Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học và chẩn đoán suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến ở người lớn

Suy giảm miễn dịch biến thể phổ biến (CVID) là một lỗi bẩm sinh của hệ miễn dịch (còn gọi là suy giảm miễn dịch nguyên phát), đặc trưng bởi sự suy giảm biệt hóa tế bào B với việc sản xuất immunoglobulin bị khiếm khuyết. Đây là dạng thiếu hụt kháng thể đáng kể phổ biến nhất, ảnh hưởng đến cả trẻ em và người lớn. “Biến thể” đề cập đến các biểu hiện lâm sàng không đồng nhất của rối loạn này, bao gồm nhiễm trùng tái phát, bệnh phổi mạn tính, rối loạn tự miễn, bệnh tiêu hóa và tăng tính nhạy cảm với u lympho.

Các biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học, đánh giá và chẩn đoán CVID sẽ được thảo luận tại đây, tập trung vào việc thể hiện ở bệnh nhân trưởng thành. Các vấn đề đặc biệt liên quan đến trẻ em được xem xét riêng. Sinh bệnh học và điều trị cũng được trình bày riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch biến thể phổ biến ở trẻ em” và “Sinh bệnh học của suy giảm miễn dịch biến thể phổ biến” và “Điều trị và tiên lượng của suy giảm miễn dịch biến thể phổ biến”.)

CVID (MIM# 240500) không phải là một bệnh đơn lẻ mà là một tập hợp các hội chứng giảm globulin máu (hypogammaglobulinemia) bắt nguồn từ nhiều khiếm khuyết di truyền. Trong khoảng 25 phần trăm trường hợp, các khiếm khuyết phân tử cụ thể đã được xác định, mặc dù, trong phần lớn các trường hợp, nguyên nhân vẫn chưa rõ. CVID được xác định bằng các tiêu chí xét nghiệm sau 1,2:

Các yếu tố nguyên nhân và di truyền cơ bản gây ra CVID được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Sinh lý bệnh của suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”.)

CVID được ước tính ảnh hưởng đến tới 1 trên 25.000 người 3-5. Có bằng chứng cho thấy tỷ lệ mắc cao hơn ở những cá nhân có nguồn gốc Bắc Âu 3,5,6. Các sổ đăng ký và cơ sở dữ liệu dựa trên internet về các bệnh nhân mắc các rối loạn miễn dịch bẩm sinh đã được thiết lập bởi Quỹ Thiếu hụt Miễn dịch ở Hoa Kỳ (USIDNET) và Hiệp hội Châu Âu về Thiếu miễn dịch (ESID); trong cả hai trường hợp, CVID là chẩn đoán phổ biến nhất, ảnh hưởng đến hơn 20 phần trăm bệnh nhân đã đăng ký 5,7,8.

CVID đôi khi được chẩn đoán khi còn nhỏ nhưng thường là sau tuổi dậy thì. Trong một phân tích dữ liệu CVID từ sổ đăng ký ESID được thu thập trong khoảng thời gian từ năm 2004 đến năm 2012, 34 phần trăm bệnh nhân được chẩn đoán trước 10 tuổi 5. Trong các nghiên cứu từ các trung tâm Hoa Kỳ, khoảng 20 phần trăm bệnh nhân được chẩn đoán trước 20 tuổi. Phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán trong độ tuổi từ 20 đến 45 9,10.

Các biểu hiện lâm sàng của CVID ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan, và bệnh nhân thường được nhiều chuyên gia đánh giá khi họ được chẩn đoán. Có lẽ một phần vì lý do này, việc nhận biết bệnh này bị chậm trễ là phổ biến. Trong nghiên cứu trên, có mức trung bình từ năm đến bảy năm giữa khi khởi phát triệu chứng và chẩn đoán 5,6,9. Dữ liệu gần đây hơn báo cáo độ trễ chẩn đoán trung vị là 4,1 năm 5.

Ngoài các nhiễm trùng tái phát, khoảng một nửa số bệnh nhân CVID còn có bằng chứng rối loạn điều hòa miễn dịch dẫn đến tự miễn dịch, nhiều loại rối loạn viêm, và/hoặc bệnh ác tính. Do đó, CVID có thể biểu hiện các rối loạn trong mỗi loại này. Bệnh nhân có thể mắc bệnh phổi mạn tính, rối loạn tiêu hóa và gan, thâm nhiễm hạt ở nhiều cơ quan, tăng sản lympho, to lách, hoặc ác tính 3,4,9-13.

Trong số 902 bệnh nhân trong cơ sở dữ liệu của Hiệp hội Rối loạn Miễn dịch Châu Âu (ESID) có dữ liệu, các rối loạn được báo cáo phổ biến nhất là viêm phổi, tự miễn dịch, to lách và giãn phế quản (tương ứng 32, 29, 26 và 23 phần trăm) 5.

Trong một loạt 473 bệnh nhân từ một trung tâm, các rối loạn sau đã được chẩn đoán trong suốt 40 năm 10:

Giardiasis mạn tính gây tiêu chảy kháng trị, kém hấp thu, và/hoặc sụt cân đã được báo cáo ở bệnh nhân HIV 5,23,24. Các nhiễm trùng khác gây tiêu chảy mạn tính bao gồm cytomegalovirus hoặc, hiếm hơn, Cryptosporidium hoặc norovirus 9,23-26. Tuy nhiên, nhiều triệu chứng đường tiêu hóa không thể quy cho nguyên nhân nhiễm trùng. (Xem ‘Bệnh đường tiêu hóa’ bên dưới.)

Khoảng một phần ba bệnh nhân mắc bệnh phổi mạn tính tại thời điểm chẩn đoán. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 224 bệnh nhân, 34 phần trăm mắc bệnh phổi mạn tính tại thời điểm chẩn đoán, con số này tăng lên 46 phần trăm trong thời gian theo dõi trung bình 11 năm 17. Trong một loạt nghiên cứu lớn khác gồm 248 bệnh nhân, 27 phần trăm mắc bệnh giãn phế quản hoặc bệnh phổi hạn chế hoặc tắc nghẽn 9.

Các biểu hiện hô hấp của AIDS tuân theo hai cơ chế chính: tổn thương do nhiễm trùng cấp tính hoặc tái phát và tổn thương do các quá trình trung gian miễn dịch chưa được hiểu rõ. Vì lý do này, có hai loại bệnh phổi mạn tính, giãn phế quản và bệnh phổi kẽ (ILD), được phân biệt tốt nhất bằng chụp cắt lớp vi tính ngực (CT). Trong các nghiên cứu hồi cứu, chúng có thể liên quan đến các kiểu hình miễn dịch khác nhau. Giãn phế quản thường được tìm thấy ở đối tượng lớn tuổi hơn (vì điều này có thể phản ánh tổn thương lâu dài hơn) và ILD ở đối tượng trẻ hơn, những người thường có tiền sử giảm tế bào máu tự miễn, tăng mức IgM huyết thanh và giảm số lượng tế bào T CD3 34-37. Về tỷ lệ mắc, giãn phế quản được tìm thấy ở 54 phần trăm nhóm bệnh nhân AIDS lớn trong một nghiên cứu 17; một nghiên cứu tiếp theo cho thấy nó có mặt ở 61 phần trăm 38.

Các vấn đề liên quan đến bệnh phổi ở bệnh nhân mắc lỗi bẩm sinh về miễn dịch được xem xét riêng. (Xem “Biến chứng phổi của suy giảm miễn dịch nguyên phát”.)

Khi tìm thấy granuloma trong mô, các bác sĩ lâm sàng có thể chẩn đoán đây là “sarcoid,” nhưng quan điểm hiện tại là khiếm khuyết miễn dịch là nguyên nhân cơ bản gây ra những thay đổi mô này; cũng có những khác biệt đáng kể giữa “sarcoidosis” và bệnh dạng hạt có thể đi kèm với CVID. Ví dụ, những điều này thường bao gồm tăng globulin máu trong sarcoidosis. Một số bệnh nhân có thể tăng nồng độ enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE) khác nhau, nhưng điều này không mang tính chẩn đoán 40,49,52, vì chúng cũng được tìm thấy ở các đối tượng suy giảm miễn dịch khác không có tiền sử granuloma, cũng như khoảng 75 phần trăm bệnh nhân sarcoidosis. Một loạt nghiên cứu đã tìm thấy 8 trường hợp CVID trong số 80 bệnh nhân sarcoidosis, với 22 trường hợp khác được báo cáo trong tài liệu 52. Do đó, bệnh nhân có sarcoidosis rõ ràng, bị giảm globulin máu và bị nhiễm trùng tái phát nên được đánh giá về CVID 53.

Cơ chế bệnh sinh của granuloma không hoại tử trong CVID chưa được biết đến. Một đa hình (polymorphism) yếu tố hoại tử khối u (TNF) bất thường đã được tìm thấy với số lượng tăng lên, nhưng tác động lên nồng độ TNF huyết thanh chưa được kiểm tra 54. Một phản ứng tế bào T CD8+ bất thường với cytomegalovirus cũng đã được phát hiện ở bệnh nhân CVID và bệnh viêm 55.

Các biểu hiện tiêu hóa của các lỗi bẩm sinh về miễn dịch được xem xét riêng. (Xem “Biểu hiện tiêu hóa trong các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

Các rối loạn cụ thể được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán u lympho đường tiêu hóa nguyên phát”, phần ‘Các tình trạng tiền gây’ và “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng bệnh Crohn ở người lớn” và “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng viêm loét đại tràng ở người lớn” và “Dịch tễ học, bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng của bệnh celiac ở người lớn”.)

Sinh lý bệnh của nhiều rối loạn tiêu hóa này chưa được hiểu rõ, mặc dù các khiếm khuyết trong miễn dịch tế bào, thay vì chỉ thiếu kháng thể, có thể khiến bệnh nhân dễ mắc các bệnh này 57,62,63. Trong dữ liệu từ sổ đăng ký ESID, bệnh ruột được liên kết với tự miễn và với nồng độ IgM huyết thanh thấp nhưng không liên kết với nồng độ IgA huyết thanh thấp 5. Bệnh nhân có số lượng tế bào B trí nhớ tổng thể rất thấp và tế bào B trí nhớ chuyển đổi thấp có vẻ dễ bị hấp thu kém hoặc tiêu chảy mạn tính hơn bệnh nhân có tế bào B trí nhớ bình thường 64. (Xem ‘Xét nghiệm bổ sung’ dưới đây.)

Các rối loạn huyết học tự miễn là các tình trạng tự miễn phổ biến nhất ở những bệnh nhân này. Một đánh giá trên 326 bệnh nhân CVΙD cho thấy 11 phần trăm có tiền sử ITP, AIHA hoặc hội chứng Evans 68. Khoảng một nửa trong số này phát triển bệnh tự miễn huyết học trước hoặc đồng thời với chẩn đoán CVID. Một nghiên cứu nhỏ loại trừ ca bệnh cho thấy những bệnh nhân ban đầu có AIHA có thể đại diện cho một kiểu hình riêng biệt, với tỷ lệ nhiễm trùng tái phát thấp hơn nhưng tỷ lệ lách to, các bệnh tự miễn khác và u lympho cao hơn 69. Các rối loạn tự miễn ở trẻ em mắc CVІD được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Suy giảm miễn dịch biến đổi thể ở trẻ em”, phần ‘Bệnh tự miễn’.)

CVІD cũng có thể được xác định ở những bệnh nhân hiếm gặp trước đó được chẩn đoán mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) 72. Trong hầu hết các trường hợp, SLE dường như xuất hiện trước CVΙD, và vẫn chưa rõ liệu liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc glucocorticoid ở bệnh nhân SLE có thể gây ra sự phát triển của giảm gam globulin máu và khiếm khuyết miễn dịch hay hai tình trạng này phát sinh từ một khiếm khuyết nền tảng chung.

Các tình trạng tự miễn khác đã được báo cáo ở bệnh nhân CVΙD bao gồm bệnh viêm ruột, viêm khớp dạng thấp thể trẻ, bệnh Sjögren, vitiligo, viêm khớp phản ứng (trước đây là hội chứng Reiter), viêm gan tự miễn và giảm bạch cầu trung tính tự miễn 66.

Phổ bệnh tự miễn liên quan đến các lỗi bẩm sinh về miễn dịch được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Tự miễn ở bệnh nhân có lỗi bẩm sinh về miễn dịch/thiếu máu miễn dịch nguyên phát”.)

Các U lympho không Hodgkin xảy ra ở bệnh nhân CVID chủ yếu có nguồn gốc ngoài hạch, biệt hóa tốt và có nguồn gốc từ tế bào B 9,82,83. (Xem “Lâm sàng và đánh giá ban đầu u lympho không Hodgkin”.)

Tồn tại mối liên hệ giữa NΗL và các bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh khác, mặc dù chủ yếu là những bệnh có khiếm khuyết tế bào T nổi bật. Những bệnh này bao gồm bệnh Ataxia-telangiectasia, hội chứng Wiskott-Aldrich, bệnh tăng sinh lympho liên kết X và suy giảm miễn dịch kết hợp nặng 77. (Xem “Ataxia-telangiectasia” và “Hội chứng Wiskott-Aldrich” và “Suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID): Tổng quan”.)

Khám lâm sàng ở bệnh nhân CVID có thể bình thường, hoặc có thể có các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh mạn tính (ví dụ: suy dinh dưỡng hoặc chậm phát triển ở trẻ em, sụt cân ở người lớn) 30,88. Các bất thường phổ biến khác bao gồm dịch mũi hoặc nghẹt mũi cho thấy viêm xoang mạn tính, sẹo màng nhĩ, và/hoặc tình trạng các ngón tay bị co cứng (clubbing) cho thấy bệnh phổi mạn tính. Các phát hiện bổ sung có thể được ghi nhận ở một số bệnh nhân bao gồm hạch to, lách to, viêm khớp, viêm kết mạc, và các tổn thương da liên quan đến bệnh tự miễn. Nấm miệng là hiếm gặp.

Việc đánh giá ban đầu bằng xét nghiệm của bệnh nhân CVID bao gồm việc đo mức immunoglobulin, chứng minh phản ứng suy giảm với vắc-xin, và loại trừ các nguyên nhân khác gây ra những bất thường này.

Một nghiên cứu trên 224 bệnh nhân CVID đã báo cáo các mức immunoglobulin trung bình sau đây khi chẩn đoán 17:

Các mức immunoglobulin nên được lặp lại để xác nhận rằng các giá trị thấp liên tục và rằng không có lỗi phòng thí nghiệm nào xảy ra. Lặp lại mức độ một lần là đủ nếu bệnh nhân ở trạng thái sức khỏe bình thường. Nếu có bệnh đi kèm có thể gây ra mức immunoglobulin thấp thứ phát (ví dụ: hội chứng thận hư hoặc viêm ruột mất protein), thì phép đo nên được lặp lại khoảng ba tháng sau khi bệnh được giải quyết. Ngược lại, cả nhiễm trùng cấp tính, chẳng hạn như viêm phổi, cũng như việc dùng hệ thống glucocorticoid trong thời gian ngắn không nên làm giảm hoặc tăng đáng kể mức immunoglobulin. Tuy nhiên, glucocorticoid hệ thống mạn tính có thể làm giảm mức IgG huyết thanh, như đã được xem xét riêng. (Xem “Tác động của glucocorticoid lên hệ thống miễn dịch”.)

Một số bệnh nhân có mức IgG thấp hơn mức tối thiểu, mức IgA ở ranh giới hoặc thấp, và chức năng kháng thể được duy trì có thể theo thời gian tiến triển thành CVID với sự mất mát hoàn toàn hơn của IgG, IgA và IgM và mất kháng thể chức năng.

Bệnh nhân CVID có thể có mức IgM thấp, bình thường hoặc (hiếm khi) tăng. Mức cơ bản IgM tăng đáng kể nên yêu cầu xem xét một chẩn đoán thay thế (xem “Hội chứng tăng immunoglobulin M”). Tuy nhiên, khi IgM tăng theo thời gian, điều này có thể gợi ý bệnh phổi kẽ phổi lympho (ILD) xấu đi 89 hoặc, hiếm khi, một khối u ác tính lympho đang phát triển.

Mức IgE tổng huyết thanh không phát hiện được ở 76 phần trăm một nhóm lớn gồm 354 bệnh nhân CVID, và IgE đặc hiệu kháng nguyên không phát hiện được ở hơn 96 phần trăm. Ít hơn 1 phần trăm bệnh nhân có mức IgE tổng tăng cao (>180 đơn vị quốc tế/mL) 73.

Sự vắng mặt hoặc mức rất thấp của các kháng thể tự nhiên, chẳng hạn như isohemagglutinin, là phổ biến. Isohemagglutinin được thảo luận riêng. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch” và “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch học”.)

Ở người lớn đã được tiêm chủng định kỳ, cần đánh giá những điều sau:

Bệnh nhân mắc HIV thường có đáp ứng suy giảm đối với cả vắc-xin gốc protein và vắc-xin gốc polysaccharide. Đánh giá đáp ứng vắc-xin là một phần của chẩn đoán nhiều tình trạng suy giảm miễn dịch và được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch học”.)

Chẩn đoán CVID có thể được xác định ở bệnh nhân trên bốn tuổi người thể hiện tất cả các đặc điểm sau 1,2,107:

Chẩn đoán thiếu hụt IgG nên được phân biệt với CVID vì các thông số xét nghiệm và kết quả lâm sàng là khác nhau 108. Chẩn đoán cũng không nên được đưa ra dứt khoát ở trẻ em dưới bốn tuổi, vì chức năng miễn dịch có thể chưa trưởng thành đầy đủ. Chẩn đoán ở trẻ em được thảo luận riêng. (Xem “Suy giảm miễn dịch biến đổi thông thường ở trẻ em”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Phần này sẽ xem xét chẩn đoán phân biệt của tình trạng giảm globulin máu, đặc điểm xét nghiệm chính của CVID. Có một số lỗi miễn dịch bẩm sinh khác cần được loại trừ cụ thể ở trẻ em và những điều này được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Suy giảm miễn dịch biến đổi thông thường ở trẻ em”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’.)

Giảm globulin máu có thể được phân loại là nguyên phát hoặc thứ phát. Ở người lớn, các nguyên nhân thứ phát gây giảm globulin máu phổ biến hơn nhiều so với các nguyên nhân nguyên phát.

Phương pháp tiếp cận của tác giả là đánh giá các nguyên nhân thứ phát gây giảm gamma globulin máu nếu tiền sử bệnh, khám thực thể và các xét nghiệm phòng thí nghiệm cho thấy các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý, thay vì thực hiện theo thói quen. Ví dụ, chúng tôi sẽ yêu cầu chụp cắt lớp vi tính (CT) bụng hoặc ngực để loại trừ u lympho nếu bệnh nhân báo cáo sốt hoặc sụt cân.

Trong số các bệnh nhân bị thiếu hụt phối tử CD40, AΙCDA và UNG, mức ІgG thường <200 mg/dL, trong khi ІgA <20 mg/dL, và ІgM dao động từ 100 đến 3700 mg/dL. Các phản ứng kháng thể đặc hiệu IgG là không tồn tại. Số lượng tế bào T và B trong tuần hoàn là bình thường, và chức năng tế bào T còn nguyên vẹn. (Xem “Hội chứng Hyperimmunoglobulin M”.)

Có thể khó phân biệt bệnh nhân bị thiếu hụt kết hợp với các đối tượng CVІD khác vì có sự chồng chéo giữa các đặc điểm xét nghiệm của hai nhóm này. Theo thời gian, điều này có thể dễ dàng hơn khi cơ sở di truyền của các rối loạn này được xác định, nhưng, nhìn chung, những bệnh nhân có số lượng tế bào T CD4 thấp và/hoặc số lượng tế bào T CD4 ngây thơ thấp là những người có khả năng bị thiếu hụt miễn dịch kết hợp nhất. Những trường hợp này cũng được xác định là thiếu hụt miễn dịch kết hợp khởi phát muộn (ԼOCІD) 14,112. (Xem “Thiếu hụt miễn dịch kết hợp: Tổng quan”.)

1. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, et al. International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:38.
2. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:1763.
3. Hammarström L, Vorechovsky I, Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 2000; 120:225.
4. Hermaszewski RA, Webster AD. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med 1993; 86:31.
5. Gathmann B, Mahlaoui N, CEREDIH, et al. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:116.
6. Oksenhendler E, Gérard L, Fieschi C, et al. Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency. Clin Infect Dis 2008; 46:1547.
7. Gathmann B, Goldacker S, Klima M, et al. The German national registry for primary immunodeficiencies (PID). Clin Exp Immunol 2013; 173:372.
8. Sullivan KE, Puck JM, Notarangelo LD, et al. USIDNET: a strategy to build a community of clinical immunologists. J Clin Immunol 2014; 34:428.
9. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92:34.
10. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood 2012; 119:1650.
11. Kainulainen L, Nikoskelainen J, Ruuskanen O. Diagnostic findings in 95 Finnish patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2001; 21:145.
12. Chapel H, Lucas M, Lee M, et al. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008; 112:277.
13. Cunningham-Rundles C. Common variable immune deficiency: Dissection of the variable. Immunol Rev 2019; 287:145.
14. Malphettes M, Gérard L, Carmagnat M, et al. Late-onset combined immune deficiency: a subset of common variable immunodeficiency with severe T cell defect. Clin Infect Dis 2009; 49:1329.
15. Lucas M, Lee M, Lortan J, et al. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1354.
16. Roifman CM, Rao CP, Lederman HM, et al. Increased susceptibility to Mycoplasma infection in patients with hypogammaglobulinemia. Am J Med 1986; 80:590.
17. Quinti I, Soresina A, Spadaro G, et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2007; 27:308.
18. Micol R, Kayal S, Mahlaoui N, et al. Protective effect of IgM against colonization of the respiratory tract by nontypeable Haemophilus influenzae in patients with hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:770.
19. Pulvirenti F, Camilli R, Giufrè M, et al. Risk factors for Haemophilus influenzae and pneumococcal respiratory tract colonization in CVID. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1999.
20. Busse PJ, Farzan S, Cunningham-Rundles C. Pulmonary complications of common variable immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98:1.
21. Bang TJ, Richards JC, Olson AL, et al. Pulmonary Manifestations of Common Variable Immunodeficiency. J Thorac Imaging 2018; 33:377.
22. Kainulainen L, Suonpää J, Nikoskelainen J, et al. Bacteria and viruses in maxillary sinuses of patients with primary hypogammaglobulinemia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133:597.
23. Agarwal S, Mayer L. Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:658.
24. Uzzan M, Ko HM, Mehandru S, Cunningham-Rundles C. Gastrointestinal Disorders Associated with Common Variable Immune Deficiency (CVID) and Chronic Granulomatous Disease (CGD). Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:17.
25. Woodward JM, Gkrania-Klotsas E, Cordero-Ng AY, et al. The role of chronic norovirus infection in the enteropathy associated with common variable immunodeficiency. Am J Gastroenterol 2015; 110:320.
26. Brown LK, Ruis C, Clark I, et al. A comprehensive characterization of chronic norovirus infection in immunodeficient hosts. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:1450.
27. Franz A, Webster AD, Furr PM, Taylor-Robinson D. Mycoplasmal arthritis in patients with primary immunoglobulin deficiency: clinical features and outcome in 18 patients. Br J Rheumatol 1997; 36:661.
28. Azizi G, Kiaee F, Hedayat E, et al. Rheumatologic complications in a cohort of 227 patients with common variable immunodeficiency. Scand J Immunol 2018; 87:e12663.
29. Hill LE. Hypogammaglobulinaemia in the United Kingdom. 3. Clinical features of hypogammaglobulinaemia. Spec Rep Ser Med Res Counc (G B) 1971; 310:9.
30. Urschel S, Kayikci L, Wintergerst U, et al. Common variable immunodeficiency disorders in children: delayed diagnosis despite typical clinical presentation. J Pediatr 2009; 154:888.
31. Kainulainen L, Varpula M, Liippo K, et al. Pulmonary abnormalities in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:1031.
32. Orange JS, Ballow M, Stiehm ER, et al. Use and interpretation of diagnostic vaccination in primary immunodeficiency: a working group report of the Basic and Clinical Immunology Interest Section of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:S1.
33. Maglione PJ, Overbey JR, Cunningham-Rundles C. Progression of Common Variable Immunodeficiency Interstitial Lung Disease Accompanies Distinct Pulmonary and Laboratory Findings. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:941.
34. Maglione PJ, Overbey JR, Radigan L, et al. Pulmonary radiologic findings in common variable immunodeficiency: clinical and immunological correlations. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 113:452.
35. Verma N, Grimbacher B, Hurst JR. Lung disease in primary antibody deficiency. Lancet Respir Med 2015; 3:651.
36. Kellner ES, Fuleihan R, Cunningham-Rundles C, et al. Cellular Defects in CVID Patients with Chronic Lung Disease in the USIDNET Registry. J Clin Immunol 2019; 39:569.
37. Weinberger T, Fuleihan R, Cunningham-Rundles C, Maglione PJ. Factors Beyond Lack of Antibody Govern Pulmonary Complications in Primary Antibody Deficiency. J Clin Immunol 2019; 39:440.
38. Schütz K, Alecsandru D, Grimbacher B, et al. Correction to: Imaging of Bronchial Pathology in Antibody Deficiency: Data from the European Chest CT Group. J Clin Immunol 2019; 39:225.
39. Agondi RC, Barros MT, Rizzo LV, et al. Allergic asthma in patients with common variable immunodeficiency. Allergy 2010; 65:510.
40. Mechanic LJ, Dikman S, Cunningham-Rundles C. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Ann Intern Med 1997; 127:613.
41. Park JE, Beal I, Dilworth JP, et al. The HRCT appearances of granulomatous pulmonary disease in common variable immune deficiency. Eur J Radiol 2005; 54:359.
42. Maglione PJ, Ko HM, Beasley MB, et al. Tertiary lymphoid neogenesis is a component of pulmonary lymphoid hyperplasia in patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:535.
43. Bintalib HM, van de Ven A, Jacob J, et al. Diagnostic testing for interstitial lung disease in common variable immunodeficiency: a systematic review. Front Immunol 2023; 14:1190235.
44. Bates CA, Ellison MC, Lynch DA, et al. Granulomatous-lymphocytic lung disease shortens survival in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:415.
45. Park JH, Levinson AI. Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in common variable immunodeficiency (CVID). Clin Immunol 2010; 134:97.
46. Hurst JR, Verma N, Lowe D, et al. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:938.
47. Mannina A, Chung JH, Swigris JJ, et al. Clinical Predictors of a Diagnosis of Common Variable Immunodeficiency-related Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease. Ann Am Thorac Soc 2016; 13:1042.
48. Cinetto F, Scarpa R, Carrabba M, et al. Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD) in Common Variable Immunodeficiency (CVID): A Multicenter Retrospective Study of Patients From Italian PID Referral Centers. Front Immunol 2021; 12:627423.
49. Ardeniz O, Cunningham-Rundles C. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2009; 133:198.
50. Artac H, Bozkurt B, Talim B, Reisli I. Sarcoid-like granulomas in common variable immunodeficiency. Rheumatol Int 2009; 30:109.
51. Boursiquot JN, Gérard L, Malphettes M, et al. Granulomatous disease in CVID: retrospective analysis of clinical characteristics and treatment efficacy in a cohort of 59 patients. J Clin Immunol 2013; 33:84.
52. Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB, et al. Sarcoidosis and common variable immunodeficiency. Report of 8 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1996; 75:251.
53. Arnold DF, Wiggins J, Cunningham-Rundles C, et al. Granulomatous disease: distinguishing primary antibody disease from sarcoidosis. Clin Immunol 2008; 128:18.
54. Mullighan CG, Fanning GC, Chapel HM, Welsh KI. TNF and lymphotoxin-alpha polymorphisms associated with common variable immunodeficiency: role in the pathogenesis of granulomatous disease. J Immunol 1997; 159:6236.
55. Marashi SM, Raeiszadeh M, Workman S, et al. Inflammation in common variable immunodeficiency is associated with a distinct CD8(+) response to cytomegalovirus. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1385.
56. Washington K, Stenzel TT, Buckley RH, Gottfried MR. Gastrointestinal pathology in patients with common variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinemia. Am J Surg Pathol 1996; 20:1240.
57. Pikkarainen S, Martelius T, Ristimäki A, et al. A High Prevalence of Gastrointestinal Manifestations in Common Variable Immunodeficiency. Am J Gastroenterol 2019; 114:648.
58. Strohmeier V, Andrieux G, Unger S, et al. Interferon-Driven Immune Dysregulation in Common Variable Immunodeficiency-Associated Villous Atrophy and Norovirus Infection. J Clin Immunol 2023; 43:371.
59. Barmettler S, Ong MS, Farmer JR, et al. Gastrointestinal manifestations in common variable immunodeficiency (CVID) are associated with an altered immunophenotype including B- and T-cell dysregulation. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:1436.
60. Bayraktar Y, Ersoy O, Sokmensuer C. The findings of capsule endoscopy in patients with common variable immunodeficiency syndrome. Hepatogastroenterology 2007; 54:1034.
61. Maarschalk-Ellerbroek LJ, Oldenburg B, Mombers IM, et al. Outcome of screening endoscopy in common variable immunodeficiency disorder and X-linked agammaglobulinemia. Endoscopy 2013; 45:320.
62. Lai Ping So A, Mayer L. Gastrointestinal manifestations of primary immunodeficiency disorders. Semin Gastrointest Dis 1997; 8:22.
63. Daniels JA, Lederman HM, Maitra A, Montgomery EA. Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID): a clinicopathologic study and review. Am J Surg Pathol 2007; 31:1800.
64. Detková D, de Gracia J, Lopes-da-Silva S, et al. Common variable immunodeficiency: association between memory B cells and lung diseases. Chest 2007; 131:1883.
65. Boileau J, Mouillot G, Gérard L, et al. Autoimmunity in common variable immunodeficiency: correlation with lymphocyte phenotype in the French DEFI study. J Autoimmun 2011; 36:25.
66. Agarwal S, Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in common variable immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2019; 123:454.
67. Mormile I, Punziano A, Riolo CA, et al. Common Variable Immunodeficiency and Autoimmune Diseases: A Retrospective Study of 95 Adult Patients in a Single Tertiary Care Center. Front Immunol 2021; 12:652487.
68. Wang J, Cunningham-Rundles C. Treatment and outcome of autoimmune hematologic disease in common variable immunodeficiency (CVID). J Autoimmun 2005; 25:57.
69. Sève P, Bourdillon L, Sarrot-Reynauld F, et al. Autoimmune hemolytic anemia and common variable immunodeficiency: a case-control study of 18 patients. Medicine (Baltimore) 2008; 87:177.
70. Giannouli S, Anagnostou D, Soliotis F, Voulgarelis M. Autoimmune manifestations in common variable immunodeficiency. Clin Rheumatol 2004; 23:449.
71. Arunachalam M, Sanzo M, Lotti T, et al. Common variable immunodeficiency in vitiligo. G Ital Dermatol Venereol 2010; 145:783.
72. Fernández-Castro M, Mellor-Pita S, Citores MJ, et al. Common variable immunodeficiency in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2007; 36:238.
73. Lawrence MG, Palacios-Kibler TV, Workman LJ, et al. Low Serum IgE Is a Sensitive and Specific Marker for Common Variable Immunodeficiency (CVID). J Clin Immunol 2018; 38:225.
74. Ward C, Lucas M, Piris J, et al. Abnormal liver function in common variable immunodeficiency disorders due to nodular regenerative hyperplasia. Clin Exp Immunol 2008; 153:331.
75. Malamut G, Verkarre V, Suarez F, et al. The enteropathy associated with common variable immunodeficiency: the delineated frontiers with celiac disease. Am J Gastroenterol 2010; 105:2262.
76. Fuss IJ, Friend J, Yang Z, et al. Nodular regenerative hyperplasia in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2013; 33:748.
77. Mayor PC, Eng KH, Singel KL, et al. Cancer in primary immunodeficiency diseases: Cancer incidence in the United States Immune Deficiency Network Registry. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1028.
78. Cunningham-Rundles C. Hematologic complications of primary immune deficiencies. Blood Rev 2002; 16:61.
79. Mellemkjaer L, Hammarstrom L, Andersen V, et al. Cancer risk among patients with IgA deficiency or common variable immunodeficiency and their relatives: a combined Danish and Swedish study. Clin Exp Immunol 2002; 130:495.
80. Vajdic CM, Mao L, van Leeuwen MT, et al. Are antibody deficiency disorders associated with a narrower range of cancers than other forms of immunodeficiency? Blood 2010; 116:1228.
81. Cunningham-Rundles C, Siegal FP, Cunningham-Rundles S, Lieberman P. Incidence of cancer in 98 patients with common varied immunodeficiency. J Clin Immunol 1987; 7:294.
82. Smith T, Cunningham-Rundles C. Lymphoid malignancy in common variable immunodeficiency in a single-center cohort. Eur J Haematol 2021; 107:503.
83. Aghamohammadi A, Rezaei N, Gharagozlou M, et al. Hodgkin lymphoma in two siblings with common variable immunodeficiency. Pediatr Hematol Oncol 2007; 24:337.
84. Kinlen LJ, Webster AD, Bird AG, et al. Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinaemia. Lancet 1985; 1:263.
85. Dhalla F, da Silva SP, Lucas M, et al. Review of gastric cancer risk factors in patients with common variable immunodeficiency disorders, resulting in a proposal for a surveillance programme. Clin Exp Immunol 2011; 165:1.
86. Zullo A, Romiti A, Rinaldi V, et al. Gastric pathology in patients with common variable immunodeficiency. Gut 1999; 45:77.
87. Cunningham-Rundles C. How I treat common variable immune deficiency. Blood 2010; 116:7.
88. Sanchez LA, Maggadottir SM, Pantell MS, et al. Two Sides of the Same Coin: Pediatric-Onset and Adult-Onset Common Variable Immune Deficiency. J Clin Immunol 2017; 37:592.
89. Maglione PJ, Gyimesi G, Cols M, et al. BAFF-driven B cell hyperplasia underlies lung disease in common variable immunodeficiency. JCI Insight 2019; 4.
90. Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, et al. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 2008; 111:77.
91. Sánchez-Ramón S, Radigan L, Yu JE, et al. Memory B cells in common variable immunodeficiency: clinical associations and sex differences. Clin Immunol 2008; 128:314.
92. Friman V, Quinti I, Davydov AN, et al. Defective peripheral B cell selection in common variable immune deficiency patients with autoimmune manifestations. Cell Rep 2023; 42:112446.
93. Orange JS, Glessner JT, Resnick E, et al. Genome-wide association identifies diverse causes of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:1360.
94. Bogaert DJ, Dullaers M, Lambrecht BN, et al. Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? J Med Genet 2016; 53:575.
95. Maffucci P, Filion CA, Boisson B, et al. Genetic Diagnosis Using Whole Exome Sequencing in Common Variable Immunodeficiency. Front Immunol 2016; 7:220.
96. de Valles-Ibáñez G, Esteve-Solé A, Piquer M, et al. Evaluating the Genetics of Common Variable Immunodeficiency: Monogenetic Model and Beyond. Front Immunol 2018; 9:636.
97. Tuijnenburg P, Lango Allen H, Burns SO, et al. Loss-of-function nuclear factor κB subunit 1 (NFKB1) variants are the most common monogenic cause of common variable immunodeficiency in Europeans. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1285.
98. Rojas-Restrepo J, Caballero-Oteyza A, Huebscher K, et al. Establishing the Molecular Diagnoses in a Cohort of 291 Patients With Predominantly Antibody Deficiency by Targeted Next-Generation Sequencing: Experience From a Monocentric Study. Front Immunol 2021; 12:786516.
99. Abolhassani H, Hammarström L, Cunningham-Rundles C. Current genetic landscape in common variable immune deficiency. Blood 2020; 135:656.
100. Ramirez NJ, Posadas-Cantera S, Caballero-Oteyza A, et al. There is no gene for CVID – novel monogenetic causes for primary antibody deficiency. Curr Opin Immunol 2021; 72:176.
101. Peng XP, Caballero-Oteyza A, Grimbacher B. Common Variable Immunodeficiency: More Pathways than Roads to Rome. Annu Rev Pathol 2023; 18:283.
102. Fevang B. Treatment of inflammatory complications in common variable immunodeficiency (CVID): current concepts and future perspectives. Expert Rev Clin Immunol 2023; 19:627.
103. Maglione PJ, Ko HM, Tokuyama M, et al. Serum B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Levels Differentiate Primary Antibody Deficiencies. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8:283.
104. Ho HE, Cunningham-Rundles C. Seeking Relevant Biomarkers in Common Variable Immunodeficiency. Front Immunol 2022; 13:857050.
105. Jorgensen SF, Macpherson ME, Skarpengland T, et al. Disturbed lipid profile in common variable immunodeficiency – a pathogenic loop of inflammation and metabolic disturbances. Front Immunol 2023; 14:1199727.
106. Ho HE, Radigan L, Bongers G, et al. Circulating bioactive bacterial DNA is associated with immune activation and complications in common variable immunodeficiency. JCI Insight 2021; 6.
107. von Spee-Mayer C, Koemm V, Wehr C, et al. Evaluating laboratory criteria for combined immunodeficiency in adult patients diagnosed with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2019; 203:59.
108. Filion CA, Taylor-Black S, Maglione PJ, et al. Differentiation of Common Variable Immunodeficiency From IgG Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:1277.
109. Perrott SL, Macleod AD. Associations between Antiepileptic Use and Hypogammaglobulinaemia: Findings from a Population-Based Case-Control Study Using Data Linkage. Neuroepidemiology 2023; 57:355.
110. Hunter ZR, Manning RJ, Hanzis C, et al. IgA and IgG hypogammaglobulinemia in Waldenström's macroglobulinemia. Haematologica 2010; 95:470.
111. Kelesidis T, Yang O. Good's syndrome remains a mystery after 55 years: A systematic review of the scientific evidence. Clin Immunol 2010; 135:347.
112. Kabir A, Alizadehfar R, Tsoukas CM. Good's Syndrome: Time to Move on From Reviewing the Past. Front Immunol 2021; 12:815710.