dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Giãn mạch – thất điều

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Ataxia-telangiestasia (AT; MIM 208900) là một rối loạn di truyền lặn tự thể, đặc trưng bởi thoái hóa tiểu não tiến triển, giãn mạch mắt và da (telangiectasia), suy giảm miễn dịch và tính nhạy cảm với ung thư cũng như độc tính bức xạ. Rối loạn này gây ra bởi các biến thể gây bệnh đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp trong gen ataxia-telangiectasia mutated (ATM), dẫn đến các cơ chế sửa chữa axit deoxyribonucleic (DNA) bị lỗi và mất ổn định bộ gen.

AT là một rối loạn phức tạp, đa hệ thống, được phân loại thành hội chứng mất ổn định bộ gen, hội chứng mất ổn định nhiễm sắc thể, rối loạn sửa chữa DNA, hội chứng đáp ứng tổn thương DNA và hội chứng thần kinh da. Nhiều bệnh nhân hiện được chẩn đoán khi sinh thông qua sàng lọc sơ sinh do số lượng tế bào T không đủ; trong các trường hợp khác, bệnh nhân xuất hiện từ thời thơ ấu sớm đến giữa với các triệu chứng thần kinh tiến triển và giãn mạch đặc trưng.

Chủ đề này sẽ xem xét các khía cạnh di truyền và lâm sàng của AT và các rối loạn liên quan. Các chứng mất điều hòa di truyền khác được xem xét ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về các chứng mất điều hòa di truyền”.)

DI TRUYỀN VÀ SINH BỆNH HỌC

Tổng quan

AT là một rối loạn di truyền lặn tự thể do các biến thể gây bệnh trong gen ataxia-telangiestasia mutated (ATM) trên nhiễm sắc thể 11q22 1,2. Sản phẩm gen ATM, kinase ATM, liên quan đến việc phát hiện tổn thương DNA và đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển chu kỳ tế bào 3. Trong hầu hết các trường hợp, kiểu hình AT là kết quả của các biến thể mất chức năng hai alen dẫn đến kinase ATM vắng mặt hoặc bị khiếm khuyết. Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng phụ thuộc vào hoạt động ATM còn sót lại, có thể được đánh giá bằng loại biến thể.

Phần lớn các biến thể gây bệnh ATM là biến thể cắt ngắn 4,5. Các biến thể này dẫn đến axit ribonucleic thông tin (RNA) không ổn định, các đoạn protein không ổn định, protein ATM không phát hiện được khi nhuộm Western blot, và/hoặc hoạt động kinase ATM vắng mặt. Hầu hết bệnh nhân có biến thể cắt ngắn có kiểu hình AT điển hình 6.

Một số biến thể gây bệnh thay nghĩa, trong khung, hoặc vị trí nối (splice-site) dẫn đến lượng protein ATM chức năng còn sót lại. Quá trình bệnh thường nhẹ hơn ở những bệnh nhân như vậy.

Chức năng của kinase ATM

Kinase ATM tham gia vào một cơ chế giám sát, cơ chế này làm chậm quá trình chu kỳ tế bào khi có tổn thương DNA. Sự chậm trễ này cho phép tế bào sửa chữa tổn thương, thay vì truyền thông tin di truyền bị hỏng cho các tế bào con.

Chức năng chu kỳ tế bào của kinase ATM được thực hiện tại quá trình chuyển tiếp giữa pha G1 và pha S, khi tế bào bắt đầu tổng hợp DNA để chuẩn bị cho quá trình nhân đôi DNA. Nó cũng hoạt động tại quá trình chuyển tiếp từ G2 sang M, trong giai đoạn tế bào bắt đầu phân chia.

Chức năng giám sát của kinase ATM liên quan đến việc phosphoryl hóa một số protein quan trọng:

p53 – Khi có tổn thương DNA, kinase ATM phosphoryl hóa protein ức chế khối u p53 7. p53 được phosphoryl hóa hoạt động như một chất hoạt hóa phiên mã của các gen gây ngừng chu kỳ tế bào hoặc apoptosis. Khi không có kinase ATM, p53 không được phosphoryl hóa và không thể ngăn tế bào chuyển sang pha tiếp theo của chu kỳ tế bào.

Protein BRCA1 – Kinase ATM phosphoryl hóa protein BRCA1, là sản phẩm gen của gen ức chế khối u BRCA1 8,9. Tương tác này có thể giải thích (ít nhất là một phần) cách việc thừa hưởng một biến thể gây bệnh trong gen ATM có thể khiến bệnh nhân mắc AT cũng như người dị hợp tử có nguy cơ mắc ung thư vú 10-13. (Xem ‘Người dị hợp tử’ ở dưới đây.)

Kinase tyrosine c-abl và nibrin – Protein kinase tyrosine c-abl và nibrin được phosphoryl hóa liên quan đến sửa chữa DNA, chủ yếu để đáp ứng với bức xạ ion hóa 14,15. Hội chứng đứt gãy Nijmegen là một rối loạn suy giảm miễn dịch gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen NBN mã hóa nibrin. (Xem “Hội chứng đứt gãy Nijmegen”.)

Protein liên kết eIF-4E 1 – Khi được phosphoryl hóa, protein liên kết eIF-4E 1 giải phóng yếu tố khởi đầu dịch mã, eIF-4E, và kích thích tổng hợp protein khi có insulin 16. Tương tác này có thể giải thích tình trạng tăng trưởng kém và kháng insulin được thấy ở bệnh nhân mắc AT.

Protein phosphatase 2A – Protein phosphatase 2A điều chỉnh việc nhập nhân của histone deacetylase 4 (HDAC4) 17,18. HDAC4 bị giảm phosphoryl hóa di chuyển vào nhân của các tế bào thần kinh ở chuột thiếu ATM, dẫn đến khử acetyl histone, biểu hiện gen thần kinh bị thay đổi và thoái hóa thần kinh 18.

Giám sát và sửa chữa DNA bị lỗi

Khi thiếu chức năng giám sát của kinase ATM, các tế bào có thể tích lũy các đột biến soma, có khả năng dẫn đến chuyển dạng ác tính.

Tăng xu hướng mắc bệnh bạch cầu và u lympho ở AT có thể liên quan đến số lượng lớn các chuyển vị và đảo đoạn nhiễm sắc thể đáng kể trong tế bào lympho, xuất phát từ khiếm khuyết xử lý DNA 19. Những bất thường này chủ yếu liên quan đến các locus gen tạo ra gen immunoglobulin và gen thụ thể tế bào T trưởng thành thông qua sắp xếp lại di truyền 19.

Khiếm khuyết trong sửa chữa DNA nhân ở AT cũng gây ra tình trạng tế bào nhạy cảm với bức xạ ion hóa và hóa chất mô phỏng bức xạ 15,20,21. Các mô hình chuột của AT thể hiện nhiều đặc điểm của bệnh ở người, bao gồm chậm phát triển, khiếm khuyết hệ thống miễn dịch và nhạy cảm với bức xạ, mặc dù chúng không thể hiện một số đặc điểm khác, chẳng hạn như chứng mất điều hòa tiến triển 22,23.

Ở một số người dị hợp tử, các biến thể gây bệnh missense cụ thể dẫn đến protein bất thường (thay vì không sản xuất kinase ATM có thể phát hiện được, như trường hợp với các biến thể null hoặc cắt ngắn), hoạt động bằng cách can thiệp trội vào chức năng của sản phẩm của allele bình thường (hiệu ứng âm tính trội) 24. Điều này được đề xuất là nguyên nhân gây ra nguy cơ ung thư đặc tăng cao được thấy ở những người dị hợp tử ATM cụ thể này. (Xem ‘Người dị hợp tử’ ở dưới đây.)

Chức năng ty thể bị suy giảm

Một vai trò tiềm năng khác của ATM là duy trì cân bằng nội môi ty thể 3, một phần thông qua việc điều chỉnh ribonucleotide reductase (RR), enzyme giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp deoxyribonucleoside triphosphates (dNTP) 25. Hoạt tính RR và tổng hợp dNTP là một phần quan trọng của con đường nhân đôi và sửa chữa DNA ty thể (mtDNA).

Bằng chứng thực nghiệm cho thấy kinase ATM và RR điều chỉnh số lượng bản sao và biểu hiện mtDNA thích hợp, và rằng ATM đột biến dẫn đến giảm hoạt tính hoặc biểu hiện RR. Điều này gây ra sự suy giảm mtDNA và gián đoạn cân bằng nội môi ty thể 25. Hoạt tính ty thể suy giảm có thể góp phần vào bệnh sinh của AT, dẫn đến các đặc điểm lâm sàng như mất điều hòa vận động (ataxia), thoái hóa thần kinh, và lão hóa sớm 25-27.

Bệnh lý học

Cả hệ thần kinh trung ương và ngoại biên đều bị ảnh hưởng bởi AT. Các bất thường của hệ thần kinh trung ương nghiêm trọng hơn và chủ yếu được đặc trưng bởi teo tiểu não với sự mất Purkinje cells đặc biệt 28. Khám mô học các dây thần kinh ngoại biên cho thấy nhân bị biến dạng trong các tế bào Schwann. Sinh bệnh học của cái chết tế bào thần kinh trong AT chưa được hiểu rõ nhưng được cho là do chức năng protein bị suy giảm do các biến thể gây bệnh của gen ATM.

Tuyến ức ở bệnh nhân AT thường bị kém phát triển (hypoplastic), với số lượng lympho thấp hơn bình thường và không có các thể Hassall corpuscles 29; những phát hiện này phù hợp với tình trạng suy giảm miễn dịch liên quan.

DỊCH TỄ HỌC

AT là một rối loạn hiếm gặp với tỷ lệ mắc ước tính khi sinh từ 1 trên 40.000 đến 100.000 ca sinh sống 30,31. Nó được báo cáo trên toàn thế giới và có tỷ lệ mắc cao hơn ở các quần thể có tỷ lệ huyết thống cao.

Tần suất dị hợp tử của alen đột biến ataxia-telangiectasia gây bệnh (ATM) được ước tính cao tới 2,8 phần trăm ở người Mỹ da trắng 10,30.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

AT là một bệnh phức tạp với các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Phổ kiểu hình đang phát triển vì chẩn đoán hiện được thực hiện ngay khi sinh ở nhiều trường hợp do sàng lọc trẻ sơ sinh rộng rãi đối với suy giảm miễn dịch tế bào T lympho. Ba kiểu hình thường được công nhận:

AT điển hình – Dạng AT điển hình và nghiêm trọng nhất thường xuất hiện ngay khi sinh, với bằng chứng suy giảm miễn dịch kết hợp tế bào T và B một phần, hoặc vào thời thơ ấu, khi rối loạn chức năng tiểu não và các dấu hiệu mắt tiến triển trở nên rõ ràng. (Xem ‘AT điển hình’ bên dưới.)

AT biến thể – AT biến thể xuất hiện muộn hơn một chút, thường là ở độ tuổi 10, với rối loạn chức năng tiểu não nhẹ hơn. (Xem ‘AT biến thể’ bên dưới.)

Người dị hợp tử AT – Người dị hợp tử không có bất kỳ biểu hiện lâm sàng điển hình nào của AT, nhưng họ có tỷ lệ mắc bệnh ác tính cao hơn ở độ tuổi trẻ so với dân số chung. (Xem ‘Người dị hợp tử’ bên dưới.)

AT cổ điển

Trẻ em mắc AT cổ điển luôn phát triển chứng mất điều hòa tiểu não tiến triển, các cử động mắt bất thường, các bất thường thần kinh khác, giãn mạch da và mắt, và suy giảm miễn dịch 32-36. Các đặc điểm liên quan bao gồm bệnh phổi, tăng tỷ lệ ác tính, nhạy cảm với bức xạ, chậm tăng trưởng, và đái tháo đường mellitus do kháng insulin.

Biểu hiện thần kinh

Các biểu hiện thần kinh về mặt lịch sử là biểu hiện lâm sàng sớm nhất của AT điển hình. Tuy nhiên, với sàng lọc trẻ sơ sinh mắc hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), người ta nhận thấy rằng các biểu hiện miễn dịch có thể xảy ra trước chứng mất điều hòa (ataxia) trong một số trường hợp. (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ bên dưới.)

Mất điều hòa (Ataxia) – Mất điều hòa thường là biểu hiện thần kinh sớm nhất của AT 37,38. Nhiều trẻ em có vẻ khỏe mạnh trong năm đầu đời và bắt đầu đi lại ở độ tuổi bình thường nhưng phát triển khả năng đi lại linh hoạt chậm. Những trẻ khác sẽ biểu hiện mất điều hòa khi còn nhỏ, và việc đi lại sẽ bị chậm trễ. Những trẻ bị ảnh hưởng cũng gặp khó khăn khi đứng yên mà không bị loạng choạng. Không giống như hầu hết các rối loạn mất điều hòa, những cá nhân mắc AT đi lại trên một nền rất hẹp bất thường, và trẻ nhỏ thường thích đi nhanh hoặc chạy. Tuy nhiên, chúng ít bị ngã hơn so với dự kiến.

Chức năng vận động thô vẫn bất thường nhưng tương đối ổn định cho đến tuổi đi học, và tình trạng này có thể bị chẩn đoán nhầm là bại não vì trẻ dường như có diễn biến tĩnh hoặc không tiến triển 39. Khi các kỹ năng vận động thô và tinh bắt đầu suy giảm trong giai đoạn đầu tuổi đi học, chẩn đoán tạm thời là bại não sẽ được xem xét lại một cách thích hợp.

Khoảng thời gian tương tự khi các kỹ năng vận động thô và tinh thoái triển, trẻ em phát triển chứng khó nói (dysarthria) và các rối loạn vận động phức tạp. Đến thập kỷ thứ hai của cuộc đời, hầu hết bệnh nhân phải dựa vào xe lăn để di chuyển bên ngoài nhà.

Bất thường vận động mắt – Vận động mắt thường bình thường ở trẻ mẫu giáo, nhưng sau này trẻ phát triển các bất thường về cả các chuyển động nhảy mắt (saccades) tự ý và không tự ý, và gặp khó khăn trong việc di chuyển mắt và đầu một cách trơn tru, phối hợp để theo dõi một mục tiêu di chuyển 40,41. Ngoài ra, còn có sự chậm trễ trong việc khởi động vận động mắt, và mắt di chuyển thành một loạt các bước nhảy nhỏ thay vì một chuyển động trơn tru duy nhất.

Biểu hiện sớm rõ ràng nhất là liệt vận nhãn (oculomotor apraxia): không thể phối hợp tự nhiên các chuyển động đầu và mắt khi nhanh chóng thay đổi hướng nhìn (vận động mắt nhảy). Các vấn đề vận động mắt sớm chủ yếu liên quan đến khởi động nhảy mắt bị suy giảm, giảm độ nhảy mắt (saccadic hypometria), theo dõi trơn bất thường, và khó khăn trong việc ức chế phản xạ tiền đình-mắt khi theo dõi một vật thể di chuyển kèm theo xoay đầu 40-42.

Hiệu suất thị giác – Hiệu suất thị giác suy giảm dần, với các dấu hiệu bao gồm rung giật nhãn thị luân phiên định kỳ và cố định nhìn xa bên bị suy giảm, giữ nhìn thẳng đứng, và lưu trữ vận tốc. Đến cuối thập kỷ đầu đời, hầu hết trẻ em mắc AT ngừng đọc các đoạn văn dài để lấy nội dung do những khó khăn này, mặc dù chúng dễ dàng xác định các từ đơn và cụm từ ngắn. Lác mắc phải cũng phổ biến.

Nhận thức và lời nói – Suy giảm nhận thức từ nhẹ đến trung bình thường xuyên xuất hiện sớm trong quá trình AT, và khiếm khuyết nhận thức có thể trở nên lan rộng và nghiêm trọng hơn ở giai đoạn muộn của AT 43,44. Phần lớn trẻ em mắc AT không bao giờ đạt được lời nói bình thường do các vấn đề về phát âm, và lời nói càng suy giảm sau tuổi năm đến tám. Có sự chậm trễ đặc trưng trong việc khởi phát lời nói, và lời nói thường chậm với sự nhấn mạnh không phù hợp vào các từ đơn hoặc âm tiết.

Khó khăn tiến triển khi nhai và nuốt phát triển theo thời gian, và hít sặc là phổ biến ở những cá nhân trên 10 tuổi 45.

Rối loạn vận động – Bất chấp bệnh lý tiểu não rõ ràng, nhiều khó khăn vận động của AT có bản chất ngoài tháp (extrapyramidal) (xem ‘AT biến thể’ bên dưới). Chúng bao gồm co cứng (dystonia), giật cơ (myoclonus), run (tremor), múa giật (chorea), phản xạ chậm, giảm trương lực mặt (facial hypomimia), và các cử động bất thường xa khi nghỉ ngơi 32,46.

Bệnh thần kinh ngoại biên – Bệnh thần kinh trục ngoại biên là phổ biến 47,48. Tuy nhiên, bệnh thần kinh ngoại biên đóng góp tương đối ít vào suy giảm chức năng trong AT do mức độ nghiêm trọng của các khiếm khuyết vận động khác.

Trong một số trường hợp, bệnh nhân mắc AT phát triển kiểu suy yếu thần kinh cơ dưới ưu thế xa do thoái hóa tế bào thân trước 49, mặc dù điều này có thể khó phân biệt với bệnh thần kinh trục vận động-cảm giác hỗn hợp.

Telangiectasia và các phát hiện trên da

Telangiectasia của các mạch máu chủ yếu được nhìn thấy ở mắt trên kết mạc nhãn cầu và trên các khu vực da lộ ra, điển hình là vành tai, mũi, mặt và cổ 50. Trong hầu hết các trường hợp, chúng xuất hiện lần đầu khi trẻ đạt từ ba đến sáu tuổi.

Có lẽ không chính xác khi gọi bệnh này là “ataxia-telangiectasia” vì sự xuất hiện của telangiectasia thường xảy ra rất lâu sau khi khởi phát chứng mất điều hòa, và sự xuất hiện muộn của telangiectasia thường dẫn đến chẩn đoán chậm trễ 39.

Trẻ em mắc AT thường có các đốm café-au-lait (hình 1A-B) 50. Các tổn thương da bổ sung xảy ra với AT bao gồm các đốm giảm sắc tố, nốt ruồi melanocytic và phát ban dạng mảng trên mặt.

AT cũng có thể dẫn đến các dấu hiệu lão hóa sớm, chẳng hạn như teo da mặt và bạc tóc sớm 51. Sự liên quan với bệnh bạch biến cũng đã được báo cáo 52.

Thiếu miễn dịch

Thiếu miễn dịch, ảnh hưởng đến cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể, xảy ra ở khoảng 70 phần trăm bệnh nhân mắc AT.

Với việc áp dụng rộng rãi sàng lọc sơ sinh mắc SCID bằng xét nghiệm giọt máu khô lấy từ gót chân, hơn một nửa số trẻ sơ sinh mắc AT được xác định trong giai đoạn sơ sinh là có số lượng tế bào T thấp 53. Xét nghiệm này sử dụng phản ứng chuỗi polymerase định lượng (PCR) để đo vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs), là các sản phẩm phụ hình tròn của sự sắp xếp lại gen thụ thể tế bào T trong tuyến ức. Xét nghiệm TREC đánh dấu các trẻ sơ sinh mắc rối loạn không phải SCID liên quan đến số lượng tế bào T thấp cũng như trẻ sơ sinh mắc SCID. (Xem “Sàng lọc sơ sinh các rối loạn bẩm sinh về miễn dịch”.)

Vì tình trạng giảm tế bào lympho T của AT khá biến đổi, một số trẻ sơ sinh có rất ít TRECs (và do đó có kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính với SCID), trong khi những trẻ khác có TRECs và tế bào T trong phạm vi bình thường khi còn nhỏ, và giảm dần theo thời gian. Các bất thường xét nghiệm bổ sung được xem xét dưới đây. (Xem ‘Các bất thường xét nghiệm’ dưới đây.)

Các biểu hiện lâm sàng của suy giảm miễn dịch tế bào T khá biến đổi ở bệnh nhân mắc AT. Biến chứng phổ biến nhất là nhiễm trùng xoang phổi tái phát 54,55. Nhiễm trùng ngoài đường hô hấp nhìn chung không tăng tần suất, và nhiễm trùng cơ hội hiếm khi xảy ra 54. Nhiễm trùng có thể là kết quả của suy giảm miễn dịch tiềm ẩn và/hoặc nuốt chức năng kém kèm theo hít. (Xem ‘Bệnh phổi’ dưới đây.)

Một hiện tượng liên quan đến miễn dịch đặc biệt ở AT là sự phát triển của các tổn thương hạt da có thể bị loét và lớn đến vài centimet (hình 2) 56. Ban đầu, chúng được mô tả vào những năm 1990 là các tổn thương giống sarcoid và thậm chí có thể là đặc điểm khởi phát của AT 57, nhưng chúng cũng được tìm thấy ở bệnh nhân mắc một số khiếm khuyết di truyền khác về miễn dịch tế bào 58. Các tổn thương này chứa axit nucleic từ virus rubella chủng vắc-xin RA27/3 và là hậu quả của nhiễm trùng cơ hội mạn tính sau khi tiêm phòng rubella sống 59. Các tổn thương này có thể không đáp ứng với điều trị và cho thấy rằng việc tiêm phòng rubella sống không nên được thực hiện ở trẻ em mắc AT 60. (Xem ‘Tiêm chủng’ dưới đây.)

Bệnh phổi

Bệnh phổi tiến triển là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân AT 54. Ba loại tổn thương phổi chính liên quan đến AT 61:

Nhiễm trùng xoang-phổi tái phát và giãn phế quản

Bệnh phổi kẽ/xơ phổi

Bất thường thần kinh cơ, bao gồm khó nuốt, hít sặc và yếu cơ hô hấp

Ngay cả khi không có nhiễm trùng rõ ràng, bệnh nhân AT vẫn có thể phát triển bệnh phổi kẽ, với các triệu chứng bao gồm ho khan, khó thở, sốt, thở nhanh, giảm oxy máu và ran ẩm 61,62.

Nhiều trẻ em mắc AT gặp khó khăn trong việc phối hợp nuốt và có thể hít sặc thức ăn, chất lỏng và dịch miệng 45,63. Khó nuốt thường xuất hiện trong thập kỷ thứ hai của cuộc đời. Yếu cơ thần kinh cũng có thể dẫn đến giảm thể tích khí lưu thông và ho không hiệu quả 64.

Khối u ác tính

Bệnh nhân mắc AT có nguy cơ ung thư tăng đáng kể khi còn nhỏ, đặc biệt là các ác tính máu. Các ước tính rủi ro tốt nhất hiện có đến từ một nghiên cứu đăng ký dựa trên dân số ở Đức, xác định 160 bệnh nhân mắc AT được chẩn đoán từ năm 1973 đến năm 2020 65. Trong số những bệnh nhân này, tỷ lệ ung thư ở tuổi 18 là 14 phần trăm, đại diện cho mức tăng 56 lần so với tỷ lệ dự kiến ở dân số chung. Các nghiên cứu khác đã ước tính nguy cơ ung thư suốt đời dao động từ 10 đến 25 phần trăm ở bệnh nhân mắc AT 66-68.

Phần lớn các trường hợp ung thư ở trẻ em ở bệnh nhân mắc AT là u lympho và bệnh bạch cầu cấp tính. Trong nghiên cứu cá nhân lớn nhất, độ tuổi trung vị khi chẩn đoán ung thư là 9,8 tuổi (khoảng từ 3 đến 17 tuổi); các loại ung thư phổ biến nhất là u lympho không Hodgkin (58 phần trăm), u lympho Hodgkin (21 phần trăm), và bệnh bạch cầu (16 phần trăm) 65. Có một trường hợp u nguyên bào tủy.

Trong số những bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành (>20 tuổi), cũng có sự gia tăng nguy cơ mắc các khối u rắn (như ung thư vú) so với dân số chung, bao gồm ung thư vú, gan, dạ dày và thực quản 31,69.

Việc quản lý ung thư ở bệnh nhân mắc AT đòi hỏi sự chăm sóc đặc biệt do nguy cơ độc tính tăng cao từ hóa trị và xạ trị. (Xem ‘Quản lý ung thư’ bên dưới.)

Rối loạn nội tiết

Tăng trưởng kém là phổ biến ở bệnh nhân AT và có thể là do nhiều yếu tố 33,70. Các yếu tố đóng góp bao gồm suy dinh dưỡng, nhiễm trùng và thay đổi hormone tăng trưởng.

AT có liên quan đến loạn sản buồng trứng và phát triển tuổi dậy thì chậm, điều này có thể nổi bật hơn ở nữ giới so với nam giới 33. Kháng insulin và đái tháo đường loại 2 ảnh hưởng đến một thiểu số bệnh nhân, thường là các sự kiện muộn 31.

Các bất thường trong xét nghiệm

Bệnh AT liên quan đến tăng nồng độ alpha-fetoprotein (AFP) huyết thanh và một loạt các bất thường xét nghiệm liên quan đến cả miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào.

Điều quan trọng là, mặc dù tần suất bất thường miễn dịch cao, nhưng lại thiếu các trường hợp nhiễm trùng cơ hội đáng kể. Nguy cơ nhiễm trùng chưa bao giờ được liên hệ chặt chẽ với bất kỳ nhóm hoặc bất thường xét nghiệm đơn lẻ nào, ngoại trừ các hạt T cell chứa virus rubella chủng vắc-xin. (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ ở trên.)

Tăng AFP – Tăng AFP là bất thường xét nghiệm nhất quán nhất ở bệnh nhân AT trên sáu tháng tuổi 71. Trước độ tuổi này, nồng độ AFP thai nhi cao còn sót lại làm lu mờ sự khác biệt giữa trẻ sơ sinh khỏe mạnh và những trẻ bị AT. Ở bệnh nhân lớn hơn sáu tháng tuổi, nồng độ AFP >30 ng/mL được coi là bất thường 72.

AFP tăng ở khoảng 90 phần trăm bệnh nhân, với mức thường >100 microgam/L 73. Mức này không nhất thiết tăng theo thời gian và không tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Lý do tại sao AFP tăng trong AT thì chưa rõ.

Một số nguyên nhân di truyền ít phổ biến khác gây bệnh mất điều hòa vận động cũng liên quan đến tăng AFP, mặc dù thường ở mức thấp hơn 73. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Giảm bạch cầu T – Giảm bạch cầu T có mặt từ khi sinh ở hơn một nửa số bệnh nhân 53. Ở nửa còn lại, nó phát triển muộn hơn trong thời thơ ấu hoặc không hề phát triển. Người ta không biết tại sao một số bệnh nhân bị giảm bạch cầu T sớm trong khi những người khác thì không, và mối quan hệ kiểu gen/kiểu hình không đủ để giải thích sự biến đổi này. (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ ở trên.)

Bất thường miễn dịch thể dịch– Bệnh nhân AT có thể bị thiếu hụt immunoglobulin, đặc biệt là thiếu hoặc giảm đáng kể immunoglobulin A (IgA), IgG2 và các lớp IgG khác 74,75 (xem “Thiếu hụt lớp IgG”); không có khả năng sản xuất kháng thể chống lại các kháng nguyên polysaccharide như những kháng nguyên tạo thành vỏ của vi khuẩn phế cầu 76,77; và bệnh tăng globulin đơn dòng 78. Thỉnh thoảng, bệnh nhân có tình trạng giảm toàn bộ globulin nghiêm trọng hoặc có biểu hiện tương thích với SCID.

Ở phần lớn bệnh nhân AT, suy giảm miễn dịch không tiến triển, nhưng suy giảm miễn dịch thể dịch trở nên nghiêm trọng hơn theo tuổi ở 5 đến 10 phần trăm bệnh nhân 79.

Bất thường nhiễm sắc thể – Các bất thường nhiễm sắc thể tự phát bao gồm khoảng trống chromatid, đứt gãy nhiễm sắc thể, chuyển đoạn và sắp xếp lại là phổ biến, đặc biệt liên quan đến các locus gen immunoglobulin và thụ thể T cell trên nhiễm sắc thể 7 và 14 80.

Các đặc điểm hình ảnh thần kinh

Chụp cộng hưởng từ (MRI) não ở trẻ em mắc AT thường bình thường và không có các phát hiện hình ảnh thần kinh nào mang tính chẩn đoán. Theo thời gian, có thể thấy teo tiểu não khu trú, tương ứng với sự thoái hóa thần kinh tiến triển.

Nhiều loại phát hiện khác đã được mô tả ở bệnh nhân AT lớn tuổi hơn, bao gồm lắng đọng hemosiderin và telangiectasia não sâu, các bất thường chất trắng não, và các thay đổi thoái hóa ở các bó vỏ-vận động chất trắng xuất phát từ tiểu não 81-84.

Đáng chú ý, chụp ảnh thần kinh bằng MRI được ưu tiên hơn so với chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc các phương pháp khác liên quan đến phơi nhiễm tia X, do tính nhạy cảm với bức xạ của những bệnh nhân này.

AT thể biến thể

Một kiểu hình được gọi là AT “biến thể” hoặc “không điển hình” thường có diễn biến nhẹ hơn so với AT cổ điển, có thể dựa trên các biến thể gây bệnh dẫn đến biểu hiện protein và hoạt tính kinase còn sót lại của gen ataxia-telangiectasia mutated (ATM) 46,85-88. Ngoài chứng mất điều hòa (ataxia), AT biến thể thường biểu hiện các rối loạn vận động ngoài tháp như run, loạn trương lực, co giật cơ, và choreoathetosis 89-91.

Một trong những nghiên cứu lớn hơn đã phân tích hồi cứu dữ liệu từ 57 cá nhân mắc AT biến thể 89. Triệu chứng xuất hiện trước 10 tuổi xảy ra ở khoảng 80 phần trăm. Phần lớn, có sự chậm trễ chẩn đoán hơn 10 năm. Biểu hiện với chứng mất điều hòa chủ yếu và ít hoặc không có sự liên quan ngoài tháp được ghi nhận ở 33 phần trăm, trong khi biểu hiện ngoài tháp chủ yếu được tìm thấy ở 18 phần trăm. Mức độ nghiêm trọng của bệnh được coi là nhẹ (được xác định bằng khả năng đi lại được, có hoặc không cần dụng cụ hỗ trợ và khả năng sử dụng cánh tay cho hầu hết các hoạt động mà không cần giúp đỡ) ở 33 phần trăm, và khả năng đi lại được duy trì trong 20 năm sau khi bệnh khởi phát ở khoảng 40 phần trăm. Các biểu hiện ngoài tháp có liên quan đến mức độ nghiêm trọng nhẹ của bệnh. Tiền sử ác tính có mặt ở 25 phần trăm.

Do kiểu hình nhẹ hơn và diễn biến chậm hơn, chẩn đoán ác tính có thể xảy ra trước chẩn đoán AT. So với AT cổ điển, ung thư có xu hướng xảy ra muộn hơn trong đời và có thể bao gồm tỷ lệ cao hơn các loại ác tính khối u rắn 31.

Người dị hợp tử

Những cá nhân mang một biến thể gây bệnh duy nhất trong gen ATM không có bất kỳ biểu hiện lâm sàng cổ điển nào của AT. Tuy nhiên, họ có nguy cơ cao hơn mắc ung thư và bệnh tim mạch vành so với dân số chung 92. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân dường như tăng ở người mang gen cho đến 60 tuổi, chủ yếu là do số ca tử vong vì ung thư tăng cao 11,92,93.

Phổ các khối u ác tính được quan sát thấy ở người dị hợp tử ATM nghiêng nhiều hơn về các khối u rắn so với những người mắc AT 10-12,67,92-96. Trong một nghiên cứu trên 4607 người mang biến thể gây bệnh ATM, những người mang gen có nguy cơ từ trung bình đến cao mắc ung thư tuyến tụy (tỷ số chênh [OR] 4.21, 95% CI 3.24-5.47), ung thư tuyến tiền liệt (OR 2.58, 95% CI 1.93-3.44), ung thư dạ dày (OR 2.97, 95% CI 1.66-5.31), và ung thư vú ống xâm lấn (OR 2.03, 95% CI 1.89-2.19) 97. Nguy cơ thấp đến trung bình được ghi nhận đối với ung thư biểu mô ống tại chỗ (OR 1.80), ung thư vú nam (OR 1.72), ung thư buồng trứng (OR 1.57), ung thư đại trực tràng (OR 1.49), và u hắc tố (OR 1.46).

Nguy cơ ung thư trọn đời ước tính và ý nghĩa sàng lọc ở người dị hợp tử ATM được xem xét riêng:

Ung thư vú và buồng trứng nữ (xem “Tổng quan về các hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền”, phần ‘ATM’)

Ung thư tuyến tụy (xem “Các yếu tố nguy cơ gia đình mắc ung thư tuyến tụy và sàng lọc bệnh nhân nguy cơ cao”, phần ‘Ataxia-telangiectasia’)

Ung thư tuyến tiền liệt (xem “Các yếu tố nguy cơ di truyền gây ung thư tuyến tiền liệt”, phần ‘ATM’)

Nguy cơ ung thư ở người mang biến thể ATM khác nhau tùy thuộc vào loại biến thể gây bệnh và trên thực tế có thể cao hơn đối với các biến thể missense (hiếm gặp ở bệnh nhân AT). Một lời giải thích cho sự khác biệt về nguy cơ (và cho các kiểu hình ung thư khác nhau đặc trưng ở người dị hợp tử AT so với người đồng hợp tử) có thể là người dị hợp tử mang các biến thể missense gây bệnh của ATM (đặc biệt là những biến thể không gây AT) có thể có khuynh hướng mắc ung thư bằng một cơ chế khác 24,98,99. Các biến thể này, thay vì không tạo ra kinase ATM có thể phát hiện được (như trường hợp với các biến thể null hoặc cắt cụt), tạo ra một protein bất thường hoạt động bằng cách can thiệp trội vào chức năng của alen bình thường (hiệu ứng âm tính trội). Trên thực tế, các biến thể missense gây bệnh giả định đã được báo cáo trong một số nghiên cứu về quần thể ung thư vú mà không tìm thấy các biến thể cắt cụt ATM 100,101.

CHẨN ĐOÁN

Nghi ngờ lâm sàng

Bệnh AT thường được nghi ngờ dựa trên kết quả bất thường của sàng lọc trẻ sơ sinh mắc hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (ЅCΙD) hoặc sự khởi phát các bất thường thần kinh ở thời thơ ấu.

Sàng lọc trẻ sơ sinh bất thường – Vì giảm bạch cầu tế bào T có liên quan đến AT, sàng lọc trẻ sơ sinh mắc ЅCID bằng cách định lượng vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) cũng sẽ xác định một số trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch không phải do ЅCΙD, bao gồm cả AT. Không phải tất cả trẻ sơ sinh mắc AT sẽ được phát hiện bằng sàng lọc TREC, nhưng xét nghiệm TREC sẽ báo hiệu những trẻ có sự giảm đáng kể các tế bào T ngây thơ lưu thông. (Xem “Sàng lọc trẻ sơ sinh mắc các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc ЅCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Khi có thể, những trẻ sơ sinh này nên được thực hiện giải trình tự xác nhận gen đột biến bệnh mất điều hòa (ataxia-telangiectasia mutated) (ATM) (xem ‘Xét nghiệm xác nhận’ bên dưới). Tuy nhiên, gen ATM rất lớn và việc giải trình tự vẫn tốn kém hoặc khó thực hiện ở nhiều nơi trên thế giới. Trong những trường hợp như vậy, các nhà miễn dịch học thường theo dõi trẻ sơ sinh có mức TREC và tế bào T thấp mà không mắc ЅCІD hoặc các hội chứng khác (như DiGeorge) một cách chờ đợi trong sáu tháng đầu đời. Sau đó, phản ứng kháng thể với vắc xin đã bất hoạt và mức alpha-fetoprotein (AFP) có thể được kiểm tra ở tuổi bảy tháng để tăng hoặc giảm nghi ngờ AT. Mức AFP tăng cao là một chỉ số tuyệt vời của AT, nhưng chỉ sau sáu tháng tuổi. (Xem ‘Bất thường xét nghiệm’ ở trên.)

Ataxia khởi phát thời thơ ấu – AT nên được nghi ngờ khi có sự khởi phát thời thơ ấu của chứng mất điều hòa tiểu não tiến triển hoặc mất ổn định tư thế kèm theo các bất thường về vận động mắt, đặc biệt nếu liên quan đến telangiectasia, nhiễm trùng xoang phổi thường xuyên, hoặc các phát hiện xét nghiệm như thiếu IgA, giảm bạch cầu chủ yếu ảnh hưởng đến tế bào T, và mức AFP tăng cao 31. AT cũng nên được nghi ngờ ở bất kỳ trẻ em nào bị mất điều hòa không rõ nguyên nhân.

Trong trường hợp nghi ngờ AT, chúng tôi lấy mức AFP và IgA như một xét nghiệm sàng lọc nhanh và rẻ tiền. Tuy nhiên, vẫn nên thực hiện xét nghiệm di truyền như một xét nghiệm xác nhận.

Xét nghiệm xác nhận

Chẩn đoán AT được thiết lập bằng cách xác định các biến thể gây bệnh trên cả hai alen của gen ATM. Xét nghiệm ATM có sẵn trên thị trường và thường được thực hiện như một phần của bảng xét nghiệm di truyền về suy giảm miễn dịch hoặc mất điều hòa vận động thể tự nhiễm sắc thể. Giải trình tự toàn bộ exome hoặc bộ gen cũng có thể phát hiện các biến thể ATM, nhưng chi phí cao hơn nhiều.

Các tiêu chí lâm sàng và phòng thí nghiệm cũ đã phần lớn được thay thế bằng xét nghiệm di truyền 102. Tiêu chí cho AT có thể và AT có khả năng trong trường hợp không có xét nghiệm di truyền dựa trên giãn mạch mắt hoặc mặt, thiếu hụt IgA huyết thanh, tăng AFP, sự hiện diện của các đốm café-au-lait, và tăng tính giòn nhiễm sắc thể tự phát và do bức xạ trong các tế bào nuôi cấy. Lưu ý rằng giãn mạch thường xuất hiện sau năm tuổi và không phải tất cả bệnh nhân AT đều có mức AFP tăng cao. (Xem ‘AT Cổ điển’ ở trên.)

Các xét nghiệm nhạy cảm với bức xạ không có sẵn rộng rãi trên thị trường. Chúng liên quan đến việc chiếu xạ các dòng tế bào lympho hoặc nguyên bào sợi, sau đó phân tích các đứt gãy và tính giòn nhiễm sắc thể. Một thế hệ mới hơn của xét nghiệm nhạy cảm với bức xạ được thực hiện bằng máy đo tế bào dòng chảy 103. (Xem “Đánh giá hệ thống miễn dịch trong phòng thí nghiệm”, phần ‘Xét nghiệm mất ổn định nhiễm sắc thể cho bệnh nhân nhạy cảm với bức xạ’.)

Chẩn đoán phân biệt

AT có thể khó phân biệt lâm sàng với các hội chứng mất điều hòa mạn tính khác 104. Nếu mất điều hòa phát triển sớm, nó có thể bị chẩn đoán nhầm là dạng mất điều hòa của bại não, đặc biệt vì nhận thức tương đối được bảo tồn ở AT. (Xem “Bại não: Phân loại và các đặc điểm lâm sàng”.)

Khi khởi phát bị trì hoãn, AT thường bị nhầm là bệnh mất điều hòa Friedreich, một rối loạn hiện được chẩn đoán bằng xét nghiệm di truyền gen frataxin (xem “Mất điều hòa Friedreich”). Frataxin, ATM, và các gen bổ sung dưới đây thường được xét nghiệm đồng thời như một bộ xét nghiệm mất điều hòa thể lặn trên nhiễm sắc thể.

Một số bệnh khác mô phỏng các đặc điểm thần kinh của AT nhưng là do khiếm khuyết trong các gen khác ngoài ATM. Chúng bao gồm:

Loại mất điều hòa-liệt vận nhãn 1 (AOA1) – AOA1 là một rối loạn lặn trên nhiễm sắc thể được đặc trưng bởi mất điều hòa tiểu não, liệt vận nhãn, teo tiểu não và bệnh thần kinh cảm giác vận động sợi trục nặng 105-109. Các biểu hiện bổ sung bao gồm giảm albumin máu và tăng tổng cholesterol huyết thanh. AOA1 thiếu telangiectasia và các đặc điểm không thần kinh khác của AT.

AOA1 gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen APTX mã hóa aprataxin 106,107. Hầu hết các trường hợp được báo cáo có nguồn gốc người Bồ Đào Nha, Ý và Nhật Bản.

Một dạng mất điều hòa liên quan đến thiếu hụt coenzyme Q10 cơ 110,111 đã được liên kết với cùng gen APTX và có lẽ là cùng một bệnh với AOA1 112,113.

Loại mất điều hòa-liệt vận nhãn 2 (AOA2) – AOA2 liên quan đến mất điều hòa tiểu não tiến triển, sự hiện diện thay đổi của liệt vận nhãn, teo chi xa, bệnh thần kinh sợi trục cảm giác và vận động, và tăng AFP huyết thanh 73,114-118. Bệnh nhân không có bằng chứng về mất ổn định nhiễm sắc thể hoặc nhạy cảm với bức xạ ion hóa. AOA2 gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen SETX trên nhiễm sắc thể 9q34 mã hóa senataxin, một helicase DNA và RNA 115,117.

Các loại mất điều hòa-liệt vận nhãn khác (AOAs) – Các loại AOA bổ sung đã được mô tả trong các trường hợp hiếm gặp. AOA3 (MIM 615217) đã được mô tả ở một gia đình với các biến thể gây bệnh của tiểu đơn vị điều hòa phosphatidylinositol 3-kinase homozugotite (PIK3R5) 119, và AOA4 (MIM 616267) đã được mô tả do các biến thể gây bệnh homozugotite hoặc dị hợp tử phức hợp trong gen polynucleotide kinase 3′-phosphatase (PNKP), gen đóng vai trò quan trọng trong sửa chữa tổn thương DNA 120.

Rối loạn giống mất điều hòa-telangiectasia (ATLD) – ATLD (MIM 604391) gây ra bởi các biến thể gây bệnh của gen MRE11A, gen mã hóa một protein liên quan đến ATM trong nhận dạng và sửa chữa đứt gãy DNA mạch kép 31,121,122. Mặc dù ATLD chỉ được báo cáo ở một số ít bệnh nhân, người ta ước tính rằng tới 5 phần trăm các trường hợp AT có thể bị chẩn đoán sai và thực tế là ATLD, do sự tương đồng về biểu hiện lâm sàng và kích thước mã hóa của hai gen bị ảnh hưởng.

Các bệnh nhân bị ảnh hưởng có mất điều hòa tiến triển không có telangiectasia 123,124. Tổng thể kiểu hình thần kinh tương tự như AT, mặc dù tốc độ thoái hóa thần kinh có vẻ chậm hơn và hầu hết bệnh nhân ATLD vẫn còn đi lại được ở độ tuổi thiếu niên muộn. Các phát hiện trong phòng thí nghiệm ở ATLD1 tương tự nhưng không giống với những gì thấy ở AT. Bạch cầu máu ngoại vi có các đứt gãy nhiễm sắc thể ở trạng thái cơ bản và tăng tổn thương kiểu chromatid sau khi tiếp xúc với bức xạ ion hóa. Tuy nhiên, mức AFP và globulin huyết thanh là bình thường.

Chẩn đoán ATLD1 chỉ có thể được xác định chắc chắn bằng cách tìm thấy các biến thể gây bệnh ở cả hai alen của gen MRE11A.

Tiên lượng của bệnh nhân ATLD không rõ ràng, vì chỉ có một số ít đối tượng được công nhận mắc rối loạn này. Nói chung, các bệnh nhân bị ảnh hưởng dường như có tốc độ thoái hóa thần kinh chậm hơn so với bệnh nhân AT. Nguy cơ phát triển bệnh phổi mạn tính hoặc ác tính là chưa rõ. Việc quản lý bệnh nhân ATLD khác với bệnh nhân AT.

Một tình trạng khác, được mô tả ở một gia đình và tạm gọi là rối loạn giống mất điều hòa-telangiectasia 2 (ATLD2), là một hội chứng lặn trên nhiễm sắc thể do các biến thể gây bệnh homozugotite trong gen kháng nguyên nhân nhung mao tăng sinh (PCNA) 125. Các triệu chứng bao gồm chậm phát triển, mất điều hòa và mất thính lực thần kinh. Các đặc điểm khác bao gồm thấp bé, telangiectasia da và mắt, mất thính lực, lão hóa sớm và nhạy cảm với ánh sáng.

Các loại khác – Các rối loạn khác được đặc trưng bởi sự thiếu hụt các con đường sửa chữa DNA và liên quan đến mất điều hòa bao gồm xềoderma pigmentosum và hội chứng Cockayne. (Xem “Xềoderma pigmentosum” và “Các bệnh thần kinh liên quan đến rối loạn di truyền”, phần về ‘Hội chứng Cockayne’.)

QUẢN LÝ

Các chiến lược quản lý cho bệnh nhân AT là triệu chứng và hỗ trợ dựa trên các biểu hiện của bệnh 31,126. Các liệu pháp đặc hiệu cho bệnh đang được nghiên cứu và hứa hẹn giúp phục hồi protein ATM chức năng. (Xem ‘Nghiên cứu’ bên dưới.)

Duy trì sức khỏe

Đánh giá miễn dịch

Tất cả bệnh nhân mắc AT nên được thực hiện ít nhất một lần đánh giá miễn dịch toàn diện, thường là tham khảo ý kiến của bác sĩ dị ứng/miễn dịch, để đo cả chức năng miễn dịch thể dịch và thể tế bào 31. Việc đánh giá nên bao gồm việc đo các mục sau:

Công thức máu toàn phần (CBC) với phân tích tế bào và đo lưu lượng máu ngoại vi để xác định số lượng và loại tế bào lympho T và B.

Mức độ kháng thể (IgG, IgA, IgM và IgE), được diễn giải bằng cách so sánh với các phạm vi tham chiếu bình thường đã điều chỉnh theo tuổi. (Xem “Đánh giá phòng thí nghiệm hệ miễn dịch”, phần ‘Đo lường mức độ kháng thể’.)

Đáp ứng kháng thể đặc hiệu, thường thông qua việc đánh giá nồng độ kháng thể sau khi tiêm vắc-xin đã bất hoạt. (Xem “Đánh giá chức năng kháng thể như một phần của đánh giá miễn dịch”.)

Trẻ em có chức năng miễn dịch bất thường nên được theo dõi bởi chuyên gia miễn dịch học bất cứ khi nào có thể. Những người bị giảm gamaglobulin máu hoặc suy giảm sản xuất kháng thể đặc hiệu thường được điều trị bằng cách thay thế globulin miễn dịch và/hoặc kháng sinh dự phòng. (Xem “Các lỗi bẩm sinh của miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý”.)

Bệnh nhân có chức năng tế bào T bị suy giảm nghiêm trọng cần thận trọng với các sản phẩm máu để tránh phản ứng truyền máu. (Xem “Các lỗi bẩm sinh của miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý”, phần ‘Thận trọng với các sản phẩm máu’.)

Tiêm chủng

Vắc-xin sống chống chỉ định ở hầu hết bệnh nhân AT do suy giảm miễn dịch kết hợp một phần. Đặc biệt, tiêm vắc-xin rubella (hoặc vắc-xin sởi/quai bị/rubella kết hợp ở Hoa Kỳ) nên tránh do nguy cơ tổn thương hạt tế bào T mạn tính, trừ khi trong trường hợp cá nhân, lợi ích được đánh giá là vượt trội hơn rủi ro. Phương pháp tiêm chủng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc các bệnh di truyền về miễn dịch”.)

Khuyến khích tiêm chủng cho tất cả người chăm sóc bệnh nhân AT, khi có thể và an toàn, vì bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể hưởng lợi đáng kể từ miễn dịch cộng đồng.

Các loại vắc-xin an toàn và đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân AT bao gồm:

Tiêm vắc-xin phế cầu – Trẻ em mắc AT có nguy cơ cao mắc bệnh phế cầu xâm lấn và nên được tiêm vắc-xin phế cầu liên hợp (PCV) định kỳ cũng như ít nhất một liều vắc-xin polysaccharide phế cầu 23 giá trị pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV23). Lịch tiêm chủng khuyến nghị thay đổi tùy theo độ tuổi và tiền sử tiêm vắc-xin phế cầu. Liều lượng và lịch tiêm chủng cho các loại vắc-xin này ở nhóm nguy cơ cao được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tiêm vắc-xin phế cầu ở trẻ em”, mục ‘Tiêm chủng cho trẻ và thanh thiếu niên nguy cơ cao’.)

Tiêm vắc-xin cúm – Tất cả trẻ em mắc AT và các thành viên trong gia đình nên được tiêm vắc-xin cúm bất hoạt hàng năm. (Xem “Cúm theo mùa ở trẻ em: Phòng ngừa bằng vắc-xin”, mục ‘Nhóm đối tượng’ và “Tiêm vắc-xin cúm theo mùa ở người lớn” và “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc các bệnh di truyền về miễn dịch”.)

Tiêm vắc-xin virus HPV – Cần xem xét tiêm vắc-xin HPV ở tất cả bệnh nhân AT do tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng papillomavirus. (Xem “Tiêm chủng ở bệnh nhân mắc các bệnh di truyền về miễn dịch”, mục ‘Vắc-xin virus papilloma người’.)

Tiêm vắc-xin COVID-19 – Vắc-xin bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) nên được tiêm cho tất cả bệnh nhân AT đủ điều kiện và những người tiếp xúc trong gia đình họ. (Xem “COVID-19: Vắc-xin”.)

Tàn tật thần kinh

Vật lý trị liệu và trị liệu nghề nghiệp rất quan trọng để duy trì mức độ chức năng cao nhất có thể. Hiện chưa có liệu pháp nào được biết đến có thể làm chậm sự tiến triển của các thiếu hụt thần kinh.

Một số phương pháp đang được nghiên cứu, nhưng tất cả đều cần nghiên cứu thêm. Ví dụ:

Amantadine, một chất dẫn truyền dopamin nhẹ, đã được liên kết với sự cải thiện khiêm tốn các triệu chứng vận động (mất điều hòa, cử động không tự chủ và bệnh parkinson) ở 13 trên 17 trẻ em mắc AT trong một nghiên cứu nhãn mở kéo dài tám tuần 127. Phát hiện này cần được xác nhận trong các nghiên cứu có kiểm soát lớn hơn.

Nicotinamide riboside, một tiền chất của nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), đã phục hồi mức NAD+ tế bào và cải thiện khả năng sống sót ở mô hình động vật mắc AT 128. Các nghiên cứu nhỏ, không kiểm soát về việc bổ sung nicotinamide riboside ở bệnh nhân mắc AT đã gợi ý lợi ích lâm sàng tiềm năng đối với các chỉ số về phối hợp và cử động mắt, cung cấp cơ sở cho các nghiên cứu có kiểm soát lớn hơn 129,130.

Các oligonucleotide kháng nghĩa là một phương pháp tiềm năng cho các khiếm khuyết của ATM liên quan đến việc nối RNA thông tin bất thường. Các oligonucleotide kháng nghĩa tổng hợp, ổn định, chuyển đổi nối (splice-switching), được thiết kế để ngăn chặn việc nối không phù hợp đã được thiết kế và đưa vào nội màng cứng cho một bệnh nhân mắc AT trong một nghiên cứu lâm sàng thí điểm 131. Mặc dù liệu pháp này được dung nạp tốt ở một trẻ em, nhưng cần theo dõi lâu hơn để xác định hiệu quả.

Biến chứng nhiễm trùng

Nhiễm trùng cấp tính nên được điều trị bằng kháng sinh thích hợp và các biện pháp đơn giản như dẫn lưu tư thế. Dự phòng kháng sinh nên được xem xét ở bệnh nhân bị nhiễm trùng vi khuẩn tái phát ở xoang và phổi. Các kỹ thuật làm sạch lồng ngực có thể hữu ích ở bệnh nhân bị nhiễm trùng phổi cấp tính hoặc mạn tính 61.

Các xét nghiệm chẩn đoán liên quan đến X-quang và bức xạ ion hóa nên được tránh khi có thể để giảm thiểu nguy cơ đột biến thể soma và ung thư sau này. Tuy nhiên, những nghiên cứu này không nên bị trì hoãn nếu chúng cần thiết để cung cấp phương pháp quản lý tối ưu.

Bệnh nhân không dung nạp hoặc thất bại trong điều trị bằng kháng sinh nên được truyền globulin miễn dịch. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (thiếu máu miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”, phần ‘Quản lý biến chứng’.)

Bệnh phổi mạn tính

Bệnh phổi mạn tính là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân AT. (Xem ‘Bệnh phổi’ ở trên.)

Theo dõi chức năng phổi – Chức năng phổi có thể được đo bằng đo phế dung bằng cách thực hiện các sửa đổi nhỏ đối với các quy trình tiêu chuẩn 64. Cần thực hiện mọi nỗ lực để kiểm tra chức năng phổi ở trẻ em mắc AT có các triệu chứng đường hô hấp mạn tính. Chức năng phổi cũng nên là một phần của đánh giá nguy cơ phẫu thuật chọn lọc cho bệnh nhân AT từ 10 tuổi trở lên. Một số chuyên gia khuyên nên đánh giá chức năng phổi thường xuyên ở tất cả trẻ em mắc AT có triệu chứng và không triệu chứng đủ tuổi để hợp tác với việc kiểm tra, bao gồm đo phế dung hàng năm 61.

Phát hiện sớm tổn thương cấu trúc – Phát hiện sớm tổn thương cấu trúc phổi, đặc biệt là giãn phế quản và đông đặc, là có giá trị, dẫn đến chăm sóc tích cực hơn và bắt đầu điều trị kịp thời. Chụp cộng hưởng từ (MRI) là một công cụ đáng tin cậy để đánh giá tổn thương phổi ở trẻ em và người lớn mắc AT 132. Trong một nghiên cứu trên 15 bệnh nhân mắc AT, MRI đã xác định các bất thường phổi trong tất cả các trường hợp, bao gồm cả bảy bệnh nhân không có triệu chứng hô hấp. Những phát hiện này cho thấy tổn thương phổi cấu trúc được phát hiện bằng MRI có thể xảy ra trước khi các triệu chứng lâm sàng xuất hiện, và MRI có thể dẫn đến chẩn đoán sớm hơn và do đó là quản lý lâm sàng tốt hơn.

Điều trị bệnh phổi kẽ – Thử nghiệm liệu pháp glucocorticoid là một lựa chọn cho bệnh nhân bị bệnh phổi kẽ 61. Tuy nhiên, chỉ có dữ liệu quan sát hạn chế ủng hộ bất kỳ lợi ích nào của phương pháp điều trị này đối với bệnh nhân AT 62. Các dữ liệu thưa thớt khác, bao gồm một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với 13 bệnh nhân 133 và một số loạt ca bệnh nhỏ 134-136, cho thấy điều trị ngắn hạn bằng betamethasone đường uống có thể giúp cải thiện chứng mất điều hòa ở một số bệnh nhân AT. Bất kể liệu pháp glucocorticoid nhắm vào bệnh phổi kẽ hay chứng mất điều hòa, các phác đồ liều lượng tối ưu và thời gian điều trị ở AT vẫn chưa được biết, cũng như tính an toàn của điều trị dài hạn. Glucocorticoid có thể dẫn đến nguy cơ nhiễm trùng và kháng insulin tăng đáng kể về mặt lâm sàng ở bệnh nhân AT và do đó nên được sử dụng thận trọng.

Hỗ trợ hô hấp – Các kỹ thuật làm sạch lồng ngực và thiết bị hỗ trợ ho có thể hữu ích cho bệnh nhân suy yếu cơ nhân và cơ hô hấp, và thông khí không xâm lấn được gợi ý cho bệnh nhân suy hô hấp mạn tính 61.

Nuốt và dinh dưỡng

Nhiều trẻ em mắc AT gặp khó khăn trong việc phối hợp nuốt và có thể hít phải thức ăn, chất lỏng và dịch tiết miệng. Việc nuốt cần được đánh giá chính thức ở tất cả bệnh nhân bởi một đội ngũ có kinh nghiệm trong khi giảm thiểu phơi nhiễm bức xạ. Trẻ em cũng có thể hít phải sau trào ngược, và bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) cũng nên được điều tra và điều trị khi cần thiết.

Hít phải rõ ràng hoặc dưới lâm sàng góp phần gây tổn thương phổi mạn tính. Việc đặt ống thông dạ dày để nuôi ăn qua đường ruột nên được sử dụng để giảm nguy cơ hít phải và duy trì sự phát triển cũng như dinh dưỡng ở trẻ em có triệu chứng 35.

Giám sát ung thư

Bệnh nhân mắc AT – Bệnh nhân mắc AT cổ điển có nguy cơ ung thư tăng đáng kể trong thời thơ ấu, với nguy cơ ung thư trọn đời ước tính là 25 phần trăm. U lympho và bệnh bạch cầu chiếm ưu thế ở bệnh nhân dưới 20 tuổi, và nguy cơ u đặc dường như tăng lên ở bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành. (Xem ‘Maligcy’ ở trên và ‘Variant AT’ ở trên.)

Mặc dù có những nguy cơ đã biết, các quy trình phát hiện sớm các bệnh ác tính về máu vẫn chưa được thiết lập 31. Cần xem xét đo CBC hàng năm, lactate dehydrogenase (LDH) và bảng chuyển hóa toàn diện, mặc dù chưa rõ liệu phương pháp này hay các chiến lược khác có giúp phát hiện ung thư sớm hơn và cải thiện kết quả hay không 137. Các bác sĩ lâm sàng nên nghi ngờ cao về bệnh ác tính về máu ở trẻ em có các dấu hiệu tiềm ẩn như dễ bầm tím, hạch bạch huyết sưng liên tục, sụt cân hoặc sốt không rõ nguyên nhân.

Do nguy cơ ung thư vú ở nữ giới mắc AT sống đến tuổi trưởng thành, một số chuyên gia đề xuất bắt đầu chụp MRI vú hàng năm ở tuổi 25 và tránh chụp nhũ ảnh để hạn chế phơi nhiễm bức xạ 126.

Người dị hợp tử – Các khuyến nghị sàng lọc u đặc ở người mang một biến thể gây bệnh ataxia-telangiectasia mutated (ATM) được thảo luận riêng.

Ung thư vú và buồng trứng (xem “Tổng quan về các hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền”, phần ‘ATM’)

Ung thư tuyến tụy (xem “Các yếu tố nguy cơ gia đình mắc ung thư tuyến tụy và sàng lọc bệnh nhân nguy cơ cao”, phần ‘Đối tượng sàng lọc’)

Ung thư tuyến tiền liệt (xem “Các yếu tố nguy cơ di truyền gây ung thư tuyến tiền liệt”, phần ‘Hướng dẫn từ các nhóm chuyên gia’)

Quản lý ung thư

Bệnh nhân mắc AT – Việc quản lý các bệnh ác tính về máu và các bệnh ác tính khác có thể khó khăn do tăng nguy cơ độc tính bức xạ và độc tính tế bào từ hóa trị. Tế bào AT nhạy cảm với tổn thương do bức xạ ion hóa cũng như các tác nhân hóa trị gây đứt gãy chuỗi kép trong DNA. Liều bức xạ thông thường có thể gây ra các phản ứng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong ở bệnh nhân mắc AT 36,138,139, và tỷ lệ biến chứng muộn sau xạ trị có thể cao hơn ở một số bệnh nhân bị ảnh hưởng 140,141.

Xạ trị chỉ nên được thực hiện trong những trường hợp hiếm gặp ở bệnh nhân mắc AT và chỉ với liều lượng giảm và theo dõi cẩn thận 142. Cần tránh các tác nhân alkyl hóa và epipodophyllotoxin; liều methotrexate nên được giảm 143. Kinh nghiệm ghép tủy xương còn hạn chế. Trong các báo cáo ca bệnh, hai bệnh nhân đã tử vong, một do tiến triển của u lympho 144 và một do độc tính thuốc 145, mặc dù chẩn đoán AT ở bệnh nhân sau được thực hiện sau khi tử vong. Sự sống sót 3,5 năm đã được báo cáo ở một bệnh nhân với người hiến tủy có kháng nguyên bạch cầu người (HLA) giống anh chị em sau điều kiện hóa cường độ giảm 144.

Người dị hợp tử – Nguy cơ điều trị ung thư ở những cá nhân mang một biến thể gây bệnh ATM đơn lẻ chưa được nghiên cứu kỹ, nhưng dữ liệu hạn chế không cho thấy độc tính cấp tính cao hơn 146. Các chuyên gia chung khuyến nghị rằng những cá nhân dị hợp tử nên nhận bất kỳ lựa chọn điều trị chữa khỏi nào được coi là tốt nhất 31. Các cân nhắc điều trị cho bệnh nhân ung thư vú là người dị hợp tử ATM được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về các hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền”, phần về ‘ATM’.)

Đang được nghiên cứu

Liệu pháp gen đang được nghiên cứu cho AT. Đặc biệt, liệu pháp oligonucleotide antisense nội tủy có thể ức chế quá trình cắt nối mRNA bất thường mang lại tiềm năng làm chậm sự suy giảm thần kinh ở bệnh nhân AT có các biến thể gây bệnh có thể điều trị 131. (Xem “Tổng quan về liệu pháp gen, chỉnh sửa gen và làm im lặng gen”, phần ‘Làm im lặng gen’.)

TIÊN LƯỢNG

AT là một căn bệnh khó quản lý và có tiên lượng xấu do sự liên quan đa hệ thống và thoái hóa thần kinh tiểu não tiến triển. Nhiều bệnh nhân mắc AT điển hình tử vong do bệnh phổi tiến triển gây ra bởi nhiễm trùng lặp đi lặp lại hoặc ung thư, và tuổi trung bình tử vong là khoảng 25 tuổi 147.

Mặc dù chưa có liệu pháp nào được chứng minh là có thể thay đổi đáng kể diễn biến của bệnh, liệu pháp gen hứa hẹn thay đổi quá trình tự nhiên của bệnh.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Các đặc điểm lâm sàng – Bệnh Ataxia-telangiectasia (AT; MIM 208900) là một rối loạn di truyền lặn tự thể đa hệ thống, gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen ataxia-telangiectasia mutated (ATM). Trong hầu hết các trường hợp, kiểu hình AT là do mất chức năng biallelic dẫn đến kinase ATM vắng mặt hoặc bị khiếm khuyết. (Xem ‘Di truyền và bệnh sinh’ ở trên và ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Phổ kiểu hình của AT đang phát triển, vì chẩn đoán hiện được thực hiện khi sinh ở nhiều trường hợp do sàng lọc sơ sinh rộng rãi các bệnh suy giảm miễn dịch. Ba kiểu hình thường được công nhận:

AT Cổ điển – AT Cổ điển thường xuất hiện khi sinh, với suy giảm miễn dịch kết hợp một phần, hoặc ở thời thơ ấu, khi các bất thường thần kinh bắt đầu. Trẻ nhỏ phát triển chứng mất điều hòa tiểu não tiến triển, cử động mắt bất thường, rối loạn vận động ngoài tháp, và giãn mạch da và mắt. Các đặc điểm xét nghiệm phổ biến bao gồm tăng alpha-fetoprotein (AFP) huyết thanh, lymphopenia tế bào T, và suy giảm immunoglobulin. Bệnh phổi tiến triển và ác tính máu là những nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong. (Xem ‘AT Cổ điển’ ở trên.)

AT Biến thể – AT Biến thể xuất hiện muộn hơn một chút, ở độ tuổi 10 trong hầu hết các trường hợp, với rối loạn chức năng tiểu não và rối loạn vận động ngoài tháp nhẹ hơn (ví dụ: run, loạn trương lực). So với AT cổ điển, ung thư có xu hướng xảy ra muộn hơn trong đời và có thể bao gồm tỷ lệ lớn hơn các khối u đặc. (Xem ‘AT Biến thể’ ở trên.)

Người mang gen AT – Người mang gen AT không có bất kỳ biểu hiện lâm sàng cổ điển nào của AT, nhưng họ có tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và ác tính cao hơn ở độ tuổi trẻ hơn so với dân số chung. (Xem ‘Người mang gen’ ở trên.)

Chẩn đoán – AT thường được nghi ngờ dựa trên kết quả bất thường của sàng lọc sơ sinh cho bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) hoặc khi xuất hiện chứng mất điều hòa và các bất thường thần kinh khác ở thời thơ ấu. Trong các trường hợp nghi ngờ AT ngoài giai đoạn sơ sinh, chúng tôi thực hiện xét nghiệm mức AFP và IgA như một xét nghiệm sàng lọc nhanh và ít tốn kém. Chẩn đoán được xác lập bằng xét nghiệm di truyền xác nhận các biến thể gây bệnh biallelic trong gen ATM. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Quản lý – Việc quản lý bệnh nhân AT là hỗ trợ và triệu chứng, vì hiện chưa có phương pháp điều trị nào thay đổi bệnh.

Duy trì sức khỏe – Tất cả bệnh nhân nên trải qua ít nhất một đánh giá miễn dịch toàn diện để đo cả chức năng miễn dịch thể dịch và tế bào. Bệnh nhân suy giảm miễn dịch cần các biện pháp phòng ngừa bổ sung và nên được theo dõi bởi bác sĩ miễn dịch khi có thể. (Xem ‘Đánh giá miễn dịch’ ở trên.)

Tiêm chủng – Vắc-xin sống chống chỉ định ở hầu hết bệnh nhân AT do suy giảm miễn dịch kết hợp một phần. Đặc biệt, vắc-xin rubella (hoặc sởi/quai bị/rubella ở Hoa Kỳ) nên tránh do nguy cơ tổn thương hạt tế bào T mạn tính, chứa virus rubella chủng vắc-xin. (Xem ‘Suy giảm miễn dịch’ ở trên và ‘Tiêm chủng’ ở trên.)

Các loại vắc-xin an toàn và đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân AT bao gồm phế cầu, cúm bất hoạt, virus papilloma người (HPV), và bệnh coronavirus 2019 (COVID-19). (Xem ‘Tiêm chủng’ ở trên.)

Chăm sóc thần kinh – Vật lý trị liệu và hoạt động trị liệu rất quan trọng để duy trì mức chức năng cao nhất có thể. Chức năng nuốt nên được đánh giá bởi một nhóm chuyên gia giàu kinh nghiệm trong khi giảm thiểu phơi nhiễm bức xạ. Rối loạn nuốt góp phần gây suy dinh dưỡng, hít sặc mạn tính và bệnh phổi. (Xem ‘Tàn tật thần kinh’ ở trên.)

Nhiễm trùng và bệnh phổi – Bệnh nhân AT có nguy cơ nhiễm trùng xoang phổi tái phát, yếu cơ hô hấp và bệnh phổi mạn tính. Việc quản lý bao gồm kháng sinh cho nhiễm trùng cấp tính, liệu pháp lồng ngực định kỳ để làm sạch đờm, và theo dõi chức năng phổi thường xuyên. Các xét nghiệm chẩn đoán liên quan đến phơi nhiễm bức xạ (ví dụ: X-quang, chụp cắt lớp vi tính [CT]) nên được tránh khi có thể. (Xem ‘Biến chứng nhiễm trùng’ ở trên và ‘Bệnh phổi mạn tính’ ở trên.)

Sàng lọc và điều trị ung thư – AT làm tăng đáng kể nguy cơ ác tính máu trong thời thơ ấu. Các bác sĩ lâm sàng nên duy trì nhận thức cao về những thay đổi trong công thức máu toàn phần (CBC), bầm tím dễ dàng, hạch bạch huyết sưng liên tục, sụt cân, hoặc sốt không rõ nguyên nhân. Do nguy cơ ung thư vú ở nữ giới sống đến tuổi trưởng thành, một số chuyên gia đề xuất bắt đầu chụp MRI vú hàng năm từ tuổi 25. (Xem ‘Sàng lọc ung thư’ ở trên.)

Việc quản lý các bệnh ác tính máu và các bệnh ác tính khác ở bệnh nhân AT là thách thức do tăng nguy cơ độc tính bức xạ và độc tính tế bào từ hóa trị. Xạ trị điều trị chỉ nên được thực hiện trong những trường hợp hiếm hoi và chỉ với liều lượng giảm và theo dõi cẩn thận. (Xem ‘Quản lý ung thư’ ở trên.)

Những người mang một biến thể gây bệnh ATM đơn lẻ (người mang gen AT) có nguy cơ cao mắc ung thư vú, ung thư tuyến tụy và các khối u đặc khác khi trưởng thành, xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn so với dân số chung. Các quy trình sàng lọc nâng cao được xem xét riêng. (Xem “Tổng quan về hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền”, phần ‘ATM’ và “Yếu tố nguy cơ gia đình mắc ung thư tuyến tụy và sàng lọc bệnh nhân nguy cơ cao”, phần ‘Ứng cử viên sàng lọc’ và “Yếu tố nguy cơ di truyền ung thư tuyến tiền liệt”, phần ‘Hướng dẫn từ các nhóm chuyên gia’.)

Tiên lượng – AT Cổ điển khó điều trị và có tiên lượng xấu do sự liên quan đa hệ thống, với tuổi thọ trung bình khoảng 25 năm. Các phương pháp liệu pháp gen đang được nghiên cứu tích cực và hứa hẹn thay đổi quỹ đạo suy giảm thần kinh. (Xem ‘Tiên lượng’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Gatti RA, Berkel I, Boder E, et al. Localization of an ataxia-telangiectasia gene to chromosome 11q22-23. Nature 1988; 336:577.
  2. Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science 1995; 268:1749.
  3. Ambrose M, Gatti RA. Pathogenesis of ataxia-telangiectasia: the next generation of ATM functions. Blood 2013; 121:4036.
  4. Sandoval N, Platzer M, Rosenthal A, et al. Characterization of ATM gene mutations in 66 ataxia telangiectasia families. Hum Mol Genet 1999; 8:69.
  5. Li A, Swift M. Mutations at the ataxia-telangiectasia locus and clinical phenotypes of A-T patients. Am J Med Genet 2000; 92:170.
  6. Taylor AM, Lam Z, Last JI, Byrd PJ. Ataxia telangiectasia: more variation at clinical and cellular levels. Clin Genet 2015; 87:199.
  7. Khanna KK, Keating KE, Kozlov S, et al. ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction. Nat Genet 1998; 20:398.
  8. Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ. Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks. Science 1999; 286:1162.
  9. Chen J. Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage. Cancer Res 2000; 60:5037.
  10. Swift M, Reitnauer PJ, Morrell D, Chase CL. Breast and other cancers in families with ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 1987; 316:1289.
  11. Swift M, Morrell D, Massey RB, Chase CL. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 1991; 325:1831.
  12. Athma P, Rappaport R, Swift M. Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer. Cancer Genet Cytogenet 1996; 92:130.
  13. Thompson D, Duedal S, Kirner J, et al. Cancer risks and mortality in heterozygous ATM mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2005; 97:813.
  14. Baskaran R, Wood LD, Whitaker LL, et al. Ataxia telangiectasia mutant protein activates c-Abl tyrosine kinase in response to ionizing radiation. Nature 1997; 387:516.
  15. Wu X, Ranganathan V, Weisman DS, et al. ATM phosphorylation of Nijmegen breakage syndrome protein is required in a DNA damage response. Nature 2000; 405:477.
  16. Yang DQ, Kastan MB. Participation of ATM in insulin signalling through phosphorylation of eIF-4E-binding protein 1. Nat Cell Biol 2000; 2:893.
  17. Paroni G, Cernotta N, Dello Russo C, et al. PP2A regulates HDAC4 nuclear import. Mol Biol Cell 2008; 19:655.
  18. Li J, Chen J, Ricupero CL, et al. Nuclear accumulation of HDAC4 in ATM deficiency promotes neurodegeneration in ataxia telangiectasia. Nat Med 2012; 18:783.
  19. Kojis TL, Gatti RA, Sparkes RS. The cytogenetics of ataxia telangiectasia. Cancer Genet Cytogenet 1991; 56:143.
  20. Canman CE, Lim DS. The role of ATM in DNA damage responses and cancer. Oncogene 1998; 17:3301.
  21. Suzuki K, Kodama S, Watanabe M. Recruitment of ATM protein to double strand DNA irradiated with ionizing radiation. J Biol Chem 1999; 274:25571.
  22. Barlow C, Hirotsune S, Paylor R, et al. Atm-deficient mice: a paradigm of ataxia telangiectasia. Cell 1996; 86:159.
  23. Borghesani PR, Alt FW, Bottaro A, et al. Abnormal development of Purkinje cells and lymphocytes in Atm mutant mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:3336.
  24. Spring K, Ahangari F, Scott SP, et al. Mice heterozygous for mutation in Atm, the gene involved in ataxia-telangiectasia, have heightened susceptibility to cancer. Nat Genet 2002; 32:185.
  25. Eaton JS, Lin ZP, Sartorelli AC, et al. Ataxia-telangiectasia mutated kinase regulates ribonucleotide reductase and mitochondrial homeostasis. J Clin Invest 2007; 117:2723.
  26. Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005; 39:359.
  27. Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, et al. Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia. Blood 2012; 119:1490.
  28. Paula-Barbosa MM, Ruela C, Tavares MA, et al. Cerebellar cortex ultrastructure in ataxia-telangiectasia. Ann Neurol 1983; 13:297.
  29. Peterson RD, Cooper MD, Good RA. Lymphoid tissue abnormalities associated with ataxia-telangiectasia. Am J Med 1966; 41:342.
  30. Swift M, Morrell D, Cromartie E, et al. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States. Am J Hum Genet 1986; 39:573.
  31. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, et al. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016; 11:159.
  32. Woods CG, Taylor AM. Ataxia telangiectasia in the British Isles: the clinical and laboratory features of 70 affected individuals. Q J Med 1992; 82:169.
  33. Nissenkorn A, Levy-Shraga Y, Banet-Levi Y, et al. Endocrine abnormalities in ataxia telangiectasia: findings from a national cohort. Pediatr Res 2016; 79:889.
  34. Moin M, Aghamohammadi A, Kouhi A, et al. Ataxia-telangiectasia in Iran: clinical and laboratory features of 104 patients. Pediatr Neurol 2007; 37:21.
  35. Stewart E, Prayle AP, Tooke A, et al. Growth and nutrition in children with ataxia telangiectasia. Arch Dis Child 2016; 101:1137.
  36. Gatti R, Perlman S. Ataxia-Telangiectasia. In: GeneReviews, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (Eds), University of Washington, Seattle 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26468/ (Accessed on August 06, 2019).
  37. Crawford TO. Ataxia telangiectasia. Semin Pediatr Neurol 1998; 5:287.
  38. Perlman SL, Boder Deceased E, Sedgewick RP, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia. Handb Clin Neurol 2012; 103:307.
  39. Cabana MD, Crawford TO, Winkelstein JA, et al. Consequences of the delayed diagnosis of ataxia-telangiectasia. Pediatrics 1998; 102:98.
  40. Lewis RF, Lederman HM, Crawford TO. Ocular motor abnormalities in ataxia telangiectasia. Ann Neurol 1999; 46:287.
  41. Baloh RW, Yee RD, Boder E. Eye movements in ataxia-telangiectasia. Neurology 1978; 28:1099.
  42. Tang SY, Shaikh AG. Past and Present of Eye Movement Abnormalities in Ataxia-Telangiectasia. Cerebellum 2019; 18:556.
  43. Hoche F, Frankenberg E, Rambow J, et al. Cognitive phenotype in ataxia-telangiectasia. Pediatr Neurol 2014; 51:297.
  44. Vinck A, Verhagen MM, Gerven Mv, et al. Cognitive and speech-language performance in children with ataxia telangiectasia. Dev Neurorehabil 2011; 14:315.
  45. Lefton-Greif MA, Crawford TO, Winkelstein JA, et al. Oropharyngeal dysphagia and aspiration in patients with ataxia-telangiectasia. J Pediatr 2000; 136:225.
  46. Méneret A, Ahmar-Beaugendre Y, Rieunier G, et al. The pleiotropic movement disorders phenotype of adult ataxia-telangiectasia. Neurology 2014; 83:1087.
  47. Kwast O, Ignatowicz R. Progressive peripheral neuron degeneration in ataxia-telangiectasia: an electrophysiological study in children. Dev Med Child Neurol 1990; 32:800.
  48. Taylor MJ, Logan WJ. Multimodal electrophysiological assessment of ataxia telangiectasia. Can J Neurol Sci 1983; 10:261.
  49. Larnaout A, Belal S, Ben Hamida C, et al. Atypical ataxia telangiectasia with early childhood lower motor neuron degeneration: a clinicopathological observation in three siblings. J Neurol 1998; 245:231.
  50. Greenberger S, Berkun Y, Ben-Zeev B, et al. Dermatologic manifestations of ataxia-telangiectasia syndrome. J Am Acad Dermatol 2013; 68:932.
  51. Shiloh Y, Lederman HM. Ataxia-telangiectasia (A-T): An emerging dimension of premature ageing. Ageing Res Rev 2017; 33:76.
  52. Sari A, Okuyaz C, Adiguzel U, Ates NA. Uncommon associations with ataxia-telangiectasia: vitiligo and optic disc drusen. Ophthalmic Genet 2009; 30:19.
  53. Mallott J, Kwan A, Church J, et al. Newborn screening for SCID identifies patients with ataxia telangiectasia. J Clin Immunol 2013; 33:540.
  54. Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA, et al. Immunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J Pediatr 2004; 144:505.
  55. Bott L, Lebreton J, Thumerelle C, et al. Lung disease in ataxia-telangiectasia. Acta Paediatr 2007; 96:1021.
  56. Baumann U, Schulte JH, Groß JP, et al. Case Report: Rubella Virus-Induced Cutaneous Granulomas in Two Pediatric Patients With DNA Double Strand Breakage Repair Disorders – Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol 2022; 13:886540.
  57. Drolet BA, Drolet B, Zvulunov A, et al. Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia. Dermatology 1997; 194:273.
  58. Buchbinder D, Hauck F, Albert MH, et al. Rubella Virus-Associated Cutaneous Granulomatous Disease: a Unique Complication in Immune-Deficient Patients, Not Limited to DNA Repair Disorders. J Clin Immunol 2019; 39:81.
  59. Perelygina L, Chen MH, Suppiah S, et al. Infectious vaccine-derived rubella viruses emerge, persist, and evolve in cutaneous granulomas of children with primary immunodeficiencies. PLoS Pathog 2019; 15:e1008080.
  60. Perelygina L, Buchbinder D, Dorsey MJ, et al. Outcomes for Nitazoxanide Treatment in a Case Series of Patients with Primary Immunodeficiencies and Rubella Virus-Associated Granuloma. J Clin Immunol 2019; 39:112.
  61. McGrath-Morrow SA, Gower WA, Rothblum-Oviatt C, et al. Evaluation and management of pulmonary disease in ataxia-telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2010; 45:847.
  62. Schroeder SA, Swift M, Sandoval C, Langston C. Interstitial lung disease in patients with ataxia-telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2005; 39:537.
  63. Crawford TO, Mandir AS, Lefton-Greif MA, et al. Quantitative neurologic assessment of ataxia-telangiectasia. Neurology 2000; 54:1505.
  64. McGrath-Morrow S, Lefton-Greif M, Rosquist K, et al. Pulmonary function in adolescents with ataxia telangiectasia. Pediatr Pulmonol 2008; 43:59.
  65. Dutzmann CM, Spix C, Popp I, et al. Cancer in Children With Fanconi Anemia and Ataxia-Telangiectasia-A Nationwide Register-Based Cohort Study in Germany. J Clin Oncol 2022; 40:32.
  66. Morrell D, Cromartie E, Swift M. Mortality and cancer incidence in 263 patients with ataxia-telangiectasia. J Natl Cancer Inst 1986; 77:89.
  67. Olsen JH, Hahnemann JM, Børresen-Dale AL, et al. Cancer in patients with ataxia-telangiectasia and in their relatives in the nordic countries. J Natl Cancer Inst 2001; 93:121.
  68. Suarez F, Mahlaoui N, Canioni D, et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J Clin Oncol 2015; 33:202.
  69. Reiman A, Srinivasan V, Barone G, et al. Lymphoid tumours and breast cancer in ataxia telangiectasia; substantial protective effect of residual ATM kinase activity against childhood tumours. Br J Cancer 2011; 105:586.
  70. Voss S, Pietzner J, Hoche F, et al. Growth retardation and growth hormone deficiency in patients with Ataxia telangiectasia. Growth Factors 2014; 32:123.
  71. Waldmann TA, McIntire KR. Serum-alpha-fetoprotein levels in patients with ataxia-telangiectasia. Lancet 1972; 2:1112.
  72. Wu JT, Book L, Sudar K. Serum alpha fetoprotein (AFP) levels in normal infants. Pediatr Res 1981; 15:50.
  73. Renaud M, Tranchant C, Koenig M, Anheim M. Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias With Elevated Alpha-Fetoprotein: Uncommon Diseases, Common Biomarker. Mov Disord 2020; 35:2139.
  74. Waldmann TA, Broder S, Goldman CK, et al. Disorders of B cells and helper T cells in the pathogenesis of the immunoglobulin deficiency of patients with ataxia telangiectasia. J Clin Invest 1983; 71:282.
  75. Rivat-Peran L, Buriot D, Salier JP, et al. Immunoglobulins in ataxia-telangiectasia: evidence for IgG4 and IgA2 subclass deficiencies. Clin Immunol Immunopathol 1981; 20:99.
  76. Roifman CM, Gelfand EW. Heterogeneity of the immunological deficiency in ataxia-telangiectasia: absence of a clinical-pathological correlation. Kroc Found Ser 1985; 19:273.
  77. Sanal O, Ersoy F, Yel L, et al. Impaired IgG antibody production to pneumococcal polysaccharides in patients with ataxia-telangiectasia. J Clin Immunol 1999; 19:326.
  78. Sadighi Akha AA, Humphrey RL, Winkelstein JA, et al. Oligo-/monoclonal gammopathy and hypergammaglobulinemia in ataxia-telangiectasia. A study of 90 patients. Medicine (Baltimore) 1999; 78:370.
  79. Cawley LP, Schenken JR. Monoclonal hypergammaglobulinemia of the gamma M type in a nine-year-old girl with ataxia-telangiectasia. Am J Clin Pathol 1970; 54:790.
  80. Taylor AM, Oxford JM, Metcalfe JA. Spontaneous cytogenetic abnormalities in lymphocytes from thirteen patients with ataxia telangiectasia. Int J Cancer 1981; 27:311.
  81. Sahama I, Sinclair K, Pannek K, et al. Radiological imaging in ataxia telangiectasia: a review. Cerebellum 2014; 13:521.
  82. Lin DD, Barker PB, Lederman HM, Crawford TO. Cerebral abnormalities in adults with ataxia-telangiectasia. AJNR Am J Neuroradiol 2014; 35:119.
  83. Sahama I, Sinclair K, Fiori S, et al. Altered corticomotor-cerebellar integrity in young ataxia telangiectasia patients. Mov Disord 2014; 29:1289.
  84. Sahama I, Sinclair K, Fiori S, et al. Motor pathway degeneration in young ataxia telangiectasia patients: A diffusion tractography study. Neuroimage Clin 2015; 9:206.
  85. McConville CM, Stankovic T, Byrd PJ, et al. Mutations associated with variant phenotypes in ataxia-telangiectasia. Am J Hum Genet 1996; 59:320.
  86. Chun HH, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair (Amst) 2004; 3:1187.
  87. Dörk T, Bendix-Waltes R, Wegner RD, Stumm M. Slow progression of ataxia-telangiectasia with double missense and in frame splice mutations. Am J Med Genet A 2004; 126A:272.
  88. Alterman N, Fattal-Valevski A, Moyal L, et al. Ataxia-telangiectasia: mild neurological presentation despite null ATM mutation and severe cellular phenotype. Am J Med Genet A 2007; 143A:1827.
  89. Schon K, van Os NJH, Oscroft N, et al. Genotype, extrapyramidal features, and severity of variant ataxia-telangiectasia. Ann Neurol 2019; 85:170.
  90. Verhagen MM, Abdo WF, Willemsen MA, et al. Clinical spectrum of ataxia-telangiectasia in adulthood. Neurology 2009; 73:430.
  91. Saunders-Pullman R, Raymond D, Stoessl AJ, et al. Variant ataxia-telangiectasia presenting as primary-appearing dystonia in Canadian Mennonites. Neurology 2012; 78:649.
  92. van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet 2016; 90:105.
  93. Su Y, Swift M. Mortality rates among carriers of ataxia-telangiectasia mutant alleles. Ann Intern Med 2000; 133:770.
  94. Olsen JH, Hahnemann JM, Børresen-Dale AL, et al. Breast and other cancers in 1445 blood relatives of 75 Nordic patients with ataxia telangiectasia. Br J Cancer 2005; 93:260.
  95. Renwick A, Thompson D, Seal S, et al. ATM mutations that cause ataxia-telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles. Nat Genet 2006; 38:873.
  96. Hsu FC, Roberts NJ, Childs E, et al. Risk of Pancreatic Cancer Among Individuals With Pathogenic Variants in the ATM Gene. JAMA Oncol 2021; 7:1664.
  97. Hall MJ, Bernhisel R, Hughes E, et al. Germline Pathogenic Variants in the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Gene are Associated with High and Moderate Risks for Multiple Cancers. Cancer Prev Res (Phila) 2021; 14:433.
  98. Gatti RA, Tward A, Concannon P. Cancer risk in ATM heterozygotes: a model of phenotypic and mechanistic differences between missense and truncating mutations. Mol Genet Metab 1999; 68:419.
  99. Chenevix-Trench G, Spurdle AB, Gatei M, et al. Dominant negative ATM mutations in breast cancer families. J Natl Cancer Inst 2002; 94:205.
  100. Dörk T, Bendix R, Bremer M, et al. Spectrum of ATM gene mutations in a hospital-based series of unselected breast cancer patients. Cancer Res 2001; 61:7608.
  101. Teraoka SN, Malone KE, Doody DR, et al. Increased frequency of ATM mutations in breast carcinoma patients with early onset disease and positive family history. Cancer 2001; 92:479.
  102. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93:190.
  103. Cousin MA, Smith MJ, Sigafoos AN, et al. Utility of DNA, RNA, Protein, and Functional Approaches to Solve Cryptic Immunodeficiencies. J Clin Immunol 2018; 38:307.
  104. Maserati E, Ottolini A, Veggiotti P, et al. Ataxia-without-telangiectasia in two sisters with rearrangements of chromosomes 7 and 14. Clin Genet 1988; 34:283.
  105. Aicardi J, Barbosa C, Andermann E, et al. Ataxia-ocular motor apraxia: a syndrome mimicking ataxia-telangiectasia. Ann Neurol 1988; 24:497.
  106. Moreira MC, Barbot C, Tachi N, et al. The gene mutated in ataxia-ocular apraxia 1 encodes the new HIT/Zn-finger protein aprataxin. Nat Genet 2001; 29:189.
  107. Date H, Onodera O, Tanaka H, et al. Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene. Nat Genet 2001; 29:184.
  108. Shimazaki H, Takiyama Y, Sakoe K, et al. Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia: the aprataxin gene mutations. Neurology 2002; 59:590.
  109. Criscuolo C, Mancini P, Saccà F, et al. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 in Southern Italy: late onset and variable phenotype. Neurology 2004; 63:2173.
  110. Musumeci O, Naini A, Slonim AE, et al. Familial cerebellar ataxia with muscle coenzyme Q10 deficiency. Neurology 2001; 56:849.
  111. Lamperti C, Naini A, Hirano M, et al. Cerebellar ataxia and coenzyme Q10 deficiency. Neurology 2003; 60:1206.
  112. Quinzii CM, Kattah AG, Naini A, et al. Coenzyme Q deficiency and cerebellar ataxia associated with an aprataxin mutation. Neurology 2005; 64:539.
  113. Le Ber I, Dubourg O, Benoist JF, et al. Muscle coenzyme Q10 deficiencies in ataxia with oculomotor apraxia 1. Neurology 2007; 68:295.
  114. Németh AH, Bochukova E, Dunne E, et al. Autosomal recessive cerebellar ataxia with oculomotor apraxia (ataxia-telangiectasia-like syndrome) is linked to chromosome 9q34. Am J Hum Genet 2000; 67:1320.
  115. Moreira MC, Klur S, Watanabe M, et al. Senataxin, the ortholog of a yeast RNA helicase, is mutant in ataxia-ocular apraxia 2. Nat Genet 2004; 36:225.
  116. Duquette A, Roddier K, McNabb-Baltar J, et al. Mutations in senataxin responsible for Quebec cluster of ataxia with neuropathy. Ann Neurol 2005; 57:408.
  117. Anheim M, Fleury MC, Franques J, et al. Clinical and molecular findings of ataxia with oculomotor apraxia type 2 in 4 families. Arch Neurol 2008; 65:958.
  118. Anheim M, Monga B, Fleury M, et al. Ataxia with oculomotor apraxia type 2: clinical, biological and genotype/phenotype correlation study of a cohort of 90 patients. Brain 2009; 132:2688.
  119. Al Tassan N, Khalil D, Shinwari J, et al. A missense mutation in PIK3R5 gene in a family with ataxia and oculomotor apraxia. Hum Mutat 2012; 33:351.
  120. Bras J, Alonso I, Barbot C, et al. Mutations in PNKP cause recessive ataxia with oculomotor apraxia type 4. Am J Hum Genet 2015; 96:474.
  121. Stewart GS, Maser RS, Stankovic T, et al. The DNA double-strand break repair gene hMRE11 is mutated in individuals with an ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell 1999; 99:577.
  122. Taylor AM, Groom A, Byrd PJ. Ataxia-telangiectasia-like disorder (ATLD)-its clinical presentation and molecular basis. DNA Repair (Amst) 2004; 3:1219.
  123. Hernandez D, McConville CM, Stacey M, et al. A family showing no evidence of linkage between the ataxia telangiectasia gene and chromosome 11q22-23. J Med Genet 1993; 30:135.
  124. Klein C, Wenning GK, Quinn NP, Marsden CD. Ataxia without telangiectasia masquerading as benign hereditary chorea. Mov Disord 1996; 11:217.
  125. Baple EL, Chambers H, Cross HE, et al. Hypomorphic PCNA mutation underlies a human DNA repair disorder. J Clin Invest 2014; 124:3137.
  126. van Os NJH, Haaxma CA, van der Flier M, et al. Ataxia-telangiectasia: recommendations for multidisciplinary treatment. Dev Med Child Neurol 2017; 59:680.
  127. Nissenkorn A, Hassin-Baer S, Lerman SF, et al. Movement disorder in ataxia-telangiectasia: treatment with amantadine sulfate. J Child Neurol 2013; 28:155.
  128. Fang EF, Kassahun H, Croteau DL, et al. NAD+ Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair. Cell Metab 2016; 24:566.
  129. Presterud R, Deng WH, Wennerström AB, et al. Long-Term Nicotinamide Riboside Use Improves Coordination and Eye Movements in Ataxia Telangiectasia. Mov Disord 2024; 39:360.
  130. Veenhuis SJG, van Os NJH, Janssen AJWM, et al. Nicotinamide Riboside Improves Ataxia Scores and Immunoglobulin Levels in Ataxia Telangiectasia. Mov Disord 2021; 36:2951.
  131. Kim J, Woo S, de Gusmao CM, et al. A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy. Nature 2023; 619:828.
  132. Montella S, Mollica C, Finocchi A, et al. Non invasive assessment of lung disease in ataxia telangiectasia by high-field magnetic resonance imaging. J Clin Immunol 2013; 33:1185.
  133. Zannolli R, Buoni S, Betti G, et al. A randomized trial of oral betamethasone to reduce ataxia symptoms in ataxia telangiectasia. Mov Disord 2012; 27:1312.
  134. Broccoletti T, Del Giudice E, Cirillo E, et al. Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia. Eur J Neurol 2011; 18:564.
  135. Cirillo E, Del Giudice E, Micheli R, et al. Minimum effective betamethasone dosage on the neurological phenotype in patients with ataxia-telangiectasia: a multicenter observer-blind study. Eur J Neurol 2018; 25:833.
  136. Hasegawa S, Kumada S, Tanuma N, et al. Long-Term Evaluation of Low-Dose Betamethasone for Ataxia Telangiectasia. Pediatr Neurol 2019; 100:60.
  137. Walsh MF, Chang VY, Kohlmann WK, et al. Recommendations for Childhood Cancer Screening and Surveillance in DNA Repair Disorders. Clin Cancer Res 2017; 23:e23.
  138. Morgan JL, Holcomb TM, Morrissey RW. Radiation reaction in ataxia telangiectasia. Am J Dis Child 1968; 116:557.
  139. Byrd PJ, Srinivasan V, Last JI, et al. Severe reaction to radiotherapy for breast cancer as the presenting feature of ataxia telangiectasia. Br J Cancer 2012; 106:262.
  140. Iannuzzi CM, Atencio DP, Green S, et al. ATM mutations in female breast cancer patients predict for an increase in radiation-induced late effects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52:606.
  141. Ho AY, Fan G, Atencio DP, et al. Possession of ATM sequence variants as predictor for late normal tissue responses in breast cancer patients treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69:677.
  142. DeWire MD, Beltran C, Boop FA, et al. Radiation therapy and adjuvant chemotherapy in a patient with a malignant glioneuronal tumor and underlying ataxia telangiectasia: a case report and review of the literature. J Clin Oncol 2013; 31:e12.
  143. Seidemann K, Henze G, Beck JD, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): experience from the BFM trials. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1:141.
  144. Ussowicz M, Musiał J, Duszeńko E, et al. Long-term survival after allogeneic-matched sibling PBSC transplantation with conditioning consisting of low-dose busilvex and fludarabine in a 3-year-old boy with ataxia-telangiectasia syndrome and ALL. Bone Marrow Transplant 2013; 48:740.
  145. Ghosh S, Schuster FR, Binder V, et al. Fatal outcome despite full lympho-hematopoietic reconstitution after allogeneic stem cell transplantation in atypical ataxia telangiectasia. J Clin Immunol 2012; 32:438.
  146. Weissberg JB, Huang DD, Swift M. Radiosensitivity of normal tissues in ataxia-telangiectasia heterozygotes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:1133.
  147. Crawford TO, Skolasky RL, Fernandez R, et al. Survival probability in ataxia telangiectasia. Arch Dis Child 2006; 91:610.