tin chung cho bệnh nhân mắc các rối loạn miễn dịch bẩm sinh có sẵn từ nhiều nguồn:

1. Bousfiha A, Moundir A, Tangye SG, et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2022; 42:1508.
2. Hobbs JR, Milner RD, Watt PJ. Gamma-M deficiency predisposing to meningococcal septicaemia. Br Med J 1967; 4:583.
3. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:1763.
4. Gupta S, Gupta A. Defining Primary Selective IgM Deficiency. J Clin Immunol 2019; 39:350.
5. Stavnezer J, Amemiya CT. Evolution of isotype switching. Semin Immunol 2004; 16:257.
6. Diamant E, Melamed D. Class switch recombination in B lymphopoiesis: a potential pathway for B cell autoimmunity. Autoimmun Rev 2004; 3:464.
7. Manson JJ, Mauri C, Ehrenstein MR. Natural serum IgM maintains immunological homeostasis and prevents autoimmunity. Springer Semin Immunopathol 2005; 26:425.
8. Ehrenstein MR, Cook HT, Neuberger MS. Deficiency in serum immunoglobulin (Ig)M predisposes to development of IgG autoantibodies. J Exp Med 2000; 191:1253.
9. Quartier P, Potter PK, Ehrenstein MR, et al. Predominant role of IgM-dependent activation of the classical pathway in the clearance of dying cells by murine bone marrow-derived macrophages in vitro. Eur J Immunol 2005; 35:252.
10. Baker N, Ehrenstein MR. Cutting edge: selection of B lymphocyte subsets is regulated by natural IgM. J Immunol 2002; 169:6686.
11. GILBERT C, HONG R. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE IMMUNOGLOBULIN DEFICIENCY. Am J Med 1964; 37:602.
12. Gonzalez-Quintela A, Alende R, Gude F, et al. Serum levels of immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) in a general adult population and their relationship with alcohol consumption, smoking and common metabolic abnormalities. Clin Exp Immunol 2008; 151:42.
13. Cassidy JT, Nordby GL. Human serum immunoglobulin concentrations: prevalence of immunoglobulin deficiencies. J Allergy Clin Immunol 1975; 55:35.
14. Inoue T, Okumura Y, Shirama M, et al. Selective partial IgM deficiency: functional assessment of T and B lymphocytes in vitro. J Clin Immunol 1986; 6:130.
15. Hobbs JR. IgM deficiency. Birth Defects Orig Artic Ser 1975; 11:112.
16. Goldstein MF, Goldstein AL, Dunsky EH, et al. Selective IgM immunodeficiency: retrospective analysis of 36 adult patients with review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:717.
17. Janssen LMA, van Hout RWNM, de Vries E, SIMcal Consortium. Challenges in investigating patients with isolated decreased serum IgM: The SIMcal study. Scand J Immunol 2019; 89:e12763.
18. Yocum MW, Strong DM, Chusid MJ, Lakin JD. Selective immunoglobulin M (IgM) deficiency in two immunodeficient adults with recurrent staphylococcal pyoderma. Am J Med 1976; 60:486.
19. Faulk WP, Kiyasu WS, Cooper MD, Fudenberg HH. Deficiency of IgM. Pediatrics 1971; 47:399.
20. Jones DM, Tobin BM, Butterworth A. Three cases of meningococcal infection in a family, associated with a deficient immune response. Arch Dis Child 1973; 48:742.
21. Silver HK, Shuster J, Gold P, Freedman SO. Leukopenia, leukoagglutinins, and low IgM in a family with severe febrile illnesses. Clin Immunol Immunopathol 1973; 1:220.
22. Caka C, Cimen O, Kahyaoğlu P, et al. Selective IgM deficiency: Follow-up and outcome. Pediatr Allergy Immunol 2021; 32:1327.
23. Singh N, Mott SL, Sutamtewagul G, et al. Prevalence and the impact of hypogammaglobulinemia in newly diagnosed chronic lymphocytic lymphoma patients. EJHaem 2020; 1:537.
24. Thong YH, Maxwell GM. Primary selective deficiency of immunoglobulin M. Aust N Z J Med 1978; 8:436.
25. Kowalczyk D, Szaflarska A. [Primary selective IgM deficiency–forgotten primary immunodeficiency?]. Przegl Lek 2013; 70:1056.
26. Castagnoli R, Taietti I, Votto M, et al. Clinical and immunological phenotypes of selective IgM deficiency in children: Results from a multicenter study. Pediatr Allergy Immunol 2023; 34:e14015.
27. Hong R, Gupta S. Selective immunoglobulin M deficiency in an adult with Streptococcus pneumoniae sepsis and invasive aspergillosis. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18:214.
28. Ni J, Zhang J, Chen Q, et al. The epidemiology and clinical features of selective immunoglobulin M deficiency: A single-center study in China. J Clin Lab Anal 2020; 34:e23289.
29. Yel L, Ramanuja S, Gupta S. Clinical and immunological features in IgM deficiency. Int Arch Allergy Immunol 2009; 150:291.
30. Phuphuakrat A, Ngamjanyaporn P, Nantiruj K, et al. Selective IgM deficiency in an adult presenting with Streptococcus pneumoniae septic arthritis. J Microbiol Immunol Infect 2016; 49:150.
31. Sugita K, Eguchi M. Chronic idiopathic thrombocytic purpura in a young male patient with isolated IgM deficiency. Int J Hematol 2001; 73:532.
32. Kiratli HK, Akar Y. Multiple recurrent hordeola associated with selective IgM deficiency. J AAPOS 2001; 5:60.
33. Raziuddin S, Bilal N, Benjamin B. Transient T-cell abnormality in a selective IgM-immunodeficient patient with Brucella infection. Clin Immunol Immunopathol 1988; 46:360.
34. Belgemen T, Suskan E, Dogu F, Ikinciogullari A. Selective immunoglobulin M deficiency presenting with recurrent impetigo: a case report and review of the literature. Int Arch Allergy Immunol 2009; 149:283.
35. Brilliant LB, Nakano JH, Kitamura T, et al. Occupationally-acquired smallpox in an IgM-deficient health worker. Bull World Health Organ 1981; 59:99.
36. Chandra RK, Kaveramma B, Soothill JF. Generalised non-progressive vaccinia associated with IgM deficiency. Lancet 1969; 1:687.
37. Mayumi M, Yamaoka K, Tsutsui T, et al. Selective immunoglobulin M deficiency associated with disseminated molluscum contagiosum. Eur J Pediatr 1986; 145:99.
38. Iraji F, Faghihi G. Epidermodysplasia verruciformis: association with isolated IgM deficiency and response to treatment with acitretin. Clin Exp Dermatol 2000; 25:41.
39. Gul U, Soylu S, Yavuzer R. Epidermodysplasia verruciformis associated with isolated IgM deficiency. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007; 73:420.
40. Preneta A, Nada KM, Raja A, Kasubhai M. Chronic Pulmonary Histoplasmosis Identified in a Young Patient with Selective Immunoglobulin M Deficiency. Case Rep Infect Dis 2018; 2018:8740204.
41. Hassanein HA, Elbadry MI. Selective immunoglobulin M deficiency in an adult with miliary tuberculosis: A clinically interesting coexistence. A case report and review of the literature. Int J Mycobacteriol 2016; 5:106.
42. Gharib A, Louis AG, Agrawal S, Gupta S. Syndrome of selective IgM deficiency with severe T cell deficiency associated with disseminated cutaneous mycobacterium avium intracellulaire infection. Am J Clin Exp Immunol 2015; 4:15.
43. Narsai T, Su H, Braxton D, Gupta S. Collagenous Gastritis in Primary Selective IgM Deficiency: Transition to EBV+ Gastric Adenocarcinoma. Case Reports Immunol 2021; 2021:5574944.
44. Vogelzang NJ, Corwin H, Finlay JL, et al. Clear cell sarcoma and selective IgM deficiency: a case report. Cancer 1982; 49:234.
45. Kondo N, Ozawa T, Kato Y, et al. Reduced secreted mu mRNA synthesis in selective IgM deficiency of Bloom's syndrome. Clin Exp Immunol 1992; 88:35.
46. Takenaka T, Nakamine H, Nishihara T, et al. Prolymphocytic leukemia with IgM hypogammaglobulinemia. Am J Clin Pathol 1983; 80:237.
47. Ozawa T, Kondo N, Motoyoshi F, et al. Preferential damage to IgM production by ultraviolet B in the cells of patients with Bloom's syndrome. Scand J Immunol 1993; 38:225.
48. Saini S, Dettore AJ, Bhambhani KJ, et al. Selective IgM deficiency in CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorder. J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33:e156.
49. Karakantza M, Mouzaki A, Theodoropoulou M, et al. Th1 and Th2 cytokines in a patient with Evans' syndrome and profound lymphopenia. Br J Haematol 2000; 110:968.
50. Arahata M, Tajiri K, Nomoto K, et al. A novel type of selective immunoglobulin m deficiency in a patient with autoimmune liver cirrhosis with recurrent hepatocellular carcinoma: a case report and review of the literature. Int Arch Allergy Immunol 2013; 161:91.
51. Shimamura Y, Maeda T, Abe K, et al. Selective immunoglobulin M deficiency complicated by systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: a case report and review of literature. CEN Case Rep 2021; 10:435.
52. Saiki O, Saeki Y, Tanaka T, et al. Development of selective IgM deficiency in systemic lupus erythematosus patients with disease of long duration. Arthritis Rheum 1987; 30:1289.
53. Takeuchi T, Nakagawa T, Maeda Y, et al. Functional defect of B lymphocytes in a patient with selective IgM deficiency associated with systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2001; 34:115.
54. Kimura S, Tanigawa M, Nakahashi Y, et al. Selective IgM deficiency in a patient with Hashimoto's disease. Intern Med 1993; 32:302.
55. Antar M, Lamarche J, Peguero A, et al. A case of selective immunoglobulin M deficiency and autoimmune glomerulonephritis. Clin Exp Nephrol 2008; 12:300.
56. Sano A, Inoue J, Kakazu E, et al. Acute-onset Autoimmune Hepatitis in a Patient with Selective Immunoglobulin M Deficiency. Intern Med 2019; 58:2185.
57. Oh J, McGarry D, Peppers B, Hostoffer R. Selective IgM deficiency associated with adult-onset Still disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 120:444.
58. Taietti I, Votto M, De Filippo M, et al. Selective IgM Deficiency: Evidence, Controversies, and Gaps. Diagnostics (Basel) 2023; 13.
59. Morita M, Saibara T, Nakazawa Y, et al. [A case of Crohn's disease associated with selective IgM deficiency]. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1984; 81:1070.
60. Popa V, Colby TV, Reich SB. Pulmonary interstitial disease in Ig deficiency. Chest 2002; 122:1594.
61. Bedu-Addo G, Sheldon J, Bates I. Massive splenomegaly in tropical West Africa. Postgrad Med J 2000; 76:107.
62. Fallon KE. Inability to train, recurrent infection, and selective IgM deficiency. Clin J Sport Med 2004; 14:357.
63. Makay B, Unsal E, Anal O, et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis in a patient with selective immunoglobulin M deficiency. Rheumatol Int 2009; 29:811.
64. Giorgio F, Principi M, Losurdo G, et al. Seronegative Celiac Disease and Immunoglobulin Deficiency: Where to Look in the Submerged Iceberg? Nutrients 2015; 7:7486.
65. Montenegro L, Piscitelli D, Giorgio F, et al. Reversal of IgM deficiency following a gluten-free diet in seronegative celiac disease. World J Gastroenterol 2014; 20:17686.
66. Ross IN, Thompson RA. Severe selective IgM deficiency. J Clin Pathol 1976; 29:773.
67. Guill MF, Brown DA, Ochs HD, et al. IgM deficiency: clinical spectrum and immunologic assessment. Ann Allergy 1989; 62:547.
68. Hobbs JR. Immunoflobulins and malabsorption. Proc R Soc Med 1969; 62:982.
69. Ohno T, Inaba M, Kuribayashi K, et al. Selective IgM deficiency in adults: phenotypically and functionally altered profiles of peripheral blood lymphocytes. Clin Exp Immunol 1987; 68:630.
70. Yamasaki T. Selective IgM deficiency: functional assessment of peripheral blood lymphocytes in vitro. Intern Med 1992; 31:866.
71. Boes M, Schmidt T, Linkemann K, et al. Accelerated development of IgG autoantibodies and autoimmune disease in the absence of secreted IgM. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:1184.
72. Cipe FE, Doğu F, Güloğlu D, et al. B-cell subsets in patients with transient hypogammaglobulinemia of infancy, partial IgA deficiency, and selective IgM deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; 23:94.
73. Moffitt JE, Guill MF, Wray BB, et al. Effect of interleukin-2 and mitogen on in vitro immunoglobulin production by peripheral blood lymphocytes from patients with selective IgM deficiency. Ann Allergy 1988; 61:424.
74. De la Concha EG, Garcia-Rodriguez MC, Zabay JM, et al. Functional assessment of T and B lymphocytes in patients with selective IgM deficiency. Clin Exp Immunol 1982; 49:670.
75. Al-Herz W, McGeady SJ, Gripp KW. 22q11.2 deletion syndrome and selective IgM deficiency: an association of a common chromosomal abnormality with a rare immunodeficiency. Am J Med Genet A 2004; 127A:99.
76. Kung SJ, Gripp KW, Stephan MJ, et al. Selective IgM deficiency and 22q11.2 deletion syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99:87.
77. Phuong LK, Cheung A, Agrawal R, et al. Inborn Errors of Immunity in Children With Invasive Pneumococcal Disease: A Multicenter Prospective Study. Pediatr Infect Dis J 2023; 42:908.
78. Louis AG, Agrawal S, Gupta S. Analysis of subsets of B cells, Breg, CD4Treg and CD8Treg cells in adult patients with primary selective IgM deficiency. Am J Clin Exp Immunol 2016; 5:21.
79. Goldstein MF, Goldstein AL, Dunsky EH, et al. Pediatric selective IgM immunodeficiency. Clin Dev Immunol 2008; 2008:624850.
80. Fischer A. Human primary immunodeficiency diseases: a perspective. Nat Immunol 2004; 5:23.
81. Lozano R, Marin R, Santacruz MJ, Pascual A. Selective Immunoglobulin M Deficiency Among Clozapine-Treated Patients: A Nested Case-Control Study. Prim Care Companion CNS Disord 2015; 17.
82. Goldstein MF, Hilditch GJ, Dvorin DJ, Belecanech GA. Immunoglobulin replacement for selective IgM immunodeficiency, bronchiectasis, and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2016; 116:172.
83. Ozen A, Baris S, Karakoc-Aydiner E, et al. Outcome of hypogammaglobulinemia in children: immunoglobulin levels as predictors. Clin Immunol 2010; 137:374.