dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

GIỚI THIỆU

Cryoglobulin được phân thành ba loại 1. Cryoglobulin loại I bao gồm một globulin miễn dịch đơn dòng (Ig; thường là IgG hoặc IgM) và thường xuất hiện trong các bệnh lý tăng sinh lympho. Ngược lại, hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) đề cập đến sự hiện diện của cryoglobulin loại II hoặc loại III lưu hành trong huyết thanh, được cấu tạo từ polyclonal IgG liên kết với một globulin miễn dịch khác có hoạt tính yếu tố dạng thấp (rheumatoid factor). Trong cryoglobulinemia loại II, globulin miễn dịch có hoạt tính yếu tố dạng thấp này là đơn dòng (thường là isotype IgM), trong khi ở cryoglobulinemia loại III, nó là đa dòng. Cryoglobulin loại II và III chiếm tới 90 phần trăm tất cả các trường hợp cryoglobulinemia 2.

MCS có thể biểu hiện lâm sàng như một bệnh viêm mạch hệ thống với các biểu hiện từ ban xuất huyết, đau khớp và suy nhược đến các tổn thương thần kinh và thận nghiêm trọng hơn. Cho đến gần đây, nguyên nhân phổ biến nhất gây ra MCS là virus viêm gan C (HCV), nhưng việc giới thiệu các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc cryoglobulinemia liên quan đến HCV 3. Các bệnh nhiễm trùng, rối loạn tăng sinh lympho và các bệnh tự miễn khác cũng đã được liên kết với căn bệnh này.

Nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán MCS sẽ được xem xét tại đây. Việc điều trị rối loạn này và tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia được thảo luận riêng biệt:

(Xem “Hội chứng cryoglobulin hỗn hợp: Điều trị và tiên lượng”.)

(Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”.)

THUẬT NGỮ

  • Cryoglobulinemia – Cryoglobulinemia đề cập đến sự hiện diện của cryoglobulin trong huyết thanh của bệnh nhân. Thuật ngữ này đôi khi được sử dụng thay thế cho viêm mạch cryoglobulin (hoặc hội chứng cryoglobulinemia).
  • Cryoglobulin hỗn hợp – Cryoglobulin hỗn hợp đề cập đến các cryoglobulin trong huyết thanh có chứa nhiều hơn một thành phần globulin miễn dịch (ví dụ: yếu tố dạng thấp [RF] immunoglobulin M [IgM] và immunoglobulin G [IgG] đa dòng).
  • Hội chứng cryoglobulin hỗn hợp – Hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) đề cập đến một hội chứng viêm hệ thống thường liên quan đến viêm mạch máu nhỏ đến trung bình do các phức hợp miễn dịch chứa cryoglobulin. Thuật ngữ này thường được sử dụng để phân biệt sự hiện diện không triệu chứng của cryoglobulin với rối loạn có biểu hiện lâm sàng kèm tổn thương cơ quan đích. MCS có thể gây ra bởi cryoglobulin loại II hoặc loại III, các đặc điểm của chúng được mô tả dưới đây.
  • Cryoglobulin hỗn hợp nguyên phát (Essential mixed cryoglobulinemia) – Cryoglobulin hỗn hợp nguyên phát là thuật ngữ truyền thống dành cho những gì được cho là viêm mạch vô căn gây ra bởi cryoglobulin lưu hành có chứa cả polyclonal IgG và IgM RF chống lại IgG, được gọi là cryoglobulin hỗn hợp. Sau đó, người ta phát hiện ra rằng ở hầu hết các bệnh nhân, rối loạn này có liên quan đến nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính. Do đó, thuật ngữ này hiện nay đề cập đến tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân mắc MCS mà không có bệnh lý nền.

Các thuật ngữ liên quan khác cũng được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, phần ‘Thuật ngữ’.)

NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) là nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính. Các nguyên nhân khác bao gồm nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính, nhiễm HIV, các bệnh tự miễn và rối loạn huyết học (bảng 1) 4.

Vô căn

Thỉnh thoảng, bệnh nhân mắc MCS mà không rõ nguyên nhân hoặc không liên quan đến các rối loạn khác.

Nhiễm trùng

Nhiều loại nhiễm trùng đã được liên kết với MCS. Ngoài nhiễm HCV, HBV và HIV, nhiều loại virus, vi khuẩn, nấm và ký sinh trùng khác cũng đã được mô tả có liên quan đến MCS:

  • Nhiễm HCV – Nhiễm HCV mạn tính là nguyên nhân phổ biến nhất gây MCS, chiếm từ 80 đến 90 phần trăm các trường hợp 5-9. Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm HCV thay đổi tùy theo khu vực địa lý. Ví dụ, ở một số khu vực Bắc Âu như Hà Lan, tỷ lệ nhiễm HCV rất thấp và HCV không được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc MCS 10. Mặc dù gan to và bệnh gan mạn tính phổ biến ở những bệnh nhân này, một số người lại không có mức aminotransferase huyết thanh tăng cao 8. Do đó, có thể có rất ít hoặc không có bằng chứng lâm sàng về viêm gan hoạt động tại thời điểm khởi phát.

Hầu hết bệnh nhân nhiễm HCV có cryoglobulin hỗn hợp lưu hành đều không phát triển bệnh viêm mạch. Trong một nghiên cứu trên 226 bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính, 127 người bị nhiễm HCV 11, và 69 bệnh nhân nhiễm HCV (54 phần trăm) có cryoglobulin lưu hành, thường kèm theo kháng thể kháng HCV và HCV RNA tập trung trong các kết tủa lạnh (cryoprecipitates). Tỷ lệ cryoglobulin lưu hành cao hơn khi thời gian mắc bệnh rõ ràng tăng lên (9,8 so với 5,3 năm) và có sự hiện diện của xơ gan. Chỉ 18 (26 phần trăm) bệnh nhân có cryoglobulin lưu hành có các triệu chứng lâm sàng phù hợp với MCS. Trong một nghiên cứu khác bao gồm 139 bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính liên quan đến HCV và có cryoglobulin lưu hành, khoảng một nửa có các triệu chứng lâm sàng của MCS 12.

  • Nhiễm HBV – MCS có liên quan đến nhiễm HBV trong tối đa 5 phần trăm các trường hợp 13. Trong loạt 226 bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính được mô tả ở phần trước, nhiễm HBV mạn tính xuất hiện ở 40 bệnh nhân; cryoglobulin lưu hành có mặt ở 15 phần trăm (so với 4 phần trăm ở nhóm đối chứng) 11. Viêm mạch cryoglobulin liên quan đến HBV cũng đã được mô tả trong các nghiên cứu khác 14,15.
  • Nhiễm HIV – Một số trường hợp MCS là do nhiễm HIV. Mối quan hệ này đã được minh họa trong một loạt 89 bệnh nhân nhiễm HIV-1 từ Hy Lạp, trong đó cryoglobulin hỗn hợp được phát hiện ở 24 người (27 phần trăm) 16. Kháng thể kháng HIV-1 được phát hiện trong tất cả các kết tủa lạnh, và các trình tự HIV-1 RNA được phát hiện trong tất cả các kết tủa lạnh ngoại trừ một mẫu. Chín trong số các bệnh nhân này có triệu chứng phù hợp với MCS (ví dụ: ban xuất huyết có thể sờ thấy, đau khớp và viêm đa dây thần kinh đơn độc). Chỉ 6 trong số 24 bệnh nhân có cryoglobulin lưu hành bị nhiễm HCV, và chỉ ba trong số những bệnh nhân này có trình tự HCV RNA trong kết tủa lạnh.

Bệnh tự miễn

MCS đã được quan sát thấy ở khoảng 10 phần trăm bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc viêm khớp dạng thấp 17. Khoảng 5 đến 20 phần trăm bệnh nhân mắc hội chứng Sjögren nguyên phát có thể bị cryoglobulinemia loại II 18; ở những bệnh nhân này, phát hiện này có liên quan đến tổn thương ngoài tuyến, sự phát triển của viêm mạch hệ thống, u lympho tế bào B và tiên lượng sống sót kém 19.

Rối loạn tăng sinh lympho

Cryoglobulin hỗn hợp có thể xảy ra ở bệnh nhân u lympho không Hodgkin, mặc dù cryoglobulinemia xảy ra cùng với u lympho thường là loại I (nghĩa là liên quan đến các cryoglobulin chỉ chứa một thành phần globulin miễn dịch đơn dòng duy nhất). Trong một nghiên cứu trên 81 bệnh nhân mắc viêm cầu thận cryoglobulin không liên quan đến viêm gan đã được xác nhận bằng sinh thiết (56 phần trăm loại II, 29 phần trăm loại I và 8 phần trăm loại III), một tình trạng huyết học nền đã được tìm thấy ở 89 phần trăm (bao gồm 100 phần trăm bệnh nhân loại I và 91 phần trăm bệnh nhân cryoglobulinemia loại II). Trong số các bệnh nhân có tình trạng huyết học, 35 phần trăm mắc rối loạn tăng sinh lympho có triệu chứng và 65 phần trăm có bệnh lý gammopathy đơn dòng có ý nghĩa thận 20. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Bệnh sinh’.)

Một vấn đề riêng biệt là mối liên quan giữa MCS và sự phát triển của u lympho không Hodgkin. Trong một nghiên cứu trên 1255 bệnh nhân nhiễm HCV mắc MCS, nguy cơ tổng thể mắc u lympho không Hodgkin cao hơn khoảng 35 lần so với dân số chung, hoặc cao hơn 12 lần nếu loại trừ các u lympho không xâm lấn 21. Các yếu tố độc lập liên quan đến sự phát triển của u lympho tế bào B không Hodgkin bao gồm nồng độ cryoglobulin huyết thanh >0,6 g/L, sự hiện diện của viêm mạch cryoglobulin và tình trạng giảm gammaglobulin huyết 22.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) được trung gian bởi sự lắng đọng các phức hợp kháng nguyên-kháng thể trong các mao mạch và tiểu động mạch, và đôi khi là trong cả các động mạch nhỏ. Cơ chế bệnh sinh của MCS được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Bệnh sinh’.)

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Tổng quan về các dấu hiệu điển hình

Các biểu hiện lâm sàng chính của hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) bao gồm ban xuất huyết có thể sờ thấy (đây là một dấu hiệu quan trọng gợi ý một dạng viêm mạch máu nhỏ nào đó) (hình 1), bệnh thận, đau khớp hoặc viêm khớp, các triệu chứng toàn thân không đặc hiệu bao gồm suy nhược, bệnh thần kinh ngoại biên và giảm bổ thể (với sự sụt giảm nồng độ C4 thường là nổi bật nhất) 7,9,23-26. Bệnh nhân có thể biểu hiện với nhiều sự kết hợp khác nhau của các đặc điểm này, và các biểu hiện khác nhau có thể chiếm ưu thế tại các thời điểm khác nhau ở cùng một bệnh nhân.

Một đánh giá trên 231 bệnh nhân mắc MCS được theo dõi tại một phòng khám thấp khớp ở Ý đã báo cáo các dấu hiệu lâm sàng sau đây khi nhập viện và trong quá trình theo dõi 26:

  • Các đặc điểm lâm sàng phổ biến nhất khi nhập viện là ban xuất huyết (81 phần trăm, với 11 phần trăm có loét da), suy nhược và mệt mỏi (80 phần trăm), đau khớp (72 phần trăm), và viêm khớp rõ rệt (8 phần trăm) 26. Bộ ba triệu chứng lâm sàng gồm ban xuất huyết, suy nhược và đau khớp (“bộ ba Meltzer”) đã xuất hiện sớm trong tiến trình bệnh ở gần 80 phần trăm bệnh nhân.
  • Bệnh thần kinh ngoại biên xuất hiện ở 58 phần trăm, thường là kiểu cảm giác-vận động ngoại biên nhẹ. Một số ít bệnh nhân này tiến triển thành bệnh thần kinh nghiêm trọng hơn.
  • Tổn thương thận xuất hiện ở 20 phần trăm và cuối cùng phát triển ở 30 phần trăm trường hợp.
  • Tổn thương gan từ nhẹ đến trung bình xuất hiện ở 58 phần trăm và cuối cùng phát triển ở 77 phần trăm, bao gồm cả một số bệnh nhân tiến triển thành xơ gan.
  • Hiện tượng Raynaud xuất hiện ở 36 phần trăm, và các triệu chứng khô (sicca) xuất hiện ở 29 phần trăm.
  • Xét nghiệm cận lâm sàng cho thấy cryoglobulinemia loại II ở 62 phần trăm và loại III ở 38 phần trăm. Yếu tố dạng thấp [RF] được tìm thấy ở tất cả bệnh nhân, và hầu hết đều bị giảm bổ thể, thường với nồng độ C4 rất thấp. Bằng chứng nhiễm virus viêm gan C (HCV) được tìm thấy ở 92 phần trăm bệnh nhân, và DNA virus viêm gan B (HBV) chỉ được phát hiện ở 1,8 phần trăm bệnh nhân.

Các đặc điểm lâm sàng tương tự nhau ở bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin hỗn hợp loại II và loại III, ngoại trừ các triệu chứng khô (sicca) thường gặp hơn ở nhóm sau.

Tổn thương các cơ quan cụ thể

Tổn thương da

Các biểu hiện trên da phát triển ở gần như tất cả bệnh nhân mắc MCS 1,9,24,27,28 và có thể xuất hiện trước các biểu hiện ngoài da hàng thập kỷ. Thông thường, các tổn thương này bao gồm các dát đỏ và sẩn xuất huyết ở chi dưới (90 đến 95 phần trăm) (hình 2), mặc dù nhồi máu, vảy tiết xuất huyết và loét cũng xảy ra (10 đến 25 phần trăm). Tăng sắc tố sau viêm (30 đến 50 phần trăm) và tình trạng trầm trọng hơn do tiếp xúc với lạnh (10 đến 30 phần trăm) là rất phổ biến. Các bất thường về hình thái mạch máu ở nếp móng, bao gồm sự ngoằn ngoèo và giãn phần đỉnh, được nhìn thấy qua phương pháp soi mao mạch 29.

Tổn thương cơ xương khớp

Các triệu chứng cơ xương khớp như đau khớp và đau cơ rất phổ biến ở bệnh nhân mắc MCS, nhưng viêm khớp hoặc viêm cơ thực sự lại hiếm gặp 13,30,31. Đau khớp thường được mô tả ở hơn 70 phần trăm bệnh nhân, đặc biệt ảnh hưởng đến khớp bàn ngón tay và khớp ngón gần, khớp gối và cổ chân, thường gặp trong cryoglobulinemia loại III và thường trầm trọng hơn khi tiếp xúc với lạnh.

Tổn thương thần kinh ngoại biên

Bệnh lý thần kinh ảnh hưởng đến tỷ lệ cao bệnh nhân mắc MCS. Các nghiên cứu điện cơ và dẫn truyền thần kinh đã chứng minh sự hiện diện của bệnh thần kinh ngoại biên ở hơn 70 đến 80 phần trăm bệnh nhân có cryoglobulin hỗn hợp 32-34, nhưng nhiều nghiên cứu nhân khẩu học dựa trên triệu chứng chỉ báo cáo tỷ lệ hiện mắc từ 30 đến 45 phần trăm. Bệnh thần kinh ngoại biên nghiêm trọng, chẳng hạn như viêm đa dây thần kinh đơn độc hoặc bệnh cảm giác-vận động hỗn hợp, là không phổ biến 35-37. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán các bệnh lý thần kinh do viêm mạch”, mục ‘Các hình thái tổn thương thần kinh’.)

Tổn thương thận

Bằng chứng về bệnh thận, thường là viêm cầu thận màng tăng sinh, xuất hiện rõ ràng tại thời điểm chẩn đoán ở khoảng 20 phần trăm bệnh nhân mắc MCS, với thêm 10 đến 30 phần trăm bệnh nhân phát triển bệnh thận trong quá trình theo dõi 9,25,26,38-40. Trung bình, bệnh thận được phát hiện khoảng 2,5 năm sau khi khởi phát bệnh 25 (xem “Tổng quan về bệnh thận liên quan đến nhiễm virus viêm gan C”). Tình trạng này phổ biến nhất trong trường hợp cryoglobulinemia loại II 13. Ngược lại, tổn thương cầu thận xảy ra ở ít hơn 10 phần trăm các trường hợp cryoglobulinemia loại III 41.

Biểu hiện lâm sàng của bệnh thận rất đa dạng. Các biểu hiện thận sau đây đã được ghi nhận trong một đánh giá trên 146 bệnh nhân mắc MCS liên quan đến HCV có viêm cầu thận 25:

  • Đái máu vi thể và protein niệu dưới ngưỡng thận hư có hoặc không kèm theo bệnh thận mạn tính – 41 phần trăm
  • Hội chứng thận hư có hoặc không kèm theo bệnh thận mạn tính – 22 phần trăm
  • Viêm cầu thận cấp – 14 phần trăm
  • Bệnh thận mạn tính không có bất thường đáng kể trong xét nghiệm nước tiểu – 13 phần trăm
  • Tổn thương thận cấp – 9 phần trăm
  • Tăng huyết áp (có thể nghiêm trọng) – khoảng 65 phần trăm

Các biểu hiện thận tương tự nhau ở bệnh nhân mắc MCS loại II và loại III.

Sự hiện diện của bệnh thận là một yếu tố chính trong việc xác định tiên lượng dài hạn của bệnh nhân mắc MCS. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tiến triển bệnh thận tương tự như những yếu tố được ghi nhận ở các dạng bệnh cầu thận khác: tăng creatinin huyết thanh, tỷ lệ protein niệu cao hơn và tuổi cao 25. (Xem “Hội chứng cryoglobulin hỗn hợp: Điều trị và tiên lượng”.)

Tổn thương phổi

Các biểu hiện phổi cận lâm sàng dường như phổ biến ở MCS 42-44. Các xét nghiệm chức năng phổi thường cho thấy bằng chứng của bệnh lý đường thở nhỏ và suy giảm trao đổi khí, với các triệu chứng ở khoảng 10 đến 20 phần trăm bệnh nhân, thường từ khó thở đến ho và viêm màng phổi. Viêm phổi tổ chức, xuất huyết phế nang và viêm mạch phổi đã được báo cáo nhưng có vẻ rất hiếm gặp.

Các biểu hiện khác

Các biểu hiện khác đã được báo cáo với tần suất thay đổi, chẳng hạn như bệnh hạch bạch huyết (lên đến 20 phần trăm), lách to (lên đến 30 phần trăm) và đau bụng (lên đến 20 phần trăm, đôi khi phản ánh tình trạng viêm mạch mạc treo hoạt động) 31,45. Các biểu hiện như gan to, xét nghiệm chức năng gan bất thường, hoặc sinh thiết gan bất thường ở khoảng 90 phần trăm trường hợp không liên quan đến cryoglobulinemia mà là do nguyên nhân chính (ví dụ: nhiễm HCV). Viêm mạch có ý nghĩa lâm sàng ở hầu hết các cơ quan nội tạng khác, như tim, hệ thần kinh trung ương và mạch máu võng mạc, hiếm khi là biến chứng của MCS. Tuy nhiên, các phát hiện bệnh học cho thấy sự tổn thương lan tỏa hơn, dù là cận lâm sàng, có thể phổ biến hơn.

Một số bệnh nhân mắc MCS có chung một số triệu chứng với bệnh nhân mắc hội chứng khô (sicca) và bệnh Sjögren nguyên phát, chẳng hạn như khô miệng, khô mắt, đau khớp, ban xuất huyết, RF dương tính và có cryoglobulin. Tuy nhiên, chỉ một số ít đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Sjögren nguyên phát 4,46. (Xem “Chẩn đoán và phân loại bệnh Sjögren”.)

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) thường được thực hiện dựa trên tiền sử, các biểu hiện điển hình của bệnh (như ban xuất huyết, đau khớp, suy nhược) và kết quả xét nghiệm phát hiện cryoglobulin trong huyết thanh. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Khi nào cần nghi ngờ mắc MCS

Nên nghi ngờ mắc MCS ở bất kỳ bệnh nhân nào xuất hiện một hoặc nhiều đặc điểm lâm sàng sau đây:

  • Ban xuất huyết có thể sờ thấy
  • Loét da
  • Đau khớp và/hoặc viêm khớp
  • Bệnh thần kinh ngoại biên
  • Đái máu vi thể hoặc protein niệu có hoặc không kèm theo bệnh thận mạn tính
  • Nồng độ yếu tố dạng thấp (rheumatoid factor) trong huyết thanh tăng cao
  • Nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh thấp

Cần tăng cường nghi ngờ mắc MCS nếu các dấu hiệu này xuất hiện trong bối cảnh nhiễm virus (ví dụ: virus viêm gan C [HCV], virus viêm gan B [HBV], hoặc HIV), bệnh mô liên kết (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống [SLE], bệnh Sjögren, hoặc viêm khớp dạng thấp), gammopathy đơn dòng, hoặc rối loạn tăng sinh lympho (ví dụ: u lympho không Hodgkin). (Xem ‘Nguyên nhân’ ở trên.)

Đánh giá

Ở tất cả các bệnh nhân nghi ngờ mắc MCS (xem ‘Khi nào cần nghi ngờ mắc MCS’ ở trên), việc đánh giá ban đầu nên bao gồm khai thác tiền sử, thăm khám thực thể kỹ lưỡng và thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng để đánh giá các bệnh lý liên quan cũng như các bệnh đồng mắc khác.

Tiền sử và thăm khám thực thể

Việc khai thác tiền sử và thăm khám thực thể nên được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân, với việc đánh giá các yếu tố sau:

  • Tiền sử – Cần hỏi bệnh nhân về sự hiện diện của các triệu chứng toàn thân (ví dụ: sốt, mệt mỏi, suy nhược, sụt cân), đau khớp hoặc đau cơ. Một số bệnh nhân phát triển ban xuất huyết hoặc loét da, trở nên trầm trọng hơn khi nhiệt độ lạnh. Tình trạng sụp bàn chân hoặc sụp cổ tay cấp tính có thể gợi ý bệnh lý thần kinh vận động do quá trình thiếu máu cục bộ. Bệnh nhân cũng cần được hỏi về sự hiện diện của nhiễm trùng kèm theo, đặc biệt là với HCV, HBV và HIV. Cần tìm kiếm các triệu chứng của các bệnh thấp khớp hệ thống khác, đặc biệt là SLE và xơ cứng bì hệ thống (SSc) – những bệnh có thể xác định một hội chứng chồng lấp; đồng thời cần hỏi bệnh nhân về phát ban da, nhạy cảm với ánh sáng và hiện tượng Raynaud. Bệnh nhân cũng cần được hỏi liên quan đến tình trạng gammopathy đơn dòng hoặc ác tính huyết học trước đây hoặc đang mắc (ví dụ: u lympho không Hodgkin).
  • Thăm khám thực thể – Cần xác định các tổn thương da đặc trưng như ban xuất huyết, tình trạng lưới da (livedo reticularis), hoại tử da hoặc loét. Thăm khám thực thể tổng quát cần bao gồm đo huyết áp, khám thần kinh và thần kinh cơ để đánh giá tình trạng yếu cơ vận động, chẳng hạn như sụp bàn chân hoặc sụp cổ tay. Phù chi dưới có thể gợi ý tổn thương thận. Soi mao mạch nếp móng bất thường có thể gợi ý một bệnh mô liên kết đi kèm ở những bệnh nhân có hiện tượng Raynaud. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hiện tượng Raynaud”, mục ‘Soi mao mạch nếp móng’.)

Đánh giá cận lâm sàng

Xét nghiệm cryoglobulin

Tất cả các bệnh nhân nghi ngờ mắc MCS nên được thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng để phát hiện sự hiện diện của cryoglobulin trong huyết thanh. Phương pháp được sử dụng để xét nghiệm và định lượng cryoglobulin được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Phát hiện cryoglobulin’.)

Tổng quan về kỹ thuật – Tóm tắt ngắn gọn, 10 đến 20 mL máu được lấy vào các ống tiêm hoặc ống thu thập đã được làm ấm trước đến 37°C mà không có chất chống đông, vì chất chống đông có thể tạo ra kết quả dương tính giả do cryofibrinogen hoặc các phức hợp có thể kết tủa bằng heparin. Kết quả âm tính giả có thể xảy ra nếu quy trình này không được tuân thủ. Trong các trường hợp nghi ngờ cryoglobulinemia nhưng kết quả ban đầu âm tính, cần cân nhắc lấy mẫu bệnh phẩm mới, giữ ấm và xử lý bởi phòng xét nghiệm lâm sàng để ngăn ngừa hiện tượng kết tủa lạnh (cryoprecipitation).

Ở những bệnh nhân mắc cryoglobulin hỗn hợp, cryocrit (tỷ lệ phần trăm thể tích cryoglobulin kết tủa so với tổng thể tích huyết thanh sau khi ly tâm ở 4°C) thường nằm trong khoảng từ 2 đến 7 phần trăm đối với loại II, từ 1 đến 3 phần trăm đối với loại III, và cao hơn nhiều đối với loại I (hình 3). Cryocrit ở những người không mắc cryoglobulinemia gần bằng 0, và cryocrit trên 0,5 đến 1 phần trăm hoặc nồng độ cryoglobulin trên 2 đến 5 mg/dL được coi là có ý nghĩa lâm sàng 24,47,48. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Phân loại’.)

Nếu phát hiện cryoglobulin trong huyết thanh, các thành phần globulin miễn dịch của kết tủa lạnh có thể được xác định và phân loại bằng điện di miễn dịch hoặc cố định miễn dịch, như đã thảo luận riêng biệt. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Phân tích hóa miễn dịch’.)

Tương quan với các biểu hiện lâm sàng – Có một sự tương quan kém giữa cryocrit và các biểu hiện lâm sàng của MCS. Ngoài ra, nhiều bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính có cryoglobulin hỗn hợp mà không mắc hội chứng lâm sàng của cryoglobulin hỗn hợp. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu trên 1083 bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính không chọn lọc, trong đó 40 phần trăm có nồng độ cryoglobulin huyết thanh thấp, với loại II chiếm 65 phần trăm và loại III chiếm 35 phần trăm 49. Trong số các bệnh nhân mắc cryoglobulinemia, chỉ có 2,1 phần trăm bị viêm mạch và 2,5 phần trăm bị ban xuất huyết.

Cryoglobulin không phát hiện được hoặc ở nồng độ thấp – Có tới 30 đến 40 phần trăm bệnh nhân mắc cryoglobulin hỗn hợp loại II và một số ít bệnh nhân loại III không có cryoglobulin lưu hành phát hiện được tại thời điểm chẩn đoán 39. Điều này có thể một phần do các lỗi kỹ thuật đơn giản hoặc thường xuyên hơn là do sự biến thiên lớn về nồng độ trong huyết thanh của các phức hợp miễn dịch có thể kết tủa lạnh giữa các bệnh nhân và ngay cả ở cùng một bệnh nhân trong quá trình theo dõi lâm sàng 50. Do đó, ở những bệnh nhân mắc MCS rõ ràng nhưng không phát hiện được cryoglobulin hỗn hợp trong huyết thanh, nên cân nhắc việc kiểm tra cryoglobulin định kỳ.

Một số bệnh nhân mắc bệnh thận có nồng độ cryoglobulin không thể phát hiện được và có rất ít hoặc không có các biểu hiện phổ biến khác của MCS 20,39,40. Trong một loạt 81 bệnh nhân viêm cầu thận do cryoglobulin không liên quan đến viêm gan đã được xác nhận bằng sinh thiết, 22 bệnh nhân (27 phần trăm) không có bằng chứng huyết thanh học về cryoglobulin (tức là viêm cầu thận do cryoglobulin âm tính về huyết thanh) 20. Lên tới 90 phần trăm những bệnh nhân này có tình trạng huyết học tiềm ẩn, và hơn một nửa có các lắng đọng cầu thận đơn typ (tức là cryoglobulin loại I). So với các bệnh nhân dương tính với cryoglobulin, những người âm tính với huyết thanh cũng có khả năng bị giảm bổ thể nhưng ít có khả năng có yếu tố dạng thấp dương tính hơn (17 so với 62 phần trăm) (xem ‘Xét nghiệm cận lâm sàng bổ sung’ bên dưới), vốn có thể được phát hiện bằng cách sử dụng kỹ thuật kết tủa cải tiến dựa trên môi trường hypoionic 51. Trong một nghiên cứu theo dõi tiến cứu 237 bệnh nhân như vậy có nghi ngờ lâm sàng về rối loạn tự miễn, 169 bệnh nhân (71 phần trăm) có nguyên nhân tiềm ẩn gây cryoglobulinemia mức độ thấp, trong khi 68 bệnh nhân (29 phần trăm) không có nguyên nhân xác định. Trong số 68 bệnh nhân này, chỉ có một phần ba có ghi nhận nhiễm HCV, hoặc có kết quả dương tính với yếu tố dạng thấp, hoặc có dấu hiệu tiêu thụ bổ thể. Khoảng 90 phần trăm biểu hiện ít nhất một triệu chứng chính của viêm mạch do cryoglobulin, cụ thể là tổn thương da, tổn thương thần kinh ngoại biên hoặc viêm cầu thận; 75 phần trăm có cryoglobulin loại III. Các đặc điểm mô học của viêm cầu thận trên kính hiển vi điện tử tương tự như những gì quan sát được ở viêm cầu thận liên quan đến cryoglobulin hỗn hợp.

Xét nghiệm cận lâm sàng bổ sung

Ngoài việc xét nghiệm cryoglobulin, các xét nghiệm cận lâm sàng sau đây nên được thực hiện trên tất cả bệnh nhân nghi ngờ mắc MCS:

  • Nồng độ creatinin huyết thanh và tổng phân tích nước tiểu với cặn lắng – Xét nghiệm creatinin huyết thanh và tổng phân tích nước tiểu với cặn lắng có thể giúp xác định sự hiện diện của tổn thương thận và mức độ tổn thương nếu có. Những bệnh nhân có bằng chứng suy giảm chức năng thận, đái máu vi thể, protein niệu hoặc cặn lắng nước tiểu hoạt động có thể cần đánh giá thêm bằng sinh thiết thận. (Xem “Bệnh cầu thận: Đánh giá và chẩn đoán phân biệt ở người lớn”.)
  • Công thức máu toàn phần – Bệnh nhân mắc MCS có thể có sự gia tăng số lượng bạch cầu và tiểu cầu biểu kiến phụ thuộc vào nhiệt độ khi mẫu máu được xét nghiệm ở nhiệt độ từ 30°C trở xuống. Điều này có thể dẫn đến số lượng bạch cầu cao tới 50.000/microL và tăng gấp đôi số lượng tiểu cầu; cả hai tình trạng này đều do các hạt cryoglobulin kết tủa với kích thước khác nhau, vốn có thể bị máy đếm tế bào tự động tính là bạch cầu và/hoặc tiểu cầu 52,53. Hiệu ứng này tăng lên nếu mẫu được để nguội đến nhiệt độ thấp hơn và biến mất nếu mẫu được giữ ở nhiệt độ cơ thể. Tuy nhiên, nhiều thiết bị huyết học không cho phép phân tích kiểm soát nhiệt độ. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân tăng tiểu cầu”, mục ‘Phết máu ngoại vi’.)
  • Các xét nghiệm chức năng gan – Hoạt độ aminotransferase, bilirubin và albumin trong huyết thanh có thể giúp xác định liệu bệnh gan tiềm ẩn có hiện diện hay không, đặc biệt là ở những bệnh nhân có bằng chứng nhiễm HCV hoặc HBV. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân có xét nghiệm gan bất thường”.)
  • Xét nghiệm HCV, HBV và HIV – Nên tìm kiếm khả năng nhiễm HCV, HBV và HIV ở tất cả các bệnh nhân nghi ngờ mắc MCS do mối liên quan về nguyên nhân đã được mô tả ở trên. (Xem ‘Nhiễm trùng’ ở trên.)

HCV RNA đã được tìm thấy trong gan và trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính ngay cả khi không có HCV RNA và kháng thể kháng HCV trong huyết thanh 54. Hiếm khi, máu toàn phần hoặc kết tủa lạnh có thể cho kết quả dương tính với HCV khi huyết thanh được xử lý thông thường không cho kết quả dương tính, do hầu như toàn bộ virion HCV đã bị loại bỏ khỏi huyết thanh hoặc huyết tương vào kết tủa lạnh hoặc pha tế bào của máu.

Các vấn đề liên quan đến xét nghiệm các bệnh nhiễm trùng này được thảo luận chi tiết ở nơi khác:

Sinh thiết mô ở một số bệnh nhân chọn lọc

Mặc dù chẩn đoán thường có thể được đưa ra dựa trên dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng, sinh thiết các cơ quan bị ảnh hưởng có thể giúp cung cấp bằng chứng mô bệnh học về viêm mạch do cryoglobulin trong các trường hợp chẩn đoán không rõ ràng. Hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (loại II và III) chủ yếu ảnh hưởng đến da, thận và hệ thần kinh ngoại biên. Các phát hiện mô bệnh học trên sinh thiết các cơ quan bị ảnh hưởng được mô tả dưới đây. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Sinh thiết’.)

  • Da – Các tổn thương da trong MCS thường cho thấy viêm mạch bạch cầu hạt (50 phần trăm), ít phổ biến hơn là ban xuất huyết có hoặc không kèm viêm (10 đến 20 phần trăm) (hình 4), huyết khối hyaline không viêm (10 phần trăm), hoặc di chứng sau viêm (10 phần trăm). Soi miễn dịch huỳnh quang trực tiếp trên các tổn thương cấp tính thường cho thấy sự lắng đọng của IgM, IgG và/hoặc bổ thể C3.
  • Thần kinh ngoại biên – Các tổn thương thần kinh ngoại biên trong MCS thường cho thấy viêm mạch, chủ yếu là các mạch máu trong bao dây thần kinh (epineurial vessels) 35,57-60. Viêm mạch hoại tử hoặc mất myelin có thể xuất hiện, đôi khi kèm theo lắng đọng globulin miễn dịch và/hoặc bổ thể 61. Các tổn thương tắc nghẽn ít viêm cũng đôi khi được nhìn thấy, gợi ý vai trò chính của thiếu máu cục bộ thần kinh trong cơ chế bệnh sinh, và gợi ý rõ hơn về cryoglobulinemia loại I. Các dây thần kinh bị ảnh hưởng thường biểu hiện thoái hóa sợi trục, có khả năng là thứ phát sau bệnh lý của vasa vasorum (mạch nuôi mạch). Hầu hết các nghiên cứu đã tập trung vào mô bệnh học của các mẫu sinh thiết dây thần kinh bắp chân (sural nerve), vốn được coi là phản ánh tổn thương thần kinh toàn thân.
  • Thận – Kiểm tra mô học của thận cho thấy viêm cầu thận màng tăng sinh ở hơn 80 phần trăm bệnh nhân, với cả sự dày màng đáy cầu thận và tăng sinh tế bào (hình 5), thường kèm theo sự thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân và đại thực bào trong lòng mao mạch nhiều hơn hẳn so với các dạng viêm cầu thận tăng sinh khác 23. Trong các trường hợp còn lại, sinh thiết thận thường cho thấy viêm cầu thận tăng sinh nội mao mạch.

Ba phát hiện mô học khác đặc hiệu hơn cho bệnh do cryoglobulin gây ra 62:

  • Các huyết khối trong lòng mạch (“huyết khối miễn dịch”) bao gồm các cryoglobulin kết tủa trên kính hiển vi quang học (hình 6).
  • Lắng đọng IgM ưu thế lan tỏa (hoặc globulin miễn dịch đồng ưu thế) ở các quai mao mạch trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang (hình 7). Lắng đọng C3 xuất hiện trong >80 phần trăm các trường hợp.
  • Các lắng đọng dưới nội mô trên kính hiển vi điện tử (hình 8) thường có cấu trúc phụ rõ ràng bao gồm các hình trụ hoặc vi ống ngắn dày từ 10 đến 25 nm, với kiểu hình kết tủa lạnh đặc trưng dạng “dấu phẩy” hoặc “dấu vân tay” (cryoglobulinemia loại III) (hình 9). Các cấu trúc phụ ít được mô tả hơn bao gồm các bó vi ống với cấu hình chéo hoặc đan chéo (cryoglobulinemia loại I) và các lắng đọng dạng sợi. Các lắng đọng dưới biểu mô rất hiếm gặp vì các cryoglobulin quá lớn để có thể đi qua màng đáy cầu thận và xâm nhập vào không gian dưới biểu mô.

Thiết lập chẩn đoán

Hiện chưa có tiêu chuẩn chính thức nào được thiết lập cho chẩn đoán MCS. Chẩn đoán MCS thường được đưa ra dựa trên sự hiện diện của các yếu tố sau:

  • Chứng minh được cryocrit tăng cao, chẳng hạn như lớn hơn 0,5 đến 1 phần trăm, hoặc nồng độ cryoglobulin lớn hơn 5 mg/dL. (Xem ‘Xét nghiệm cryoglobulin’ ở trên.)
  • Sự hiện diện của các đặc điểm lâm sàng đặc trưng, chẳng hạn như ban xuất huyết có thể sờ thấy hoặc loét da, đau khớp hoặc viêm khớp, bệnh thần kinh ngoại biên, và bằng chứng tổn thương thận, và nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh thấp. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Bằng chứng mô bệnh học và hóa miễn dịch trực tiếp về cryoglobulin từ các bệnh phẩm bệnh lý có thể cung cấp thêm bằng chứng cho chẩn đoán nhưng không phải lúc nào cũng được quan sát thấy hoặc bắt buộc cho mục đích chẩn đoán. Ví dụ, sinh thiết mô và xác nhận mô học về sự hiện diện của cryoglobulin không nằm trong các tiêu chuẩn phân loại cho MCS do nhóm nghiên cứu về cryoglobulinemia tại Ý đề xuất 63.

Một số bệnh nhân có thể biểu hiện các triệu chứng không đặc hiệu, chẳng hạn như suy nhược hoặc đau khớp, trong khi có cryoglobulin trong huyết thanh. Trong những trường hợp như vậy, bằng chứng về nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh thấp hoặc một rối loạn thường liên quan, chẳng hạn như nhiễm HCV hoặc một bệnh hệ thống có biểu hiện lâm sàng rõ ràng (ví dụ: bệnh Sjögren), sẽ làm tăng khả năng mắc MCS.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) có thể biểu hiện các đặc điểm lâm sàng chồng lấp với một số rối loạn tự miễn và tân sinh khác 4,50,64. Mặc dù bài viết này không liệt kê đầy đủ tất cả các chẩn đoán thay thế, chúng tôi xin đưa ra một vài ví dụ ở đây:

  • Các bệnh viêm mạch khác – Các bệnh viêm mạch khác ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ hoặc trung bình có thể có những đặc điểm trùng lặp với MCS. Những bệnh này bao gồm viêm mạch máu nhỏ do thuốc (viêm mạch quá mẫn), viêm mạch IgA (IgAV; ban xuất huyết Henoch-Schönlein), viêm mạch liên quan đến kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính (ANCA) (ví dụ: u hạt kèm viêm đa mạch, viêm đa mạch vi thể, viêm đa mạch u hạt tăng bạch cầu ái toan [hội chứng Churg-Strauss]), và viêm mạch liên quan đến nhiễm trùng (ví dụ: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm mạch sau nhiễm liên cầu và viêm cầu thận). Viêm mạch liên quan đến bệnh mô liên kết (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống [SLE], viêm khớp dạng thấp, bệnh Sjögren) có thể hoặc không được trung gian bởi cryoglobulin. (Xem “Tổng quan và cách tiếp cận các bệnh viêm mạch ở người lớn”, mục ‘Các đặc điểm lâm sàng gợi ý viêm mạch hệ thống’.)
  • Bệnh Sjögren – Bệnh nhân mắc bệnh Sjögren nguyên phát có thể chia sẻ nhiều đặc điểm lâm sàng giống như trong MCS, bao gồm khô mắt và miệng, đau khớp, ban xuất huyết, yếu tố dạng thấp (RF) huyết thanh dương tính, xét nghiệm huyết thanh dương tính với cryoglobulin hỗn hợp và tăng nguy cơ phát triển u lympho tế bào B. Bệnh Sjögren nguyên phát có thể được phân biệt với MCS bởi sự hiện diện của những thay đổi mô bệnh học cụ thể trong tuyến nước bọt và xét nghiệm dương tính với các tự kháng thể anti-Ro/SSA và/hoặc anti-La/SSB, vốn hiếm khi hiện diện ở bệnh nhân MCS. Ngược lại, hầu hết bệnh nhân MCS đều nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính và có mức C4 huyết thanh thấp, đây là những đặc điểm không phổ biến ở bệnh nhân mắc bệnh Sjögren nguyên phát. Việc phân biệt giữa các rối loạn này có thể khó khăn hơn ở những bệnh nhân HCV âm tính và có các triệu chứng phổ biến cho cả bệnh Sjögren và MCS; những bệnh nhân này được cho là mắc hội chứng chồng lấp giữa MCS và bệnh Sjögren nguyên phát 64. (Xem “Chẩn đoán và phân loại bệnh Sjögren”.)
  • Viêm khớp dạng thấp – Nhìn chung, bệnh nhân mắc MCS thường bị viêm khớp nhẹ, không gây ăn mòn xương. Tuy nhiên, một số bệnh nhân mắc MCS liên quan đến HCV có thể phát triển viêm đa khớp đối xứng, gây ăn mòn xương tương tự như viêm khớp dạng thấp. Xét nghiệm RF có thể dương tính trong cả MCS và viêm khớp dạng thấp, do đó không hữu ích trong việc phân biệt hai rối loạn này. Trong những trường hợp như vậy, xét nghiệm kháng thể kháng peptide vòng citrullinated (anti-CCP), vốn dương tính trong viêm khớp dạng thấp nhưng âm tính trong MCS, có thể hữu ích. (Xem “Các dấu ấn sinh học trong đánh giá viêm khớp dạng thấp”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tổng quan – Hội chứng cryoglobulin hỗn hợp (MCS) đề cập đến sự hiện diện của cryoglobulin loại II hoặc loại III lưu hành trong huyết thanh, có thể biểu hiện lâm sàng như một bệnh viêm mạch hệ thống với các biểu hiện từ ban xuất huyết, đau khớp và suy nhược đến các tổn thương thần kinh và thận nghiêm trọng hơn. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Nguyên nhân – Nguyên nhân phổ biến nhất của MCS là nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính. Các nguyên nhân khác bao gồm nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính, nhiễm HIV, các bệnh tự miễn và rối loạn huyết học (bảng 1). (Xem ‘Nguyên nhân’ ở trên.)

Cơ chế bệnh sinh – Cơ chế bệnh sinh của MCS được trung gian bởi sự lắng đọng các phức hợp kháng nguyên-kháng thể trong các mao mạch và tiểu động mạch, và đôi khi là trong cả các động mạch nhỏ. (Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulinemia”, mục ‘Bệnh sinh’.)

Biểu hiện lâm sàng – Các biểu hiện lâm sàng chính của MCS bao gồm ban xuất huyết có thể sờ thấy (đây là một dấu hiệu quan trọng gợi ý một dạng viêm mạch máu nhỏ) (hình 1), bệnh thận, đau khớp hoặc viêm khớp, các triệu chứng toàn thân không đặc hiệu bao gồm suy nhược, bệnh thần kinh ngoại biên và giảm bổ thể (với sự sụt giảm nồng độ C4 thường là nổi bật nhất). Bệnh nhân có thể biểu hiện với nhiều sự kết hợp khác nhau của các đặc điểm này, và các biểu hiện khác nhau có thể chiếm ưu thế tại các thời điểm khác nhau ở cùng một bệnh nhân. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán

  • Khi nào cần nghi ngờ mắc MCS – Nên nghi ngờ chẩn đoán MCS ở bất kỳ bệnh nhân nào xuất hiện một hoặc nhiều đặc điểm lâm sàng sau đây: ban xuất huyết có thể sờ thấy, loét da, đau khớp và/hoặc viêm khớp, bệnh thần kinh ngoại biên, và/hoK hoặc đái máu vi thể hoặc protein niệu có hoặc không kèm theo bệnh thận mạn tính. Cần tăng cường nghi ngờ mắc MCS nếu các dấu hiệu này xuất hiện trong bối cảnh nhiễm virus (ví dụ: HCV, HBV, hoặc HIV), bệnh mô liên kết (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống [SLE], bệnh Sjögren, hoặc viêm khớp dạng thấp), hoặc rối loạn tăng sinh lympho (ví dụ: u lympho không Hodgkin). (Xem ‘Khi nào cần nghi ngờ mắc MCS’ ở trên.)
  • Thiết lập chẩn đoán – Hiện chưa có tiêu chuẩn chính thức nào được thiết lập cho chẩn đoán MCS. Chẩn đoán MCS thường được đưa ra dựa trên sự hiện diện của các yếu tố sau:
    • Chứng minh được cryocrit tăng cao, chẳng hạn như lớn hơn 0,5 đến 1 phần trăm, hoặc nồng độ cryoglobulin lớn hơn 5 mg/dL.
    • Sự hiện diện của các đặc điểm lâm sàng đặc trưng, chẳng hạn như ban xuất huyết có thể sờ thấy hoặc loét da, đau khớp hoặc viêm khớp, bệnh thần kinh ngoại biên, và bằng chứng tổn thương thận, và nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh thấp.

Bằng chứng mô bệnh học và hóa miễn dịch trực tiếp về cryoglobulin từ các bệnh phẩm bệnh lý có thể cung cấp thêm bằng chứng cho chẩn đoán nhưng không phải lúc nào cũng được quan sát thấy hoặc bắt buộc cho mục đích chẩn đoán. Một số bệnh nhân có thể biểu hiện các triệu chứng không đặc hiệu, chẳng hạn như suy nhược hoặc đau khớp, trong khi có cryoglobulin hỗn hợp trong huyết thanh. Trong những trường hợp như vậy, bằng chứng về nồng độ bổ thể C4 trong huyết thanh thấp hoặc một rối loạn thường liên quan, chẳng hạn như nhiễm HCV hoặc một bệnh hệ thống có biểu hiện lâm sàng rõ ràng (ví dụ: bệnh Sjögren), sẽ làm tăng khả năng mắc MCS. (Xem ‘Thiết lập chẩn đoán’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am J Med 1974; 57:775.
  2. Kolopp-Sarda MN, Nombel A, Miossec P. Cryoglobulins Today: Detection and Immunologic Characteristics of 1,675 Positive Samples From 13,439 Patients Obtained Over Six Years. Arthritis Rheumatol 2019; 71:1904.
  3. Cacoub P, Saadoun D. Extrahepatic Manifestations of Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2021; 384:1038.
  4. Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al. Hepatitis C virus syndrome: A constellation of organ- and non-organ specific autoimmune disorders, B-cell non-Hodgkin's lymphoma, and cancer. World J Hepatol 2015; 7:327.
  5. Ferri C, Greco F, Longombardo G, et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia [see comment]. Clin Exp Rheumatol 1991; 9:621.
  6. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992; 327:1490.
  7. Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994; 84:3047.
  8. Misiani R, Bellavita P, Fenili D, et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1992; 117:573.
  9. Monti G, Galli M, Invernizzi F, et al. Cryoglobulinaemias: a multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. GISC. Italian Group for the Study of Cryoglobulinaemias. QJM 1995; 88:115.
  10. Tervaert JW, Van Paassen P, Damoiseaux J. Type II cryoglobulinemia is not associated with hepatitis C infection: the Dutch experience. Ann N Y Acad Sci 2007; 1107:251.
  11. Lunel F, Musset L, Cacoub P, et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994; 106:1291.
  12. Adinolfi LE, Utili R, Attanasio V, et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinaemia in hepatitis C virus patients: a prospective study. Ital J Gastroenterol 1996; 28:1.
  13. Roccatello D, Saadoun D, Ramos-Casals M, et al. Cryoglobulinaemia. Nat Rev Dis Primers 2018; 4:11.
  14. Kawakami T, Ooka S, Mizoguchi M, et al. Remission of hepatitis B virus-related cryoglobulinemic vasculitis with entecavir. Ann Intern Med 2008; 149:911.
  15. Enomoto M, Nakanishi T, Ishii M, et al. Entecavir to treat hepatitis B-associated cryoglobulinemic vasculitis. Ann Intern Med 2008; 149:912.
  16. Dimitrakopoulos AN, Kordossis T, Hatzakis A, Moutsopoulos HM. Mixed cryoglobulinemia in HIV-1 infection: the role of HIV-1. Ann Intern Med 1999; 130:226.
  17. García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Cervera R, et al. Cryoglobulinemia in systemic lupus erythematosus: prevalence and clinical characteristics in a series of 122 patients. Semin Arthritis Rheum 2001; 30:366.
  18. Tzioufas AG, Manoussakis MN, Costello R, et al. Cryoglobulinemia in autoimmune rheumatic diseases. Evidence of circulating monoclonal cryoglobulins in patients with primary Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum 1986; 29:1098.
  19. Brito-Zerón P, Baldini C, Bootsma H, et al. Sjögren syndrome. Nat Rev Dis Primers 2016; 2:16047.
  20. Javaugue V, Valeri AM, Jaffer Sathick I, et al. The characteristics of seronegative and seropositive non-hepatitis-associated cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 2022; 102:382.
  21. Monti G, Pioltelli P, Saccardo F, et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias. Arch Intern Med 2005; 165:101.
  22. Saadoun D, Landau DA, Calabrese LH, Cacoub PP. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:1234.
  23. D'Amico G, Colasanti G, Ferrario F, Sinico RA. Renal involvement in essential mixed cryoglobulinemia. Kidney Int 1989; 35:1004.
  24. Gorevic PD, Kassab HJ, Levo Y, et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. Am J Med 1980; 69:287.
  25. Roccatello D, Fornasieri A, Giachino O, et al. Multicenter study on hepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2007; 49:69.
  26. Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355.
  27. Cohen SJ, Pittelkow MR, Su WP. Cutaneous manifestations of cryoglobulinemia: clinical and histopathologic study of seventy-two patients. J Am Acad Dermatol 1991; 25:21.
  28. Giuggioli D, Manfredi A, Lumetti F, et al. Cryoglobulinemic vasculitis and skin ulcers. Our therapeutic strategy and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2015; 44:518.
  29. Rossi D, Mansouri M, Baldovino S, et al. Nail fold videocapillaroscopy in mixed cryoglobulinaemia. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:2245.
  30. Weinberger A, Berliner S, Pinkhas J. Articular manifestations of essential cryoglobulinemia. Semin Arthritis Rheum 1981; 10:224.
  31. Dammacco F, Lauletta G, Russi S, et al. Clinical practice: hepatitis C virus infection, cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis. Clin Exp Med 2019; 19:1.
  32. Ferri C, La Civita L, Cirafisi C, et al. Peripheral neuropathy in mixed cryoglobulinemia: clinical and electrophysiologic investigations. J Rheumatol 1992; 19:889.
  33. Gemignani F, Pavesi G, Fiocchi A, et al. Peripheral neuropathy in essential mixed cryoglobulinaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:116.
  34. Gemignani F, Melli G, Inglese C, Marbini A. Cryoglobulinemia is a frequent cause of peripheral neuropathy in undiagnosed referral patients. J Peripher Nerv Syst 2002; 7:59.
  35. Garcia-Bragado F, Fernandez JM, Navarro C, et al. Peripheral neuropathy in essential mixed cryoglobulinemia. Arch Neurol 1988; 45:1210.
  36. Stricker RB, Sanders KA, Owen WF, et al. Mononeuritis multiplex associated with cryoglobulinemia in HIV infection. Neurology 1992; 42:2103.
  37. Stricker RB, Kiprov DD. Mononeuritis and cryoglobulins. Neurology 1993; 43:2159.
  38. Tarantino A, Campise M, Banfi G, et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995; 47:618.
  39. Johnson RJ, Willson R, Yamabe H, et al. Renal manifestations of hepatitis C virus infection. Kidney Int 1994; 46:1255.
  40. Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1993; 328:465.
  41. Terrier B, Krastinova E, Marie I, et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood 2012; 119:5996.
  42. Viegi G, Fornai E, Ferri C, et al. Lung function in essential mixed cryoglobulinemia: a short-term follow-up. Clin Rheumatol 1989; 8:331.
  43. Bombardieri S, Paoletti P, Ferri C, et al. Lung involvement in essential mixed cryoglobulinemia. Am J Med 1979; 66:748.
  44. Bertorelli G, Pesci A, Manganelli P, et al. Subclinical pulmonary involvement in essential mixed cryoglobulinemia assessed by bronchoalveolar lavage. Chest 1991; 100:1478.
  45. Montagnino G. Reappraisal of the clinical expression of mixed cryoglobulinemia. Springer Semin Immunopathol 1988; 10:1.
  46. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis 2017; 76:9.
  47. Trendelenburg M, Schifferli JA. Cryoglobulins are not essential. Ann Rheum Dis 1998; 57:3.
  48. Della Rossa A, Tavoni A, D'Ascanio A, et al. Mortality rate and outcome factors in mixed cryoglobulinaemia: the impact of hepatitis C virus. Scand J Rheumatol 2010; 39:167.
  49. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Multidepartment Virus C. Arthritis Rheum 1999; 42:2204.
  50. Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol 2002; 55:4.
  51. Roccatello D, Sciascia S, Naretto C, et al. Recognizing the new disorder "idiopathic hypocryoglobulinaemia" in patients with previously unidentified clinical conditions. Sci Rep 2022; 12:14904.
  52. Zandecki M, Dupriez B, Fenaux P, et al. Cytological and ultrastructural assessment of free crystals or precipitates associated with pseudoleukocytosis and pseudothrombocytosis in cryoglobulinemia. Nouv Rev Fr Hematol 1989; 31:397.
  53. Hutchinson CV, Stelfox P, Rees-Unwin KS. Needle-like cryoglobulin crystals presenting as spurious thrombocytosis. Br J Haematol 2006; 135:280.
  54. Zaghloul H, El-Sherbiny W. Detection of occult hepatitis C and hepatitis B virus infections from peripheral blood mononuclear cells. Immunol Invest 2010; 39:284.
  55. Tarantino A, Anelli A, Costantino A, et al. Serum complement pattern in essential mixed cryoglobulinaemia. Clin Exp Immunol 1978; 32:77.
  56. Mills JR, Kohlhagen MC, Dasari S, et al. Comprehensive Assessment of M-Proteins Using Nanobody Enrichment Coupled to MALDI-TOF Mass Spectrometry. Clin Chem 2016; 62:1334.
  57. Chad D, Pariser K, Bradley WG, et al. The pathogenesis of cryoglobulinemic neuropathy. Neurology 1982; 32:725.
  58. Tredici G, Petruccioli MG, Cavaletti G, et al. Sural nerve bioptic findings in essential cryoglobulinemic patients with and without peripheral neuropathy. Clin Neuropathol 1992; 11:121.
  59. Bonetti B, Invernizzi F, Rizzuto N, et al. T-cell-mediated epineurial vasculitis and humoral-mediated microangiopathy in cryoglobulinemic neuropathy. J Neuroimmunol 1997; 73:145.
  60. Cavaletti G, Petruccioli MG, Crespi V, et al. A clinico-pathological and follow up study of 10 cases of essential type II cryoglobulinaemic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53:886.
  61. Saadoun D, Terrier B, Semoun O, et al. Hepatitis C virus-associated polyarteritis nodosa. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63:427.
  62. Sinico RA, Winearls CG, Sabadini E, et al. Identification of glomerular immune deposits in cryoglobulinemia glomerulonephritis. Kidney Int 1988; 34:109.
  63. Quartuccio L, Isola M, Corazza L, et al. Validation of the classification criteria for cryoglobulinaemic vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2014; 53:2209.
  64. Ferri C, Ramos-Casals M, Zignego AL, et al. International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2016; 15:1145.

Có thể bạn quan tâm