Hội chứng đứt gãy Nijmegen

Một số rối loạn di truyền ở người gây ra đứt gãy nhiễm sắc thể, đặc trưng bởi sự mất ổn định bộ gen xảy ra ở trạng thái cơ bản (tự phát) hoặc khi phản ứng với các tác nhân gây tổn thương axit deoxyribonucleic (DNA) (bảng 1). Những rối loạn này gây ra khiếm khuyết trong việc nhận biết và/hoặc sửa chữa tổn thương DNA do các tác nhân khác nhau gây ra. Trong hầu hết các trường hợp, sự mất ổn định bộ gen liên quan đến suy giảm miễn dịch, khuynh hướng phát triển ung thư và lão hóa sớm 1.

Bài đánh giá chủ đề này sẽ thảo luận về hội chứng đứt gãy Nijmegen (NBЅ; MIM #251260), một hội chứng đứt gãy nhiễm sắc thể liên quan đến suy giảm miễn dịch 2,3. Các thảo luận liên quan đến các rối loạn tương tự được trình bày riêng. (Xem “Ataxia-telangiectasia” và “Bloom syndrome”.)

NBЅ là một rối loạn hiếm gặp. Tỷ lệ mắc chính xác chưa được biết. Hầu hết các bệnh nhân NBЅ được báo cáo có nguồn gốc dân tộc từ Đông Âu, đặc biệt là Ba Lan, Cộng hòa Séc và Ukraine 4,5. Một nghiên cứu đã phân tích các thẻ sàng lọc sơ sinh cho biến thể NBS phổ biến nhất (657del5) 5. Tỷ lệ hiện mắc của biến thể này dao động từ 1/154 đến 1/190 ở ba quần thể Slav so với 1/866 ở quần thể Đức được báo cáo trong một nghiên cứu riêng 6. Tỷ lệ mắc NBS được ước tính là 1/95.000 trẻ sinh sống ở Tiệp Khắc 5. Một nghiên cứu tiếp theo về quần thể Slav Đông đã tìm thấy tỷ lệ hiện mắc là 2,3 trên 1.000.000 ở Belarus, 1,3 trên 1.000.000 ở Ukraine và 0,7 trên 1.000.000 ở Nga đối với biến thể 657del5 7.

NBS là một rối loạn mất ổn định nhiễm sắc thể di truyền lặn tự thể, do các biến thể gây bệnh trong gen nibrin (NBN) trên 8q21, gen này mã hóa protein nibrin (MIM #602667) 8. Biến thể phổ biến nhất ở bệnh nhân có nguồn gốc Đông Âu là dạng giảm chức năng (hypomorphic), dẫn đến protein hoạt động một phần 9. Các biến thể khác phổ biến hơn ở các quần thể khác nhau 3.

Nibrin tạo thành một phức hợp với tái tổ hợp giảm phân 11 (MRE11, protein bị đột biến trong rối loạn giống bệnh ataxia-telangiectasia) và RAD50 (protein liên quan đến sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA), sau đó nhanh chóng định vị tại vị trí đứt gãy sợi đôi DNA. Các đứt gãy DNA không được sửa chữa hiệu quả khi không có nibrin 10-12. Phức hợp protein này cũng tham gia vào tái tổ hợp giảm phân và duy trì telomere 13-15. Ngoài ra, nibrin còn đóng vai trò trong việc khởi động sửa chữa cắt base sau stress oxy hóa hoặc alkyl hóa 16.

NBS được đặc trưng bởi vi chẩm tiểu tiến triển, nặng và khuôn mặt “giống chim”; chậm tăng trưởng trong tử cung và thấp bé; suy giảm miễn dịch với nhiễm trùng xoang và phổi tái phát; khuynh hướng mắc bệnh ác tính, chủ yếu là ác tính lympho; và suy buồng trứng nguyên phát (suy buồng trứng sớm) ở nữ giới 2,3,17.

Có một mô hình dị tật rõ rệt:

Bệnh nhân có thể nhỏ so với tuổi thai khi sinh, và chậm tăng trưởng thường xảy ra trong hai năm đầu đời. Sau đó, tốc độ tăng trưởng thường trở lại bình thường. Tuy nhiên, chiều cao thường dưới phân vị thứ ba do sự chậm trễ tăng trưởng ban đầu.

Nhiều bệnh nhân phát triển các đốm café-au-lait và tổn thương da mất sắc tố. Porokeratosis, một rối loạn tăng sừng, và các hạt granuloma không hoại tử da đã được báo cáo ở bệnh nhân mắc NBЅ 22-24. Các granuloma phổi cô lập đã được mô tả 25. Virus Rubella đã được xác định trong các tổn thương dạng hạt ở bệnh nhân mắc NBЅ và các rối loạn miễn dịch bẩm sinh khác (còn được gọi là “thiếu hụt miễn dịch nguyên phát”) 26.

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho bệnh nhân mắc NBS, với 40 phần trăm bệnh nhân phát triển ung thư ác tính trước 20 tuổi 27,28. Phần lớn các loại ung thư là u lympho 28,29, nhưng cũng có các báo cáo ca bệnh về u thần kinh đệm, u cơ vân và u tủy 30-32. Bệnh nhân có tăng nhạy cảm với bức xạ 33. Sự nhạy cảm tăng lên với ung thư ác tính đã được báo cáo ở thể dị hợp tử, mặc dù họ có vẻ bình thường về các mặt khác 34-36. Sự khác biệt khu vực trong các yếu tố môi trường có thể ảnh hưởng đến độ tuổi khởi phát của khối u 37. Một nghiên cứu trên 241 bệnh nhân mắc NBS cho thấy tỷ lệ mắc ung thư tích lũy là 40 phần trăm sau 10 năm và 78 phần trăm sau 20 năm theo dõi, với phần lớn các khối u là u lympho non-Hodgkin 29. Một nghiên cứu khác đã tìm thấy sự khác biệt về độ tuổi khởi phát ung thư (chủ yếu là u lympho) liên quan đến khu vực địa lý 37. Bệnh nhân ở Cộng hòa Séc và Slovakia có sự khởi phát ung thư ác tính sớm hơn so với nhóm tương tự từ Ba Lan. Tất cả bệnh nhân đều đồng hợp tử với đột biến sáng lập của người Slav. Bức xạ nền tự nhiên cao hơn ở Cộng hòa Séc và Slovakia có thể giải thích cho sự khởi phát khối u sớm hơn. (Xem “Sarcoma liên quan đến bức xạ”, phần ‘Thiên hướng di truyền’.)

Nhiều bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên và dưới tái phát (viêm phổi, viêm phế quản, viêm xoang, viêm tai giữa và viêm xương chũm). Bệnh phổi mạn tính kèm giãn phế quản là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu thứ hai 27. Nấm miệng (candidiasis) và tăng sản nướu đã được báo cáo 38. Không có báo cáo xuất bản nào về nhiễm trùng cơ hội, nhưng có bằng chứng về rối loạn chức năng miễn dịch tổng quát hơn, với bệnh nhân biểu hiện các rối loạn tự miễn (giảm tiểu cầu miễn dịch và thiếu máu tán huyết) và viêm mạn tính (sarcoidosis thời thơ ấu) với tần suất cao hơn nhiều so với dự kiến 27,39. Viêm phổi kẽ tế bào lympho được mô tả 24.

Suy buồng trứng nguyên phát phổ biến ở nữ giới mắc NBЅ 21.

Suy giảm miễn dịch phổ biến ở bệnh nhân NBS 27,40. Một phần ba bệnh nhân bị agammaglobulinemia. Lên đến 80% những bệnh nhân khác có mức độ thiếu hụt hoặc thấp của một hoặc nhiều lớp immunoglobulin hoặc các phân lớp immunoglobulin G (IgG) 27,41.

Phần lớn bệnh nhân bị giảm bạch cầu, với sự suy giảm tương đối tương tự của tế bào T CD4+ và CD8+ 27, cũng như giảm tế bào CD19+ do thiếu hụt tái tổ hợp VDJ (các đoạn biến đổi, đa dạng và nối) 42 và giảm tế bào B trí nhớ chuyển lớp 43. Tế bào T lưu thông bao gồm tần suất cao hơn của các tế bào CD57+ CD28-, cho thấy lão hóa 44, và CD279, cho thấy sự kiệt sức của tế bào T 45. Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân có phản ứng tăng sinh trong ống nghiệm với mitogen giảm 27. Khi khám nghiệm tử thi, tuyến ức nhỏ và không có thể Hassall, cho thấy loạn sản 18. Các hạch bạch huyết có cấu trúc bình thường, nhưng các g bạch huyết nhỏ và các trung tâm mầm giảm số lượng.

Bất thường xét nghiệm đặc trưng ở NBS là mất ổn định nhiễm sắc thể. Tế bào T nuôi cấy cho thấy chỉ số phân bào cực thấp, khiến việc phân tích tế bào di truyền khó khăn, nhưng các dị dạng nhiễm sắc thể cấu trúc có mặt ở 10 đến 35 phần trăm kỳ trung 46. Hầu hết các sắp xếp lại xảy ra trên nhiễm sắc thể 7 và 14 tại vị trí của các gen immunoglobulin và thụ thể tế bào T (TCR) và có thể có mặt ở tới một phần ba số tế bào lympho được kiểm tra 2.

Độ nhạy bức xạ được ghi nhận ở cả tế bào lympho và nguyên bào sợi từ bệnh nhân NBS 47. Mức độ nhạy cảm này tương đương với mức độ quan sát được ở bệnh nhân bệnh mất điều hòa-telangiectasia.

Đặc điểm nổi bật nhất của NBS là vi đầu nặng. Mặc dù chẩn đoán phân biệt của vi đầu rất rộng, nhưng tình trạng khuyết tật trí tuệ tương đối nhẹ và khuôn mặt đặc trưng nên chỉ ra chẩn đoán NBS. (Xem “Vi đầu ở trẻ sơ sinh và trẻ em: Nguyên nhân và đánh giá”, phần ‘Vi đầu’.)

Cần thực hiện một loạt các xét nghiệm phòng thí nghiệm để xác nhận chẩn đoán. Việc chứng minh các tái sắp xếp nhiễm sắc thể thường liên quan đến nhiễm sắc thể 7 và 14, cũng như tình trạng quá mẫn nhiễm sắc thể với tia X, gợi ý NBS hoặc một rối loạn liên quan như thiếu hụt DNA ligase IV hoặc thiếu hụt yếu tố giống Cernunnos/XRCC4 (XLF). Cần thực hiện miễn dịch gián đoạn và xét nghiệm di truyền phân tử để xác nhận chẩn đoán. Đột biến 657 del 5 của gen NBS trên 8q21 có mặt ở khoảng 85 phần trăm trường hợp ở Hoa Kỳ, đơn giản hóa việc xác nhận di truyền trong nhiều trường hợp 3. (Xem “T-B-NK+ SCID: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘XRCC4 và DNA ligase IV’ và “T-B-NK+ SCID: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Cernunnos/XLF’.)

Một số bệnh nhân mắc NBS có số lượng tế bào T thấp khi sinh và do đó có vòng cắt thụ thể tế bào T (TRECs) thấp, được đo bằng xét nghiệm sàng lọc trẻ sơ sinh cho hội chứng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) và các khiếm khuyết tế bào T khác dẫn đến giảm bạch cầu tế bào T 48. Do đó, NBS có thể được phát hiện qua sàng lọc trẻ sơ sinh ở các quốc gia có xét nghiệm TREC. (Xem “Sàng lọc trẻ sơ sinh các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”, phần ‘Sàng lọc SCID và các khiếm khuyết tế bào T khác’.)

Chẩn đoán trước sinh và phát hiện người mang gen bằng xét nghiệm di truyền phân tử có sẵn cho những người có thành viên gia đình bị ảnh hưởng mà các biến thể gây bệnh của họ đã được biết.

Danh sách các phòng thí nghiệm cung cấp xét nghiệm lâm sàng cho NBS có sẵn trên trang web Sổ đăng ký Xét nghiệm Di truyền (GTR).

Bệnh này có đặc điểm xét nghiệm nhạy cảm bức xạ được quan sát thấy ở bệnh mất điều hòa-telangiectasia và bệnh giống mất điều hòa-telangiectasia. Tuy nhiên, NBS có thể được phân biệt với các rối loạn này ở chỗ không có thoái hóa thần kinh, mà là vi đầu kèm theo trí khuyết tật từ nhẹ đến trung bình. Ngoài ra, không giống như hai rối loạn này, bệnh nhân NBS không có telangiectasia, và mức alpha-fetoprotein huyết thanh là bình thường. (Xem “Ataxia-telangiectasia”.)

Chậm phát triển, vi đầu, khuynh hướng ung thư và các bất thường miễn dịch cũng được quan sát thấy trong bệnh thiếu máu Fanconi. Ở hai bệnh nhân nghi ngờ thiếu máu Fanconi, chẩn đoán chính xác NBS chỉ được phát hiện sau khi nghiên cứu sắp xếp gen nhiễm sắc thể và trình tự gen NBS 49. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu máu Fanconi”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’.)

Thiếu RAD50, là một phần của phức hợp MRE11/RAD50/NBS (MRN) (xem ‘Sinh lý bệnh’ ở trên), biểu hiện các đặc điểm lâm sàng tương tự như NBS (ví dụ: vi đầu, khuôn mặt “giống chim”, thấp bé và trí khuyết tật) 50. Tuy nhiên, bệnh nhân đầu tiên được báo cáo bị thiếu RAD50 (còn gọi là rối loạn giống hội chứng đứt gãy Nijmegen [NBSԼD]; MIM #613078) có mức immunoglobulin bình thường, không có tiền sử nhiễm trùng nghiêm trọng và không phát triển ác tính cho đến năm 23 tuổi mặc dù có bằng chứng mất ổn định nhiễm sắc thể và nhạy cảm bức xạ.

Các hội chứng khác có chung một số đặc điểm lâm sàng với NBS và liên quan đến mất ổn định nhiễm sắc thể và tăng tính nhạy cảm với ác tính bao gồm thiếu DNA ligase I 51, thiếu DNA ligase IV 52, thiếu yếu tố giống Cernunnos/XRCC4 (XLF) 53, hội chứng Bloom và hội chứng Seckel 54. (Xem “T-B-NK+ SCID: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘XRCC4 và DNA ligase IV’ và “T-B-NK+ SCID: Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Cernunnos/XLF’ và “Hội chứng Bloom”.)

Không có phương pháp điều trị cụ thể nào cho NBS.

Nhiễm trùng sinopulmonary là phổ biến nhất và có thể dẫn đến giãn phế quản. Đối tượng nên được đánh giá về tình trạng suy giảm miễn dịch và được điều trị thích hợp bằng dự phòng kháng sinh và, trong trường hợp thiếu kháng thể nặng, globulin miễn dịch thay thế. Nên tránh vắc-xin sống. Ghép tế bào máu tủy dị loại (HCT) đã được thực hiện ở bệnh nhân mắc NBS.

Một loạt ca bệnh báo cáo về kết quả của NCT đối với rối loạn sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA 55. Loạt ca này bao gồm 26 bệnh nhân mắc NBS, trong đó 19 người còn sống tại thời điểm theo dõi cuối cùng. Khối u ác tính là chỉ định phổ biến nhất cho HCT. Hai bệnh nhân đã nhận HCT phòng ngừa do kiểu hình suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) của họ. Những người được điều trị bằng điều kiện hóa tiêu diệt tủy có tỷ lệ sống sót kém hơn so với những bệnh nhân nhận chế độ điều kiện hóa cường độ giảm, với tần suất tử vong sớm tăng do độc tính liên quan đến ghép tạng. Một nghiên cứu tại một trung tâm về một loạt bệnh nhân có đột biến 657del5 nhận ghép tế bào T thụ thể (TCR) alpha-beta/CD19 đã chứng minh rằng kết quả độc tính sau khi sử dụng liều treosulfan dưới mức tiêu diệt tủy tương tự như liều busulfan thấp, với sự tăng cường ghép mô 56. Các loạt ca khác (bao gồm một số bệnh nhân trong loạt ca đầu tiên được mô tả 55) cũng chứng minh tính hữu ích của HCT 24,28,57. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan quản lý” và “Ghép tế bào máu tủy cho các lỗi bẩm sinh về miễn dịch không phải SCID” và “Liệu pháp globulin miễn dịch trong các lỗi bẩm sinh về miễn dịch”.)

Bệnh nhân mắc NBS có nguy cơ cao phát triển khối u ác tính, chủ yếu là u lympho, với hơn 40 phần trăm phát triển khối u ác tính trước tuổi 20. Cha mẹ/người chăm sóc nên được tư vấn về các dấu hiệu xuất hiện của u lympho và các khối u ác tính khác. Dữ liệu sơ bộ cho thấy việc theo dõi sự xuất hiện của một số dấu ấn sinh học có thể đi trước khối u ác tính (ví dụ: protein đơn dòng, sắp xếp lại gen immunoglobulin/TCR và nhiễm trùng virus bao gồm virus Epstein-Barr và viêm gan) có thể hữu ích 58. Bệnh nhân mắc NBS phát triển u lympho tế bào B lớn lan tỏa có tiên lượng xấu hơn đáng kể so với bệnh nhân mắc cùng loại khối u ác tính nhưng không mắc NBS, với hầu hết các trường hợp tử vong là do tiến triển của u lympho, độc tính điều trị quá mức và các biến chứng nhiễm trùng 59. Trong một nghiên cứu, bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư và nhận HCT có tỷ lệ sống sót chung 20 năm cao hơn so với những người không nhận HCT. Trong nhóm bệnh nhân trải qua HCT phòng ngừa, chỉ có một bệnh nhân phát triển ung thư, tỷ lệ này thấp hơn bảy lần so với bệnh nhân không được ghép tạng 29.

Bệnh nhân mắc NBS có độ nhạy cảm tăng đối với cả xạ trị và hóa trị, điều này làm phức tạp việc điều trị các khối u ác tính 33,60. Xạ trị nên được tránh nếu có thể, nhưng nếu cần thiết, nên sử dụng liều lượng giảm đáng kể. Một số bệnh nhân mắc u lympho đã được điều trị thành công bằng liều hóa trị giảm 61-63. Bệnh nhân mắc khối u ác tính có tiên lượng xấu thường cũng bị suy giảm miễn dịch đồng mắc đáng kể. Nên sử dụng các phác đồ hóa trị ít độc hơn cho nhóm này, nếu có thể, kèm theo dự phòng nhiễm trùng 64. (Xem “Sarcoma liên quan đến xạ trị”, phần ‘Yếu tố di truyền’.)

Nữ giới mắc NBS nên được theo dõi về tình trạng suy chức năng buồng trứng nguyên phát 21.

Tuổi thọ giảm do xu hướng bệnh nhân NBS phát triển các khối u ác tính ở độ tuổi trẻ. Trong một báo cáo của Nhóm Nghiên cứu Hội chứng Gãy Nijmegen Quốc tế được xuất bản năm 2000, chỉ có 8 trên 22 trường hợp NBЅ đã biết có khối u ác tính còn sống đến cuối một giai đoạn theo dõi không được nêu rõ. Tuổi trung bình khi tử vong là bảy tuổi (khoảng từ 2 đến 21 tuổi) 27. Các bệnh nhân khác tử vong do nhiễm trùng gây tử vong. Một báo cáo tiếp theo về 149 bệnh nhân NBЅ cho thấy xác suất sống sót chung là 35 phần trăm đến năm 30 tuổi, với thành viên nhóm lớn tuổi nhất được báo cáo là 33,7 tuổi, với tuổi trung bình khi tử vong là 11 tuổi (khoảng từ 2 đến 33,6 tuổi) 28. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

1. Kamenisch Y, Berneburg M. Progeroid syndromes and UV-induced oxidative DNA damage. J Investig Dermatol Symp Proc 2009; 14:8.
2. Chrzanowska KH, Gregorek H, Dembowska-Bagińska B, et al. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J Rare Dis 2012; 7:13.
3. Gene Reviews. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1176/ (Accessed on March 21, 2012).
4. Weemaes CM, Hustinx TW, Scheres JM, et al. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. Acta Paediatr Scand 1981; 70:557.
5. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska K, et al. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav populations. Eur J Hum Genet 2000; 8:900.
6. Carlomagno F, Chang-Claude J, Dunning AM, Ponder BA. Determination of the frequency of the common 657Del5 Nijmegen breakage syndrome mutation in the German population: no association with risk of breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 1999; 25:393.
7. Sharapova SO, Pashchenko OE, Bondarenko AV, et al. Geographical Distribution, Incidence, Malignancies, and Outcome of 136 Eastern Slavic Patients With Nijmegen Breakage Syndrome and NBN Founder Variant c.657_661del5. Front Immunol 2020; 11:602482.
8. Antoccia A, Kobayashi J, Tauchi H, et al. Nijmegen breakage syndrome and functions of the responsible protein, NBS1. Genome Dyn 2006; 1:191.
9. Lins S, Kim R, Krüger L, et al. Clinical variability and expression of the NBN c.657del5 allele in Nijmegen Breakage Syndrome. Gene 2009; 447:12.
10. Carney JP, Maser RS, Olivares H, et al. The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response. Cell 1998; 93:477.
11. Yuan J, Chen J. MRE11-RAD50-NBS1 complex dictates DNA repair independent of H2AX. J Biol Chem 2010; 285:1097.
12. Williams RS, Dodson GE, Limbo O, et al. Nbs1 flexibly tethers Ctp1 and Mre11-Rad50 to coordinate DNA double-strand break processing and repair. Cell 2009; 139:87.
13. Brugmans L, Verkaik NS, Kunen M, et al. NBS1 cooperates with homologous recombination to counteract chromosome breakage during replication. DNA Repair (Amst) 2009; 8:1363.
14. Attwooll CL, Akpinar M, Petrini JH. The mre11 complex and the response to dysfunctional telomeres. Mol Cell Biol 2009; 29:5540.
15. Deng Y, Guo X, Ferguson DO, Chang S. Multiple roles for MRE11 at uncapped telomeres. Nature 2009; 460:914.
16. Sagan D, Müller R, Kröger C, et al. The DNA repair protein NBS1 influences the base excision repair pathway. Carcinogenesis 2009; 30:408.
17. Digweed M, Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks. DNA Repair (Amst) 2004; 3:1207.
18. Van de Kaa CA, Weemaes CM, Wesseling P, et al. Postmortem findings in the Nijmegen breakage syndrome. Pediatr Pathol 1994; 14:787.
19. Bekiesińska-Figatowska M, Chrzanowska KH, Sikorska J, et al. Cranial MRI in the Nijmegen breakage syndrome. Neuroradiology 2000; 42:43.
20. Warcoin M, Lespinasse J, Despouy G, et al. Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations. Hum Mutat 2009; 30:424.
21. Chrzanowska KH, Szarras-Czapnik M, Gajdulewicz M, et al. High prevalence of primary ovarian insufficiency in girls and young women with Nijmegen breakage syndrome: evidence from a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:3133.
22. Wolf EK, Shwayder TA. Nijmegen breakage syndrome associated with porokeratosis. Pediatr Dermatol 2009; 26:106.
23. Yoo J, Wolgamot G, Torgerson TR, Sidbury R. Cutaneous noncaseating granulomas associated with Nijmegen breakage syndrome. Arch Dermatol 2008; 144:418.
24. Deripapa E, Balashov D, Rodina Y, et al. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Front Immunol 2017; 8:807.
25. Marczak H, Heropolitańska-Pliszka E, Langfort R, et al. Nijmegen Breakage Syndrome Complicated With Primary Pulmonary Granulomas. Pediatrics 2018; 142.
26. Buchbinder D, Hauck F, Albert MH, et al. Rubella Virus-Associated Cutaneous Granulomatous Disease: a Unique Complication in Immune-Deficient Patients, Not Limited to DNA Repair Disorders. J Clin Immunol 2019; 39:81.
27. Nijmegen breakage syndrome. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Arch Dis Child 2000; 82:400.
28. Wolska-Kuśnierz B, Gregorek H, Chrzanowska K, et al. Nijmegen Breakage Syndrome: Clinical and Immunological Features, Long-Term Outcome and Treatment Options – a Retrospective Analysis. J Clin Immunol 2015; 35:538.
29. Wolska-Kusnierz B, Pastorczak A, Fendler W, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation Positively Affects the Natural History of Cancer in Nijmegen Breakage Syndrome. Clin Cancer Res 2021; 27:575.
30. Gładkowska-Dura M, Dzierzanowska-Fangrat K, Dura WT, et al. Unique morphological spectrum of lymphomas in Nijmegen breakage syndrome (NBS) patients with high frequency of consecutive lymphoma formation. J Pathol 2008; 216:337.
31. Ciara E, Piekutowska-Abramczuk D, Popowska E, et al. Heterozygous germ-line mutations in the NBN gene predispose to medulloblastoma in pediatric patients. Acta Neuropathol 2010; 119:325.
32. Huang J, Grotzer MA, Watanabe T, et al. Mutations in the Nijmegen breakage syndrome gene in medulloblastomas. Clin Cancer Res 2008; 14:4053.
33. Pollard JM, Gatti RA. Clinical radiation sensitivity with DNA repair disorders: an overview. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74:1323.
34. Seemanová E. An increased risk for malignant neoplasms in heterozygotes for a syndrome of microcephaly, normal intelligence, growth retardation, remarkable facies, immunodeficiency and chromosomal instability. Mutat Res 1990; 238:321.
35. Seemanová E, Jarolim P, Seeman P, et al. Cancer risk of heterozygotes with the NBN founder mutation. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1875.
36. di Masi A, Antoccia A. NBS1 Heterozygosity and Cancer Risk. Curr Genomics 2008; 9:275.
37. Chrzanowska KH, Seemanova E, Varon R, et al. The NBN founder mutation-Evidence for a country specific difference in age at cancer manifestation. Cancer Rep (Hoboken) 2023; 6:e1700.
38. Gregorek H, Olczak-Kowalczyk D, Dembowska-Bagińska B, et al. Oral findings in patients with Nijmegen breakage syndrome: a preliminary study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009; 108:e39.
39. Wegner RF, German JJ, Chrzanpwska KH, et al. Chromosomal instability syndromes other than ataxia-telangiectasia. In: Primary immunodeficiency syndromes: A molecular and genetic approach, Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (Eds), Oxford University Press, Oxford 2007. p.432.
40. Chrzanowska KH, Kleijer WJ, Krajewska-Walasek M, et al. Eleven Polish patients with microcephaly, immunodeficiency, and chromosomal instability: the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet 1995; 57:462.
41. Gregorek H, Chrzanowska KH, Michałkiewicz J, et al. Heterogeneity of humoral immune abnormalities in children with Nijmegen breakage syndrome: an 8-year follow-up study in a single centre. Clin Exp Immunol 2002; 130:319.
42. van der Burg M, Pac M, Berkowska MA, et al. Loss of juxtaposition of RAG-induced immunoglobulin DNA ends is implicated in the precursor B-cell differentiation defect in NBS patients. Blood 2010; 115:4770.
43. Piątosa B, van der Burg M, Siewiera K, et al. The defect in humoral immunity in patients with Nijmegen breakage syndrome is explained by defects in peripheral B lymphocyte maturation. Cytometry A 2012; 81:835.
44. Meijers RWJ, Dzierzanowska-Fangrat K, Zborowska M, et al. Circulating T Cells of Patients with Nijmegen Breakage Syndrome Show Signs of Senescence. J Clin Immunol 2017; 37:133.
45. Piatosa B, Wolska-Kuśnierz B, Tkaczyk K, et al. T Lymphocytes in Patients With Nijmegen Breakage Syndrome Demonstrate Features of Exhaustion and Senescence in Flow Cytometric Evaluation of Maturation Pathway. Front Immunol 2020; 11:1319.
46. Taalman RD, Hustinx TW, Weemaes CM, et al. Further delineation of the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet 1989; 32:425.
47. Taalman RD, Jaspers NG, Scheres JM, et al. Hypersensitivity to ionizing radiation, in vitro, in a new chromosomal breakage disorder, the Nijmegen Breakage Syndrome. Mutat Res 1983; 112:23.
48. Patel JP, Puck JM, Srinivasan R, et al. Nijmegen breakage syndrome detected by newborn screening for T cell receptor excision circles (TRECs). J Clin Immunol 2015; 35:227.
49. Gennery AR, Slatter MA, Bhattacharya A, et al. The clinical and biological overlap between Nijmegen Breakage Syndrome and Fanconi anemia. Clin Immunol 2004; 113:214.
50. Waltes R, Kalb R, Gatei M, et al. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage syndrome-like disorder. Am J Hum Genet 2009; 84:605.
51. Webster AD, Barnes DE, Arlett CF, et al. Growth retardation and immunodeficiency in a patient with mutations in the DNA ligase I gene. Lancet 1992; 339:1508.
52. Chistiakov DA, Voronova NV, Chistiakov AP. Ligase IV syndrome. Eur J Med Genet 2009; 52:373.
53. Buck D, Malivert L, de Chasseval R, et al. Cernunnos, a novel nonhomologous end-joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly. Cell 2006; 124:287.
54. Griffith E, Walker S, Martin CA, et al. Mutations in pericentrin cause Seckel syndrome with defective ATR-dependent DNA damage signaling. Nat Genet 2008; 40:232.
55. Slack J, Albert MH, Balashov D, et al. Outcome of hematopoietic cell transplantation for DNA double-strand break repair disorders. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:322.
56. Laberko A, Sultanova E, Gutovskaya E, et al. Treosulfan-Based Conditioning Regimen in Haematopoietic Stem Cell Transplantation with TCRαβ/CD19 Depletion in Nijmegen Breakage Syndrome. J Clin Immunol 2020; 40:861.
57. Albert MH, Gennery AR, Greil J, et al. Successful SCT for Nijmegen breakage syndrome. Bone Marrow Transplant 2010; 45:622.
58. Gregorek H, Chrzanowska KH, Dzierzanowska-Fangrat K, et al. Nijmegen breakage syndrome: Long-term monitoring of viral and immunological biomarkers in peripheral blood before development of malignancy. Clin Immunol 2010; 135:440.
59. Pastorczak A, Szmyd B, Braun M, et al. Clinical and laboratory diversity of diffuse large B-cell lymphomas in children with Nijmegen breakage syndrome. Haematologica 2023; 108:2808.
60. Chistiakov DA, Voronova NV, Chistiakov PA. Genetic variations in DNA repair genes, radiosensitivity to cancer and susceptibility to acute tissue reactions in radiotherapy-treated cancer patients. Acta Oncol 2008; 47:809.
61. Jovanovic A, Minic P, Scekic-Guc M, et al. Successful treatment of hodgkin lymphoma in nijmegen breakage syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31:49.
62. Dembowska-Baginska B, Perek D, Brozyna A, et al. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children with Nijmegen Breakage syndrome (NBS). Pediatr Blood Cancer 2009; 52:186.
63. Dumic M, Radman I, Krnic N, et al. Successful treatment of diffuse large B-cell non-hodgkin lymphoma with modified CHOP (cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone) chemotherapy and rituximab in a patient with Nijmegen syndrome. Clin Lymphoma Myeloma 2007; 7:590.
64. Pastorczak A, Szczepanski T, Mlynarski W, International Berlin-Frankfurt-Munster (I-BFM) ALL host genetic variation working group. Clinical course and therapeutic implications for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage syndrome. Eur J Med Genet 2016; 59:126.