Thiếu hụt phân lớp IgG

Bài viết này trình bày về biểu hiện lâm sàng, cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán và điều trị tình trạng thiếu hụt các phân nhóm immunoglobulin G (IgG). Các đặc tính vật lý và sinh học của các phân nhóm IgG được xem xét riêng. (Xem “Các phân nhóm IgG: Đặc tính vật lý, di truyền và chức năng sinh học”.)

Thuật ngữ “thiếu hụt tiểu lớp IgG” đề cập đến sự giảm đáng kể nồng độ huyết thanh của một hoặc nhiều tiểu lớp IgG ở bệnh nhân có nồng độ IgG tổng thể bình thường 1.

Đối với trẻ em từ 4 đến 10 tuổi, mức độ dưới các mức sau được coi là bất thường:

Trong một nghiên cứu, tới 20 phần trăm quần thể không chọn lọc có mức độ của một hoặc nhiều tiểu lớp IgG dưới giới hạn dưới bình thường này, một phát hiện đã thúc đẩy cuộc tranh luận đang diễn ra về việc liệu thiếu hụt tiểu lớp IgG có thực sự đại diện cho một lỗi bẩm sinh về miễn dịch (trước đây được gọi là suy giảm miễn dịch nguyên phát) hay không (bảng 2) 10,11.

Trong các nhóm bệnh nhân bị nhiễm trùng thường xuyên hơn hoặc nghiêm trọng hơn, thiếu hụt phân nhóm IgG là một phát hiện phổ biến:

Các cơ chế chính đằng sau tình trạng thiếu hụt tiểu lớp IgG vẫn chưa rõ ràng. Các cơ chế đã được mô tả bao gồm: mất đoạn gen, lỗi phiên mã, rối loạn điều hòa cytokine, liệu pháp ức chế miễn dịch và biến thể allotype:

Thiếu hụt phân nhóm IgG có thể không có triệu chứng hoặc liên quan đến nhiễm trùng tái phát và một nhóm rối loạn liên quan không đồng nhất. Việc diễn giải các tài liệu y khoa hiện có bị phức tạp bởi thực tế là nhiều nghiên cứu đã xem xét cả bệnh nhân không triệu chứng và có triệu chứng cùng nhau. Các nghiên cứu ban đầu (bắt đầu từ những năm 1970) về bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát đã không thường xuyên đánh giá chức năng kháng thể 20.

Thiếu hụt IgG1 chọn lọc với IgG tổng thể bình thường là hiếm gặp. Trong một nghiên cứu lớn, thiếu hụt IgG1 chọn lọc đã được phát hiện ở 119 trên 3005 bệnh nhân (4 phần trăm) bị nhiễm trùng thường xuyên và/hoặc tái phát 47. Những bệnh nhân này, chủ yếu là người lớn, có mức IgG1 thấp với mức các phân nhóm IgG khác, IgM và IgA bình thường, do đó loại trừ chẩn đoán CVID. Khoảng 80 phần trăm mắc các bệnh nhiễm trùng tái phát, chủ yếu ở đường mũi và phổi, và 20 phần trăm bị hen suyễn. Ở trẻ em <5 tuổi, thiếu hụt IgG1 có thể là giảm globulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh. (Xem “Giảm globulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh”.)

Thiếu hụt IgG1 đôi khi xảy ra cùng với tăng IgA hoặc IgM hoặc kết hợp với thiếu hụt IgG3 11,20.

IgG2 chủ yếu chịu trách nhiệm cho phản ứng kháng thể chống lại kháng nguyên vỏ polysaccharide. Kết quả là, bệnh nhân thiếu IgG2 có nguy cơ cao bị nhiễm trùng bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type b (Hib), và Neisseria meningitidis 50-53. Các nhiễm trùng sinopulmonary, bao gồm viêm mũi xoang, viêm tai giữa và viêm phế quản, là phổ biến. Tuy nhiên, các nhiễm trùng nặng hơn cũng có thể xảy ra, chẳng hạn như viêm phổi và viêm màng não do meningococcus 52,53. Bệnh phổi tắc nghẽn và giãn phế quản đã được báo cáo ở bệnh mạn tính 54. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giãn phế quản ở người lớn”.)

So với người lớn, trẻ em khỏe mạnh có mức IgG2 thấp hơn. Ngoài ra, mức IgG2 tăng lên mức người lớn chậm hơn so với các tiểu loại khác (hình 1). Mức IgG2 là 20 phần trăm mức người lớn ở tuổi 1, 50 phần trăm ở tuổi 5 và 75 phần trăm ở tuổi 14. So sánh, mức IgG1 và IgG3 tăng nhanh hơn và đạt khoảng 50 phần trăm mức người lớn vào năm tuổi và 75 phần trăm vào năm tuổi.

Thiếu hụt tiểu loại IgG2 đã được báo cáo liên quan đến nhiều rối loạn:

Dữ liệu về quá trình tự nhiên của thiếu hụt tiểu loại IgG2 còn hạn chế:

Về mặt lâm sàng, bệnh nhân thiếu IgG3 có triệu chứng thường mắc các loại nhiễm trùng xoang-phổi tái phát tương tự như những người bị thiếu hụt phân nhóm khác. Phản ứng kháng thể với kháng nguyên polysaccharide có thể bình thường hoặc bị suy giảm 4,26,73. Trong một loạt 121 bệnh nhân lớn bị nhiễm trùng phổi vi khuẩn nặng, tái phát và có mức IgG3 thấp đơn độc, phản ứng với vắc xin polysaccharide phế cầu bị suy giảm ở 34 phần trăm 74.

Hen suyễn, viêm phế quản mạn tính, nhiễm trùng đường tiêu hóa và viêm màng não lympho tái phát cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân thiếu IgG3 4,5,26,73,75. Các báo cáo ca bệnh ghi nhận mối liên hệ với đái tháo đường type 1, IgAV, nhiễm herpes simplex tái phát, viêm đỏ tái phát và thiếu hụt thành phần bổ thể 2 4,72.

Thiếu hụt IgG4 đã được báo cáo liên quan đến nhiều rối loạn khác, bao gồm bệnh mất điều hòa-telangiectasia, viêm candidiasis niêm mạc mạn tính, thiếu hụt hormone tăng trưởng, viêm đại tràng dị ứng và hội chứng Down 59,61,66,67,72,79.

Bệnh nhân bị thiếu hụt phân nhóm IgG thường biểu hiện bằng các nhiễm trùng xoang-phổi tái phát. Cách tiếp cận ban đầu đối với bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát, bao gồm các khía cạnh quan trọng của tiền sử lâm sàng và khám thực thể, được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Cách tiếp cận trẻ em bị nhiễm trùng tái phát” và “Cách tiếp cận người lớn bị nhiễm trùng tái phát”.)

Nếu kết quả của bất kỳ xét nghiệm nào trong số này bất thường, thì cần phải tìm hiểu vấn đề với thành phần hệ miễn dịch đó trước. (Xem “Đánh giá xét nghiệm hệ miễn dịch”.)

Đánh giá thêm bao gồm:

Nhiều phương pháp khác nhau được sử dụng để xác định định lượng các tiểu loại IgG, bao gồm xét nghiệm miễn dịch hấp phụ liên kết enzyme, khuếch tán miễn dịch bán kính, đo độ đục (nephelometry), và xét nghiệm miễn dịch phóng xạ. Huyết thanh tiêu chuẩn tiểu loại IgG được hiệu chuẩn dựa trên mức độ tiểu loại IgG trong huyết thanh tham chiếu của Tổ chức Y tế Thế giới 67/97.-

Đáp ứng của bệnh nhân với PPSV được sử dụng để đánh giá khả năng phản ứng với kháng nguyên polysaccharide, trong khi đáp ứng với PCV và Hib đánh giá phản ứng với kháng nguyên protein. Thảo luận chi tiết hơn về cách đánh giá chức năng kháng thể và diễn giải đáp ứng vắc-xin được tìm thấy riêng. (Xem “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch học”.)

Chẩn đoán thiếu hụt tiểu lớp IgG có ý nghĩa lâm sàng đòi hỏi cả ba thành phần dưới đây 82:

Các tình trạng khác phải được xem xét ở bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng gợi ý thiếu hụt tiểu lớp IgG nhưng thiếu một trong hai tiêu chí chẩn đoán (ví dụ: mức tiểu lớp IgG thấp hoặc đáp ứng kháng thể kém với thử thách vắc xin).

Hầu hết bệnh nhân bị thiếu hụt phân nhóm IgG đều ổn định với việc điều trị thích hợp và ít bị nhiễm trùng sinopulmonary hơn đáng kể. Việc điều trị cho bệnh nhân thiếu hụt phân nhóm IgG bao gồm các mục sau:

Các khuyến nghị về tiêm chủng H. influenzae type b (Hib) được Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) công bố định kỳ bởi Ủy ban Tư vấn về Thực hành Miễn dịch (ACIP) và bao gồm cả bệnh nhân bị thiếu kháng thể 92,93. ACIP khuyến nghị tiêm vắc xin Hib kết hợp ở bệnh nhân bị thiếu hụt phân nhóm IgG2 và những người bị SAD 92,93. (Xem “Phòng ngừa nhiễm trùng Haemophilus influenzae type b”.)

Quản lý viêm mũi dị ứng và hen suyễn bao gồm đánh giá dị ứng và tránh các tác nhân gây dị ứng, corticosteroid xịt và hít, thuốc giãn phế quản và thuốc kháng histamine. (Xem “Điều trị bằng thuốc cho viêm mũi dị ứng” và “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn”.)

Bệnh nhân thiếu hụt tiểu lớp IgG dường như phản ứng bình thường với liệu pháp miễn dịch bằng dị nguyên cho viêm mũi dị ứng và hen suyễn và nên được điều trị bằng liệu pháp này khi thích hợp. (Xem “Liệu pháp miễn dịch dưới da (SCIT) cho viêm mũi kết mạc và hen suyễn dị ứng: Chỉ định và hiệu quả”.)

Tại phòng khám của tác giả, khoảng một nửa số trẻ em cần kháng sinh dự phòng. Kháng sinh dự phòng cụ thể được chọn nên bao phủ các vi khuẩn thường gây nhiễm trùng xoang phổi, chẳng hạn như S. pneumoniae (bao gồm các chủng kháng penicillin), H. influenzae không điển hình, và M. catarrhalis.

Việc lựa chọn tác nhân và liều lượng nên dựa trên các mô hình kháng thuốc trong cộng đồng. Các phác đồ dự phòng kháng sinh cụ thể cho trẻ em và người lớn được trình bày riêng. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu hụt miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý”, phần ‘Liệu pháp kháng khuẩn dự phòng’.)

Vai trò của globulin miễn dịch ở bệnh nhân thiếu hụt ІgG3 chưa rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã báo cáo sự cải thiện lâm sàng ở bệnh nhân thiếu hụt IgG3 nhờ can thiệp này 71,73,83,99,100. Trong nghiên cứu lớn nhất, bao gồm 33 bệnh nhân thiếu hụt ІgG3, những bệnh nhân bị các đợt nhiễm trùng hô hấp cấp tính (RTIs) cần kháng sinh hơn bốn lần mỗi năm đã được điều trị bằng globulin miễn dịch, và số lượng nhiễm trùng trước và trong quá trình điều trị đã được so sánh 100. Việc giảm số lần RTIs đã được thấy ở 29 trên 33 bệnh nhân thiếu hụt ІgG3: 23 người trải qua mức giảm ≥50 phần trăm, và 6 người có mức giảm <50 phần trăm.

Globulin miễn dịch nên được dùng trong một đến hai năm ban đầu, lúc đó tình trạng của bệnh nhân cần được đánh giá lại để xác định xem số lượng và/hoặc mức độ nghiêm trọng của các đợt nhiễm trùng đã giảm hay chưa. Không phải tất cả các bệnh nhân bị thiếu hụt lớp IgG đều có lợi từ việc thay thế globulin miễn dịch, và liệu pháp nên được ngưng nếu không hiệu quả đối với cá nhân đó 100. (Xem ‘Theo dõi’ bên dưới.)

Tiên lượng của tình trạng thiếu hụt tiểu lớp IgG bị ảnh hưởng bởi độ tuổi của bệnh nhân cũng như mức độ thiếu hụt.

Việc giám sát bị ảnh hưởng bởi tuổi của bệnh nhân và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

1. Herrod HG. Clinical significance of IgG subclasses. Curr Opin Pediatr 1993; 5:696.
2. Hanson LA, Söderström R, Avanzini A, et al. Immunoglobulin subclass deficiency. Pediatr Infect Dis J 1988; 7:S17.
3. Söderström T, Söderström R, Avanzini A, et al. Immunoglobulin G subclass deficiencies. Int Arch Allergy Appl Immunol 1987; 82:476.
4. Oxelius VA, Hanson LA, Björkander J, et al. IgG3 deficiency: common in obstructive lung disease. Hereditary in families with immunodeficiency and autoimmune disease. Monogr Allergy 1986; 20:106.
5. Aucouturier P, Lacombe C, Bremard C, et al. Serum IgG subclass levels in patients with primary immunodeficiency syndromes or abnormal susceptibility to infections. Clin Immunol Immunopathol 1989; 51:22.
6. Björkander J, Bengtsson U, Oxelius VA, Hanson LA. Symptoms in patients with lowered levels of IgG subclasses, with or without IgA deficiency, and effects of immunoglobulin prophylaxis. Monogr Allergy 1986; 20:157.
7. Migone N, Oliviero S, de Lange G, et al. Multiple gene deletions within the human immunoglobulin heavy-chain cluster. Proc Natl Acad Sci U S A 1984; 81:5811.
8. Nahm MH, Macke K, Kwon OH, et al. Immunologic and clinical status of blood donors with subnormal levels of IgG2. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:769.
9. Aucouturier P, Mariault M, Lacombe C, Preud'homme JL. Frequency of selective IgG subclass deficiency: a reappraisal. Clin Immunol Immunopathol 1992; 63:289.
10. Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein JA, et al. Antibody deficiencies. In: Immunologic disorders in infants and children, 5th ed, Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein JA (Eds), Elsevier, Philadelphia 2004.
11. Meulenbroek AJ, Zeijlemaker WP. Human IgG subclasses: Useful diagnostic markers for immunocompetence, 2nd edition, CLB, Amsterdam, The Netherlands 2000.
12. Karaca NE, Karadeniz C, Aksu G, Kutukculer N. Clinical and laboratory evaluation of periodically monitored Turkish children with IgG subclass deficiencies. Asian Pac J Allergy Immunol 2009; 27:43.
13. Rabbani H, Kondo N, Smith CI, Hammarström L. The influence of gene deletions and duplications within the IGHC locus on serum immunoglobulin subclass levels. Clin Immunol Immunopathol 1995; 76:S214.
14. Pan Q, Hammarström L. Molecular basis of IgG subclass deficiency. Immunol Rev 2000; 178:99.
15. Plebani A, Carbonara AO, Bottaro A, et al. Gene deletion as a cause of associated deficiency of IgA1, IgG2, IgG4 and IgE. Immunodeficiency 1993; 4:245.
16. Carbonara AO, Demarchi M. Ig isotypes deficiency caused by gene deletions. Monogr Allergy 1986; 20:13.
17. Bottaro A, DeMarchi M, DeLange GG, et al. Human IGHC locus restriction fragment length polymorphisms in IgG4 deficiency: evidence for a structural IGHC defect. Eur J Immunol 1989; 19:2159.
18. Oxelius VA. Serum IgG and IgG subclass contents in different Gm phenotypes. Scand J Immunol 1993; 37:149.
19. Oxelius VA. Lack of the G2m(n) allotype in IgG subclass deficiency, in IgG2 deficiency together with lack of G1m(a) and G3m(g), and in IgG3 deficiency together with lack of G1m(f) and G3m(b). Scand J Immunol 1990; 31:243.
20. Schur PH, Borel H, Gelfand EW, et al. Selective gamma-g globulin deficiencies in patients with recurrent pyogenic infections. N Engl J Med 1970; 283:631.
21. Shackelford PG, Granoff DM, Madassery JV, et al. Clinical and immunologic characteristics of healthy children with subnormal serum concentrations of IgG2. Pediatr Res 1990; 27:16.
22. Oxelius VA. Chronic infections in a family with hereditary deficiency of IgG2 and IgG4. Clin Exp Immunol 1974; 17:19.
23. Lefranc MP, Lefranc G, Rabbitts TH. Inherited deletion of immunoglobulin heavy chain constant region genes in normal human individuals. Nature 1982; 300:760.
24. Hammarström L, Smith CI. IgG2 deficiency in a healthy blood donor. Concomitant lack of IgG2, IgA and IgE immunoglobulins and specific anti-carbohydrate antibodies. Clin Exp Immunol 1983; 51:600.
25. Morgan G, Levinsky RJ. Clinical significance of IgG subclass deficiency. Arch Dis Child 1988; 63:771.
26. Umetsu DT, Ambrosino DM, Quinti I, et al. Recurrent sinopulmonary infection and impaired antibody response to bacterial capsular polysaccharide antigen in children with selective IgG-subclass deficiency. N Engl J Med 1985; 313:1247.
27. Lawton AR. IgG subclass deficiency and the day-care generation. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:462.
28. Hill SL, Mitchell JL, Burnett D, Stockley RA. IgG subclasses in the serum and sputum from patients with bronchiectasis. Thorax 1998; 53:463.
29. Lefranc MP, Hammarström L, Smith CI, Lefranc G. Gene deletions in the human immunoglobulin heavy chain constant region locus: molecular and immunological analysis. Immunodefic Rev 1991; 2:265.
30. Hammarström L, Carbonara AO, DeMarchi M, et al. Generation of the antibody repertoire in individuals with multiple immunoglobulin heavy chain constant region gene deletions. Scand J Immunol 1987; 25:189.
31. Plebani A, Ugazio AG, Meini A, et al. Extensive deletion of immunoglobulin heavy chain constant region genes in the absence of recurrent infections: when is IgG subclass deficiency clinically relevant? Clin Immunol Immunopathol 1993; 68:46.
32. Depiero A, Kaminski DA, Halsey JF, et al. Immunologic compensation in a patient with a large IgH constant region deletion. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:1051.
33. Ambrosino DM, Umetsu DT, Siber GR, et al. Selective defect in the antibody response to Haemophilus influenzae type b in children with recurrent infections and normal serum IgG subclass levels. J Allergy Clin Immunol 1988; 81:1175.
34. Schwitzguébel AJ, Jandus P, Lacroix JS, et al. Immunoglobulin deficiency in patients with chronic rhinosinusitis: Systematic review of the literature and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1523.
35. Yount WJ, Seligmann M, Hong R, et al. Imbalances of gamma globulin subgroups and gene defects in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Clin Invest 1970; 49:1957.
36. Oxelius VA, Laurell AB, Lindquist B, et al. IgG subclasses in selective IgA deficiency: importance of IgG2-IgA deficiency. N Engl J Med 1981; 304:1476.
37. Plebani A, Monafo V, Avanzini MA, et al. Relationship between IgA and IgG subclass deficiencies: a reappraisal. Monogr Allergy 1986; 20:171.
38. Oxelius VA, Berkel AI, Hanson LA. IgG2 deficiency in ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 1982; 306:515.
39. Yel L, Ramanuja S, Gupta S. Clinical and immunological features in IgM deficiency. Int Arch Allergy Immunol 2009; 150:291.
40. de Moraes Lui C, Oliveira LC, Diogo CL, et al. Immunoglobulin G subclass concentrations and infections in children and adolescents with severe asthma. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13:195.
41. Wolpert J, Knutsen AP. Natural history of selective antibody deficiency to bacterial polysaccharide antigens in children. Pediatr Asthma Allergy Immunol 1998; 12:183.
42. Kim JH, Park S, Hwang YI, et al. Immunoglobulin G Subclass Deficiencies in Adult Patients with Chronic Airway Diseases. J Korean Med Sci 2016; 31:1560.
43. Berger M, Geng B, Cameron DW, et al. Primary immune deficiency diseases as unrecognized causes of chronic respiratory disease. Respir Med 2017; 132:181.
44. Kim JH, Ye YM, Ban GY, et al. Effects of Immunoglobulin Replacement on Asthma Exacerbation in Adult Asthmatics with IgG Subclass Deficiency. Allergy Asthma Immunol Res 2017; 9:526.
45. Bussel J, Morell A, Skvaril F. IgG2 deficiency in autoimmune cytopenias. Monogr Allergy 1986; 20:116.
46. Bremard-Oury C, Aucouturier P, Debré M, et al. Immunoglobulin G subclasses in patients with immunodeficiencies. Monogr Allergy 1986; 20:75.
47. Lacombe C, Aucouturier P, Preud'homme JL. Selective IgG1 deficiency. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84:194.
48. Javier FC 3rd, Moore CM, Sorensen RU. Distribution of primary immunodeficiency diseases diagnosed in a pediatric tertiary hospital. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84:25.
49. Braconier JH, Nilsson B, Oxelius VA, Karup-Pedersen F. Recurrent pneumococcal infections in a patient with lack of specific IgG and IgM pneumococcal antibodies and deficiency of serum IgA, IgG2 and IgG4. Scand J Infect Dis 1984; 16:407.
50. Siber GR, Schur PH, Aisenberg AC, et al. Correlation between serum IgG-2 concentrations and the antibody response to bacterial polysaccharide antigens. N Engl J Med 1980; 303:178.
51. Hammarström L, Smith CI. IgG subclasses in bacterial infections. Monogr Allergy 1986; 19:122.
52. Bass JL, Nuss R, Mehta KA, et al. Recurrent meningococcemia associated with IgG2-subclass deficiency. N Engl J Med 1983; 309:430.
53. Escobar-Pérez X, Dorta-Contreras AJ, Interián-Morales MT, et al. IgG2 immunodeficiency: association to pediatric patients with bacterial meningoencephalitis. Arq Neuropsiquiatr 2000; 58:141.
54. O'Keeffe S, Finnegan P. IgG subclass deficiency. Chest 1993; 104:1940.
55. Oxelius VA. Immunoglobulin G (IgG) subclasses and human disease. Am J Med 1984; 76:7.
56. Eriksson P, Almroth G, Denneberg T, Lindström FD. IgG2 deficiency in primary Sjögren's syndrome and hypergammaglobulinemic purpura. Clin Immunol Immunopathol 1994; 70:60.
57. Jiménez A, López-Trascasa M, Fontán G. Incidence of selective IgG2 deficiency in patients with vasculitis. Clin Exp Immunol 1989; 78:149.
58. Inoue R, Kondo N, Kobayashi Y, et al. IgG2 deficiency associated with defects in production of interferon-gamma; comparison with common variable immunodeficiency. Scand J Immunol 1995; 41:130.
59. Kalfa VC, Roberts RL, Stiehm ER. The syndrome of chronic mucocutaneous candidiasis with selective antibody deficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90:259.
60. Parkin JM, Helbert M, Hughes CL, Pinching AJ. Immunoglobulin G subclass deficiency and susceptibility to pyogenic infections in patients with AIDS-related complex and AIDS. AIDS 1989; 3:37.
61. Aucouturier P, Barra A, Intrator L, et al. Long lasting IgG subclass and antibacterial polysaccharide antibody deficiency after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1987; 70:779.
62. Chan JF, To KK, Tse H, et al. The lower serum immunoglobulin G2 level in severe cases than in mild cases of pandemic H1N1 2009 influenza is associated with cytokine dysregulation. Clin Vaccine Immunol 2011; 18:305.
63. Zenone T, Souquet PJ, Cunningham-Rundles C, Bernard JP. Hodgkin's disease associated with IgA and IgG subclass deficiency. J Intern Med 1996; 240:99.
64. Garside JP, Kerrin DP, Brownlee KG, et al. Immunoglobulin and IgG subclass levels in a regional pediatric cystic fibrosis clinic. Pediatr Pulmonol 2005; 39:135.
65. De Gracia J, Rodrigo MJ, Morell F, et al. IgG subclass deficiencies associated with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:650.
66. Wilson NW, Daaboul J, Bastian JF. Association of autoimmunity with IgG2 and IgG4 subclass deficiency in a growth hormone-deficient child. J Clin Immunol 1990; 10:330.
67. Ojuawo A, Milla PJ, Lindley KJ. Serum immunoglobulin and immunoglobulin G subclasses in children with allergic colitis. West Afr J Med 1998; 17:206.
68. Caksen H, Oner AF, Arslan S, et al. Immunoglobulin subgroups in children with febrile seizures. Pediatr Int 2001; 43:58.
69. Lenti C, Masserini C, Barlocco A, et al. IgG2 deficiency in children with febrile convulsions: a familial study. Ital J Neurol Sci 1993; 14:561.
70. Schatorjé EJ, de Jong E, van Hout RW, et al. The Challenge of Immunoglobulin-G Subclass Deficiency and Specific Polysaccharide Antibody Deficiency–a Dutch Pediatric Cohort Study. J Clin Immunol 2016; 36:141.
71. Knutsen AP, Becker BA. Evolution of IgG subclass deficiency into common variable immunodeficiency in a child with pulmonary interstitial glycogenosis. Pediatr Asthma Allergy Immunol 2009; 21:191.
72. Oxelius VA. IgG subclass pattern in primary immunodeficiency disorders. Monogr Allergy 1986; 19:156.
73. Abrahamian F, Agrawal S, Gupta S. Immunological and clinical profile of adult patients with selective immunoglobulin subclass deficiency: response to intravenous immunoglobulin therapy. Clin Exp Immunol 2010; 159:344.
74. Barton JC, Bertoli LF, Barton JC, Acton RT. Selective subnormal IgG3 in 121 adult index patients with frequent or severe bacterial respiratory tract infections. Cell Immunol 2016; 299:50.
75. Snowden JA, Milford-Ward A, Cookson LJ, McKendrick MW. Recurrent lymphocytic meningitis associated with hereditary isolated IgG subclass 3 deficiency. J Infect 1993; 27:285.
76. Heiner DC, Myers A, Beck CS. Deficiency of IgG4: a disorder associated with frequent infections and bronchiectasis that may be familial. Clin Rev Allergy 1983; 1:259.
77. Bartmann P, Kleihauer E. Undetectable IgG4 in immunoprecipitation: association with repeated infections in children? Eur J Pediatr 1988; 148:211.
78. Moss RB, Carmack MA, Esrig S. Deficiency of IgG4 in children: association of isolated IgG4 deficiency with recurrent respiratory tract infection. J Pediatr 1992; 120:16.
79. Annerén G, Magnusson CG, Lilja G, Nordvall SL. Abnormal serum IgG subclass pattern in children with Down's syndrome. Arch Dis Child 1992; 67:628.
80. Hamilton RG. Human IgG subclass measurements in the clinical laboratory. Clin Chem 1987; 33:1707.
81. Bossuyt X, Mariën G, Meyts I, et al. Determination of IgG subclasses: a need for standardization. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:872.
82. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1186.
83. Meyts I, Bossuyt X, Proesmans M, De B. Isolated IgG3 deficiency in children: to treat or not to treat? Case presentation and review of the literature. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:544.
84. Avanzini MA, Björkander J, Söderström R, et al. Qualitative and quantitative analyses of the antibody response elicited by Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugates in adults with IgG subclass deficiencies and frequent infections. Clin Exp Immunol 1994; 96:54.
85. Klaustermeyer WB, Gianos ME, Kurohara ML, et al. IgG subclass deficiency associated with corticosteroids in obstructive lung disease. Chest 1992; 102:1137.
86. Leickly FE, Buckley RH. Development of IgA and IgG2 subclass deficiency after sulfasalazine therapy. J Pediatr 1986; 108:481.
87. Maeoka Y, Hara T, Dejima S, Takeshita K. IgA and IgG2 deficiency associated with zonisamide therapy: a case report. Epilepsia 1997; 38:611.
88. Ishizaka A, Nakanishi M, Kasahara E, et al. Phenytoin-induced IgG2 and IgG4 deficiencies in a patient with epilepsy. Acta Paediatr 1992; 81:646.
89. Kato Z, Watanabe M, Kondo N. IgG2, IgG4 and IgA deficiency possibly associated with carbamazepine treatment. Eur J Pediatr 2003; 162:209.
90. Qvarfordt I, Riise GC, Andersson BA, Larsson S. IgG subclasses in smokers with chronic bronchitis and recurrent exacerbations. Thorax 2001; 56:445.
91. Sorensen RU, Leiva LE, Giangrosso PA, et al. Response to a heptavalent conjugate Streptococcus pneumoniae vaccine in children with recurrent infections who are unresponsive to the polysaccharide vaccine. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:685.
92. Briere EC, Rubin L, Moro PL, et al. Prevention and control of haemophilus influenzae type b disease: recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2014; 63:1.
93. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 2014; 58:e44.
94. Gutiérrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months. Chest 2001; 119:1742.
95. Buckley RH. Immunoglobulin G subclass deficiency: fact or fancy? Curr Allergy Asthma Rep 2002; 2:356.
96. Abdou NI, Greenwell CA, Mehta R, et al. Efficacy of intravenous gammaglobulin for immunoglobulin G subclass and/or antibody deficiency in adults. Int Arch Allergy Immunol 2009; 149:267.
97. Edgar JDM, Richter AG, Huissoon AP, et al. Prescribing Immunoglobulin Replacement Therapy for Patients with Non-classical and Secondary Antibody Deficiency: an Analysis of the Practice of Clinical Immunologists in the UK and Republic of Ireland. J Clin Immunol 2018; 38:204.
98. Shearer WT, Buckley RH, Engler RJ, et al. Practice parameters for the diagnosis and management of immunodeficiency. The Clinical and Laboratory Immunology Committee of the American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (CLIC-AAAAI). Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76:282.
99. Barlan IB, Geha RS, Schneider LC. Therapy for patients with recurrent infections and low serum IgG3 levels. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:353.
100. Olinder-Nielsen AM, Granert C, Forsberg P, et al. Immunoglobulin prophylaxis in 350 adults with IgG subclass deficiency and recurrent respiratory tract infections: a long-term follow-up. Scand J Infect Dis 2007; 39:44.
101. Ortigas AP, Leiva LE, Moore C, et al. Natural history of specific antibody deficiency after IgG replacement therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82:71.