dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Thiếu hụt IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, sinh lý bệnh và chẩn đoán

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Thiếu immunoglobulin A (IgA) chọn lọc (sIgAD; MIM 137100) có thể được định nghĩa là tình trạng thiếu hụt cô lập IgA huyết thanh (tức là, trong bối cảnh mức huyết thanh bình thường của immunoglobulin G [IgG] và immunoglobulin M [IgM]) ở cá nhân trên bốn tuổi mà các nguyên nhân khác gây giảm gammaprotein máu đã được loại trừ 1.

Các biểu hiện lâm sàng của sIgAD là đa dạng, dao động từ không triệu chứng đến nhiễm trùng tái phát và bệnh tự miễn. Chủ đề này sẽ xem xét dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và sinh lý bệnh của sIgAD. Việc quản lý và tiên lượng của bệnh nhân mắc rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Thiếu IgA chọn lọc: Quản lý và tiên lượng”.)

Cấu trúc và chức năng bình thường của IgA được xem xét riêng. (Xem “Cấu trúc và chức năng sinh học của IgA”.)

SINH HỌC BÌNH THƯỜNG CỦA IgA

IgA chiếm hơn 70 phần trăm tổng lượng immunoglobulin trong cơ thể. Các chức năng bình thường của IgA được đề cập ngắn gọn tại đây và được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Cấu trúc và chức năng sinh học của IgA”.)

IgA tồn tại dưới hai dạng riêng biệt:

IgA đơn phân trong huyết thanh – Loại IgA này tương tác với cánh tay thực bào của hệ thống miễn dịch. Các phân tử IgA liên kết với các kháng nguyên lạ thông qua các phần Fab của chúng, trong khi phần Fc liên kết với thụ thể Fc-alpha (CD89) nằm trên bề mặt tế bào của bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và đại thực bào 2,3. Sự liên kết của IgA với thụ thể khởi động quá trình thực bào và tiêu diệt vi sinh vật của tế bào thực bào. (Xem “Tổng quan về kháng thể đơn dòng điều trị”.)

IgA tiết dạng dimer trong dịch tiết – Dạng IgA này được tìm thấy trong nước bọt, sữa, dịch ối, nước mắt và các dịch tiết niêm mạc từ đường hô hấp, đường tiết niệu sinh dục và tuyến tiền liệt. Nó được gọi là IgA tiết và được cho là quan trọng đối với miễn dịch niêm mạc. Các tác dụng của nó bao gồm bao phủ vi khuẩn để ngăn ngừa bám dính vào tế bào biểu mô và trung hòa độc tố vi khuẩn, cũng như làm giảm các con đường viêm có thể dẫn đến các quá trình tự miễn. Ngoài ra, IgA tiết thúc đẩy cân bằng nội môi đường ruột giữa vật chủ và vi khuẩn cộng sinh bằng cách điều chỉnh các cộng đồng vi khuẩn, ưu tiên các sinh vật cộng sinh trong màng sinh học, và ngăn ngừa sự phát triển quá mức của mầm bệnh.

BỆNH SINH LÝ HỌC CỦA THIẾU IG A

Người ta tin rằng sIgAD là một rối loạn không đồng nhất, có thể phát sinh qua nhiều cơ chế bệnh sinh. Các khiếm khuyết phân tử chính xác vẫn chưa được biết đến. Tuy nhiên, hầu hết các suy giảm miễn dịch thể dịch phát sinh từ các khiếm khuyết ở tế bào B hoặc tương tác bị lỗi giữa tế bào B và tế bào T. Một đánh giá ngắn gọn về sự phát triển bình thường của tế bào B và sản xuất kháng thể sẽ hữu ích trong việc hiểu các lý thuyết về bệnh sinh.

Mặc dù IgA có tầm quan trọng rõ rệt trong miễn dịch niêm mạc, phần lớn bệnh nhân bị thiếu IgA không trải qua các bệnh nhiễm trùng thường xuyên hơn hoặc nghiêm trọng hơn, hoặc bệnh tự miễn rõ rệt. Sự khác biệt này giữa vai trò giả định của IgA và các quan sát lâm sàng về thiếu IgA có thể được giải thích bằng sự hiện diện của các cơ chế miễn dịch dư thừa bảo vệ vật chủ. Ví dụ, IgM tiết có thể thực hiện nhiều chức năng tương tự và có thể bù đắp cho sự thiếu hụt IgA ở trẻ sơ sinh bình thường và ở bệnh nhân thiếu IgA 4. Ví dụ, hầu hết các bệnh nhân thiếu IgA (mặc dù không phải tất cả 5) dường như có sự tăng sản xuất IgM tiết 6,7, và IgA và IgM có những điểm tương đồng về mặt tiến hóa, cấu trúc và chức năng 8-10.

Tế bào B trong tình trạng thiếu IgA

Ở bệnh nhân mắc sIgAD, các tế bào B biểu hiện IgA bề mặt có mặt nhưng dường như bị tắc nghẽn về mặt phát triển. Về mặt lý thuyết, khiếm khuyết nằm sau sự đồng biểu hiện bề mặt của IgM và IgA, mặc dù điều này chưa được xác lập chắc chắn. Dựa trên các nghiên cứu trên động vật, việc tế bào B không biệt hóa hoàn toàn thành tế bào plasma tiết IgA có thể là do thiếu tác động từ nhiều cytokine khác nhau, chẳng hạn như interleukin (IL) 21, IL-4, IL-6, IL-7, hoặc IL-10, mặc dù các cơ chế khác cũng đã được đề xuất 11-17. Các tế bào B được tìm thấy ở bệnh nhân thiếu IgA cho thấy sự giảm tần suất của tế bào B trí nhớ chuyển mạch, tế bào chuyển tiếp và plasmablast, cũng như sự gia tăng của phân nhóm CD21low CD38low 18.

Tế bào điều hòa T

Tỷ lệ trung bình của tế bào điều hòa T (tế bào CD4+, CD25high, FoxP3+) thấp hơn đáng kể ở 26 trẻ em (từ 4 đến 17 tuổi) mắc sIgAD so với nhóm đối chứng bình thường 19. Khi bệnh nhân mắc sIgAD được phân loại thành hai nhóm dựa trên tỷ lệ tế bào điều hòa T, một tỷ lệ lớn hơn những người có tế bào điều hòa T thấp hơn mắc các rối loạn tự miễn, viêm phổi và bằng chứng về khiếm khuyết chuyển lớp. Những phát hiện này cần được tái lập và đánh giá ở các nhóm tuổi khác.

Yếu tố di truyền

Thiếu IgA có liên quan đến nhiều loại bất thường di truyền, mặc dù không có loại nào được biết là nguyên nhân, và có thể có các khiếm khuyết khác, liên quan hơn mà chưa được xác định.

Khuyết tật phân tử liên quan – Khuyết tật di truyền đầu tiên được xác định ở bệnh nhân sIgAD là đột biến ở thành viên họ thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) “transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor” (TACΙ), một phân tử điều hòa chuyển đổi isotype ở tế bào B. Tuy nhiên, đột biến/đa hình TACΙ chỉ được xác định ở một nhóm nhỏ bệnh nhân sIgAD, cũng như ở một số bệnh nhân suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID), và không rõ liệu các đột biến/đa hình này có liên quan trực tiếp đến bệnh sinh hay không 20. Tế bào B ở những bệnh nhân này đã biểu hiện TACІ nhưng không sản xuất IgG và ІgA khi phản ứng với phối tử TACI, cho thấy sự suy giảm chuyển đổi isotype 21,22. (Xem “Bệnh sinh của suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến”.)

Bất thường nhiễm sắc thể lớn – Có những phát hiện mâu thuẫn về sự hiện diện hay vắng mặt của các bất thường nhiễm sắc thể lớn. Một số nghiên cứu đã báo cáo các bất thường liên quan đến nhiễm sắc thể 16 và 18, trong khi các nghiên cứu khác không tìm thấy bất thường nhất quán trong các gia đình thiếu IgA 23-31. Sự mất đoạn cánh dài hoặc cánh ngắn và hình thành vòng đã được mô tả ở một số bệnh nhân cũng bị khuyết tật trí tuệ và có các đặc điểm dị dạng bổ sung 28. Những phát hiện này có lẽ không liên quan đến bệnh nhân thiếu IgA không triệu chứng.

Liên kết locus phức hợp tương hợp mô chính (MΗC) – Các liên kết cũng đã được xác định giữa sIgAD và một số gen của MHC 31-39.

Bất thường trong các gen liên quan đến tự miễn dịch – Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen đã tiết lộ mối liên hệ giữa sIgAD và các biến thể di truyền trong các gen của protein chứa miền helicase cảm ứng interferon (ІFΙΗ1) và của họ miền lectin loại C 16 (CLEC16A) 40. Các đột biến ở các locus này cũng liên quan đến các rối loạn tự miễn 38. Trong một nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen ở châu Âu, bốn locus trong biến thể ІFΙN1 hiếm gặp đã được tìm thấy ở bệnh nhân sIgAD và có thể dẫn đến kết luận rằng sIgAD có thể là do một mạng lưới phức tạp các tác động gen. Các locus này cũng chồng lấn với các dấu ấn tự miễn 41. Những phát hiện này vẽ nên một mối liên hệ lỏng lẻo giữa sIgAD và khuynh hướng tự miễn, mặc dù cần có các nghiên cứu sâu hơn để chứng minh tính nhân quả.

DỊCH TỄ HỌC CỦA THIẾU IG A

sIgAD là khiếm khuyết miễn dịch phổ biến nhất ở người 42. Nó được coi là một tình trạng suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát, mặc dù hầu hết những người bị ảnh hưởng là không có triệu chứng. Ước tính về tỷ lệ mắc thường được thu thập thông qua các nghiên cứu trên những người hiến máu khỏe mạnh. Tỷ lệ mắc dao động từ 1/100 đến 1/1000 ở các quần thể người da trắng, da đen và Trung Đông 43-54. Tình trạng này ít phổ biến hơn ở các quần thể châu Á, với tỷ lệ mắc dao động từ 1/1615 đến 1/19.000 ở các khu vực khác nhau của Trung Quốc và Nhật Bản 55-57.

Các yếu tố nguy cơ

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất để mắc bệnh thiếu IgA là tiền sử gia đình mắc bệnh thiếu IgA hoặc khiếm khuyết sâu hơn về chức năng kháng thể, suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID). Những người thân bậc một của những cá nhân bị ảnh hưởng có khả năng mắc bệnh gấp 50 lần so với những người không bị ảnh hưởng. Những người mẹ bị ảnh hưởng có khả năng truyền bệnh cho con cái cao hơn những người cha bị ảnh hưởng 58,59. Trong quần thể Thụy Điển, tần suất thiếu IgA cao hơn được tìm thấy phổ biến hơn ở cặp song sinh đơn hợp tử (1/241) và song sinh khác hợp tử (1/198), so với quần thể bình thường (1/600) 60. Tuy nhiên, mô hình di truyền chính xác của bệnh thiếu IgA vẫn chưa rõ ràng 23.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN CÓ TRIỆU CHỨNG

Tổng quan

Phần lớn những người mắc sIgAD không có triệu chứng. Chưa đến một phần ba người phải đến cơ sở y tế và thường mắc một hoặc nhiều rối loạn sau đây 61-63:

Nhiễm trùng xoang và phổi tái phát

Rối loạn tự miễn

Nhiễm *Giardia lamblia* và các rối loạn ruột khác

Rối loạn dị ứng

Phản ứng truyền máu sốc phản vệ

Nồng độ IgA trong huyết thanh ở bệnh nhân thiếu hụt không nhất thiết tương quan với sự xuất hiện hoặc mức độ nghiêm trọng của các rối loạn này, và mối quan hệ sinh lý bệnh giữa sự thiếu hụt IgA và các rối loạn được liệt kê ở trên chưa được xác định rõ ràng. (Xem ‘Sinh lý bệnh của thiếu hụt IgA’ ở trên .)

Tương tự như các rối loạn miễn dịch khác, ung thư hạch và ác tính đường tiêu hóa đã được báo cáo, nhưng chưa xác định rằng bệnh nhân sIgAD có nguy cơ cao mắc bệnh tân sinh 64.

Nhiễm trùng tái phát

Một số bệnh nhân mắc sIgAD bị nhiễm trùng tái phát, thường ảnh hưởng đến đường hô hấp và xoang. Nhiễm trùng đường tiêu hóa ít gặp hơn. Nhiễm trùng xoang và phổi có thể phổ biến hơn nhiễm trùng đường tiêu hóa ở bệnh nhân sIgAD vì IgM tiết ra, có thể bù đắp một phần sự thiếu hụt IgA, nổi bật hơn trong ruột so với đường hô hấp 65.

Sinopulmonary

Trẻ em mắc sIgAD có thể bị viêm tai giữa, viêm xoang và/hoặc viêm phổi tái phát. Người lớn mắc sIgAD cũng có thể bị viêm xoang và nhiễm trùng phổi tái phát, mặc dù viêm tai giữa ít phổ biến hơn 66,67. Những nhiễm trùng này thường do vi khuẩn được bao bọc gây ra (ví dụ: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Đã có nhiều báo cáo về bệnh nhân bị tổn thương cơ quan cuối, chẳng hạn như giãn phế quản, do nhiễm trùng mạn tính và tái phát 68,69. Có bằng chứng cho thấy sIgAD tiết tại đường hô hấp tại chỗ ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có thể cho phép sự định cư vi khuẩn mạn tính, dẫn đến viêm và tái cấu trúc phá hủy tiến triển 70.

Các nhiễm trùng đường hô hấp do vi-rút thông thường (cảm lạnh), viêm thanh quản và viêm kết mạc nhiễm trùng cũng phổ biến hơn trong một nghiên cứu bệnh chứng trên 32 người lớn mắc sIgAD so với nhóm đối chứng cùng độ tuổi và giới tính 66.

Có thể khó xác định số lượng nhiễm trùng sinopulmonary nào là quá mức, mặc dù các hiệp hội miễn dịch học đã ước tính rằng bốn hoặc nhiều hơn các trường hợp viêm xoang hoặc tai hoặc hai hoặc nhiều đợt viêm phổi trong một năm là đáng lo ngại về sự hiện diện của lỗi bẩm sinh về miễn dịch (ІEI) 71,72. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân với số lượng nhiễm trùng này đều được xác định là bị khiếm khuyết miễn dịch. Khả năng nhạy cảm của một cá nhân đối với các nhiễm trùng thông thường này có thể thay đổi đáng kể qua từng năm, tùy thuộc vào nhiều yếu tố, chẳng hạn như tiếp xúc với trẻ em (đối với người lớn), sự thay đổi về tỷ lệ mắc và độc lực của các vi-rút hô hấp thông thường, mức độ căng thẳng và các biến động tạm thời khác về tình trạng sức khỏe. (Xem “Tiếp cận bệnh nhi bị nhiễm trùng tái phát” và “Tiếp cận người lớn bị nhiễm trùng tái phát”.)

Tiêu hóa

Một số bệnh nhân thiếu IgA bị nhiễm trùng đường tiêu hóa do Giardia lamblia 73-76. (Xem “Giardiasis: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Những người bị thiếu IgA dường như có khả năng phòng thủ đầy đủ chống lại các loại nhiễm trùng đường tiêu hóa khác. Ví dụ, bệnh nhân được cho là loại bỏ nhiễm rotavirus bình thường và tạo ra mức kháng thể IgG tổng và IgG1 cao hơn so với nhóm đối chứng bình thường 77.

Rối loạn tiêu hóa (không nhiễm trùng)

Bệnh Celiac

Các chương trình sàng lọc đã phát hiện bệnh Celiac ở tối đa 8 phần trăm bệnh nhân có sIgAD 38,79, và 1 đến 2 phần trăm tất cả bệnh nhân mắc bệnh Celiac có sIgAD 80. Bệnh nhân mắc bệnh Celiac có thể có các triệu chứng điển hình liên quan đến kém hấp thu, bao gồm tiêu chảy, tiêu chảy mỡ, sụt cân và thiếu hụt chất dinh dưỡng hoặc vitamin. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân mắc bệnh Celiac chỉ có các triệu chứng tiêu hóa nhẹ, có biểu hiện ngoài đường tiêu hóa, hoặc không có triệu chứng. Các chiến lược xét nghiệm được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Bệnh nhân có triệu chứng bệnh tự miễn/dị ứng’ bên dưới.)

Bệnh viêm ruột

Các bệnh viêm ruột, bao gồm viêm loét đại tràng và bệnh Crohn, có liên quan đến sIgAD, mặc dù mối quan hệ sinh lý bệnh vẫn chưa rõ ràng 81-84.

Ở trẻ em và thanh thiếu niên, cần xem xét các bệnh viêm ruột ở những người có triệu chứng tiêu chảy lỏng hoặc tiêu chảy ra máu, đau bụng, sụt cân hoặc suy dinh dưỡng, bệnh quanh hậu môn, thiếu máu, viêm khớp, hoặc dậy thì muộn. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh viêm ruột ở trẻ em”.)

Người lớn mắc viêm loét đại tràng thường có tiêu chảy kèm máu. Các triệu chứng đi kèm bao gồm đau bụng co thắt, buồn tiểu cấp và khó đi tiêu. Bệnh nhân cũng có thể bị sốt, mệt mỏi và sụt cân. Viêm loét đại tràng chủ yếu ảnh hưởng đến ruột nhưng có thể liên quan đến nhiều biểu hiện ngoài ruột. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng viêm loét đại tràng ở người lớn”.)

Người lớn mắc bệnh Crohn thường có tiêu chảy dai dẳng kèm đau bụng có hoặc không kèm chảy máu rõ rệt, mệt mỏi và sụt cân. Các triệu chứng có thể xuất hiện trong nhiều năm trước khi chẩn đoán được. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng bệnh Crohn ở người lớn”.)

Tăng sản hạch bạch huyết dạng nốt

Tăng sản hạch bạch huyết dạng nốt, còn được gọi là tăng sản hạch bạch huyết g, là một phát hiện lành tính ở ruột non, có liên quan đến sIgAD, suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID), và u lympho đường tiêu hóa (hình 1) 85-88. Nó được thảo luận riêng. (Xem “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán u lympho đường tiêu hóa nguyên phát”, phần ‘Các tình trạng tiền đề’.)

Phản ứng phản vệ với các sản phẩm máu

Các phản ứng phản vệ với sản phẩm máu đã được báo cáo ở bệnh nhân sIgAD, cũng như ở những người mắc CVID 89-99. Các phản ứng này được cho là do sự hiện diện của các kháng thể hướng tới ІgA, có thể hình thành ở một số bệnh nhân có mức ІgA huyết thanh không phát hiện được. Phản ứng xảy ra khi kháng thể anti-ІgA phản ứng với lượng nhỏ ІgA trong huyết tương hoặc các sản phẩm globulin. Các sản phẩm máu chứa huyết tương hoặc ІgA bao gồm máu toàn phần, hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương đông lạnh tươi, cryoprecipitate, bạch cầu hạt, hoặc các chế phẩm globulin miễn dịch (ΙVIG) tĩnh mạch chứa IgA. Tuy nhiên, chỉ một thiểu số bệnh nhân thiếu IgA hình thành kháng thể anti-ІgA, và có nhiều lý do khác gây phản ứng phản vệ với sản phẩm máu, được xem xét riêng. (Xem “Phản ứng truyền máu miễn dịch”, phần ‘Phản ứng truyền máu phản vệ’.)

Kháng thể kháng IgA thường chỉ được hình thành ở những bệnh nhân có mức IgA huyết thanh dưới giới hạn phát hiện. Việc đánh giá những cá nhân này và việc đánh giá một bệnh nhân sIgAD đã trải qua phản ứng phản vệ với sản phẩm máu được thảo luận riêng. (Xem “Thiếu IgA chọn lọc: Quản lý và tiên lượng”.)

Các bệnh dị ứng và hen suyễn

Dị ứng thực phẩm và dị ứng hô hấp (ví dụ: viêm mũi dị ứng và hen suyễn dị ứng) là phổ biến ở bệnh nhân sIgAD, mặc dù tỷ lệ mắc thực tế chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng 66,100.

Rối loạn tự miễn và tự kháng thể

Trong số các bệnh nhân được theo dõi tại các phòng khám miễn dịch học, khoảng 20 đến 30 phần trăm bệnh nhân mắc sIgAD phát triển các rối loạn tự miễn 38,66,101,102. Đặc biệt, lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh Graves, đái tháo đường loại 1, bệnh bạch biến, viêm khớp dạng thấp khởi phát ở cả tuổi vị thành niên và người lớn, giảm tiểu cầu miễn dịch và nhược cơ đều có liên quan đến sIgAD, mặc dù có một số bằng chứng mâu thuẫn về mối liên hệ với nhược cơ 38,103-115.

Các cá nhân mắc sIgAD có tỷ lệ tự kháng thể tăng cao mà không có triệu chứng bệnh tự miễn rõ rệt 101,116-120. Trong một loạt nghiên cứu so sánh 60 bệnh nhân sIgAD với quần thể đối chứng bình thường, 90 phần trăm có tự kháng thể có thể phát hiện được, và 40 phần trăm có sáu hoặc nhiều tự kháng thể 116.

Các xét nghiệm mang thai dương tính giả đã được báo cáo ở phụ nữ thiếu IgA, một hiện tượng được cho là do sự hiện diện của kháng thể dị loại 121. Kháng thể dị loại được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh đơn nhân nhiễm trùng”.)

Các lý thuyết về tự miễn dịch

Thoạt nhìn, có vẻ nghịch lý khi một rối loạn tự miễn có thể phát triển ở người mắc bệnh suy giảm miễn dịch thể dịch vì điều này đòi hỏi sự xuất hiện của các kháng thể tự phản ứng ở vật chủ có sản xuất kháng thể bị khiếm khuyết. Các lý thuyết về mối quan hệ giữa tự miễn dịch và thiếu hụt IgA bao gồm những điều sau:

Tự miễn dịch được thấy ở nhiều loại suy giảm miễn dịch thể dịch, bao gồm sIgAD và CVID. Hệ miễn dịch bình thường được ngăn chặn việc làm tổn thương các mô tự thân bằng cách loại bỏ (hoặc chọn lọc âm tính) các tế bào phản ứng mạnh với tự kháng nguyên. Các cơ chế này được cho là bị suy giảm trong một số trường hợp suy giảm miễn dịch thể dịch. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T” và “Suy giảm miễn dịch thể dịch nguyên phát: Tổng quan”.)

Một lý thuyết thay thế là những cá nhân bị thiếu hụt IgA có các yếu tố di truyền tiềm ẩn khiến họ dễ mắc bệnh tự miễn, mà không có mối quan hệ nhân quả trực tiếp nào giữa việc thiếu hụt IgA và bệnh tự miễn. Quan sát cho thấy tỷ lệ mắc các rối loạn tự miễn tăng lên ở những người thân bậc một của bệnh nhân thiếu hụt IgA ủng hộ lý thuyết này 38,122.

Một lý thuyết thứ ba cho rằng hàng rào niêm mạc bị tổn thương trong sIgAD cho phép các kháng nguyên thực phẩm đi qua thành ruột một cách bất thường. Ở một số bệnh nhân, điều này có thể dẫn đến sự hình thành các kháng thể tự phản ứng và bệnh tự miễn do sự bắt chước phân tử giữa các protein thực phẩm lớn, chẳng hạn như sữa, và các kháng nguyên của vật chủ. Một nghiên cứu đã chỉ ra sự hiện diện của kháng thể chống lại sữa ở bệnh nhân thiếu hụt IgA có tương quan với tần suất tăng lên của các tự kháng thể huyết thanh 123.

RỐI LOẠN LIÊN QUAN

Các rối loạn bẩm sinh khác về miễn dịch

Thiếu IgA liên quan đến một số rối loạn bẩm sinh về miễn dịch (IEI; trước đây là “thiếu máu miễn dịch nguyên phát”) 124:

Thiếu hụt thể dịch – Một số trường hợp sIgAD có thể tiến triển thành thiếu máu miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) 125-130. Ngoài ra, đã có mô tả về các gia đình mà các cá nhân bị ảnh hưởng tiến triển từ trạng thái miễn dịch bình thường sang thiếu IgA, có hoặc không có thiếu hụt phân nhóm IgG hoặc CVID 23,24,131. Xu hướng tiến triển thành CVID có thể mạnh hơn trong sIgAD liên quan đến gia đình và phức hợp tương hợp mô chính (MHC) hoặc ở bệnh nhân mắc hội chứng mất đoạn 18q 128,132. Trong những trường hợp này, xét nghiệm di truyền có thể hỗ trợ xác định các thiếu hụt thể dịch cụ thể. (Xem “Sinh lý bệnh của thiếu máu miễn dịch biến đổi phổ biến”, phần ‘Di truyền học’.)

Thiếu hụt phân nhóm IgG2 – Thiếu hụt IgG2 đã được mô tả cả là một phát hiện riêng lẻ và kết hợp với thiếu hụt IgG4 và/hoặc IgA. (Xem “Thiếu hụt phân nhóm IgG”, phần ‘Thiếu hụt IgG2’.)

Ataxia-telangiectasia – Đây là một rối loạn xuất hiện từ thời thơ ấu với chứng mất điều hòa tiểu não tiến triển, cử động mắt bất thường, các bất thường thần kinh khác, telangiectasia mắt và da, và suy giảm miễn dịch. (Xem “Ataxia-telangiectasia”.)

Hội chứng DiGeorge – Tình trạng này biểu hiện bằng các bất thường tim conotruncal, tuyến ức kém phát triển, và hạ canxi máu, thường đi kèm với chậm phát triển và nhiễm trùng thường xuyên. (Xem “Hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11.2): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Thiếu hụt gen hoạt hóa tái tổ hợp (RAG) 1 và 2 – Đây là một dạng thiếu máu miễn dịch kết hợp nặng (SCID) liên quan đến khiếm khuyết trong tái sắp xếp gen tế bào lympho 133. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Phức hợp RAG (khởi đầu tái tổ hợp)’.)

Nguy cơ ung thư

Những người bị thiếu IgA được phát hiện có nguy cơ ung thư tăng vừa phải, đặc biệt là liên quan đến đường tiêu hóa. Mối quan hệ này chỉ được tìm thấy ở người lớn 134.

ĐÁNH GIÁ VÀ CHẨN ĐOÁN

Chỉ định đánh giá

Việc đánh giá sIgAD phù hợp ở các bệnh nhân sau:

Trẻ em bị viêm tai giữa tái phát, viêm xoang và/hoặc viêm phổi

Người lớn bị viêm xoang tái phát/mạn tính hoặc nhiễm trùng phổi

Bệnh nhân ở bất kỳ độ tuổi nào có một hoặc nhiều tình trạng sau:

Thiếu hoặc mức IgA thấp khi xét nghiệm immunoglobulin định kỳ

Bệnh Celiac

Nhiễm trùng đường tiêu hóa với Giardia lamblia

Các hiện tượng tự miễn tái phát và không rõ nguyên nhân

Tiền sử gia đình bị thiếu IgA hoặc suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID)

Phản ứng phản vệ trước đây với các sản phẩm máu

Đánh giá phòng thí nghiệm ban đầu

Đánh giá ban đầu nên bao gồm việc đo nồng độ huyết thanh của ΙgA, IgG và IgM. Cần thực hiện lại mức IgA để xác nhận kết quả xét nghiệm ban đầu nhằm đảm bảo chẩn đoán chính xác. Trong sIgAD, chỉ có ΙgA thấp. Mức huyết thanh của ΙgG và IgM phải bình thường. Ngược lại, bệnh nhân mắc CVID có mức ΙgG thấp cộng với mức IgA, IgM thấp, hoặc cả hai.

Chẩn đoán

Chẩn đoán sIgAD dựa trên việc phát hiện tình trạng thiếu hụt cô lập IgA huyết thanh khi có mức IgG và IgM bình thường ở bệnh nhân trên bốn tuổi, và đã loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm gammaprotein máu.

Việc đánh giá bất kỳ loại immunoglobulin huyết thanh nào ở trẻ em tốt nhất nên được thực hiện sau sáu tháng tuổi vì các immunoglobulin của mẹ (đặc biệt là IgG) vẫn hiện diện cho đến độ tuổi này, mặc dù IgA của mẹ không vượt qua hàng rào nhau thai đáng kể trong điều kiện bình thường. Vì lý do này, trẻ em bị khiếm khuyết kháng thể thường không xuất hiện các đợt nhiễm trùng tái phát cho đến độ tuổi này, khi các kháng thể của mẹ đã được loại bỏ và tình trạng thiếu hụt tiềm ẩn của trẻ được bộc lộ.

Ở trẻ em dưới bốn tuổi, chẩn đoán nên được coi là sơ bộ, và trẻ nên được theo dõi theo thời gian để xem mức IgA có trở lại bình thường hay không. Mức IgA có thể trở lại bình thường muộn nhất là tuổi vị thành niên 135. Các quan sát về quá trình tự nhiên của sIgAD được xem xét riêng. (Xem “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Tiên lượng’.)

Hai mức độ nghiêm trọng của sIgAD đã được phân biệt, điều này tương quan với mức độ chắc chắn của chẩn đoán 136:

Thiếu hụt nặng/chẩn đoán xác định – Bệnh nhân trên bốn tuổi với nồng độ IgA huyết thanh dưới 7 mg/dL (giới hạn phát hiện của hầu hết các xét nghiệm) và mức IgG và IgM huyết thanh bình thường. Phải loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm gammaprotein máu.

Thiếu hụt một phần/chẩn đoán có khả năng – Bệnh nhân trên bốn tuổi với nồng độ IgA huyết thanh cao hơn 7 mg/dL nhưng dưới giới hạn dưới của bình thường (được xác định là hai độ lệch chuẩn dưới giá trị trung bình đã điều chỉnh theo tuổi). Mức IgG và IgM huyết thanh phải bình thường, và phải loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm gammaprotein máu.

Lưu ý rằng một số chuyên gia không phân biệt thiếu hụt nặng và thiếu hụt một phần và dành chẩn đoán thiếu hụt IgA cho bệnh nhân có mức dưới 7 mg/dL 137,138.

Xét nghiệm chức năng phản ứng miễn dịch dịch thể của bệnh nhân bằng cách thử thách bằng vắc-xin không phải là một phần của tiêu chí chẩn đoán sIgAD. Tuy nhiên, việc đánh giá này được chỉ định ở bệnh nhân bị nhiễm trùng xoang phổi tái phát, như đã thảo luận trong phần tiếp theo.

Thiếu hụt IgA kèm theo nhiễm trùng xoang phổi tái phát và phản ứng kháng thể kém, đặc biệt đối với kháng nguyên polysaccharide, có thể gợi ý rằng chẩn đoán cơ bản về thiếu hụt kháng thể đặc hiệu hoặc CVID là phù hợp hơn. Sau đó, việc đánh giá có thể tiến hành đến kiểu hình hóa tế bào B hoặc đánh giá di truyền miễn dịch để xác định các thiếu hụt dịch thể khác.

Đánh giá thêm

Việc đánh giá thêm phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Điều này có thể bao gồm công thức máu toàn phần (CBC) với phân tích vi thể, bảng hóa sinh, xét nghiệm sàng lọc tự miễn (kháng thể nhân và kháng thể tự miễn tuyến giáp), và xét nghiệm sàng lọc nhiễm trùng hoặc viêm mạn tính (tốc độ lắng hồng cầu [ESR] và/hoặc protein phản ứng C [CRP]). Tổng immunoglobulin E huyết thanh (IgE) cũng thích hợp để sàng lọc bệnh dị ứng.

Việc đo IgA trong các dịch cơ thể cụ thể được coi là công cụ nghiên cứu và không được khuyến nghị, vì mức IgA trong dịch tiết rất thay đổi. Bệnh nhân có mức IgA huyết thanh đo được được coi là có đủ IgA tiết, và bệnh nhân có mức IgA huyết thanh thấp (<7 mg/dL) có thể được giả định là có rất ít hoặc không có IgA tiết. Ngoài ra, không cần thiết phải đo các kiểu IgA (IgA1 và IgA2).

Bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát

Cần xem xét chụp ảnh xoang và chụp X-quang ngực nếu có tiền sử nhiễm trùng đường hô hấp dưới hoặc trên. Ngoài nồng độ huyết thanh của ΙgA, ΙgG và ΙgM, cần thực hiện công thức máu toàn phần với phân biệt và xét nghiệm bổ thể tan huyết toàn phần (THC hoặc CH50) để sàng lọc các nguyên nhân miễn dịch khác gây nhiễm trùng tái phát. Nếu nồng độ huyết thanh ΙgG bình thường, thì nên đo các phân lớp ΙgG vì thiếu hụt phân lớp IgG2 có thể cùng tồn tại với thiếu hụt IgA (được chỉ định là thiếu hụt IgA với thiếu hụt phân lớp ΙgG) 139. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ thống miễn dịch” và “Thiếu hụt phân lớp IgG”.)

Bệnh nhân mắc sIgAD có thể có phản ứng bình thường hoặc suy giảm với kháng nguyên protein và polysaccharide, mặc dù chức năng kháng thể không phải là một phần của tiêu chí chẩn đoán. Tuy nhiên, đánh giá phản ứng vắc xin rất hữu ích về mặt lâm sàng vì, nếu nó bị suy giảm, thì nguyên nhân gây nhiễm trùng tái phát của bệnh nhân đã được xác định và đôi khi chỉ định liệu pháp thay thế globulin miễn dịch. Ngoài ra, bệnh nhân có chức năng kháng thể suy giảm nên được theo dõi để phát triển thành CVID. Bệnh nhân thiếu IgA có bất thường miễn dịch có nhiều khả năng mắc các bệnh nhiễm trùng nặng và tiến triển 102. (Xem “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch” và “Thiếu IgA chọn lọc: Quản lý và tiên lượng”.)

Bệnh nhân có triệu chứng bệnh tự miễn/dị ứng

Bệnh nhân mắc sIgAD có tỷ lệ mắc bệnh celiac, viêm khớp dạng thấp, bệnh Graves, đái tháo đường loại 1, nhược cơ, hen suyễn, dị ứng đường hô hấp trên và dị ứng thực phẩm cao hơn 38,66. Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý cần được theo dõi bằng các xét nghiệm thích hợp. Khi sàng lọc bệnh celiac ở bệnh nhân sIgAD, kháng thể IgG-antigliadin hoặc xét nghiệm IgG cho tissue transglutaminase được ưu tiên hơn các xét nghiệm dựa trên IgA, vì loại sau có thể âm tính giả 104. (Xem “Chẩn đoán bệnh celiac ở người lớn”, phần ‘Serology âm tính’.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt của sIgAD bao gồm các rối loạn miễn dịch bẩm sinh khác (IEΙ) và thiếu hụt IgA thứ phát do thuốc.

Các rối loạn bẩm sinh khác về miễn dịch

Thiếu IgA có thể được phát hiện ở bệnh nhân mắc một bệnh suy giảm miễn dịch khác, nghiêm trọng hơn, như đã thảo luận trước đó (xem ‘Các rối loạn liên quan’ ở trên). Đặc biệt, các rối loạn dưới đây cần được loại trừ ở trẻ sơ sinh và bệnh nhân lớn tuổi, tương ứng:

Thiếu gamaglobulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh (THΙ) – THΙ có thể được định nghĩa là sự kéo dài của tình trạng thiếu gamaglobulin máu “sinh lý” ở trẻ sơ sinh, tình trạng này thường được quan sát trong ba đến sáu tháng đầu đời. Phản ứng vắc xin là bình thường ở trẻ em mắc THΙ. Tiêu chí chẩn đoán cho THΙ khác nhau đôi chút trên toàn thế giới. Hầu hết các định nghĩa yêu cầu mức IgG giảm, có hoặc không có sự giảm ở các lớp immunoglobulin khác, nhưng một số tiêu chí chấp nhận mức IgA thấp đơn độc là đủ để chẩn đoán. Do tính chất thay đổi của mức immunoglobulin ở trẻ nhỏ, THΙ là chẩn đoán thích hợp cho trẻ dưới bốn tuổi có mức immunoglobulin thấp, trong khi chẩn đoán sIgAD nên được hoãn cho đến khi trẻ lớn hơn bốn tuổi. (Xem “Thiếu gamaglobulin máu thoáng qua ở trẻ sơ sinh”.)

Suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến (CVID) và các suy giảm miễn dịch dịch thể khác – Bệnh nhân mắc sIgAD phát triển CVID theo thời gian đã được báo cáo 126. Do đó, những bệnh nhân tiếp tục bị nhiễm trùng tái phát và phát triển các tình trạng liên quan đến CVID, chẳng hạn như thiếu máu tán huyết tự miễn hoặc giảm tiểu cầu, nên được đánh giá mức IgG và phản ứng vắc xin định kỳ. Chẩn đoán CVID yêu cầu mức IgG thấp và IgA thấp hoặc IgM thấp, kết hợp với phản ứng vắc xin suy giảm. Trong những trường hợp này, kiểu hình hóa tế bào B hoặc xét nghiệm di truyền miễn dịch có thể làm sáng tỏ nguyên nhân dịch thể gây ra sự thiếu hụt. (Xem ‘Các rối loạn liên quan’ ở trên và “Biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học và chẩn đoán suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến ở người lớn”.)

Rối loạn immunoglobulin do thuốc gây ra

Một số loại thuốc có thể gây giảm mức IgA, thường kết hợp với giảm mức huyết thanh của các lớp immunoglobulin khác. Hầu hết những trường hợp này có thể hồi phục khi ngừng loại thuốc gây bệnh, mặc dù cyclosporine A đã được báo cáo là gây thiếu hụt IgA vĩnh viễn ngay cả sau khi ngừng thuốc 140.

Ví dụ về các loại thuốc có thể gây giảm mức IgA huyết thanh có thể hồi phục bao gồm:

Thuốc chống co giật 141, bao gồm phenytoin 142-145, valproic acid 108, lamotrigine 146, carbamazepine 147, và zonisamide 148

D-penicillamine 149-151

Captopril 152,153

Sulfasalazine 154

Fenclofenac 155

Vàng 156

Thyroxine 157

Cyclosporine 140

TÓM TẮT

Định nghĩa và vai trò của IgA – Thiếu hụt immunoglobulin A chọn lọc (sIgAD; MIM 137100) có thể được định nghĩa là tình trạng thiếu hụt chọn lọc IgA huyết thanh (tức là mức IgG và IgM huyết thanh bình thường) ở bệnh nhân trên bốn tuổi, sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm gammaprotein máu. IgA tập trung trong các chất tiết niêm mạc và được cho là quan trọng đối với chức năng miễn dịch của hàng rào niêm mạc. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên và ‘Sinh học bình thường của IgA’ ở trên.)

sIgAD thường không có triệu chứng – Phần lớn những người mắc sIgAD không bị nhiễm trùng tăng lên hoặc các rối loạn khác, có thể là do có các cơ chế miễn dịch dự phòng có thể bù đắp ở hầu hết những người thiếu IgA. Sinh lý bệnh phần lớn chưa được biết và có thể là kết quả của nhiều cơ chế khác nhau. (Xem ‘Sinh lý bệnh của thiếu hụt IgA’ ở trên.)

sIgAD phổ biến – sIgAD được coi là tình trạng suy giảm miễn dịch phổ biến nhất ở người, với tỷ lệ mắc dao động từ 1/100 đến 1/1000 ở các quần thể da trắng, da đen và Trung Đông. Nó ít phổ biến hơn ở các quần thể châu Á. (Xem ‘Dịch tễ học của thiếu hụt IgA’ ở trên.)

Rối loạn ở bệnh nhân có triệu chứng – Một thiểu số cá nhân mắc sIgAD có triệu chứng. Những bệnh nhân này có thể phát triển các nhiễm trùng xoang phổi tái phát, rối loạn tự miễn, rối loạn tiêu hóa, bệnh dị ứng và các phản ứng phản vệ hiếm gặp với các sản phẩm máu. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân có triệu chứng’ ở trên.)

sIgAD là chẩn đoán loại trừ – Việc đánh giá bắt đầu bằng việc đo nồng độ IgA, immunoglobulin G (IgG) và immunoglobulin M (IgM) huyết thanh. Mức IgG và IgM huyết thanh phải bình thường để xem xét chẩn đoán sIgAD. Mức IgA thấp phải được xác nhận bằng việc đo lặp lại. Có hai mức độ sIgAD được phân biệt. Mức IgA huyết thanh <7 mg/dL được coi là thiếu hụt nặng. Thiếu hụt một phần đề cập đến mức cao hơn 7 mg/dL nhưng thấp hơn giới hạn dưới bình thường đã điều chỉnh theo tuổi. Việc đánh giá thêm phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. (Xem ‘Đánh giá và chẩn đoán’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Các rối loạn khác có thể khiến IgA huyết thanh thấp bao gồm một số rối loạn miễn dịch khác và thiếu hụt IgA thứ phát do thuốc. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2010; 30:10.
  2. Hostoffer RW, Krukovets I, Berger M. Increased Fc alpha R expression and IgA-mediated function on neutrophils induced by chemoattractants. J Immunol 1993; 150:4532.
  3. Monteiro RC, Hostoffer RW, Cooper MD, et al. Definition of immunoglobulin A receptors on eosinophils and their enhanced expression in allergic individuals. J Clin Invest 1993; 92:1681.
  4. Brandtzaeg P, Nilssen DE, Rognum TO, Thrane PS. Ontogeny of the mucosal immune system and IgA deficiency. Gastroenterol Clin North Am 1991; 20:397.
  5. Mellander L, Björkander J, Carlsson B, Hanson LA. Secretory antibodies in IgA-deficient and immunosuppressed individuals. J Clin Immunol 1986; 6:284.
  6. Brandtzaeg P, Karlsson G, Hansson G, et al. The clinical condition of IgA-deficient patients is related to the proportion of IgD- and IgM-producing cells in their nasal mucosa. Clin Exp Immunol 1987; 67:626.
  7. Klemola T. Immunohistochemical findings in the intestine of IgA-deficient persons: number of intraepithelial T lymphocytes is increased. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7:537.
  8. Mestecky J, Zikan J, Butler WT. Immunoglobulin M and secretory immunoglobulin A: presence of a common polypeptide chain different from light chains. Science 1971; 171:1163.
  9. Savilahti E. IgA deficiency in children. Immunoglobulin-containing cells in the intestinal mucosa, immunoglobulins in secretions and serum IgA levels. Clin Exp Immunol 1973; 13:395.
  10. Low TL, Liu YS, Putnam FW. Structure, function, and evolutionary relationships of Fc domains of human immunoglobulins A, G, M, and E. Science 1976; 191:390.
  11. Borte S, Pan-Hammarström Q, Liu C, et al. Interleukin-21 restores immunoglobulin production ex vivo in patients with common variable immunodeficiency and selective IgA deficiency. Blood 2009; 114:4089.
  12. Husain Z, Holodick N, Day C, et al. Increased apoptosis of CD20+ IgA + B cells is the basis for IgA deficiency: the molecular mechanism for correction in vitro by IL-10 and CD40L. J Clin Immunol 2006; 26:113.
  13. Ramsay AJ, Husband AJ, Ramshaw IA, et al. The role of interleukin-6 in mucosal IgA antibody responses in vivo. Science 1994; 264:561.
  14. Okahashi N, Yamamoto M, Vancott JL, et al. Oral immunization of interleukin-4 (IL-4) knockout mice with a recombinant Salmonella strain or cholera toxin reveals that CD4+ Th2 cells producing IL-6 and IL-10 are associated with mucosal immunoglobulin A responses. Infect Immun 1996; 64:1516.
  15. Snapper CM, Zelazowski P, Rosas FR, et al. B cells from p50/NF-kappa B knockout mice have selective defects in proliferation, differentiation, germ-line CH transcription, and Ig class switching. J Immunol 1996; 156:183.
  16. Brière F, Chevet D, Bridon JM, et al. [B lymphocytes of patients with complete IgA deficiency secrete IgA in response to interleukin 10]. Nephrologie 1996; 17:289.
  17. Kowalczyk D, Mytar B, Zembala M. Cytokine production in transient hypogammaglobulinemia and isolated IgA deficiency. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:556.
  18. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, et al. B-lymphocyte subpopulations in patients with selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2012; 32:441.
  19. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, et al. Evaluation of natural regulatory T cells in subjects with selective IgA deficiency: from senior idea to novel opportunities. Int Arch Allergy Immunol 2013; 160:208.
  20. Pan-Hammarström Q, Salzer U, Du L, et al. Reexamining the role of TACI coding variants in common variable immunodeficiency and selective IgA deficiency. Nat Genet 2007; 39:429.
  21. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, et al. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet 2005; 37:829.
  22. Rachid R, Castigli E, Geha RS, Bonilla FA. TACI mutation in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2006; 6:357.
  23. Koistinen J. Familial clustering of selective IgA deficiency. Vox Sang 1976; 30:181.
  24. Vassallo CL, Zawadzki ZA, Simons JR. Recurrent respiratory infections in a family with immunoglobulin A deficiency. Am Rev Respir Dis 1970; 101:245.
  25. Lewkonia RM, Gairdner D, Doe WF. IgA deficiency in one of identical twins. Br Med J 1976; 1:311.
  26. Gilgenkrantz S, Charles JM, Cabrol C, et al. [Deletion of the short arm of chromosome 18 due to t(22-;18p+) translocation with IgA deficiency. Cytogenetic study with autoradiography and fluorescence]. Ann Genet 1972; 15:275.
  27. Murken JD, Salzer G, Kunze D. [Ring-chromosome 18 and IgA deficiency in a 6-year-old girl (46,XX,18r)]. Z Kinderheilkd 1970; 109:1.
  28. Ogata K, Iinuma K, Kammura K, et al. A case report of a presumptive +i(18p) associated with serum IgA deficiency. Clin Genet 1977; 11:184.
  29. Schäffer AA, Pfannstiel J, Webster AD, et al. Analysis of families with common variable immunodeficiency (CVID) and IgA deficiency suggests linkage of CVID to chromosome 16q. Hum Genet 2006; 118:725.
  30. Herrmann RP, Chipper L, Bell S. Chromosomal studies in healthy blood donors with IgA deficiency. Clin Genet 1982; 22:231.
  31. Vorechovský I, Cullen M, Carrington M, et al. Fine mapping of IGAD1 in IgA deficiency and common variable immunodeficiency: identification and characterization of haplotypes shared by affected members of 101 multiple-case families. J Immunol 2000; 164:4408.
  32. Lakhanpal S, O'Duffy JD, Homburger HA, Moore SB. Evidence for linkage of IgA deficiency with the major histocompatibility complex. Mayo Clin Proc 1988; 63:461.
  33. Heikkilä M, Koistinen J, Lohman M, Koskimies S. Increased frequency of HLA-A1 and -B8 in association with total lack, but not with deficiency of serum IgA. Tissue Antigens 1984; 23:280.
  34. De La Concha EG, Fernandez-Arquero M, Martinez A, et al. HLA class II homozygosity confers susceptibility to common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 1999; 116:516.
  35. Schroeder HW Jr, Zhu ZB, March RE, et al. Susceptibility locus for IgA deficiency and common variable immunodeficiency in the HLA-DR3, -B8, -A1 haplotypes. Mol Med 1998; 4:72.
  36. Olerup O, Smith CI, Hammarström L. Different amino acids at position 57 of the HLA-DQ beta chain associated with susceptibility and resistance to IgA deficiency. Nature 1990; 347:289.
  37. Pozo ND, Medrano LM, Cénit MC, et al. MSH5 is not a genetic predisposing factor for immunoglobulin A deficiency but marks the HLA-DRB1*0102 subgroup carrying susceptibility. Hum Immunol 2010; 71:861.
  38. Wang N, Shen N, Vyse TJ, et al. Selective IgA deficiency in autoimmune diseases. Mol Med 2011; 17:1383.
  39. Mohammadi J, Ramanujam R, Jarefors S, et al. IgA deficiency and the MHC: assessment of relative risk and microheterogeneity within the HLA A1 B8, DR3 (8.1) haplotype. J Clin Immunol 2010; 30:138.
  40. Ferreira RC, Pan-Hammarström Q, Graham RR, et al. Association of IFIH1 and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency. Nat Genet 2010; 42:777.
  41. Bronson PG, Chang D, Bhangale T, et al. Common variants at PVT1, ATG13-AMBRA1, AHI1 and CLEC16A are associated with selective IgA deficiency. Nat Genet 2016; 48:1425.
  42. Stiehm ER. The four most common pediatric immunodeficiencies. J Immunotoxicol 2008; 5:227.
  43. al-Attas RA, Rahi AH. Primary antibody deficiency in Arabs: first report from eastern Saudi Arabia. J Clin Immunol 1998; 18:368.
  44. Pereira LF, Sapiña AM, Arroyo J, et al. Prevalence of selective IgA deficiency in Spain: more than we thought. Blood 1997; 90:893.
  45. Ezeoke AC. Selective IgA deficiency (SIgAD) in Eastern Nigeria. Afr J Med Med Sci 1988; 17:17.
  46. Litzman J, Sevcíková I, Stikarovská D, et al. IgA deficiency in Czech healthy individuals and selected patient groups. Int Arch Allergy Immunol 2000; 123:177.
  47. Gudmundsson S, Jensson O. Frequency of IgA deficiency in blood donors and Rh negative women in Iceland. Acta Pathol Microbiol Scand C 1977; 85:87.
  48. Saghafi S, Pourpak Z, Aghamohammadi A, et al. Selective immunoglobulin A deficiency in Iranian blood donors: prevalence, laboratory and clinical findings. Iran J Allergy Asthma Immunol 2008; 7:157.
  49. Holt PD, Tandy NP, Anstee DJ. Screening of blood donors for IgA deficiency: a study of the donor population of south-west England. J Clin Pathol 1977; 30:1007.
  50. Carneiro-Sampaio MM, Carbonare SB, Rozentraub RB, et al. Frequency of selective IgA deficiency among Brazilian blood donors and healthy pregnant women. Allergol Immunopathol (Madr) 1989; 17:213.
  51. Palmer DS, O'Toole J, Montreuil T, et al. Screening of Canadian Blood Services donors for severe immunoglobulin A deficiency. Transfusion 2010; 50:1524.
  52. Giza S, Kotanidou E, Papadopoulou-Alataki E, et al. Prevalence of selective immunoglobulin A deficiency in Greek children and adolescents with type 1 diabetes. World J Pediatr 2016; 12:470.
  53. Lu P, Ling B, Wang N, Hammarstrom L. [Study on immunoglobulin A Deficiency(IgAD) in Chinese Shanghai Blood Donors]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2016; 24:1216.
  54. Urbonas V, Sadauskaite J, Cerkauskiene R, et al. Population-Based Screening for Selective Immunoglobulin A (IgA) Deficiency in Lithuanian Children Using a Rapid Antibody-Based Fingertip Test. Med Sci Monit 2016; 22:4773.
  55. Feng ML, Zhao YL, Shen T, et al. Prevalence of immunoglobulin A deficiency in Chinese blood donors and evaluation of anaphylactic transfusion reaction risk. Transfus Med 2011; 21:338.
  56. Feng L. [Epidemiological study of selective IgA deficiency among 6 nationalities in China]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 1992; 72:88.
  57. Kanoh T, Mizumoto T, Yasuda N, et al. Selective IgA deficiency in Japanese blood donors: frequency and statistical analysis. Vox Sang 1986; 50:81.
  58. Vorechovský I, Webster AD, Plebani A, Hammarström L. Genetic linkage of IgA deficiency to the major histocompatibility complex: evidence for allele segregation distortion, parent-of-origin penetrance differences, and the role of anti-IgA antibodies in disease predisposition. Am J Hum Genet 1999; 64:1096.
  59. Vorechovský I, Zetterquist H, Paganelli R, et al. Family and linkage study of selective IgA deficiency and common variable immunodeficiency. Clin Immunol Immunopathol 1995; 77:185.
  60. Frankowiack M, Kovanen RM, Repasky GA, et al. The higher frequency of IgA deficiency among Swedish twins is not explained by HLA haplotypes. Genes Immun 2015; 16:199.
  61. Aytekin C, Tuygun N, Gokce S, et al. Selective IgA deficiency: clinical and laboratory features of 118 children in Turkey. J Clin Immunol 2012; 32:961.
  62. Domínguez O, Giner MT, Alsina L, et al. [Clinical phenotypes associated with selective IgA deficiency: a review of 330 cases and a proposed follow-up protocol]. An Pediatr (Barc) 2012; 76:261.
  63. Shkalim V, Monselize Y, Segal N, et al. Selective IgA deficiency in children in Israel. J Clin Immunol 2010; 30:761.
  64. Mellemkjaer L, Hammarstrom L, Andersen V, et al. Cancer risk among patients with IgA deficiency or common variable immunodeficiency and their relatives: a combined Danish and Swedish study. Clin Exp Immunol 2002; 130:495.
  65. Macpherson AJ, McCoy KD, Johansen FE, Brandtzaeg P. The immune geography of IgA induction and function. Mucosal Immunol 2008; 1:11.
  66. Jorgensen GH, Gardulf A, Sigurdsson MI, et al. Clinical symptoms in adults with selective IgA deficiency: a case-control study. J Clin Immunol 2013; 33:742.
  67. Ocampo CJ, Peters AT. Antibody deficiency in chronic rhinosinusitis: epidemiology and burden of illness. Am J Rhinol Allergy 2013; 27:34.
  68. Chipps BE, Talamo RC, Winkelstein JA. IgA deficiency, recurrent pneumonias, and bronchiectasis. Chest 1978; 73:519.
  69. Gomez-Carrasco JA, Barrera-Gómez MJ, García-Mouriño V, et al. Selective and partial IgA deficiency in an adolescent male with bronchiectasis. Allergol Immunopathol (Madr) 1994; 22:261.
  70. Polosukhin VV, Richmond BW, Du RH, et al. Secretory IgA Deficiency in Individual Small Airways Is Associated with Persistent Inflammation and Remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:1010.
  71. The 6 warning signs for primary immunodeficiency in adults were developed by the European Society for Immunodeficiencies. Available on the web at http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2id=175.
  72. Ten warning signs for primary immunodeficiency in adults. http://www.info4pi.org/aboutPI/index.cfm?section=aboutPI&content=warningsignsadult&CFID=40450642&CFTOKEN=62808651 (Accessed on November 06, 2012).
  73. Eren M, Saltik-Temizel IN, Yüce A, et al. Duodenal appearance of giardiasis in a child with selective immunoglobulin A deficiency. Pediatr Int 2007; 49:409.
  74. Carretero Gomez J, Vera Tomé A, Arévalo Lorido JC, Muñoz Sanz A. [Follicular lymphoid hyperplasia, IgA deficiency and coinfecction of Giardia lamblia and Epstein-Barr virus]. Gastroenterol Hepatol 2003; 26:397.
  75. Gato Morais R, Báñez Sánchez F, Pascual García J, et al. [Reactive arthritis due to Giardia lamblia in a patient with IgA deficiency]. An Med Interna 1998; 15:398.
  76. Langford TD, Housley MP, Boes M, et al. Central importance of immunoglobulin A in host defense against Giardia spp. Infect Immun 2002; 70:11.
  77. Istrate C, Hinkula J, Hammarström L, Svensson L. Individuals with selective IgA deficiency resolve rotavirus disease and develop higher antibody titers (IgG, IgG1) than IgA competent individuals. J Med Virol 2008; 80:531.
  78. Agarwal S, Mayer L. Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:658.
  79. Meini A, Pillan NM, Villanacci V, et al. Prevalence and diagnosis of celiac disease in IgA-deficient children. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 77:333.
  80. Cataldo F, Marino V, Bottaro G, et al. Celiac disease and selective immunoglobulin A deficiency. J Pediatr 1997; 131:306.
  81. Asada Y, Isomoto H, Shikuwa S, et al. Development of ulcerative colitis during the course of rheumatoid arthritis: Association with selective IgA deficiency. World J Gastroenterol 2006; 12:5240.
  82. Manfredi R, Coronado OV, Marinacci G, et al. Chron's disease, rare association with selective IgA immunodeficiency, and development of life-threatening bacterial infections. Scand J Infect Dis 2004; 36:523.
  83. Iizuka M, Itou H, Sato M, et al. Crohn's disease associated with selective immunoglobulin a deficiency. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:951.
  84. Curzio M, Bernasconi G, Gullotta R, et al. Association of ulcerative colitis, sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma in a patient with IgA deficiency. Endoscopy 1985; 17:123.
  85. Joo M, Shim SH, Chang SH, et al. Nodular lymphoid hyperplasia and histologic changes mimicking celiac disease, collagenous sprue, and lymphocytic colitis in a patient with selective IgA deficiency. Pathol Res Pract 2009; 205:876.
  86. Pytrus T, Iwańczak B, Iwańczak F. [Nodular lymphoid hyperplasia–underestimated problem of gastrointestinal tract pathology in children]. Pol Merkur Lekarski 2008; 24:449.
  87. Piaścik M, Rydzewska G, Pawlik M, et al. Diffuse nodular lymphoid hyperplasia of the gastrointestinal tract in patient with selective immunoglobulin A deficiency and sarcoid-like syndrome–case report. Adv Med Sci 2007; 52:296.
  88. Atarod L, Raissi A, Aghamohammadi A, et al. A review of gastrointestinal disorders in patients with primary antibody immunodeficiencies during a 10-year period (1990-2000), in children hospital medical center. Iran J Allergy Asthma Immunol 2003; 2:75.
  89. Horn J, Thon V, Bartonkova D, et al. Anti-IgA antibodies in common variable immunodeficiency (CVID): diagnostic workup and therapeutic strategy. Clin Immunol 2007; 122:156.
  90. Pineda AA, Taswell HF. Transfusion reactions associated with anti-IgA antibodies: report of four cases and review of the literature. Transfusion 1975; 15:10.
  91. Buckley RH, Schiff RI. The use of intravenous immune globulin in immunodeficiency diseases. N Engl J Med 1991; 325:110.
  92. Ferreira A, Garcia Rodriguez MC, Lopez-Trascasa M, et al. Anti-IgA antibodies in selective IgA deficiency and in primary immunodeficient patients treated with gamma-globulin. Clin Immunol Immunopathol 1988; 47:199.
  93. Sandler SG, Mallory D, Malamut D, Eckrich R. IgA anaphylactic transfusion reactions. Transfus Med Rev 1995; 9:1.
  94. Vassallo RR. Review: IgA anaphylactic transfusion reactions. Part I. Laboratory diagnosis, incidence, and supply of IgA-deficient products. Immunohematology 2004; 20:226.
  95. Hammarström L, Persson MA, Smith CI. Anti-IgA in selective IgA deficiency. In vitro effects and Ig subclass pattern of human anti-IgA. Scand J Immunol 1983; 18:509.
  96. Björkander J, Hammarström L, Smith CI, et al. Immunoglobulin prophylaxis in patients with antibody deficiency syndromes and anti-IgA antibodies. J Clin Immunol 1987; 7:8.
  97. de Albuquerque Campos R, Sato MN, da Silva Duarte AJ. IgG anti-IgA subclasses in common variable immunodeficiency and association with severe adverse reactions to intravenous immunoglobulin therapy. J Clin Immunol 2000; 20:77.
  98. Lilic D, Sewell WA. IgA deficiency: what we should-or should not-be doing. J Clin Pathol 2001; 54:337.
  99. Chowdary P, Nair D, Davies N, et al. Anaphylactic reaction with prothrombin complex concentrate in a patient with IgA deficiency and anti-IgA antibodies. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21:764.
  100. Janzi M, Kull I, Sjöberg R, et al. Selective IgA deficiency in early life: association to infections and allergic diseases during childhood. Clin Immunol 2009; 133:78.
  101. Edwards E, Razvi S, Cunningham-Rundles C. IgA deficiency: clinical correlates and responses to pneumococcal vaccine. Clin Immunol 2004; 111:93.
  102. Aghamohammadi A, Cheraghi T, Gharagozlou M, et al. IgA deficiency: correlation between clinical and immunological phenotypes. J Clin Immunol 2009; 29:130.
  103. Rankin EC, Isenberg DA. IgA deficiency and SLE: prevalence in a clinic population and a review of the literature. Lupus 1997; 6:390.
  104. McGowan KE, Lyon ME, Butzner JD. Celiac disease and IgA deficiency: complications of serological testing approaches encountered in the clinic. Clin Chem 2008; 54:1203.
  105. Yewdall V, Cameron JS, Nathan AW, et al. Systemic lupus erythematosus and IgA deficiency. J Clin Lab Immunol 1983; 10:13.
  106. Maeda M, Kitamura Y, Takata M, et al. [A case of systemic lupus erythematosus demonstrating basal ganglia calcifications, coronary stenosis and selective IgA deficiency]. Nihon Naika Gakkai Zasshi 1986; 75:83.
  107. Kanoh T, Nishimura T, Tokunaga Y. [A case of 21-year-old man with selective IgA deficiency, complicated with systemic lupus erythematosus and papillary adenocarcinoma of thyroid gland]. Nihon Naika Gakkai Zasshi 1987; 76:533.
  108. Joubert PH, Aucamp AK, Potgieter GM, Verster F. Epilepsy and IgA deficiency–the effect of sodium valproate. S Afr Med J 1977; 52:642.
  109. Pelkonen P, Savilahti E, Mäkelä AL. Persistent and transient IgA deficiency in juvenile rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1983; 12:273.
  110. Badcock LJ, Clarke S, Jones PW, et al. Abnormal IgA levels in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:83.
  111. Kurien M, Leeds JS, Hopper AD, et al. Serological testing for coeliac disease in Type 1 diabetes mellitus: is immunoglobulin A level measurement necessary? Diabet Med 2013; 30:840.
  112. Ramanujam R, Piehl F, Pirskanen R, et al. Concomitant autoimmunity in myasthenia gravis–lack of association with IgA deficiency. J Neuroimmunol 2011; 236:118.
  113. Mantovani AP, Monclaro MP, Skare TL. Prevalence of IgA deficiency in adult systemic lupus erythematosus and the study of the association with its clinical and autoantibody profiles. Rev Bras Reumatol 2010; 50:273.
  114. Beltrán Agulló V, Saumoy Linares M, Escoda Teigell L, Ugarriza Sagaste A. [Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura and selective IgA deficiency]. Rev Clin Esp 2002; 202:44.
  115. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, et al. Autoimmunity in patients with selective IgA deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol 2015; 25:112.
  116. Barka N, Shen GQ, Shoenfeld Y, et al. Multireactive pattern of serum autoantibodies in asymptomatic individuals with immunoglobulin A deficiency. Clin Diagn Lab Immunol 1995; 2:469.
  117. Ammann AJ, Hong R. Selective IgA deficiency and autoimmunity. Clin Exp Immunol 1970; 7:833.
  118. Ablin RJ. Anti-tissue IgG antibodies and deficiency of IgA. Vox Sang 1972; 23:371.
  119. Wells JV, Michaeli D, Fudenberg HH. Antibodies to human collagen in subjects with selective IgA deficiency. Clin Exp Immunol 1973; 13:203.
  120. Gulez N, Karaca NE, Aksu G, Kutukculer N. Increased percentages of autoantibodies in immunoglobulin A-deficient children do not correlate with clinical manifestations. Autoimmunity 2009; 42:74.
  121. Knight AK, Bingemann T, Cole L, Cunningham-Rundles C. Frequent false positive beta human chorionic gonadotropin tests in immunoglobulin A deficiency. Clin Exp Immunol 2005; 141:333.
  122. Jorgensen GH, Thorsteinsdottir I, Gudmundsson S, et al. Familial aggregation of IgAD and autoimmunity. Clin Immunol 2009; 131:233.
  123. Cunningham-Rundles C, Brandeis WE, Pudifin DJ, et al. Autoimmunity in selective IgA deficiency: relationship to anti-bovine protein antibodies, circulating immune complexes and clinical disease. Clin Exp Immunol 1981; 45:299.
  124. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol 2020; 40:66.
  125. Español T, Catala M, Hernandez M, et al. Development of a common variable immunodeficiency in IgA-deficient patients. Clin Immunol Immunopathol 1996; 80:333.
  126. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, et al. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency. Int Arch Allergy Immunol 2008; 147:87.
  127. Gutierrez MG, Kirkpatrick CH. Progressive immunodeficiency in a patient with IgA deficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79:297.
  128. Slyper AH, Pietryga D. Conversion of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency in an adolescent female with 18q deletion syndrome. Eur J Pediatr 1997; 156:155.
  129. Litzman J, Burianova M, Thon V, Lokaj J. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency in a 16 year old boy. Allergol Immunopathol (Madr) 1996; 24:174.
  130. Hostoffer RW, Bay CA, Wagner K, et al. Kabuki make-up syndrome associated with an acquired hypogammaglobulinemia and anti-IgA antibodies. Clin Pediatr (Phila) 1996; 35:273.
  131. Johnson ML, Keeton LG, Zhu ZB, et al. Age-related changes in serum immunoglobulins in patients with familial IgA deficiency and common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 1997; 108:477.
  132. Wilson MG, Towner JW, Forsman I, Siris E. Syndromes associated with deletion of the long arm of chromosome 18[del(18q)]. Am J Med Genet 1979; 3:155.
  133. Kato T, Crestani E, Kamae C, et al. RAG1 deficiency may present clinically as selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2015; 35:280.
  134. Ludvigsson JF, Neovius M, Ye W, Hammarström L. IgA deficiency and risk of cancer: a population-based matched cohort study. J Clin Immunol 2015; 35:182.
  135. Lim CK, Dahle C, Elvin K, et al. Reversal of Immunoglobulin A Deficiency in Children. J Clin Immunol 2015; 35:87.
  136. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93:190.
  137. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1186.
  138. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
  139. Chapel H. Classification of primary immunodeficiency diseases by the International Union of Immunological Societies (IUIS) Expert Committee on Primary Immunodeficiency 2011. Clin Exp Immunol 2012; 168:58.
  140. Murphy EA, Morris AJ, Walker E, et al. Cyclosporine A induced colitis and acquired selective IgA deficiency in a patient with juvenile chronic arthritis. J Rheumatol 1993; 20:1397.
  141. Ashrafi M, Hosseini SA, Abolmaali S, et al. Effect of anti-epileptic drugs on serum immunoglobulin levels in children. Acta Neurol Belg 2010; 110:65.
  142. Gilhus NE, Aarli JA. The reversibility of phenytoin-induced IgA deficiency. J Neurol 1981; 226:53.
  143. Ruff ME, Pincus LG, Sampson HA. Phenytoin-induced IgA depression. Am J Dis Child 1987; 141:858.
  144. Talesnik E, Rivero SJ, González B. Serum IgA deficiency induced by prolonged phenytoin treatment. Rev Invest Clin 1989; 41:331.
  145. Braconier JH. Reversible total IgA deficiency associated with phenytoin treatment. Scand J Infect Dis 1999; 31:515.
  146. Maruyama S, Okamoto Y, Toyoshima M, et al. Immunoglobulin A deficiency following treatment with lamotrigine. Brain Dev 2016; 38:947.
  147. Kato Z, Watanabe M, Kondo N. IgG2, IgG4 and IgA deficiency possibly associated with carbamazepine treatment. Eur J Pediatr 2003; 162:209.
  148. Maeoka Y, Hara T, Dejima S, Takeshita K. IgA and IgG2 deficiency associated with zonisamide therapy: a case report. Epilepsia 1997; 38:611.
  149. Ibel H, Feist D, Endres W, Belohradsky BH. [D-penicillamine-induced IgA deficiency in the therapy of Wilson's disease]. Klin Padiatr 1990; 202:427.
  150. Götze H. [D-penicillamin-induced IgA-deficiency (author's transl)]. Klin Padiatr 1979; 191:433.
  151. Forrest RD, Boström H, Dahlberg PA. IgA deficiency during penicillamine treatment. Br Med J 1977; 1:777.
  152. Suzuki T, Okada J, Kashiwazaki S. Selective IgA deficiency developed during treatment of scleroderma kidney with captopril. J Rheumatol 1988; 15:716.
  153. Hammarström L, Smith CI, Berg CI. Captopril-induced IgA deficiency. Lancet 1991; 337:436.
  154. Farr M, Kitas GD, Tunn EJ, Bacon PA. Immunodeficiencies associated with sulphasalazine therapy in inflammatory arthritis. Br J Rheumatol 1991; 30:413.
  155. Farr M, Struthers GR, Scott DG, Bacon PA. Fenclofenac-induced selective IgA deficiency in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1985; 24:367.
  156. Stanworth DR, Williamson JP, Shadforth M, et al. Drug-induced IgA deficiency in rheumatoid arthritis. Lancet 1977; 1:1001.
  157. Seager J. IgA deficiency during treatment of infantile hypothyroidism with thyroxine. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288:1562.