dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Điều trị và tiên lượng

GIỚI THIỆU

Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp thường do nhiễm virus viêm gan C (HCV) gây ra. Nó cũng có thể liên quan đến các rối loạn tự miễn hoặc tăng sinh lympho, hoặc hiếm gặp hơn là vô căn. Thông thường, bệnh diễn tiến âm thầm, mạn tính. Đôi khi, cryoglobulin máu hỗn hợp có thể biểu hiện theo hướng tiến triển nhanh hoặc thậm chí đe dọa tính mạng.

Chỉ định chính cho liệu pháp ức chế miễn dịch là bệnh lý hệ thống tiến triển ảnh hưởng đến thận, hệ thần kinh, đường tiêu hóa, da hoặc các ngón tay/chân. Tiên lượng bệnh thay đổi tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và phản ứng của rối loạn nền đối với điều trị.

Việc điều trị và tiên lượng bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp sẽ được xem xét tại đây. Tổng quan về cryoglobulin máu và thảo luận về các biểu hiện lâm sàng cũng như chẩn đoán hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp được cung cấp ở các phần khác:

(Xem “Tổng quan về cryoglobulin và cryoglobulin máu”.)

(Xem “Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

ĐÁNH GIÁ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ

Đánh giá các bệnh lý nền liên quan

Tất cả bệnh nhân nên được điều trị nhắm vào căn nguyên nền gây ra cryoglobulin máu hỗn hợp. Ví dụ, bệnh nhân nhiễm HCV bị viêm gan mạn tính nên được điều trị bằng thuốc kháng virus, trong khi bệnh nhân có rối loạn tăng sinh lympho tiềm ẩn nên được điều trị bằng liệu pháp đặc hiệu cho bệnh đó. Một số bệnh nhân sẽ cần tiếp tục ức chế miễn dịch trong thời gian dài trong khi quá trình điều trị bệnh lý nền vẫn đang diễn ra. (Xem ‘Các cân nhắc trong quản lý bệnh đặc hiệu’ bên dưới.)

Đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh

Nhìn chung, mức độ nghiêm trọng của hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp định hướng cho một số quyết định điều trị. Hiện không có định nghĩa thống nhất trên toàn cầu về mức độ nghiêm trọng của bệnh. Chúng tôi sử dụng các mô tả sau đây như một hướng dẫn:

Bệnh mức độ nhẹ – Bệnh nhân mắc bệnh mức độ nhẹ bao gồm những người có các biểu hiện lâm sàng như ban xuất huyết mà không có tổn thương hoại tử, bệnh lý thần kinh cảm giác nhẹ, đau khớp hoặc viêm khớp, và không có bằng chứng của các quá trình đe dọa cơ quan (ví dụ: viêm cầu thận, bệnh lý thần kinh tiến triển, thiếu máu cục bộ đầu chi). Nhìn chung, những bệnh nhân này thường được quản lý triệu chứng trong khi bệnh lý nền liên quan đang được điều trị và họ thường không cần liệu pháp ức chế miễn dịch. (Xem ‘Bệnh mức độ nhẹ’ bên dưới.)

Bệnh mức độ trung bình đến nặng – Các biểu hiện từ trung bình đến nặng của cryoglobulin máu hỗn hợp có thể đe dọa tính mạng và bao gồm các tình trạng sau:

  • Viêm cầu thận đã được sinh thiết xác định, có hoặc không kèm theo diễn tiến nhanh.
  • Thiếu máu cục bộ đầu chi đe dọa đoạn chi hoặc loét da hoại tử.
  • Viêm mạch máu đường tiêu hóa liên quan đến đau bụng và/hoặc xuất huyết tiêu hóa.
  • Bệnh lý thần kinh tiến triển.
  • Viêm mạch máu hệ thần kinh trung ương có thể biểu hiện như đột quỵ hoặc suy giảm nhận thức cấp tính.
  • Viêm mạch máu phổi liên quan đến xuất huyết phế nang lan tỏa hoặc suy hô hấp.

Ngoài việc điều trị bệnh lý nền liên quan (khi có mặt), bệnh nhân có một hoặc nhiều biểu hiện nêu trên nên được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch để cải thiện nhanh chóng hoặc giải quyết tình trạng tổn thương cơ quan đích, thay vì chỉ điều trị nhắm vào căn nguyên nền. Liệu pháp ức chế miễn dịch thường kết hợp một đợt glucocorticoid ngắn hạn với rituximab và, ở một số bệnh nhân được chọn lọc, là thay huyết tương. (Xem ‘Bệnh mức độ trung bình đến nặng’ bên dưới.)

CÁC BIỆN PHÁP CHUNG CHO TẤT CẢ BỆNH NHÂN

Các biện pháp hỗ trợ – Đau là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại biên, các tổn thương da loét và/hoặc đau khớp/viêm khớp. Tất cả bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp nên được kiểm soát đau và chăm sóc vết thương một cách thích hợp. Cần tránh tiếp xúc với lạnh. (Xem “Các nguyên tắc quản lý vết thương cấp tính” và “Tổng quan về bệnh đa dây thần kinh”, phần ‘Điều trị triệu chứng và phòng ngừa biến chứng’.)

Dự phòng nhiễm trùng cơ hội – Bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của prednisone liều cao và/hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác nên được dự phòng viêm phổi do Pneumocystis. (Xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”, phần ‘Dự phòng’.)

Một chiến lược dự phòng phổ biến cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường là sử dụng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP/SMZ), có thể dùng dưới dạng một viên hàm lượng gấp đôi mỗi ngày, hoặc ba lần mỗi tuần, hoặc một viên hàm lượng chuẩn mỗi ngày. Các phác đồ dự phòng viêm phổi do Pneumocystis được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”, phần ‘Các phác đồ’.)

Bệnh nhân cũng nên được tiêm chủng phù hợp với lứa tuổi, nếu có thể, trước khi bắt đầu liệu pháp ức chế miễn dịch. Điều này đặc biệt đúng đối với những bệnh nhân đang điều trị bằng rituximab, vì họ bị suy giảm tế bào B và khó có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch dịch thể đối với vắc-xin (ví dụ: vắc-xin COVID-19). (Xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV” và “COVID-19: Chăm sóc bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh thấp khớp hệ thống”, phần ‘Tiêm vắc-xin COVID-19 trong khi đang điều trị ức chế miễn dịch’.)

BỆNH MỨC ĐỘ NHẸ

Nhìn chung, bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp có bệnh mức độ nhẹ thường không cần liệu pháp ức chế miễn dịch (thuật toán 1). Việc quản lý những bệnh nhân này chủ yếu nên tập trung vào điều trị bệnh lý nền. Các liệu pháp bổ sung nên được hướng dẫn dựa trên triệu chứng của bệnh nhân:

Bệnh nhân mắc bệnh mức độ nhẹ nên được theo dõi theo mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, thường là ba đến sáu tháng một lần.

BỆNH MỨC ĐỘ TRUNG BÌNH ĐẾN NẶNG

Quản lý ban đầu

Cách tiếp cận quản lý tổng thể đối với bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp mức độ trung bình đến nặng nên bao gồm điều trị nhắm mục tiêu vào căn nguyên bệnh lý nền gây ra cryoglobulin máu cùng với liệu pháp ức chế miễn dịch bổ sung (thuật toán 1). Trong hầu hết các trường hợp, liệu pháp ức chế miễn dịch được bắt đầu trước, sau đó khi bệnh đã ổn định, liệu pháp điều trị cho rối loạn nền (ví dụ: điều trị kháng virus ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C [HCV] mạn tính) sẽ được bổ sung. Các ngoại lệ đối với cách tiếp cận này bao gồm cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HIV hoặc virus viêm gan B (HBV); ở những bệnh nhân này, liệu pháp kháng virus nên được bắt đầu trước hoặc cùng thời điểm với liệu pháp ức chế miễn dịch (xem ‘Các cân nhắc trong quản lý bệnh đặc hiệu’ bên dưới). Một số bệnh nhân mắc bệnh đe dọa tính mạng hoặc hội chứng tăng độ nhớt máu liên quan đến cryoglobulin có thể có lợi khi thực hiện thay huyết tương. (Xem ‘Vai trò hạn chế của thay huyết tương’ bên dưới.)

Glucocorticoid toàn thân kết hợp với rituximab

Đối với hầu hết bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp mức độ trung bình đến nặng, chúng tôi đề xuất điều trị ban đầu bằng glucocorticoid toàn thân liều cao kết hợp với rituximab, thay vì chỉ dùng glucocorticoid toàn thân đơn độc hoặc kết hợp với cyclophosphamide. Cách tiếp cận này phần lớn dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô nhỏ 4,5 và các nghiên cứu quan sát chứng minh lợi ích của rituximab có hoặc không có glucocorticoid 6,7. (Xem ‘Liều dùng và hiệu quả của rituximab’ bên dưới.)

Các cân nhắc quan trọng về thời điểm dùng liệu pháp ức chế miễn dịch trong bối cảnh điều trị kháng virus được thảo luận chi tiết hơn bên dưới. (Xem ‘Thời điểm điều trị’, ‘HIV’ và ‘Nhiễm viêm gan B’ bên dưới.)

Liều dùng glucocorticoid

Các phác đồ glucocorticoid khác nhau đáng kể giữa các bác sĩ lâm sàng. Hầu hết các bác sĩ cố gắng giảm dần liều glucocorticoid cho bệnh nhân trong khoảng thời gian từ ba đến bốn tháng. Tuy nhiên, việc quản lý cụ thể phải được cá thể hóa dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân. Một ví dụ về phác đồ glucocorticoid được các tác giả và chuyên gia đánh giá chủ đề này sử dụng như sau:

Đối với bệnh đe dọa tính mạng, một số bác sĩ sử dụng liệu pháp glucocorticoid liều xung cao, chẳng hạn như 1000 mg methylprednisolone đường tĩnh mạch (IV) trong ba ngày, sau đó là prednisone đường uống hàng ngày. Đối với bệnh ít nghiêm trọng hơn, ban đầu sử dụng prednisone đường uống. Một phác đồ đường uống được sử dụng rộng rãi bắt đầu với liều prednisone tương đương 1 mg/kg mỗi ngày (liều tối đa 80 mg) trong hai đến bốn tuần. Sau đó, liều này được giảm xuống 40 mg/ngày trong hai tuần, tiếp theo là 20 mg/ngày trong hai đến bốn tuần nữa. Sau đó, liều được giảm 5 mg mỗi tuần, với mục tiêu ngừng điều trị càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ về tim mạch và chuyển hóa. Rituximab có thể được dùng mà không cần glucocorticoid (ngoại trừ dùng tiền thuốc) ở một số bệnh nhân được chọn lọc, đặc biệt là những người mắc bệnh mức độ trung bình (tức là không có bệnh đe dọa cơ quan hoặc tính mạng) và có các bất thường về tim mạch hoặc chuyển hóa 6,7.

Việc giảm liều glucocorticoid nhanh hơn có thể cần thiết nếu xảy ra tình trạng tái hoạt virus. Điều này đặc biệt đúng khi cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến nhiễm HBV. (Xem ‘Nhiễm viêm gan B’ bên dưới.)

Liều dùng và hiệu quả của rituximab

Phác đồ liều dùng của rituximab thường được sử dụng tương tự như phác đồ dùng cho viêm khớp dạng thấp (1 g rituximab, sau đó 14 ngày dùng tiếp một liều 1 g) 4. Một phác đồ thay thế bao gồm bốn lần truyền rituximab 375 mg/m2 cách nhau hàng tuần (ngày 0, ngày 7, ngày 14, ngày 21) 8, sau đó là điều trị củng cố bằng hai lần truyền 375 mg/m2 mỗi tháng trong hai tháng tiếp theo 9. Cơ sở lý luận cho hai liều bổ sung này là để tạo ra sự suy giảm tế bào B sâu sắc hơn. Liều thấp hơn của rituximab (250 mg/m2 mỗi tuần một lần trong hai liều) đã được thử nghiệm, mặc dù chúng có vẻ kém hiệu quả hơn và liên quan đến tình trạng tái phát, do đó không nên sử dụng ở những bệnh nhân có biểu hiện bệnh nghiêm trọng (ví dụ: viêm cầu thận đã được sinh thiết xác định) 10. Hiện thiếu dữ liệu về sự xuất hiện của kháng thể kháng rituximab khi rituximab được sử dụng trong bối cảnh này 11. (Xem “Rituximab: Nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ trong bệnh thấp khớp”, phần ‘Cách dùng và liều lượng’.)

Khi sử dụng các phác đồ rituximab liều chuẩn, bốn lần truyền hàng tuần 375 mg/m2 được ưu tiên hơn so với liều 1 g cách nhau hai tuần ở những bệnh nhân có yếu tố dạng thấp nồng độ cao, C4 rất thấp, hoặc cryocrit rất cao (tức là ≥ 10 phần trăm). Ở những bệnh nhân này, việc dùng 1 g rituximab có thể liên quan đến bệnh huyết thanh thụ động cấp tính, có thể gây tử vong do sự tương tác giữa immunoglobulin G (IgG) của rituximab với immunoglobulin M (IgM) đơn dòng kháng IgG hiện diện trong các cryoglobulin hỗn hợp (loại II) 12. Có thể cân nhắc thực hiện hai đến ba phiên thay huyết tương để làm giảm cryocrit trước khi dùng rituximab. (Xem ‘Vai trò hạn chế của thay huyết tương’ bên dưới.)

Rituximab thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp. Các phản ứng truyền dịch ngắn hạn sau khi dùng rituximab dường như không thường xuyên xảy ra hơn ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp so với những bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp. Tình trạng bùng phát bệnh liên quan đến rituximab cũng đã được báo cáo trong khoảng thời gian từ hai đến bảy ngày sau khi dùng rituximab và có nhiều khả năng xảy ra hơn ở những bệnh nhân có rối loạn tăng sinh lympho tế bào B tiềm ẩn 13. Các chi tiết bổ sung liên quan đến cách dùng thuốc và các phương pháp để giảm nguy cơ phản ứng truyền dịch, cũng như xét nghiệm tiền điều trị đối với virus viêm gan B và C được thảo luận riêng biệt (xem “Rituximab: Nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ trong bệnh thấp khớp”). Việc phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch được thảo luận chi tiết hơn bên dưới. (Xem ‘Các biện pháp chung cho tất cả bệnh nhân’ bên trên.)

Ngoài bằng chứng từ một số nghiên cứu quan sát 8,9,11,14-16, dữ liệu từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên ủng hộ việc sử dụng rituximab ở bệnh nhân có các biểu hiện nghiêm trọng của cryoglobulin máu hỗn hợp 4,5. Các nghiên cứu này cũng cho thấy rằng việc dùng rituximab có liên quan đến việc giảm liều glucocorticoid tích lũy:

  • Trong thử nghiệm ngẫu nhiên lớn nhất bao gồm 59 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp (93 phần trăm bị nhiễm HCV) và có các biểu hiện nghiêm trọng (được định nghĩa là sự hiện diện của loét da, viêm cầu thận hoạt động hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên tiến triển), các bệnh nhân được chỉ định dùng liệu pháp rituximab (truyền tĩnh mạch 1000 mg tại thời điểm ban đầu và vào ngày 14) hoặc liệu pháp ức chế miễn dịch thông thường 4. Liệu pháp ức chế miễn dịch thông thường thay đổi tùy theo bác sĩ điều trị; trong số 29 bệnh nhân được chỉ định điều trị thông thường, 17 người nhận glucocorticoid đơn độc, 5 người thực hiện thay huyết tương, 4 người dùng cyclophosphamide và 3 người dùng azathioprine. Điểm cuối chính là tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục sử dụng liệu pháp ban đầu của họ trong 12 tháng. Các lý do dẫn đến thất bại điều trị bao gồm việc thiếu cải thiện lâm sàng hoặc các tác dụng phụ đòi hỏi phải thay đổi liệu pháp. Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng rituximab tiếp tục với phương pháp điều trị ban đầu ở thời điểm 12 tháng (64 so với 4 phần trăm) và ở thời điểm 24 tháng (61 so với 4 phần trăm). Trong số những bệnh nhân ban đầu nhận liệu pháp thông thường bị thất bại điều trị, 60 phần trăm đã có phản ứng thuận lợi với rituximab.
  • Trong một thử nghiệm đơn trung tâm tiếp theo bao gồm 24 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HCV, các bệnh nhân được chỉ định dùng liệu pháp rituximab (375 mg/m2 dùng hàng tuần trong một tháng [bốn liều]) hoặc tiếp tục các phương pháp điều trị hiện tại của họ 5. Tại thời điểm ban đầu, 33 phần trăm bị viêm cầu thận hoạt động, 50 phần trăm bị bệnh lý thần kinh ngoại biên và 25 phần trăm bị loét da. Tất cả các bệnh nhân đều không đạt được đáp ứng lâm sàng với liệu pháp kháng virus đơn độc hoặc không dung nạp được liệu pháp kháng virus. Trong số 12 bệnh nhân được chỉ định dùng rituximab, sáu người cũng nhận glucocorticoid (liều trung bình 26 mg prednisone mỗi ngày), một người dùng cyclophosphamide và hai người thực hiện thay huyết tương. Trong số 12 bệnh nhân được chỉ định tiếp tục điều trị hiện tại, ba người nhận glucocorticoid (liều trung bình 10 mg prednisone mỗi ngày). Sau sáu tháng, nhiều bệnh nhân trong nhóm rituximab đạt được sự thuyên giảm lâm sàng (10 trong số 12 so với 1 trong số 12), được định nghĩa là Điểm hoạt động viêm mạch Birmingham bằng không.

Rituximab cũng có vẻ hiệu quả ở những bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp không liên quan đến nhiễm HCV mạn tính. Trong khảo sát đa trung tâm CryoVas tại Pháp, 242 bệnh nhân được xác định là âm tính với HCV, HBV và HIV, mắc cryoglobulin máu hỗn hợp và viêm mạch; 30 phần trăm mắc rối loạn thấp khớp tiềm ẩn, 22 phần trăm mắc rối loạn tăng sinh lympho và số còn lại mắc cryoglobulin máu hỗn hợp vô căn 14. Trong các phân tích đã điều chỉnh, liệu pháp kết hợp giữa rituximab và glucocorticoid có liên quan đến tỷ lệ đạt được đáp ứng lâm sàng hoàn toàn cao gần gấp bốn lần so với liệu pháp glucocorticoid đơn độc. Ngược lại, sự kết hợp của các tác nhân alkyl hóa (ví dụ: cyclophosphamide) với glucocorticoid có liên quan đến phản ứng lâm sàng tương tự như khi chỉ dùng glucocorticoid đơn độc. Tuy nhiên, các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng phổ biến hơn với rituximab, đặc biệt là ở những bệnh nhân lớn tuổi bị suy thận, những người cũng được sử dụng glucocorticoid liều cao, và tỷ lệ tử vong là tương đương bất kể phương pháp điều trị nào được sử dụng.

Hiện có dữ liệu hạn chế về hiệu quả và độ an toàn của rituximab ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp cũng bị xơ gan. Hầu hết các nghiên cứu về rituximab đã loại trừ bệnh nhân bị xơ gan hoặc chỉ bao gồm một số lượng rất nhỏ bệnh nhân xơ gan. Trong một nghiên cứu tiền cứu, 15 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp và xơ gan do nhiễm HCV đã được điều trị bằng rituximab (375 mg/m2, hàng tuần trong bốn tuần) 17. Phần lớn bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáng kể hoặc một phần với rituximab liên quan đến các triệu chứng loét, ban xuất huyết, đau thần kinh, viêm thận hoặc đau khớp. Hầu hết bệnh nhân cũng có sự cải thiện về điểm Child-Pugh, tăng albumin huyết thanh và giảm nhu cầu truyền albumin và thuốc lợi tiểu. Trong số sáu bệnh nhân bị cổ trướng, tất cả đều có sự giảm hoặc biến mất đáng kể của tình trạng cổ trướng. Tuy nhiên, những hạn chế của nghiên cứu này bao gồm tính chủ quan của các thước đo kết quả về cổ trướng và điểm Child-Pugh. Ngoài ra, một cuộc thảo luận đầy đủ về các biến cố bất lợi đã không được đưa vào.

Thời điểm điều trị

Nhìn chung, bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp ở mức độ trung bình đến nặng nên được điều trị ức chế miễn dịch trước khi điều trị các rối loạn nền gây ra cryoglobulin máu (ví dụ: liệu pháp kháng virus ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính). Điều này dựa trên cơ sở là liệu pháp ức chế miễn dịch kịp thời có thể cải thiện tình trạng viêm nhanh hơn và giải quyết các tổn thương cơ quan đích.

Các ngoại lệ đối với nguyên tắc chung này bao gồm cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HIV hoặc HBV; ở những bệnh nhân này, liệu pháp kháng virus phải luôn được bắt đầu trước hoặc cùng thời điểm với liệu pháp ức chế miễn dịch. Ngoài ra, đối với bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HCV có các biểu hiện đe dọa tính mạng tức thì (ví dụ: viêm mạch hệ thần kinh trung ương, tim hoặc đường tiêu hóa), việc đồng thời áp dụng liệu pháp kháng virus trực tiếp và ức chế miễn dịch là hợp lý. (Xem ‘Nhiễm viêm gan B’, ‘HIV’ và ‘Nhiễm viêm gan C’ bên dưới.)

Các lựa chọn thay thế rituximab

Việc sử dụng liệu pháp cyclophosphamide ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp, đặc biệt là ở bệnh nhân nhiễm HCV hoặc HBV, mang nguy cơ làm tăng sự nhân lên của virus. Ở những bệnh nhân mắc bệnh đe dọa cơ quan hoặc đe dọa tính mạng, liệu pháp cyclophosphamide có thể được sử dụng nếu không có rituximab, rituximab không tạo ra đáp ứng lâm sàng hoặc không được dung nạp.

Không có phác đồ nào được chấp nhận rộng rãi cho việc sử dụng cyclophosphamide trong điều trị cryoglobulin máu hỗn hợp. Việc lựa chọn giữa cyclophosphamide đường uống hoặc đường tĩnh mạch chủ yếu được quyết định bởi thói quen thực hành lâm sàng. Chúng tôi ưu tiên cyclophosphamide đường tĩnh mạch (ví dụ: ba đợt xung 750 mg/m2 diện tích cơ thể mỗi tháng) do liều tích lũy thấp hơn liên quan đến cách dùng này, từ đó giảm nguy cơ độc tính. Nếu sử dụng cyclophosphamide đường uống, một số tác giả cho liều 2 mg/kg/ngày trong hai tháng. Thông tin bổ sung liên quan đến điều chỉnh liều, theo dõi và độc tính được trình bày riêng biệt. (Xem “Cyclophosphamide trong các bệnh lý thấp khớp: Nguyên tắc sử dụng chung và độc tính”.)

Phần lớn dữ liệu quan sát hạn chế hiện có gợi ý một số cải thiện với cyclophosphamide trong quản lý cryoglobulin máu hỗn hợp đến từ giai đoạn trước khi người ta biết rằng đa số các trường hợp là thứ phát sau nhiễm HCV 18-20. Trong một loạt 13 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp, tám người được điều trị bằng thay huyết tương, prednisolone và cyclophosphamide đường uống (2 đến 3 mg/kg mỗi ngày), và một người nhận prednisolone và cyclophosphamide mà không thay huyết tương 18. Chín trong số 12 bệnh nhân (75 phần trăm) bị bệnh da liễu, 9 trong số 9 (100 phần trăm) bị đau khớp, 6 trong số 9 (67 phần trăm) bị bệnh thận, và không có trường hợp nào trong 8 bệnh nhân có triệu chứng thần kinh đạt được cải thiện lâm sàng. Trong số các bệnh nhân nhận prednisolone và cyclophosphamide, hai người đạt được thuyên giảm và năm người tử vong trong thời gian trung bình 47 tháng.

Vai trò hạn chế của thay huyết tương

Chúng tôi hạn chế việc sử dụng thay huyết tương ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp chỉ trong một vài tình huống lâm sàng:

  • Bệnh nhân mắc hội chứng tăng độ nhớt máu có triệu chứng do cryoglobulin máu hỗn hợp. Tuy nhiên, tình trạng này cực kỳ hiếm gặp.
  • Bệnh nhân có các biểu hiện bệnh đe dọa tính mạng như suy hô hấp cấp và xuất huyết phổi, viêm mạch ruột cấp tính, hoặc viêm cầu thận tiến triển nhanh (thể liềm) cần chạy thận 21.
  • Bệnh nhân bị loét da nghiêm trọng, khó chữa do viêm mạch máu da.
  • Bệnh nhân có mức cryocrit cao (tức là ≥ 10 phần trăm) trước khi dùng rituximab để tránh làm trầm trọng thêm hoạt động của viêm mạch. Trong những trường hợp này, hai đến ba phiên thay huyết tương có thể đủ để giảm mức cryocrit, và việc dùng rituximab dưới dạng bốn lần truyền hàng tuần 375 mg/m2 được ưu tiên hơn 9,12. (Xem ‘Liều dùng và hiệu quả của rituximab’ ở trên.)

Vì thay huyết tương không ngăn chặn sự hình thành các cryoglobulin mới, nó nên được kết hợp với các liệu pháp khác (như rituximab hoặc cyclophosphamide) nhắm vào các dòng tế bào B sản sinh ra cryoglobulin 22. (Xem ‘Glucocorticoid toàn thân kết hợp với rituximab’ ở trên.)

Khi bắt đầu, chúng tôi thường thực hiện thay huyết tương hàng ngày trong 10 đến 14 phiên hoặc ba phiên mỗi tuần (ví dụ: thứ Hai, thứ Tư, thứ Sáu) trong hai đến ba tuần. Thay huyết tương không nên được thực hiện trước ít nhất hai đến ba ngày kể từ khi dùng rituximab. Một thể tích huyết tương (khoảng 3 lít) nên được thay mỗi phiên. Dịch thay thế có thể là dung dịch albumin 5 phần trăm, loại này cần được làm ấm để ngăn ngừa sự kết tủa của các cryoglobulin đang lưu thông 23. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân vừa mới trải qua sinh thiết thận, nên sử dụng huyết tương tươi đông lạnh làm dịch thay thế thay vì albumin để tránh xuất huyết nghiêm trọng. Vì sự kết tủa lạnh (cryoprecipitation) cũng có thể xảy ra trong hệ thống tách chiết ngoài cơ thể ở một số bệnh nhân, việc thay huyết tương lý tưởng nhất nên được thực hiện trong phòng ấm với các ống dẫn tách chiết được làm ấm 24. (Xem “Tách chiết trị liệu (thay huyết tương hoặc tách tế bào): Chỉ định và công nghệ”.)

Bằng chứng hạn chế từ các báo cáo trường hợp nhỏ và loạt ca bệnh gợi ý rằng có sự cải thiện lâm sàng khi thay huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh nặng 15,18,25-30. Việc ủng hộ thay huyết tương cũng dựa trên cơ sở cơ chế vì thay huyết tương giúp loại bỏ các cryoglobulin đang lưu thông. Tuy nhiên, nồng độ cryoglobulin (thường được đo bằng cryocrit) không tương quan với mức độ nghiêm trọng lâm sàng cũng như đáp ứng với điều trị; do đó, quyết định bắt đầu thay huyết tương dựa trên mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện bệnh 31.

Theo dõi đáp ứng với điều trị

Bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp đang được điều trị ức chế miễn dịch nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị, và tần suất theo dõi được quyết định bởi mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ở những bệnh nhân có tổn thương thận, chúng tôi theo dõi huyết áp, nồng độ creatinine huyết thanh, nồng độ bổ thể, nồng độ yếu tố dạng thấp và phân tích nước tiểu; bệnh nhân bị viêm cầu thận tiến triển nhanh nên được đánh giá hàng tuần hoặc hai tuần một lần, trong khi những bệnh nhân không bị bệnh tiến triển nhanh có thể được đánh giá hàng tháng. Bệnh nhân có tổn thương thần kinh nên được theo dõi bằng các lần khám thần kinh định kỳ. Tình trạng thiếu máu cục bộ đầu chi và tổn thương da cũng nên được theo dõi thông qua thăm khám thực thể.

Ở những bệnh nhân dùng rituximab, một số (nhưng không phải tất cả) chuyên gia đo số lượng tế bào B CD19+ và CD20+ trong máu ngoại vi để đảm bảo rằng quá trình suy giảm tế bào B đã đạt được. (Xem “Rituximab: Nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ trong bệnh thấp khớp”, phần ‘Theo dõi’.)

Đáp ứng lâm sàng được định nghĩa bằng sự giải quyết các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu, và phụ thuộc vào (các) cơ quan bị ảnh hưởng. Ví dụ, đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân có tổn thương thận được đặc trưng bởi sự cải thiện trong kiểm soát huyết áp, hết tiểu máu, giảm protein niệu và cải thiện mức lọc cầu thận ước tính (eGFR). Nồng độ cryoglobulin không tương quan với mức độ nghiêm trọng lâm sàng của bệnh cũng như đáp ứng với điều trị 31. (Xem “Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Điều trị bệnh tái phát

Nhìn chung, bệnh nhân mắc bệnh tái phát nên được điều trị bằng cùng liệu pháp ức chế miễn dịch đã được sử dụng làm liệu pháp ban đầu. Ngoại lệ là những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng cyclophosphamide, vì nên tránh các đợt dùng cyclophosphamide lặp đi lặp lại do độc tính tích lũy của thuốc. Ở những bệnh nhân này, chúng tôi điều trị bằng glucocorticoid toàn thân kết hợp với rituximab, như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Glucocorticoid toàn thân kết hợp với rituximab’ ở trên.)

CÁC CÂN NHẮC QUẢN LÝ THEO BỆNH ĐẶC HIỆU

Tất cả bệnh nhân nên được điều trị nhắm vào căn nguyên nền gây ra hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp. Ví dụ, bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C (HCV) nên được điều trị kháng virus, trong khi bệnh nhân có rối loạn tăng sinh lympho nền nên được điều trị bằng liệu pháp đặc hiệu cho bệnh đó. Thỉnh thoảng, một số bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp có thể không tìm thấy rối loạn nền dù đã được đánh giá kỹ lưỡng. Việc điều trị ở những bệnh nhân này phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện lâm sàng, như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh’ ở trên.)

Nhiễm trùng

Nhiễm viêm gan C

Bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến nhiễm HCV nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus. Mục tiêu chính của liệu pháp kháng virus là đạt được đáp ứng virus bền vững (SVR). Mặc dù việc làm sạch virus HCV thường kéo theo sự cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng đối với tổn thương cơ quan trong bệnh cryoglobulin máu, nhưng nó không dẫn đến sự thuyên giảm lâm sàng một cách đồng nhất. Điều này là do sự sản sinh đơn dòng, bền vững và tự phát của IgM kappa kháng IgG (yếu tố dạng thấp) ngay cả khi không có sự nhân lên của virus ở một nhóm nhỏ bệnh nhân 32. Ở những bệnh nhân nhiễm HCV có cải thiện nhờ liệu pháp kháng virus, đáp ứng lâm sàng đi sát với đáp ứng virus HCV và hầu như luôn xảy ra trong vòng 12 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, tuy nhiên bệnh nhân có thể tiếp tục cho thấy sự cải thiện các đặc điểm của cryoglobulin máu trong khoảng thời gian từ 6 đến 12 tháng sau khi bắt đầu liệu pháp kháng virus 33.

Nhìn chung, cách tiếp cận điều trị HCV ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp cũng tương tự như cách tiếp cận ở bệnh nhân viêm gan C không mắc cryoglobulin máu hỗn hợp. Quản lý tổng thể bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính, bao gồm các vấn đề liên quan đến lựa chọn bệnh nhân điều trị và các phác đồ điều trị cụ thể, được thảo luận chi tiết ở các phần khác:

Đối với bệnh nhân có biểu hiện viêm mạch từ trung bình đến nặng, chúng tôi đề xuất bắt đầu liệu pháp ức chế miễn dịch (ví dụ: glucocorticoid kết hợp rituximab) trước và bắt đầu liệu pháp kháng virus sau khi bệnh đã ổn định. Đối với bệnh nhân có các biểu hiện đe dọa tính mạng tức thì như viêm mạch hệ thần kinh trung ương, tim hoặc đường tiêu hóa, việc đồng thời áp dụng liệu pháp kháng virus trực tiếp và ức chế miễn dịch là phù hợp. Hiện chưa có các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá thời điểm bắt đầu điều trị kháng virus ngay lập tức so với trì hoãn, và cách tiếp cận này dựa trên cơ sở là liệu pháp ức chế miễn dịch kịp thời có thể cải thiện tình trạng viêm nhanh hơn và giải quyết tổn thương cơ quan đích, trong khi những cải thiện lâm sàng nhờ liệu pháp kháng virus thường diễn ra chậm hơn. Cách tiếp cận này cũng có thể làm giảm khả năng liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh gây giảm tỷ lệ SVR trên lý thuyết. Cơ sở lý luận cho việc trì hoãn liệu pháp kháng virus ở những bệnh nhân này được thảo luận chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Điều trị nhiễm viêm gan C mạn tính ở người lớn bị suy giảm chức năng thận”, phần ‘Bệnh nhân mắc bệnh thận liên quan đến HCV’.)

Chiến lược quản lý của chúng tôi đối với cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV nhìn chung nhất quán với các hướng dẫn do các tổ chức chuyên môn phát triển, bao gồm Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD)/Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Châu Âu (EASL), Liên minh Hiệp hội Thấp khớp học Châu Âu (EULAR), Nhóm Nghiên cứu Cryoglobulin máu Ý (GISC), và hướng dẫn của Bệnh thận: Cải thiện kết cục toàn cầu (KDIGO) 22,34-37.

Mặc dù thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên, dữ liệu từ một số nghiên cứu quan sát cho thấy các phác đồ kháng virus trực tiếp (DAA) vừa an toàn vừa hiệu quả trong việc tạo ra SVR ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV 33,38-46. Nhìn chung, tỷ lệ SVR tại thời điểm 12 tuần (SVR12) sau liệu pháp DAA dao động từ 83 đến 100 phần trăm 33,38,39,41 và có thể so sánh với bệnh nhân nhiễm HCV không mắc cryoglobulin máu hỗn hợp.

Nói chung, điều trị cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV bằng DAA và liệu pháp ức chế miễn dịch có liên quan đến sự cải thiện các biểu hiện lâm sàng 9,47. Ví dụ, trong một nghiên cứu thuần tập với 148 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp có triệu chứng liên quan đến HCV được điều trị bằng phác đồ DAA không interferon dựa trên sofosbuvir, 73 phần trăm bệnh nhân đạt đáp ứng lâm sàng hoàn toàn, 23 phần trăm đạt đáp ứng một phần và 5 phần trăm không có đáp ứng lâm sàng sau thời gian theo dõi trung vị là 15,3 tháng 46. Tại thời điểm ban đầu, các đặc điểm lâm sàng chính của cryoglobulin máu hỗn hợp bao gồm đau khớp (64 phần trăm), bệnh lý thần kinh (58 phần trăm), ban xuất huyết (57 phần trăm), viêm cầu thận (17 phần trăm), hoại tử da (10 phần trăm) và tổn thương nội tạng khác (6 phần trăm); 43 bệnh nhân (29 phần trăm) mắc cryoglobulin máu hỗn hợp nặng. Trong quá trình điều trị kháng virus, 14 phần trăm bệnh nhân đồng thời nhận glucocorticoid, rituximab hoặc thay huyết tương. Với thời gian theo dõi trung vị là 15,3 tháng, 97 phần trăm bệnh nhân đạt được SVR12 và 53 phần trăm không còn cryoglobulin có thể phát hiện được. Ban xuất huyết hết ở 97 phần trăm bệnh nhân, tổn thương thận ở 92 phần trăm, đau khớp ở 86 phần trăm và bệnh lý thần kinh ở 77 phần trăm.

Mặc dù điều trị bằng DAA dường như liên quan đến tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao 33,41-43, nhưng cryoglobulin lưu thông thường vẫn tồn tại và bệnh nhân có thể tái phát lâm sàng 44.

Cần lưu ý, điều trị bằng rituximab đơn thuần (không có DAA) cũng liên quan đến đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV nặng. Trong một loạt 31 bệnh nhân mắc viêm mạch cryoglobulin máu nặng được điều trị bằng rituximab và theo dõi trung bình 72 tháng, người ta quan sát thấy sự sụt giảm tải lượng virus HCV, có thể do sự suy giảm tế bào B, vốn là ổ chứa virus HCV 11.

Nhiễm viêm gan B

Mặc dù nhiễm HCV là nguyên nhân chính gây hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp, một số trường hợp (lên đến 5 phần trăm) có liên quan đến nhiễm HBV 9. (Xem “Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Ở những bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HBV có các biểu hiện từ trung bình đến nặng (ví dụ: viêm cầu thận, loét da, bệnh lý thần kinh tiến triển), chúng tôi đề xuất bắt đầu điều trị bằng liệu pháp kháng virus (ví dụ: entecavir) đồng thời với glucocorticoid và rituximab, bất kể trạng thái HBe và HBV DNA. Điều này trái ngược với đề xuất trì hoãn liệu pháp kháng virus ở bệnh nhân nhiễm HCV khi dự định thực hiện ức chế miễn dịch. (Xem ‘Nhiễm viêm gan C’ ở trên.)

Dữ liệu ủng hộ việc sử dụng rituximab cho cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HBV chỉ giới hạn trong một vài báo cáo trường hợp, trong đó việc sử dụng rituximab dẫn đến sự thuyên giảm bền vững 48,49. Tuy nhiên, không nên dùng rituximab trong đợt bùng phát viêm gan cấp tính (xem “Tái hoạt virus viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch” và “Tái hoạt virus viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch”, phần ‘Phòng ngừa tái hoạt HBV’), vì có nguy cơ xảy ra các biến chứng tử vong 50. Ngoài ra, rituximab đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ tái hoạt HBV. (Xem “Tái hoạt virus viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch”, phần ‘Các loại liệu pháp ức chế miễn dịch’.)

Cơ sở lý luận cho việc bắt đầu liệu pháp kháng virus (ưu tiên entecavir) càng sớm càng tốt khi dự định ức chế miễn dịch là để tránh sự gia tăng nhân lên của HBV và các đợt bùng phát sau đó. Ngoài ra, việc ức chế virus HBV có thể gây thuyên giảm cryoglobulin máu hỗn hợp.

Do thiếu dữ liệu, chúng tôi đề xuất rằng liệu pháp kháng virus ở những bệnh nhân này nên được tiếp tục trong ít nhất hai năm sau khi dùng rituximab. Việc theo dõi nhiễm HBV mạn tính ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc kháng virus được trình bày ở phần khác. (Xem “Entecavir trong điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tính” và “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý”.)

Ở những bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HBV, điều trị bằng entecavir thường được ưu tiên nhờ hiệu quả kháng virus, khả năng kháng thuốc thấp và nguy cơ độc tính trên thận thấp. Dữ liệu tốt nhất ủng hộ các thuốc tương tự nucleoside/nucleotide này trong cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HBV đến từ các báo cáo trường hợp mô tả bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm nhờ entecavir hoặc lamivudine 51-54. Các chất tương tự nucleoside/nucleotide khác như adefovir và telbivudine (đã ngừng sử dụng ở hầu hết các khu vực) đã được sử dụng nhưng có nguy cơ kháng thuốc cao hơn và với adefovir, nguy cơ độc tính trên thận cao hơn 52,55. Việc sử dụng các chất tương tự nucleoside/nucleotide ở bệnh nhân nhiễm HBV, cũng như liều dùng của các thuốc này ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, được mô tả chi tiết ở phần khác (bảng 1 và bảng 2). (Xem “Entecavir trong điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tính” và “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý”, phần ‘Liệu pháp kháng virus’.)

HIV

Cryoglobulin máu hỗn hợp đôi khi có liên quan đến nhiễm HIV, đặc biệt là ở những bệnh nhân đồng nhiễm HCV 56. Cryoglobulin máu hiếm khi gây ra triệu chứng ở những bệnh nhân này 57. Các biểu hiện nghiêm trọng có xu hướng xảy ra trong giai đoạn mạn tính của nhiễm trùng và hiếm khi được báo cáo trong giai đoạn cấp tính 58.

Cách quản lý tối ưu cho bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp và nhiễm HIV vẫn chưa rõ ràng, và dữ liệu chỉ giới hạn trong các báo cáo trường hợp 57,58. Ở những bệnh nhân nhiễm HIV mắc cryoglobulin máu hỗn hợp từ trung bình đến nặng, chúng tôi sử dụng cách tiếp cận thời điểm điều trị ức chế miễn dịch tương tự như đối với bệnh nhân nhiễm HBV và đề xuất rằng liệu pháp ức chế miễn dịch nên được thực hiện đồng thời với liệu pháp kháng virus. Trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân nhiễm HIV sẽ đang được nhận liệu pháp kháng retrovirus (ART) và có thể được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch mà không cần trì hoãn. Những bệnh nhân nhiễm HIV chưa được điều trị bằng ART nên bắt đầu ART trước hoặc cùng thời điểm với việc nhận liệu pháp ức chế miễn dịch cho cryoglobulin máu hỗn hợp. (Xem “Khi nào nên bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus ở người nhiễm HIV” và “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người nhiễm HIV-1 chưa từng được điều trị: Cách tiếp cận chung”.)

Các bệnh lý thấp khớp hệ thống

Cryoglobulin máu hỗn hợp có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc các rối loạn tự miễn khác nhau, chẳng hạn như bệnh Sjögren, lupus ban đỏ hệ thống hoặc viêm khớp dạng thấp. (Xem “Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Ngoài việc điều trị bệnh lý nền, đối với những bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp do các rối loạn tự miễn có biểu hiện viêm mạch nghiêm trọng (ví dụ: viêm cầu thận, loét da, bệnh lý thần kinh tiến triển), chúng tôi cũng đề xuất liệu pháp kết hợp giữa rituximab (hoặc cyclophosphamide như một lựa chọn thay thế) và glucocorticoid, như đã đề cập ở trên. (Xem ‘Bệnh mức độ trung bình đến nặng’ ở trên.)

U lympho

Cryoglobulin máu hỗn hợp có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc u lympho không Hodgkin, mặc dù cryoglobulin máu xuất hiện kèm u lympho thường là loại I. (Xem “Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Những bệnh nhân này nên được chuyển đến chuyên gia phù hợp và điều trị căn bệnh ác tính tiềm ẩn. Tổng quan về các phác đồ này, cùng với các liên kết đến thảo luận về các loại u lympho cụ thể, được trình bày ở phần khác. (Xem “Các phác đồ điều trị u lympho”.)

Rituximab thường được sử dụng trong điều trị các u lympho tế bào B thường liên quan đến cryoglobulin máu hỗn hợp, điều này có thể hữu ích trong việc điều trị bệnh ác tính cũng như rối loạn tự miễn 59.

TIÊN LƯỢNG

Diễn tiến của cryoglobulin máu hỗn hợp rất đa dạng, và tiên lượng chịu ảnh hưởng bởi mức độ nghiêm trọng của các tổn thương cơ quan cùng với các bệnh đồng mắc liên quan đến bệnh lý nền. Tiên lượng ở những bệnh nhân có tổn thương cơ quan nghiêm trọng nhìn chung là kém, đặc biệt là ở những người tiến triển thành xuất huyết phổi cấp tính, viêm mạch ruột kèm xuất huyết hoặc thiếu máu cục bộ đường tiêu hóa, hoặc viêm cầu thận tiến triển nhanh 21,60,61. Trong một loạt ca bệnh và tổng quan hệ thống phân tích kết cục của 279 bệnh nhân có các biểu hiện đe dọa cơ quan hoặc tính mạng, tỷ lệ sống sót là 78 phần trăm trong thời gian theo dõi trung bình 14 tháng 61. Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót có vẻ thay đổi tùy theo hệ cơ quan bị ảnh hưởng 61:

  • Xuất huyết phổi – chỉ 22 phần trăm sống sót
  • Viêm mạch hệ thần kinh trung ương – 66 phần trăm sống sót
  • Viêm mạch đường tiêu hóa – 67 phần trăm sống sót
  • Viêm cầu thận – 79 phần trăm sống sót
  • Viêm mạch tim – 100 phần trăm sống sót

Các nghiên cứu thuần tập với dữ liệu trong thời kỳ có sẵn liệu pháp kháng virus cho thấy xu hướng cải thiện về tiên lượng của bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến virus viêm gan C (HCV) 46,62-64. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 146 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp có tổn thương thận được theo dõi trong hơn 10 năm tại một thuần tập ở Ý, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân sau 10 năm là khoảng 80 phần trăm. Những người có chức năng thận kém hơn tại thời điểm ban đầu có tiên lượng xấu hơn 63. Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong ở hơn 60 phần trăm bệnh nhân.

Tiên lượng của bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp không do căn nguyên virus có thể tương đương hoặc xấu hơn so với bệnh nhân nhiễm virus mạn tính. Trong một thuần tập tại Pháp gồm 242 bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp không nhiễm trùng, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân sau một, hai, năm và mười năm lần lượt là 91, 89, 79 và 65 phần trăm 65. Bốn yếu tố dự báo tử vong độc lập trong thuần tập này bao gồm tuổi trên 65, tổn thương thận (kèm suy giảm chức năng thận), tổn thương phổi và tổn thương đường tiêu hóa. Tỷ lệ sống sót sau 10 năm ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận là khoảng 50 phần trăm, tương tự như những bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp liên quan đến HCV có tổn thương thận trước khi có liệu pháp interferon.

BỆNH THẬN GIAI ĐOẠN CUỐI

Bệnh nhân tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) có thể được điều trị bằng lọc máu hoặc ghép thận. Tỷ lệ sống sót khi chạy thận nhân tạo hoặc lọc màng bụng nhìn chung tương tự như ở bệnh nhân mắc các bệnh thận khác.

Ghép thận đã được thực hiện thành công ở bệnh nhân cryoglobulin máu hỗn hợp. Bệnh lý có ý nghĩa lâm sàng có thể tái phát ở 50 đến 70 phần trăm các trường hợp, ngay cả ở những bệnh nhân đang thuyên giảm về lâm sàng và huyết thanh học tại thời điểm ghép 27,66,67. Các bệnh nhân bị ảnh hưởng có biểu hiện với những dấu hiệu tương tự như ở bệnh nguyên phát: ban xuất huyết, giảm bổ thể, tiểu máu, protein niệu và suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, những dấu hiệu này không nên ngăn cản việc ghép thận vì hầu hết bệnh nhân không bị mất mảnh ghép do bệnh tái phát 66.

Có một lo ngại lý thuyết tiềm ẩn rằng liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì sau ghép có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm virus viêm gan C (HCV) nền, nhưng điều này chưa được chứng minh là một vấn đề lớn 66. Cách tiếp cận điều trị ở bệnh nhân sau ghép thận được thảo luận riêng biệt. (Xem “Nhiễm virus viêm gan C ở ứng viên và người nhận ghép thận”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Các nguyên tắc chung – Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp thường do nhiễm virus viêm gan C (HCV) gây ra. Bệnh cũng có thể liên quan đến các rối loạn tự miễn hoặc tăng sinh lympho, hoặc hiếm gặp hơn là vô căn. Thông thường, bệnh diễn tiến âm thầm, mạn tính. Đôi khi, cryoglobulin máu hỗn hợp có thể biểu hiện theo hướng tiến triển nhanh hoặc thậm chí đe dọa tính mạng. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh – Nhìn chung, mức độ nghiêm trọng của hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp định hướng cho một số quyết định điều trị. Hiện không có định nghĩa thống nhất trên toàn cầu về mức độ nghiêm trọng của bệnh. Chúng tôi sử dụng các mô tả sau đây như một hướng dẫn (xem ‘Đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh’ ở trên):

  • Bệnh mức độ nhẹ – Bệnh nhân mắc bệnh mức độ nhẹ bao gồm những người có các biểu hiện lâm sàng như ban xuất huyết, bệnh lý thần kinh cảm giác nhẹ hoặc đau khớp mà không có bằng chứng của quá trình đe dọa cơ quan (ví dụ: viêm cầu thận, bệnh lý thần kinh tiến triển, thiếu máu cục bộ đầu chi).
  • Bệnh mức độ trung bình đến nặng – Các biểu hiện từ trung bình đến nặng hoặc đe dọa tính mạng của cryoglobulin máu hỗn hợp bao gồm:
    • Viêm cầu thận đã được sinh thiết xác định, có hoặc không kèm theo diễn tiến nhanh
    • Thiếu máu cục bộ đầu chi đe dọa đoạn chi
    • Viêm mạch máu đường tiêu hóa liên quan đến đau bụng và/hoặc xuất huyết tiêu hóa
    • Bệnh lý thần kinh tiến triển
    • Viêm mạch máu hệ thần kinh trung ương có thể biểu hiện như đột quỵ hoặc suy giảm nhận thức cấp tính
    • Viêm mạch máu phổi liên quan đến xuất huyết phế nang lan tỏa hoặc suy hô hấp

Điều trị

Các biện pháp chung – Các biện pháp chung cho tất cả bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp bao gồm các biện pháp hỗ trợ như kiểm soát đau và chăm sóc vết thương, cũng như dự phòng nhiễm trùng cơ hội (như viêm phổi do Pneumocystis) ở những bệnh nhân đang được điều trị ức chế miễn dịch. Bệnh nhân cũng nên được tiêm chủng phù hợp với lứa tuổi, nếu có thể, trước khi bắt đầu liệu pháp ức chế miễn dịch. (Xem ‘Các biện pháp chung cho tất cả bệnh nhân’ ở trên.)

Bệnh mức độ nhẹ – Bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp có bệnh mức độ nhẹ thường không cần liệu pháp ức chế miễn dịch (thuật toán 1). Việc quản lý những bệnh nhân này chủ yếu nên tập trung vào điều trị bệnh lý nền. Các liệu pháp bổ sung nên được hướng dẫn dựa trên triệu chứng của bệnh nhân. (Xem ‘Bệnh mức độ nhẹ’ ở trên.)

Bệnh mức độ trung bình đến nặng – Cách tiếp cận quản lý tổng thể đối với bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp mức độ trung bình đến nặng bao gồm điều trị nhắm mục tiêu vào bệnh lý nền cùng với liệu pháp ức chế miễn dịch bổ sung (thuật toán 1).

Trong hầu hết các trường hợp, liệu pháp ức chế miễn dịch được bắt đầu trước, sau đó khi bệnh đã ổn định, liệu pháp điều trị cho rối loạn nền (ví dụ: liệu pháp kháng virus ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính) sẽ được bổ sung. Các ngoại lệ đối với cách tiếp cận này bao gồm cryoglobulin máu hỗn hợp do nhiễm HIV hoặc virus viêm gan B (HBV); ở những bệnh nhân này, liệu pháp kháng virus phải luôn được bắt đầu trước hoặc cùng thời điểm với liệu pháp ức chế miễn dịch. (Xem ‘Quản lý ban đầu’ và ‘Thời điểm điều trị’ ở trên.)

Đối với hầu hết bệnh nhân mắc hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp mức độ trung bình đến nặng, chúng tôi đề xuất điều trị bằng glucocorticoid toàn thân liều cao kết hợp với rituximab, thay vì chỉ dùng glucocorticoid toàn thân đơn độc hoặc kết hợp với cyclophosphamide (Mức độ 2C). Ở một số bệnh nhân mắc bệnh mức độ trung bình, rituximab có thể được dùng mà không cần glucocorticoid. Việc sử dụng cyclophosphamide thường chỉ giới hạn trong các tình huống mà rituximab không khả dụng, không tạo ra đáp ứng lâm sàng hoặc không được dung nạp. (Xem ‘Glucocorticoid toàn thân kết hợp với rituximab’ và ‘Các lựa chọn thay thế rituximab’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân mắc bệnh đe dọa tính mạng; hội chứng tăng độ nhớt máu liên quan đến cryoglobulin; loét da nghiêm trọng, khó chữa do viêm mạch máu da; hoặc mức cryocrit cao (tức là ≥ 10 phần trăm), chúng tôi đề xuất sử dụng thay huyết tương cùng với liệu pháp ức chế miễn dịch (Mức độ 2C). (Xem ‘Vai trò hạn chế của thay huyết tương’ ở trên.)

Quản lý đặc hiệu theo bệnh – Tất cả bệnh nhân nên được điều trị nhắm vào căn nguyên nền gây ra cryoglobulin máu hỗn hợp (ví dụ: liệu pháp kháng virus). Thỉnh thoảng, một số bệnh nhân có thể không xác định được rối loạn nền dù đã được đánh giá kỹ lưỡng. (Xem ‘Đánh giá các bệnh lý nền liên quan’ và ‘Các cân nhắc trong quản lý bệnh đặc hiệu’ ở trên.)

Theo dõi – Bệnh nhân mắc cryoglobulin máu hỗn hợp đang được điều trị ức chế miễn dịch nên được theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị, và tần suất theo dõi được quyết định bởi mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ở những bệnh nhân có tổn thương thận, chúng tôi theo dõi huyết áp, nồng độ creatinine huyết thanh, nồng độ bổ thể, nồng độ yếu tố dạng thấp và phân tích nước tiểu; bệnh nhân bị viêm cầu thận tiến triển nhanh nên được đánh giá hàng tuần hoặc hai tuần một lần, trong khi những bệnh nhân không bị bệnh tiến triển nhanh có thể được đánh giá hàng tháng. Bệnh nhân có tổn thương thần kinh nên được theo dõi bằng các lần khám thần kinh định kỳ. Tình trạng thiếu máu cục bộ đầu chi và tổn thương da cũng nên được theo dõi thông qua thăm khám thực thể. (Xem ‘Theo dõi đáp ứng với điều trị’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Monti G, Saccardo F, Rinaldi G, et al. Colchicine in the treatment of mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol 1995; 13 Suppl 13:S197.
  2. Invernizzi F, Monti G. Colchicine and mixed cryoglobulinemia. Arthritis Rheum 1993; 36:722.
  3. Ferri C, Sebastiani M, Antonelli A, et al. Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2012; 14:215.
  4. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64:843.
  5. Sneller MC, Hu Z, Langford CA. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012; 64:835.
  6. Roccatello D, Baldovino S, Rossi D, et al. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:3054.
  7. Quartuccio L, Soardo G, Romano G, et al. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinaemia: efficacy and safety in the absence of steroids. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:842.
  8. Ferri C, Cacoub P, Mazzaro C, et al. Treatment with rituximab in patients with mixed cryoglobulinemia syndrome: results of multicenter cohort study and review of the literature. Autoimmun Rev 2011; 11:48.
  9. Roccatello D, Saadoun D, Ramos-Casals M, et al. Cryoglobulinaemia. Nat Rev Dis Primers 2018; 4:11.
  10. Colantuono S, Mitrevski M, Yang B, et al. Efficacy and safety of long-term treatment with low-dose rituximab for relapsing mixed cryoglobulinemia vasculitis. Clin Rheumatol 2017; 36:617.
  11. Roccatello D, Sciascia S, Baldovino S, et al. Improved (4 Plus 2) Rituximab Protocol for Severe Cases of Mixed Cryoglobulinemia: A 6-Year Observational Study. Am J Nephrol 2016; 43:251.
  12. Sène D, Ghillani-Dalbin P, Amoura Z, et al. Rituximab may form a complex with IgMkappa mixed cryoglobulin and induce severe systemic reactions in patients with hepatitis C virus-induced vasculitis. Arthritis Rheum 2009; 60:3848.
  13. Sy-Go JPT, Thongprayoon C, Herrera Hernandez LP, et al. Rituximab-Associated Flare of Cryoglobulinemic Vasculitis. Kidney Int Rep 2021; 6:2840.
  14. Terrier B, Krastinova E, Marie I, et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood 2012; 119:5996.
  15. Cavallo R, Roccatello D, Menegatti E, et al. Rituximab in cryoglobulinemic peripheral neuropathy. J Neurol 2009; 256:1076.
  16. Rossi D, Sciascia S, Fenoglio R, et al. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: clinical presentation and histological features, diagnostic pitfalls and controversies in the management. State of the art and the experience on a large monocentric cohort treated with B cell depletion therapy. Minerva Med 2021; 112:162.
  17. Petrarca A, Rigacci L, Caini P, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia and severe liver disease. Blood 2010; 116:335.
  18. Frankel AH, Singer DR, Winearls CG, et al. Type II essential mixed cryoglobulinaemia: presentation, treatment and outcome in 13 patients. Q J Med 1992; 82:101.
  19. Mazzi G, Raineri A, Zucco M, et al. Plasma-exchange in chronic peripheral neurological disorders. Int J Artif Organs 1999; 22:40.
  20. Verdickt W, Dequeker J. Plasmapheresis combined with corticosteroids and cyclophosphamide in mixed monoclonal cryoglobulinaemia. Acta Clin Belg 1982; 37:237.
  21. Ramos-Casals M, Robles A, Brito-Zerón P, et al. Life-threatening cryoglobulinemia: clinical and immunological characterization of 29 cases. Semin Arthritis Rheum 2006; 36:189.
  22. Pietrogrande M, De Vita S, Zignego AL, et al. Recommendations for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus-infected patients. Autoimmun Rev 2011; 10:444.
  23. Evans TW, Nicholls AJ, Shortland JR, et al. Acute renal failure in essential mixed cryoglobulinemia: precipitation and reversal by plasma exchange. Clin Nephrol 1984; 21:287.
  24. Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: the sixth special issue. J Clin Apher 2013; 28:145.
  25. D'Amico G, Colasanti G, Ferrario F, Sinico RA. Renal involvement in essential mixed cryoglobulinemia. Kidney Int 1989; 35:1004.
  26. Rockx MA, Clark WF. Plasma exchange for treating cryoglobulinemia: a descriptive analysis. Transfus Apher Sci 2010; 42:247.
  27. Madore F, Lazarus JM, Brady HR. Therapeutic plasma exchange in renal diseases. J Am Soc Nephrol 1996; 7:367.
  28. Guillevin L, Pagnoux C. Indications of plasma exchanges for systemic vasculitides. Ther Apher Dial 2003; 7:155.
  29. Szczepiorkowski ZM, Winters JL, Bandarenko N, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice–evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher 2010; 25:83.
  30. Campise M, Tarantino A. Glomerulonephritis in mixed cryoglobulinaemia: what treatment? Nephrol Dial Transplant 1999; 14:281.
  31. Valbonesi M, Florio G, Montani F, Mosconi L. A method for the study of cryoglobulin solubilization curves at 37 degrees C. Preliminary studies and application to plasma exchange in cryoglobulinemic syndromes. Int J Artif Organs 1983; 6:87.
  32. Saadoun D, Resche-Rigon M, Thibault V, et al. Antiviral therapy for hepatitis C virus–associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: a long-term followup study. Arthritis Rheum 2006; 54:3696.
  33. Saadoun D, Pol S, Ferfar Y, et al. Efficacy and Safety of Sofosbuvir Plus Daclatasvir for Treatment of HCV-Associated Cryoglobulinemia Vasculitis. Gastroenterology 2017; 153:49.
  34. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:310.
  35. AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis 2018; 67:1477.
  36. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 60:392.
  37. Jadoul M, Berenguer MC, Doss W, et al. Executive summary of the 2018 KDIGO Hepatitis C in CKD Guideline: welcoming advances in evaluation and management. Kidney Int 2018; 94:663.
  38. Sise ME, Bloom AK, Wisocky J, et al. Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with direct-acting antiviral agents. Hepatology 2016; 63:408.
  39. Emery JS, Kuczynski M, La D, et al. Efficacy and Safety of Direct Acting Antivirals for the Treatment of Mixed Cryoglobulinemia. Am J Gastroenterol 2017; 112:1298.
  40. Sollima S, Milazzo L, Peri AM, et al. Persistent mixed cryoglobulinaemia vasculitis despite hepatitis C virus eradication after interferon-free antiviral therapy. Rheumatology (Oxford) 2016; 55:2084.
  41. Gragnani L, Visentini M, Fognani E, et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Hepatology 2016; 64:1473.
  42. Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed SN, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis: VASCUVALDIC study. Ann Rheum Dis 2016; 75:1777.
  43. Bonacci M, Lens S, Londoño MC, et al. Virologic, Clinical, and Immune Response Outcomes of Patients With Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Treated With Direct-Acting Antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15:575.
  44. Bonacci M, Lens S, Mariño Z, et al. Long-Term Outcomes of Patients With HCV-Associated Cryoglobulinemic Vasculitis After Virologic Cure. Gastroenterology 2018; 155:311.
  45. Lauletta G, Russi S, Pavone F, et al. Direct-acting antiviral agents in the therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinaemia: a single-centre experience. Arthritis Res Ther 2017; 19:74.
  46. Cacoub P, Si Ahmed SN, Ferfar Y, et al. Long-term Efficacy of Interferon-Free Antiviral Treatment Regimens in Patients With Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemia Vasculitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17:518.
  47. Cacoub P, Saadoun D. Extrahepatic Manifestations of Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2021; 384:1038.
  48. Pasquet F, Combarnous F, Macgregor B, et al. Safety and efficacy of rituximab treatment for vasculitis in hepatitis B virus-associated type II cryoglobulinemia: a case report. J Med Case Rep 2012; 6:39.
  49. Terrier B, Marie I, Lacraz A, et al. Non HCV-related infectious cryoglobulinemia vasculitis: Results from the French nationwide CryoVas survey and systematic review of the literature. J Autoimmun 2015; 65:74.
  50. Khan ZH, Ilyas K, Ghazanfar H, et al. Fatal Fulminant Hepatitis from Rituximab-induced Hepatitis B Reactivation in a Patient with Follicular Lymphoma: A Case Report and a Brief Review of Literature. Cureus 2018; 10:e2257.
  51. Sawabe T, Uenotsuchi T, Imafuku S, et al. Remission of hepatitis B virus-related vasculitis with lamivudine. Ann Intern Med 2004; 140:672.
  52. Stecevic V, Pevzner MM, Gordon SC. Successful treatment of hepatitis B-associated vasculitis with lamivudine. J Clin Gastroenterol 2003; 36:451.
  53. Kawakami T, Ooka S, Mizoguchi M, et al. Remission of hepatitis B virus-related cryoglobulinemic vasculitis with entecavir. Ann Intern Med 2008; 149:911.
  54. Enomoto M, Nakanishi T, Ishii M, et al. Entecavir to treat hepatitis B-associated cryoglobulinemic vasculitis. Ann Intern Med 2008; 149:912.
  55. Boglione L, D'Avolio A, Cariti G, Di Perri G. Telbivudine in the treatment of hepatitis B-associated cryoglobulinemia. J Clin Virol 2013; 56:167.
  56. Scotto G, Cibelli DC, Saracino A, et al. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection. J Infect 2006; 52:294.
  57. Bonnet F, Pineau JJ, Taupin JL, et al. Prevalence of cryoglobulinemia and serological markers of autoimmunity in human immunodeficiency virus infected individuals: a cross-sectional study of 97 patients. J Rheumatol 2003; 30:2005.
  58. Genet P, Courdavault L, Wifaq B, Gerbe J. Symptomatic Mixed Cryoglobulinemia during HIV Primary Infection: A Case Report. Case Rep Infect Dis 2011; 2011:525841.
  59. Saadoun D, Pineton de Chambrun M, Hermine O, et al. Using rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide as a treatment for refractory mixed cryoglobulinemia associated with lymphoma. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65:643.
  60. Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:355.
  61. Retamozo S, Díaz-Lagares C, Bosch X, et al. Life-Threatening Cryoglobulinemic Patients With Hepatitis C: Clinical Description and Outcome of 279 Patients. Medicine (Baltimore) 2013.
  62. Tarantino A, Campise M, Banfi G, et al. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995; 47:618.
  63. Roccatello D, Fornasieri A, Giachino O, et al. Multicenter study on hepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2007; 49:69.
  64. Lauletta G, Russi S, Conteduca V, et al. Impact of Cryoglobulinemic Syndrome on the Outcome of Chronic Hepatitis C Virus Infection: A 15-Year Prospective Study. Medicine (Baltimore) 2013.
  65. Terrier B, Carrat F, Krastinova E, et al. Prognostic factors of survival in patients with non-infectious mixed cryoglobulinaemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Ann Rheum Dis 2013; 72:374.
  66. Tarantino A, Moroni G, Banfi G, et al. Renal replacement therapy in cryoglobulinaemic nephritis. Nephrol Dial Transplant 1994; 9:1426.
  67. Hiesse C, Bastuji-Garin S, Santelli G, et al. Recurrent essential mixed cryoglobulinemia in renal allografts. Report of two cases and review of the literature. Am J Nephrol 1989; 9:150.

Có thể bạn quan tâm