Thiếu hụt sự kết dính bạch cầu

Sự di chuyển của bạch cầu từ máu đến mô rất quan trọng cho việc giám sát liên tục các kháng nguyên lạ, cũng như cho việc tích tụ bạch cầu nhanh chóng tại các vị trí phản ứng viêm hoặc tổn thương mô. Sự di cư của bạch cầu đến các vị trí viêm là một quá trình năng động, liên quan đến nhiều bước trong một chuỗi bám dính. Nhiều phân tử bám dính được biểu hiện trên cả tế bào nội mô và bạch cầu đang nghỉ và bị kích thích.

Các khiếm khuyết ở một số phân tử bám dính này dẫn đến các hội chứng lâm sàng đã được công nhận. Ba hội chứng thiếu hụt bám dính bạch cầu (ԼAD) đã được xác định, và một loại khiếm khuyết khác của bạch cầu trung tính đã được đề xuất 1:

Các thuật ngữ “LAD1,” “LAD2,” và “LAD3” đã được sử dụng trong phân loại quốc tế về các lỗi bẩm sinh của miễn dịch (còn được gọi là “thiếu máu miễn dịch nguyên phát”), mặc dù tác giả thích các thuật ngữ được sử dụng phổ biến hơn ở trên 2,3. Các vấn đề liên quan đến hội chứng ԼAD sẽ được xem xét ở đây. Các rối loạn bạch cầu trung tính khác và quá trình bám dính bạch cầu-endothelial trong quá trình viêm được thảo luận riêng. (Xem “Các rối loạn nguyên phát về số lượng và/hoặc chức năng của thực bào: Tổng quan” và “Sự bám dính bạch cầu-endothelial trong bệnh sinh viêm”.)

Viêm được đặc trưng về mặt mô học bằng sự tích tụ bạch cầu tại vị trí bị ảnh hưởng do sự di chuyển có hướng của các bạch cầu lưu thông. Sự di chuyển ra khỏi hệ mạch máu được khởi xướng bằng tiếp xúc giữa bạch cầu và nội mô mạch máu bị viêm. Cả nội mô mạch máu và bạch cầu đều chủ động điều hòa tương tác kết dính này, điều này sẽ được xem xét ngắn gọn ở đây. Một đánh giá chi tiết về chuỗi bám dính được tìm thấy riêng. (Xem “Sự bám dính bạch cầu-nội mô trong bệnh sinh viêm”.)

Trong mỗi hội chứng LAD, bạch cầu (đặc biệt là bạch cầu trung tính) không thể rời khỏi hệ mạch máu để di chuyển bình thường vào mô trong điều kiện viêm nhiễm hoặc nhiễm trùng.

Ba hội chứng LAD đã được xác định:

Có một nhóm hội chứng LAD bổ sung và ngày càng tăng lên, bắt nguồn từ các khiếm khuyết khác nhau trong việc điều chỉnh các protein bám dính, bao gồm biểu hiện bất thường của endothelial-selectin (E-selectin) và thiếu hụt cơ chất độc tố botulinum C3 liên quan đến Ras 2 (Rac-2).

Cuối cùng, vào năm 2016, một khiếm khuyết trong hoạt hóa integrin đã được tìm thấy ở monocyte của bệnh nhân xơ g, được chỉ định là LAD IV 4. Nó ảnh hưởng đến chức năng thực bào hơn là bạch cầu trung tính và ban đầu được chỉ định là khiếm khuyết bẩm sinh của chức năng thực bào liên quan đến hội chứng xơ g trong phân loại kiểu hình năm 2017 của Hiệp hội Quốc tế về Miễn dịch học đối với các bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát 3,5. (Xem ‘LAD IV’ bên dưới.)

LAD I (OMIM #116920) là một hội chứng lặn tự thể, là kết quả của sự thiếu hụt và/hoặc khiếm khuyết của CD18, chuỗi beta chung của họ integrin beta-2. Hàng trăm trường hợp đã được báo cáo.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy sự khiếm khuyết rõ rệt trong di chuyển ngẫu nhiên và hóa hướng. Sự bám dính và di chuyển qua các tế bào nội mô của bạch cầu cũng bị suy giảm nghiêm trọng. ԼAD I là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường với đột biến gen integrin beta-2 (ITGB2) mã hóa tiểu đơn vị CD18 6. Hơn 80 đột biến đã được mô tả 7. Biểu hiện CD18 kém cũng dẫn đến chức năng tế bào T bị suy giảm, điều này có thể góp phần vào mức độ nghiêm trọng của tình trạng suy giảm miễn dịch. Trái ngược với chức năng của bạch cầu trung tính và tế bào lympho, hoạt động của tế bào tiêu diệt tự nhiên không bị ảnh hưởng 8.

Sau đó, hội chứng này được chứng minh là đa dạng hơn với việc phát hiện các đột biến dẫn đến CD18 có số lượng bình thường nhưng chức năng bị khiếm khuyết. Cơ sở phân tử của sự thiếu hụt CD18 rất đa dạng, với các đột biến dẫn đến axit ribonucleic thông tin (mRNA) và/hoặc protein beta thông tin bất thường 7,9-11:

Một dạng biến thể của bệnh đã được mô tả ở ba người trẻ tuổi có đột biến hồi phục thể soma 13. Ở cả ba người, một tập hợp tế bào T chủ yếu là tế bào lympho T gây độc đã biểu hiện CD18. Biểu hiện CD18 bình thường là do một đột biến tiếp theo ở một allele CD18 trong các tập hợp tế bào T này. Sự khảm thể soma này có liên quan đến kiểu hình lâm sàng nhẹ hơn. Tuy nhiên, cả ba bệnh nhân đều mắc bệnh viêm ruột, điều này cho thấy sự điều chỉnh thay đổi của tập hợp tế bào T này là quan trọng đối với sinh sinh lý bệnh của rối loạn này.

Một đánh giá toàn diện về 323 trường hợp LAD (17) cho thấy mức độ nghiêm trọng của các biến chứng nhiễm trùng dường như liên quan trực tiếp đến mức độ thiếu hụt CD18. Hai kiểu hình, được chỉ định là thiếu hụt nặng và thiếu hụt trung bình, đã được xác định 17:

Nhiễm trùng thường do Staphylococcus aureus và bacillus gram âm gây ra. Trái ngược với khó khăn trong việc phòng thủ chống lại các mầm bệnh vi khuẩn, bệnh nhân không cho thấy sự gia tăng đáng kể về tính nhạy cảm với nhiễm trùng do vi-rút. Tuy nhiên, đã có báo cáo về tử vong do nhiễm trùng vi-rút ở người trẻ tuổi, có thể phản ánh sự tương tác kém giữa các tế bào và suy giảm sản xuất kháng thể đặc hiệu 17. Các trường hợp nhiễm nấm thường gặp hơn cũng được quan sát thấy.

Số lượng bạch cầu cực cao có thể được quan sát thấy trong các tình trạng sau:

Mặc dù khả quan, tính hữu ích của tác nhân này trong LAD I cần các nghiên cứu thêm để xác định tính an toàn và hiệu quả, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn có thể gặp tác dụng phụ từ việc ức chế miễn dịch bổ sung kéo dài.

Một thảo luận chung về việc quản lý trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch nặng được trình bày riêng. (Xem “Các bệnh di truyền bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”.)

LAD II là một hội chứng lặn tự thể hiếm gặp, do sự thiếu hụt các phối tử carbohydrate fucosylated, dẫn đến hiện tượng cuộn bất thường của các tế bào tạo máu (hình 2 và phim 1 và phim 2 và phim 3) 39.

Các khiếm khuyết di truyền ở bệnh nhân ԼAD II đã được xác định trong gen vận chuyển fucose guanosine diphosphate (GDP) (SLC35C1) 41,42. Các đột biến trong các miền xuyên màng được bảo tồn cao dường như là nguyên nhân. Về mặt di truyền, bệnh nhân có thể được chia thành nhóm có biểu hiện nội bào bình thường của chất vận chuyển nhưng chức năng bị khiếm khuyết và nhóm không có biểu hiện 43. LAD II cũng được chỉ định là rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh (CDG) IIc, vì nó là một khiếm khuyết chung trong chuyển hóa fucose 41. Phân loại kép này được duy trì vì những bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành chủ yếu thể hiện các biểu hiện chuyển hóa.

Bất thường fucosylation này trong ԼAD II dẫn đến việc các tế bào tạo máu cuộn kém, vì các glycoprotein fucosylated đóng vai trò là phối tử cho selestins trên các tế bào nội mô. Bạch cầu trung tính của bệnh nhân bị ảnh hưởng không thể liên kết với selectin có nguồn gốc từ tiểu cầu tinh khiết (P-selectin) và selectin nội mô tái tổ hợp (E-selectin) 6. Việc cuộn và neo kém đã được quan sát bằng kính hiển vi nội mạch 6. (Xem ‘Tổng quan về di chuyển bạch cầu’ ở trên.)

Mặc dù có những bất thường này, bạch cầu trung tính LAD II vẫn có thể bám dính và di chuyển qua các integrin beta-2 trong điều kiện lực cắt giảm 6. Điều này cho phép một mức độ phòng thủ của bạch cầu trung tính chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn.

Có bằng chứng về rối loạn chức năng bạch cầu lympho trong ԼAD II. Bệnh nhân có thể bị giảm phản ứng quá mẫn chậm 44. Điều này có thể một phần là do giải phóng cytokine bất thường từ các tế bào T helper loại 1 45,46.

Bệnh nhân mắc LAD II có các nhiễm trùng ít nghiêm trọng hơn và ít hơn so với những người mắc ԼAD I. Sự hình thành mủ bị suy giảm, và các nhiễm trùng da, phổi và nha chu được báo cáo nhưng nhìn chung không đe dọa tính mạng 50. Mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng có thể giảm theo thời gian, với người lớn chủ yếu bị viêm nha chu.

Các đặc điểm lâm sàng không miễn dịch là một đặc điểm quan trọng của LAD II. Các bệnh nhân bị ảnh hưởng có tình trạng khuyết tật trí tuệ nặng, thấp bé và có vẻ ngoài khuôn mặt đặc trưng (sống mũi bị lõm). Vi mô não và teo vỏ não đã được mô tả. Trẻ em bị chậm phát triển vận động, bao gồm cả ngồi và đi và nói. Giảm trương lực cơ và các bất thường về xương cũng được thấy. Dựa trên số ít bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành, có vẻ như các vấn đề miễn dịch chiếm ưu thế lâm sàng ở trẻ sơ sinh, trong khi, sau này trong cuộc sống, các hậu quả chuyển hóa (CDG-IIc) trở nên nổi bật hơn 42. Trong một khảo sát di truyền về trẻ em bị thấp và chậm phát triển, bốn bệnh nhân được tìm thấy có đột biến có hại trong SLC35C1, mà không có khiếm khuyết kết dính bạch cầu 51,52.

Sự thiếu biểu hiện sialyl Lewis X (CD15a) được chứng minh bằng phân tích tế bào dòng chảy của bạch cầu máu ngoại vi được xử lý bằng kháng thể đơn dòng nhắm vào sialyl Lewis X, loại có sẵn trên thị trường. Để xác nhận chẩn đoán, cần phân tích trình tự của gen mã hóa chất vận chuyển GDP-fucose. Nhiều phòng thí nghiệm thương mại có thể thực hiện xét nghiệm này.

Phòng ngừa bằng kháng sinh có thể cần thiết ở một số trẻ em bị nhiễm trùng rất thường xuyên. Chúng tôi thường sử dụng trimethoprim-sulfamethoxazole (trimethoprim với liều 5 mg/kg một lần mỗi ngày). Sau khoảng năm tuổi, khi phản ứng miễn dịch thích ứng trưởng thành, tần suất nhiễm trùng giảm đáng kể ở nhiều bệnh nhân.

Rất ít trung tâm có kinh nghiệm với liệu pháp này vì nó chỉ được dùng cho một số ít bệnh nhân. Trong trường hợp thành công duy nhất, liều ban đầu fucose là 25 mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi liều đơn, được dùng năm lần một ngày 53. Liều này đã được tăng dần trong chín tháng lên liều đơn 492 mg/kg trọng lượng cơ thể, dùng năm lần một ngày. Một nam thanh niên được báo cáo là đã bổ sung fucose dẫn đến biến mất các nhiễm trùng da mạn tính và cải thiện hành vi cũng như khả năng chú ý 54.

Ở đứa trẻ này, bổ sung fucose đã gây ra sự cải thiện đáng kể 47,53. Tuy nhiên, điều này không được quan sát thấy ở hai bệnh nhân khác. Sự biến đổi này có thể được giải thích bằng sự tồn tại của các đột biến khác nhau trong gen vận chuyển GDP-fucose. Một đột biến làm thay đổi ái lực cơ chất có thể được khắc phục bằng fusose dư thừa. So sánh, việc dùng fusose ngoại sinh không ảnh hưởng đến một đột biến thứ hai liên quan đến ái lực bình thường nhưng vận chuyển đường chậm hơn. Một báo cáo khác về một đứa trẻ có biểu hiện nhẹ của LAD II (suy giảm tăng trưởng và nhận thức với các đặc điểm miễn dịch tối thiểu) cho thấy sự cải thiện về lời nói và nhận thức sau 27 tháng bổ sung fucose 52. Sử dụng mô hình tế bào, bổ sung fusose bên ngoài đã cải thiện fucosylation bất kể đột biến tế bào nào trong gen SLC35C1 55.

LAD III (trước đây được gọi là biến thể LAD I) là một hội chứng hiếm gặp, di truyền lặn tự thể, đặc trưng bởi các nhiễm trùng nặng với tăng bạch cầu đáng kể và kèm theo rối loạn chảy máu đe dọa tính mạng. Ít hơn 30 bệnh nhân mắc LAD III đã được báo cáo, nhiều người trong số họ có nguồn gốc Thổ Nhĩ Kỳ 56-61. Các họ integrin beta-1, beta-2 và beta-3 bị ảnh hưởng, vì vậy cả bạch cầu (biểu hiện beta-1 và 2) và tiểu cầu (biểu hiện beta-3) đều bị khiếm khuyết.

Tiếp theo công trình trước này, các đột biến cả trong gen của CalDAG-GEF1 và gen của kindlin 3, FERMT3, đã được xác định 60. Kindlin 3 là một protein thích ứng liên kết với các phần nội bào của integrin beta-1, 2 và 3 và được cho là tăng cường sự liên kết của chúng với protein talin tại màng tế bào, dẫn đến tăng hoạt hóa integrin và liên kết mạnh hơn của các phối tử (ví dụ: các phân tử siêu họ immunoglobulin). Ở một số bệnh nhân LAD III, các cơ chế khác dường như hoạt hóa integrin khi không có kindlin 3, có khả năng dẫn đến giảm mức độ nghiêm trọng lâm sàng 65. (Xem “Sự bám dính bạch cầu-endothelial trong sinh sự viêm”, phần về ‘Các phân tử bám dính’.)

Các bệnh nhân bổ sung đã được báo cáo với đột biến ở cả CalDAG-GEF1 và kindlin 3 hoặc chỉ với đột biến ở gen kindlin 3 56,61,66. Các nghiên cứu bổ sung cho thấy khiếm khuyết chức năng có thể được phục hồi bằng cách chuyển gen kindlin 3 bình thường, trong khi CalDAG-GEF1 bình thường không sửa chữa được khiếm khuyết. Do đó, đột biến của kindlin 3 được coi là khiếm khuyết phân tử chính gây ra LAD III 56,61. Một số bệnh nhân chỉ có đột biến ở CalDAG-GEF1 được mô tả là có xu hướng chảy máu nặng nhưng không có LAD 67.

LAD III là đặc trưng của một nhóm khiếm khuyết di truyền của các phân tử thích ứng quan trọng liên quan đến hoạt hóa integrin trên các tế bào tạo máu 56,62,68. Ngoài khiếm khuyết bám dính, hoạt động của tế bào killer tự nhiên cũng được tìm thấy bị suy giảm trong LAD III 69.

Sự kết tập tiểu cầu rối loạn chức năng gây ra các biến chứng chảy máu, chẳng hạn như xuất huyết não khi sinh, tiểu máu, đi tiêu phân đen (melena), và các tổn thương xuất huyết dạng chấm trên da và niêm mạc 56. Rối loạn chảy máu này tương tự như bệnh nhân mắc Glanzmann thrombasthenia. (Xem “Rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, phần về ‘Glanzmann thrombasthenia’.)

Một thảo luận chung về việc quản lý trẻ sơ sinh bị suy giảm miễn dịch nặng được trình bày riêng. (Xem “Các lỗi bẩm sinh về miễn dịch (suy giảm miễn dịch nguyên phát): Tổng quan về quản lý”.)

Có các hội chứng khác về khả năng bám dính bạch cầu bị rối loạn mà chưa được đặc trưng hóa đầy đủ hoặc chỉ được mô tả ở một hoặc hai bệnh nhân. Chúng bao gồm:

Có sự giảm biểu hiện E-selectin rõ rệt trên các mạch máu của mô bị viêm cùng với mức tăng E-selectin hòa tan lưu thông. Điều này cho thấy sự phân cắt tăng lên của E-selectin bề mặt. Khiếm khuyết cơ bản chưa rõ vì trình tự gen E-selectin của trẻ này là bình thường.

Thiếu hụt Rac2 (còn gọi là hội chứng suy giảm miễn dịch bạch cầu trung tính; MIM #608203) là một hội chứng rối loạn chức năng bạch cầu trung tính toàn thân, ban đầu được mô tả ở một trẻ sơ sinh nam với tình trạng chậm tách dây rốn, hình thành mủ kém, tăng bạch cầu, tăng bạch cầu trung tính và các ổ áp xe quanh trực tràng và quanh rốn không lành 79-81. Trái ngược với LAD I, sinh thiết vết thương cho thấy số lượng bạch cầu trung tính thích hợp. Các khiếm khuyết trong việc lăn trên nội mô, hóa hướng động và thực bào đã được quan sát thấy ở bạch cầu trung tính của trẻ, cũng như trong mô hình chuột. Một đột biến Ras2 dị hợp tử, trội âm tính mới xuất hiện đã được xác định là nguyên nhân cơ bản của bệnh 79.

Các nhiễm trùng ở bệnh nhân này đã lành bằng cách truyền hạt bạch cầu. Sau đó, bệnh nhân đã trải qua ghép tủy xương thành công.

Một vài bệnh nhân khác bị thiếu Rac2 đã được báo cáo 82. Tương tự như bệnh nhân đầu tiên, bệnh nhân thứ hai cũng mang đột biến trội âm tính mới xuất hiện. Điều thú vị là, trẻ sơ sinh này được chẩn đoán khi sinh sau khi sàng lọc trẻ sơ sinh dương tính với suy giảm miễn dịch kết hợp nặng 83. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm viêm rốn và áp xe quanh khí quản. Ngoài tăng bạch cầu trung tính và hóa hướng động bị khiếm khuyết, trẻ sơ sinh này còn bị giảm bạch cầu T CD4+ và giảm globulin máu. Thiếu hụt Rac2 lặn tự thể đã được báo cáo ở hai anh chị em trưởng thành trước đó được chẩn đoán mắc hội chứng suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến 84. Một người trong số họ xuất hiện khi còn nhỏ với viêm phổi tái phát và viêm cầu thận màng và sau đó phát triển bệnh chàm, suy giáp tự miễn, giảm globulin máu và bệnh phổi mạn tính. Bệnh nhân này qua đời ở tuổi 21 do biến chứng sau ghép tế bào máu (NCT). Anh trai cô cũng bị nhiễm trùng tái phát, chàm, suy giáp tự miễn và giảm globulin máu. Cả hai anh chị em đều mang đột biến vô nghĩa RAC2 đồng hợp tử. Hàm lượng hạt nguyên sinh và hạt thứ cấp trong bạch cầu trung tính giảm, và hóa hướng động bị suy giảm. Tình trạng giảm bạch cầu T ngây thơ có mặt. Nhìn chung, những anh chị em này thiếu các đặc điểm lâm sàng điển hình gợi ý khiếm khuyết bạch cầu trung tính sâu sắc khi còn nhỏ được quan sát thấy ở bệnh nhân LAD, bao gồm cả hai bệnh nhân đầu tiên được báo cáo với đột biến RAC2 trội âm tính. Có thể các đột biến trội âm tính này cũng làm suy giảm chức năng cơ chất độc tố botulinum C3 liên quan đến Ras 1 (Rac1), do đó ảnh hưởng sâu sắc hơn đến chức năng bạch cầu trung tính.

Ở bệnh nhân xơ g, đột biến gen điều hòa dẫn truyền xuyên màng xơ g (CFTR) có thể dẫn đến thiếu hụt khả năng bám dính ở đơn nhân gốc nhưng không ở bạch cầu lympho hoặc bạch cầu trung tính 86. Trái ngược với các báo cáo trước đây, một khiếm khuyết trong việc tập hợp integrin nhưng không phải khiếm khuyết kích hoạt integrin quyết định khiếm khuyết bám dính ở đơn nhân thiếu CFTR 87. Khiếm khuyết này có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm nặng ở phổi ở những bệnh nhân này. (Xem “Xơ g: Di truyền học và sinh bệnh học”.)

1. Etzioni A. Genetic etiologies of leukocyte adhesion defects. Curr Opin Immunol 2009; 21:481.
2. Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2018; 38:96.
3. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2022; 42:1473.
4. Fan Z, Ley K. Leukocyte Adhesion Deficiency IV. Monocyte Integrin Activation Deficiency in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:1075.
5. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol 2018; 38:129.
6. Etzioni A, Alon R. Cell adhesion and leukocyte adhesion defects. In: Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach, 3rd ed, Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (Eds), Oxford University Press, New York 2014. p.723.
7. Roos D, van Leeuwen K, Madkaikar M, et al. Hematologically important mutations: Leukocyte adhesion deficiency (second update). Blood Cells Mol Dis 2023; 99:102726.
8. Castriconi R, Dondero A, Cantoni C, et al. Functional characterization of natural killer cells in type I leukocyte adhesion deficiency. Blood 2007; 109:4873.
9. Hixson P, Smith CW, Shurin SB, Tosi MF. Unique CD18 mutations involving a deletion in the extracellular stalk region and a major truncation of the cytoplasmic domain in a patient with leukocyte adhesion deficiency type 1. Blood 2004; 103:1105.
10. Guan S, Tan SM, Li Y, et al. Characterization of single amino acid substitutions in the β2 integrin subunit of patients with leukocyte adhesion deficiency (LAD)-1. Blood Cells Mol Dis 2015; 54:177.
11. Vihinen M, Arredondo-Vega FX, Casanova JL, et al. Primary immunodeficiency mutation databases. Adv Genet 2001; 43:103.
12. Cabanillas D, Regairaz L, Deswarte C, et al. Leukocyte Adhesion Deficiency Type 1 (LAD1) with Expressed but Nonfunctional CD11/CD18. J Clin Immunol 2016; 36:627.
13. Uzel G, Tng E, Rosenzweig SD, et al. Reversion mutations in patients with leukocyte adhesion deficiency type-1 (LAD-1). Blood 2008; 111:209.
14. Stark MA, Huo Y, Burcin TL, et al. Phagocytosis of apoptotic neutrophils regulates granulopoiesis via IL-23 and IL-17. Immunity 2005; 22:285.
15. Smith E, Zarbock A, Stark MA, et al. IL-23 is required for neutrophil homeostasis in normal and neutrophilic mice. J Immunol 2007; 179:8274.
16. Moutsopoulos NM, Konkel J, Sarmadi M, et al. Defective neutrophil recruitment in leukocyte adhesion deficiency type I disease causes local IL-17-driven inflammatory bone loss. Sci Transl Med 2014; 6:229ra40.
17. Almarza Novoa E, Kasbekar S, Thrasher AJ, et al. Leukocyte adhesion deficiency-I: A comprehensive review of all published cases. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6:1418.
18. Movahedi M, Entezari N, Pourpak Z, et al. Clinical and laboratory findings in Iranian patients with leukocyte adhesion deficiency (study of 15 cases). J Clin Immunol 2007; 27:302.
19. De Rose DU, Giliani S, Notarangelo LD, et al. Long term outcome of eight patients with type 1 Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD-1): Not only infections, but high risk of autoimmune complications. Clin Immunol 2018; 191:75.
20. Rosenzweig SD, Uzel G, Holland SM. Phagocyte disorders. In: Immunologic disorders in infants and children, Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2004. p.632.
21. Ganesh A, Al-Zuhaibi SS, Bialasiewicz AA, et al. Necrotizing Pseudomonas infection of the ocular adnexa in an infant with leukocyte adhesion defect. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2007; 44:199.
22. Dababneh R, Al-Wahadneh AM, Hamadneh S, et al. Periodontal manifestation of leukocyte adhesion deficiency type I. J Periodontol 2008; 79:764.
23. Cox DP, Weathers DR. Leukocyte adhesion deficiency type 1: an important consideration in the clinical differential diagnosis of prepubertal periodontitis. A case report and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008; 105:86.
24. Hanna S, Etzioni A. Leukocyte adhesion deficiencies. Ann N Y Acad Sci 2012; 1250:50.
25. Hajishengallis G, Moutsopoulos NM. Role of bacteria in leukocyte adhesion deficiency-associated periodontitis. Microb Pathog 2016; 94:21.
26. Moutsopoulos NM, Chalmers NI, Barb JJ, et al. Subgingival microbial communities in Leukocyte Adhesion Deficiency and their relationship with local immunopathology. PLoS Pathog 2015; 11:e1004698.
27. Klaus T, Wilson AS, Vicari E, et al. Impaired Treg-DC interactions contribute to autoimmunity in leukocyte adhesion deficiency type 1. JCI Insight 2022; 7.
28. Levy-Mendelovich S, Rechavi E, Abuzaitoun O, et al. Highlighting the problematic reliance on CD18 for diagnosing leukocyte adhesion deficiency type 1. Immunol Res 2016; 64:476.
29. Lorusso F, Kong D, Jalil AK, et al. Preimplantation genetic diagnosis of leukocyte adhesion deficiency type I. Fertil Steril 2006; 85:494.e15.
30. Moutsopoulos NM, Zerbe CS, Wild T, et al. Interleukin-12 and Interleukin-23 Blockade in Leukocyte Adhesion Deficiency Type 1. N Engl J Med 2017; 376:1141.
31. Available online: https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/immunocompetence.html (Accessed on November 04, 2022).
32. Bakhtiar S, Salzmann-Manrique E, Blok HJ, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in leukocyte adhesion deficiency type I and III. Blood Adv 2021; 5:262.
33. Qasim W, Cavazzana-Calvo M, Davies EG, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for leukocyte adhesion deficiency. Pediatrics 2009; 123:836.
34. Bauer TR Jr, Allen JM, Hai M, et al. Successful treatment of canine leukocyte adhesion deficiency by foamy virus vectors. Nat Med 2008; 14:93.
35. Mesa-Núñez C, Damián C, Fernández-García M, et al. Preclinical safety and efficacy of lentiviral-mediated gene therapy for leukocyte adhesion deficiency type I. Mol Ther Methods Clin Dev 2022; 26:459.
36. Fischer A, Hacein-Bey Abina S, Touzot F, Cavazzana M. Gene therapy for primary immunodeficiencies. Clin Genet 2015; 88:507.
37. Al-Ghonaium A. Stem cell transplantation for primary immunodeficiencies: King Faisal Specialist Hospital experience from 1993 to 2006. Bone Marrow Transplant 2008; 42 Suppl 1:S53.
38. Gennery AR, Cant AJ. Advances in hematopoietic stem cell transplantation for primary immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28:439.
39. Etzioni A, Frydman M, Pollack S, et al. Brief report: recurrent severe infections caused by a novel leukocyte adhesion deficiency. N Engl J Med 1992; 327:1789.
40. Becker DJ, Lowe JB. Fucose: biosynthesis and biological function in mammals. Glycobiology 2003; 13:41R.
41. Lübke T, Marquardt T, Etzioni A, et al. Complementation cloning identifies CDG-IIc, a new type of congenital disorders of glycosylation, as a GDP-fucose transporter deficiency. Nat Genet 2001; 28:73.
42. Gazit Y, Mory A, Etzioni A, et al. Leukocyte adhesion deficiency type II: long-term follow-up and review of the literature. J Clin Immunol 2010; 30:308.
43. Helmus Y, Denecke J, Yakubenia S, et al. Leukocyte adhesion deficiency II patients with a dual defect of the GDP-fucose transporter. Blood 2006; 107:3959.
44. Kuijpers TW, Etzioni A, Pollack S, Pals ST. Antigen-specific immune responsiveness and lymphocyte recruitment in leukocyte adhesion deficiency type II. Int Immunol 1997; 9:607.
45. Abadier M, Ley K. P-selectin glycoprotein ligand-1 in T cells. Curr Opin Hematol 2017; 24:265.
46. Tinoco R, Carrette F, Barraza ML, et al. PSGL-1 Is an Immune Checkpoint Regulator that Promotes T Cell Exhaustion. Immunity 2016; 44:1190.
47. Wild MK, Lühn K, Marquardt T, Vestweber D. Leukocyte adhesion deficiency II: therapy and genetic defect. Cells Tissues Organs 2002; 172:161.
48. Hidalgo A, Ma S, Peired AJ, et al. Insights into leukocyte adhesion deficiency type 2 from a novel mutation in the GDP-fucose transporter gene. Blood 2003; 101:1705.
49. Yakubenia S, Wild MK. Leukocyte adhesion deficiency II. Advances and open questions. FEBS J 2006; 273:4390.
50. Etzioni A, Gershoni-Baruch R, Pollack S, Shehadeh N. Leukocyte adhesion deficiency type II: long-term follow-up. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:323.
51. Dauber A, Ercan A, Lee J, et al. Congenital disorder of fucosylation type 2c (LADII) presenting with short stature and developmental delay with minimal adhesion defect. Hum Mol Genet 2014; 23:2880.
52. Tahata S, Raymond K, Quade M, et al. Defining the mild variant of leukocyte adhesion deficiency type II (SLC35C1-congenital disorder of glycosylation) and response to l-fucose therapy: Insights from two new families and review of the literature. Am J Med Genet A 2022; 188:2005.
53. Marquardt T, Lühn K, Srikrishna G, et al. Correction of leukocyte adhesion deficiency type II with oral fucose. Blood 1999; 94:3976.
54. Cooper N, Li YT, Möller A, et al. Incidental diagnosis of leukocyte adhesion deficiency type II following ABO typing. Clin Immunol 2020; 221:108599.
55. Skurska E, Szulc B, Kreczko K, Olczak M. Mutations in the SLC35C1 gene, contributing to significant differences in fucosylation patterns, may underlie the diverse phenotypic manifestations observed in leukocyte adhesion deficiency type II patients. Int J Biochem Cell Biol 2024; 173:106602.
56. Svensson L, Howarth K, McDowall A, et al. Leukocyte adhesion deficiency-III is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation. Nat Med 2009; 15:306.
57. McDowall A, Inwald D, Leitinger B, et al. A novel form of integrin dysfunction involving beta1, beta2, and beta3 integrins. J Clin Invest 2003; 111:51.
58. Kuijpers TW, van Bruggen R, Kamerbeek N, et al. Natural history and early diagnosis of LAD-1/variant syndrome. Blood 2007; 109:3529.
59. Kinashi T, Aker M, Sokolovsky-Eisenberg M, et al. LAD-III, a leukocyte adhesion deficiency syndrome associated with defective Rap1 activation and impaired stabilization of integrin bonds. Blood 2004; 103:1033.
60. Mory A, Feigelson SW, Yarali N, et al. Kindlin-3: a new gene involved in the pathogenesis of LAD-III. Blood 2008; 112:2591.
61. Malinin NL, Zhang L, Choi J, et al. A point mutation in KINDLIN3 ablates activation of three integrin subfamilies in humans. Nat Med 2009; 15:313.
62. Alon R, Aker M, Feigelson S, et al. A novel genetic leukocyte adhesion deficiency in subsecond triggering of integrin avidity by endothelial chemokines results in impaired leukocyte arrest on vascular endothelium under shear flow. Blood 2003; 101:4437.
63. Bergmeier W, Goerge T, Wang HW, et al. Mice lacking the signaling molecule CalDAG-GEFI represent a model for leukocyte adhesion deficiency type III. J Clin Invest 2007; 117:1699.
64. Kato H, Nakazawa Y, Kurokawa Y, et al. Human CalDAG-GEFI deficiency increases bleeding and delays αIIbβ3 activation. Blood 2016; 128:2729.
65. van de Vijver E, Tool AT, Sanal Ö, et al. Kindlin-3-independent adhesion of neutrophils from patients with leukocyte adhesion deficiency type III. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1215.
66. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA, et al. LAD-1/variant syndrome is caused by mutations in FERMT3. Blood 2009; 113:4740.
67. Canault M, Ghalloussi D, Grosdidier C, et al. Human CalDAG-GEFI gene (RASGRP2) mutation affects platelet function and causes severe bleeding. J Exp Med 2014; 211:1349.
68. Alon R, Etzioni A. LAD-III, a novel group of leukocyte integrin activation deficiencies. Trends Immunol 2003; 24:561.
69. Gruda R, Brown AC, Grabovsky V, et al. Loss of kindlin-3 alters the threshold for NK cell activation in human leukocyte adhesion deficiency-III. Blood 2012; 120:3915.
70. Kahraman AB, Yaz I, Gocmen R, et al. Clinical and Osteopetrosis-Like Radiological Findings in Patients with Leukocyte Adhesion Deficiency Type III. J Clin Immunol 2023; 43:1250.
71. Schmidt S, Nakchbandi I, Ruppert R, et al. Kindlin-3-mediated signaling from multiple integrin classes is required for osteoclast-mediated bone resorption. J Cell Biol 2011; 192:883.
72. Stepensky PY, Wolach B, Gavrieli R, et al. Leukocyte adhesion deficiency type III: clinical features and treatment with stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2015; 37:264.
73. Aygun D, Nepesov S, Gershoni R, Camcıoglu Y. Leukocyte Adhesion Deficiency III: Report of Two Siblings. Pediatr Neonatol 2017; 58:99.
74. Saultier P, Szepetowski S, Canault M, et al. Long-term management of leukocyte adhesion deficiency type III without hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2018; 103:e264.
75. Sullivan KE. Defects in adhesion molecules. Clin Rev Allergy Immunol 2000; 19:109.
76. Warner H, Wilson BJ, Caswell PT. Control of adhesion and protrusion in cell migration by Rho GTPases. Curr Opin Cell Biol 2019; 56:64.
77. Troeger A, Williams DA. Hematopoietic-specific Rho GTPases Rac2 and RhoH and human blood disorders. Exp Cell Res 2013; 319:2375.
78. Gu Y, Jia B, Yang FC, et al. Biochemical and biological characterization of a human Rac2 GTPase mutant associated with phagocytic immunodeficiency. J Biol Chem 2001; 276:15929.
79. Ambruso DR, Knall C, Abell AN, et al. Human neutrophil immunodeficiency syndrome is associated with an inhibitory Rac2 mutation. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:4654.
80. Williams DA, Tao W, Yang F, et al. Dominant negative mutation of the hematopoietic-specific Rho GTPase, Rac2, is associated with a human phagocyte immunodeficiency. Blood 2000; 96:1646.
81. Kurkchubasche AG, Panepinto JA, Tracy TF Jr, et al. Clinical features of a human Rac2 mutation: a complex neutrophil dysfunction disease. J Pediatr 2001; 139:141.
82. Hsu AP, Donkó A, Arrington ME, et al. Dominant activating RAC2 mutation with lymphopenia, immunodeficiency, and cytoskeletal defects. Blood 2019; 133:1977.
83. Accetta D, Syverson G, Bonacci B, et al. Human phagocyte defect caused by a Rac2 mutation detected by means of neonatal screening for T-cell lymphopenia. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:535.
84. Alkhairy OK, Rezaei N, Graham RR, et al. RAC2 loss-of-function mutation in 2 siblings with characteristics of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:1380.
85. Simpson BN, Hogg N, Svensson LM, et al. A new leukocyte hyperadhesion syndrome of delayed cord separation, skin infection, and nephrosis. Pediatrics 2014; 133:e257.
86. Sorio C, Montresor A, Bolomini-Vittori M, et al. Mutations of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gene Cause a Monocyte-Selective Adhesion Deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:1123.
87. Younis DA, Marosvari M, Liu W, et al. CFTR dictates monocyte adhesion by facilitating integrin clustering but not activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2025; 122:e2412717122.