dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và các cytokine

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Tế bào T điều chỉnh hoạt động của các tế bào tham gia vào phản ứng miễn dịch. Chúng hỗ trợ sản xuất kháng thể của tế bào B, và chúng cũng là tác nhân của miễn dịch qua trung gian tế bào đặc hiệu kháng nguyên (CMI). CMI quan trọng trong việc loại bỏ các nhiễm trùng nội bào (ví dụ: virus, mycobacteria và một số vi khuẩn) và các tế bào biệt hóa bất thường (ví dụ: khối u tân sinh). CMI cũng tiêu diệt các tế bào dị loại (từ chối ghép). Ngoài ra, nó còn liên quan đến các phản ứng tự miễn dịch tế bào, cũng như các phản ứng dị ứng loại IV với thuốc và viêm da tiếp xúc. Hơn nữa, tế bào T kích hoạt các tế bào miễn dịch bẩm sinh như các tế bào thực bào để chúng trở nên hiệu quả hơn trong việc tiêu diệt các loại mầm bệnh khác như nấm. (Xem “Miễn sinh học ghép tạng” và “Tổng quan về tự miễn dịch” và “Quá mẫn cảm với thuốc: Phân loại và đặc điểm lâm sàng”, phần ‘Phản ứng loại IV’ và “Tổng quan về viêm da (viêm da dạng eczema)”, phần ‘Viêm da tiếp xúc dị ứng’.)

Các thụ thể tế bào T (TCRs), không giống như immunoglobulin, chỉ tồn tại dưới dạng phức hợp liên kết màng đa phân tử và không được tiết nguyên vẹn dưới dạng hòa tan. Cũng khác với immunoglobulin, TCRs nhận biết các mảnh (peptide) của kháng nguyên protein hoặc glycoprotein trong phức hợp với các phân tử tương hợp mô chủ yếu trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs, còn gọi là tế bào phụ) hoặc trên các mục tiêu gây độc tế bào. Lưu ý sự khác biệt giữa kháng nguyên đã được xử lý (peptide) gây ra phản ứng và kháng nguyên phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) mà nó liên kết để kích thích các tế bào T đặc hiệu peptide. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Tạo thụ thể tế bào T’ và “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Các tương tác tế bào tạo nên cơ sở của CMI được thảo luận trong bài tổng quan này. Các chủ đề liên quan và sự hỗ trợ của tế bào T đối với sản xuất kháng thể được thảo luận riêng. (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Tạo thụ thể tế bào T’ và “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T” và “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

Phản ứng tế bào T được khởi xướng bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs), được xem xét ngắn gọn ở đây và thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tế bào trình diện kháng nguyên”.)

Tế bào dendritic (DCs) là lớp APC “chuyên nghiệp” chủ yếu 1. Các phân loại phụ chính bao gồm DCs dạng plasmacytoid (pDCs) và DCs thông thường (cDCs). Chúng được chia nhỏ hơn thành các phân loại phụ khác có biểu hiện dấu ấn bề mặt, hình thái, phân bố mô và sản xuất cytokine riêng biệt. Các loại DCs khác nhau này dẫn đến các con đường kích thích tế bào T riêng biệt. Monocyte/macrophage cũng có thể thực hiện một số hoạt động APC, và monocyte có thể biệt hóa thành DCs.

Chỉ có APCs biểu hiện nội tại các phân tử phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) lớp II (cần thiết cho việc kích hoạt tế bào T CD4+) và thể hiện các tín hiệu đồng kích thích cần thiết. Phần lớn các tế bào soma biểu hiện các phân tử MHC lớp I và có thể đóng vai trò là mục tiêu của tế bào T độc tế bào CD8+.

Tế bào B biểu hiện các phân tử MHC lớp II, cần thiết để nhận sự hỗ trợ từ tế bào T (xem “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”). Mặc dù chúng không đủ mạnh để kích hoạt tế bào T ngây thơ đang nghỉ, tế bào B có thể kích thích tế bào T trí nhớ. (Xem ‘Tế bào T trí nhớ’ bên dưới.)

DCs sử dụng hệ thống thụ thể nhận dạng mẫu, chẳng hạn như thụ thể “Toll-like” (TLRs), liên kết với nhiều sản phẩm vi sinh vật khác nhau, bao gồm lipopolysaccharide của vi khuẩn, flagellin và lipopeptide. Các thụ thể này kích thích sự phát triển và di cư của DCs chưa trưởng thành ở ngoại vi. Dưới ảnh hưởng của cytokine và chemokine, DCs trưởng thành và di chuyển vào các mô lympho thứ cấp, nơi chúng tương tác với tế bào T và B trong các vùng T của hạch bạch huyết, mảng Peyer và lá lách. Cả thụ thể chemokine motif cysteine-cysteine (CCR) 7 và thụ thể motif cysteine-X-cysteine (CXCR) 5 đều giúp hỗ trợ sự di chuyển của DC, T và B đến các mô lympho 2. (Xem “Thụ thể Toll-like: Vai trò trong bệnh và điều trị”.)

DCs rất tích cực trong việc xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào T. Kháng nguyên được hấp thụ qua nhiều phương tiện (macropinocytosis, trong phức hợp miễn dịch qua thụ thể Fc immunoglobulin G [IgG], v.v.). Sau đó, kháng nguyên được phân giải, và các peptide được nạp lên các phân tử MHC lớp I hoặc lớp II. Các kháng nguyên có nguồn gốc nội bào (protein tự thân nội bào hoặc sản phẩm của các sinh vật nhân lên nội bào) chủ yếu được trình diện qua các phân tử MHC lớp I và các kháng nguyên ngoại bào chủ yếu qua các phân tử MHC lớp II. Tuy nhiên, có sự chồng chéo đáng kể trong các con đường này.

CYTOKINE

Các tế bào miễn dịch sản xuất nhiều sản phẩm khác nhau cho phép chúng giao tiếp với nhau và điều phối một cuộc tấn công bùng nổ nhưng tự giới hạn. Cytokine là các glycoprotein giống hormone cho phép các tế bào miễn dịch giao tiếp với nhau bằng cách tiếp xúc trực tiếp hoặc thông qua việc tiết các chất trung gian hòa tan. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát, duy trì và điều chỉnh giảm phản ứng miễn dịch (bảng 1).

Tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào điều chỉnh chức năng miễn dịch của các tế bào lân cận bằng nhiều cơ chế, bao gồm các cytokine liên kết với màng như yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha. Ngược lại, việc giải phóng các chất trung gian hòa tan vào môi trường cho phép các tế bào tác động tại một vị trí xa trong mô. Trong một số trường hợp, cytokine thậm chí có thể đến các tế bào ở xa trong các cơ quan khác qua tuần hoàn ngoại vi. Ví dụ, interleukin (IL) 6 được sản xuất tại một vị trí viêm cục bộ có thể tăng cường sản xuất protein pha cấp tính của gan. Các cytokine hòa tan liên kết với một thụ thể cụ thể trên bề mặt của các tế bào đích và truyền tín hiệu làm thay đổi chức năng tế bào.

Sự di chuyển của các tế bào miễn dịch được thực hiện bởi một họ cytokine rất dư thừa được gọi là chemokine. Các yếu tố này, được phân loại theo trình tự axit amin và vai trò điều hòa nội môi viêm và miễn dịch của chúng, liên kết với các thụ thể bề mặt cụ thể để kích thích các tế bào di chuyển vào mô 3. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa chemokine liên kết với thụ thể của chúng có tính dẻo, sao cho việc mất đi một thụ thể chemokine duy nhất không dẫn đến sự mất khả năng di chuyển và thực hiện các chức năng dự định của tế bào miễn dịch 4. Các vai trò của chemokine bao gồm kích thích di chuyển tế bào, hoạt hóa và sống sót cục bộ của tế bào, và điều hòa nội môi của các tế bào miễn dịch.

KÍCH HOẠT VÀ CHỨC NĂNG CỦA TẾ BÀO T

Phức hợp thụ thể T tế bào – CD3

Dị thể (heterodimer) thụ thể T tế bào (TCR) alpha-beta (TCR2) hoặc gamma-delta (TCR1) liên kết phi cộng hóa trị với phức hợp CD3 trên màng tế bào. Có bốn loại tiểu đơn vị CD3: gamma, delta, epsilon và zeta. Phức hợp CD3 bao gồm các dị thể gamma-epsilon và delta-epsilon và một đồng thể zeta trong hầu hết các tế bào. Các chuỗi gamma và delta của CD3 khác với các dạng gamma và delta của bản thân TCR. Phức hợp CD3 được biểu hiện trên tất cả các tế bào T. Phức hợp này đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu tiếp xúc TCR qua màng lympho bào (hình 1). Sự tương tác của TCR với một phức hợp bổ sung gồm peptide cộng với phức hợp tương hợp mô chủ yếu (peptide-MΗC) tạo thành cơ sở tính đặc hiệu kháng nguyên của sự hoạt hóa tế bào T bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) và sự nhận biết tế bào đích trong miễn dịch qua trung gian tế bào (CMI). (Xem “SCID T-B-NK+: Sinh bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘sự tạo thụ thể T tế bào’.)

Các phân tử phụ trợ của tế bào T

Tế bào T được phân loại dựa trên sự biểu hiện trên bề mặt tế bào của một trong hai phân tử coreceptor, là cluster of differentiation (CD) 4 hoặc CD8. CD4 và CD8 có tầm quan trọng lớn đối với sự phát triển của tế bào T và đối với việc nhận diện và hoạt hóa kháng nguyên của tế bào T trưởng thành (xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”). Các tế bào CD4+ nhận diện kháng nguyên được trình diện bởi MNC class II, trong khi các tế bào CD8+ nhận diện kháng nguyên được trình diện bởi MNC class I.

Có rất nhiều phân tử bề mặt tế bào bổ sung đóng vai trò trong tương tác của tế bào T với các tế bào khác, bao gồm hoạt hóa tế bào T bởi APCs, điều hòa tế bào T đối với các tế bào T và B khác, và tiêu diệt tế bào T độc tế bào. Một số trong số này là các phân tử kết dính, những phân tử khác chủ yếu là bộ chuyển đổi các tín hiệu kích hoạt hoặc ức chế, và một số có nhiều chức năng. Một số phân tử phụ trợ của tế bào T này được tóm tắt trong bảng (bảng 2).

Tuần hoàn tế bào T

Khi rời khỏi tuyến ức, các tế bào T ngây thơ lưu thông khắp cơ thể trong cả máu và dịch bạch huyết. Các tế bào T ngây thơ lưu thông qua các mô lympho thứ cấp, chẳng hạn như lá lách, các hạch bạch huyết và các mảng Peyer trong ruột, gặp các tế bào tua gai (DCs) đã di chuyển đến các mô này để trình diện kháng nguyên. Các tế bào T ngây thơ “quét” các kháng nguyên được các DCs trình diện. Khi một phức hợp kháng nguyên-MNC có ái lực phù hợp được xác định, các tế bào T ngây thơ sẽ được kích hoạt 5. Vì các tế bào T ngây thơ liên tục lưu thông qua máu, lách, bạch huyết, các hạch bạch huyết và các mô khác 6 trong cơ thể, chúng có khả năng lấy mẫu các kháng nguyên có nguồn gốc từ nhiều vị trí giải phẫu khác nhau.

Sau khi tương tác với phức hợp bổ sung thích hợp, các tế bào T ngây thơ được kích hoạt sẽ tăng sinh. Các tế bào T được kích hoạt cũng di chuyển về phía ngoại vi của các khu vực giàu tế bào T trong các cơ quan lympho thứ cấp để tạo điều kiện tiếp xúc với các khu vực giàu tế bào B. Điều này cho phép tương tác với các tế bào B đặc hiệu kháng nguyên, từ đó cung cấp sự hỗ trợ của tế bào T cho việc sản xuất kháng thể. (Xem “Đáp ứng miễn dịch thể dịch thích ứng”.)

Các tế bào T ngây thơ được kích hoạt có thể trở thành tế bào T hiệu ứng, sau đó có thể biệt hóa thêm thành các tế bào trí nhớ, hoặc chúng có thể trực tiếp biệt hóa thành tế bào T trí nhớ. Hầu hết các tế bào T hiệu ứng sau đó sẽ di chuyển từ các cơ quan lympho vào tuần hoàn và các mô ngoại vi. Điều này cho phép các tế bào T hiệu ứng đến các vị trí nhiễm trùng.

Hoạt hóa tế bào T qua mô hình hai tín hiệu

Mô hình hoạt hóa tế bào T là mô hình được gọi là “hai tín hiệu” (hình 1). Tất cả các phân tử trên bề mặt tế bào được liệt kê trong bảng đều có thể đóng vai trò trong hoạt hóa tế bào T (bảng 2). Trong quá trình tiếp xúc giữa các tế bào, nhiều phân tử này tương tác với các thành phần bộ khung tế bào và được tổ chức thành các vùng cụ thể trong vùng tiếp xúc được gọi là “khớp miễn dịch” (hình 1) 7.

Mô hình hai tín hiệu hoạt hóa tế bào T bao gồm những điều sau:

Tín hiệu 1 bắt nguồn từ sự tiếp xúc của TCR-CD3 với phức hợp peptide-MHC.

Có khả năng, đặc biệt là khi các phức hợp peptide-MHC chất chủ vận (ngoại lai) xuất hiện với mật độ rất thấp trên bề mặt APC, rằng các phức hợp peptide-MHC nội sinh (tự thân) cũng tham gia vào việc khởi tạo khớp miễn dịch 8.

Tín hiệu 2 bắt nguồn từ các con đường đồng kích thích.

Một chuỗi sự kiện cực kỳ phức tạp trong tế bào chất xảy ra sau khi thụ thể và chất đồng kích thích liên kết (hình 2) 9. Việc truyền tín hiệu TCR được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Truyền tín hiệu thụ thể tế bào T”.)

Việc TCR-CD3 liên kết mà không tương tác với bất kỳ phân tử đồng kích thích nào dẫn đến trạng thái vô hiệu hóa (mất khả năng phản ứng hoặc kháng lại sự hoạt hóa) và thậm chí có thể dẫn đến loại bỏ bằng apoptosis (chết) 10. Đây có thể là một cơ chế quan trọng trong dung nạp tế bào T. (Xem “Apoptosis và bệnh tự miễn”.)

Cơ chế mà đồng kích thích dẫn đến hoạt hóa thay vì vô hiệu hóa vẫn chưa được biết. Sự tương tác giữa CD28 biểu hiện trên tế bào T và CD80 và CD86 (B7-1 và B7-2) biểu hiện trên APC là một hệ thống đồng kích thích rất mạnh 10. Tế bào T biểu hiện CD154 (ligand CD40, CD40L) sau khi hoạt hóa qua TCR. CD40L liên kết với CD40 biểu hiện trên bề mặt APC và kích thích biểu hiện CD80 và CD86 của APC. Việc các phân tử này liên kết với CD28 trên tế bào T nghỉ ngơi sẽ không hoạt hóa tế bào, nhưng, một khi tế bào T đã được “kích hoạt” bằng cách tiếp xúc với kháng nguyên, việc liên kết CD28 có thể kích hoạt sản xuất interleukin (IL) 2 và tăng sinh tế bào. Việc sản xuất đồng thời cytokine IL-2 và một thành phần của thụ thể ái lực cao của nó (IL-2R-alpha hoặc CD25) khởi động một vòng phản hồi tích cực quan trọng đối với sự tăng sinh tế bào T.

Chất đồng kích thích tế bào T cảm ứng (ICOS) là một họ homolog của CD28 được biểu hiện cảm ứng trên tế bào T đã hoạt hóa 10. Sự tương tác với ligand ICOS (ICOS-L, một họ homolog B7) có thể tăng cường hoạt hóa tế bào T. Tuy nhiên, ICOS cũng dường như có các vai trò khác trong việc điều chỉnh sản xuất IL-10 bởi tế bào T điều hòa (Tregs) và ức chế sự phát triển của tế bào Th17 (Th17). (Xem ‘Treg’ bên dưới và ‘Th17’ bên dưới.)

Một loạt các phân tử truyền tín hiệu bổ sung được biểu hiện trên tế bào T và APC ảnh hưởng đến hoạt hóa hoặc ức chế và biệt hóa của tế bào T thành các tế bào hiệu ứng/trí nhớ hoặc tế bào điều hòa 10.

Kích hoạt tế bào T CD4+

Chuỗi các sự kiện sau đây xảy ra trong quá trình kích hoạt tế bào T CD4+:

Các DC bắt giữ và xử lý kháng nguyên từ các vị trí ngoại vi. Sau đó, chúng di chuyển vào các hạch bạch huyết và phát triển thành các APC trưởng thành.

Các tế bào T ngây thơ “quét” các DC bằng TCR của chúng, tìm kiếm peptide-MNC bổ sung.

Sự nhận diện kháng nguyên kích hoạt một chuỗi phức tạp các tiếp xúc glycoprotein màng giữa các tế bào và các tín hiệu sinh hóa nội bào.

Sự tương tác giữa tế bào T và APC (hoặc tế bào khác) được điều chỉnh bởi sự thay đổi trong biểu hiện các phân tử bề mặt và sự tiết cytokine của cả hai tế bào.

Các đặc điểm cụ thể của môi trường cytokine và sự kết hợp của các tín hiệu dẫn đến việc kích hoạt hoặc dung nạp (tolerization) của tế bào T. Nó cũng xác định kiểu hình tác động (effector phenotype) của một tế bào được kích hoạt.

Tế bào T đã được kích hoạt/tác động sau đó có thể di chuyển vào các mô ngoại vi hoặc trải qua các tương tác hơn nữa với các tế bào khác (ví dụ: tế bào B) trong các mô lympho.

Hồ sơ cytokine và chức năng của các phân nhóm tế bào T hỗ trợ CD4+

Các tế bào T CD4+ được kích hoạt được chia thành các loại chức năng riêng biệt tùy thuộc vào hồ sơ cytokine tiết ra (hình 3 và bảng 3 và bảng 1) 11. Các điều kiện kích thích tế bào T có ảnh hưởng lớn đến kiểu hình chức năng của tế bào được kích hoạt. Đường đi mà kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể (ví dụ: da, ruột, v.v.), dạng của kháng nguyên (phân tử trơ, vi sinh vật sống), và lượng kháng nguyên đều là những yếu tố quan trọng tác động đến sự biệt hóa thành các phân nhóm tế bào T chức năng này.

Ở cấp độ tế bào trong quá trình kích thích tế bào T, mức độ chiếm giữ TCR, hoạt động của các con đường đồng kích thích khác nhau, và sự hiện diện của một số cytokine đều ảnh hưởng đến kiểu hình của các tế bào được kích hoạt. Ví dụ, IL-12 và interferon (IFN) gamma là các cytokine thúc đẩy sự phát triển của tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1), trong khi IL-4 rất quan trọng để xác định sự phát triển của tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2) (bảng 1).

Các quần thể tế bào T hỗ trợ này không dễ phân biệt bằng các dấu ấn bề mặt. Do đó, chúng thường được xác định bằng quá trình sản xuất cytokine của chúng. Nói chung, mỗi loại phụ sản xuất cytokine này không chiếm quá 2 đến 5 phần trăm tế bào T lưu thông, thường là ít hơn. Các tỷ lệ này rất thay đổi và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nhiễm trùng và/hoặc viêm mạn tính và/hoặc cấp tính, cấu trúc di truyền của cá nhân, và các yếu tố môi trường điều chỉnh. Tỷ lệ của một hoặc nhiều phân nhóm có thể cao hơn trong các mô lympho hoặc các mô khác, cũng tùy thuộc vào mô cụ thể và các quá trình miễn dịch đang diễn ra. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Nhiều phân nhóm đã được xác định cho tế bào T CD4+. Chúng có thể được nhóm thành những loại liên quan đến hoạt tính hiệu ứng (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, và tế bào T hỗ trợ g [Tfh]) và những loại có hoạt tính điều hòa (tế bào T điều hòa tự nhiên [nTreg], tế bào T điều hòa cảm ứng [iTreg] (tế bào T điều hòa loại 1 [Tr1]), Th3) (hình 3) 11. Các kiểu hình Th1 và Th2 đã được nghiên cứu rộng rãi nhất. Các kiểu hình này ở một mức độ nào đó là loại trừ lẫn nhau, vì một kiểu hình thường chiếm ưu thế rõ rệt trong bối cảnh phản ứng miễn dịch cụ thể.

Th1

Các phản ứng T helper loại 1 (Th1) thúc đẩy sản xuất kháng thể opsonin hóa (ví dụ: IgG1) và gây ra độc tính tế bào cũng như hoạt hóa đại thực bào. Các tế bào Th1 tiết ra IFN-gamma và IL-2 nhưng không tiết IL-4. Chúng kích hoạt đại thực bào và giúp loại bỏ các vi sinh vật nội bào, chẳng hạn như mycobacteria và virus. Các tế bào Th1 cũng thúc đẩy sự phát triển của tế bào T độc tế bào và các phản ứng quá mẫn loại chậm (DTH). Do đó, các tế bào Th1 có tính gây viêm và có thể liên quan đến sinh bệnh học và duy trì một số bệnh tự miễn.

Các tế bào Th1 biểu hiện cả hai chuỗi của thụ thể IL-12 (IL-12-R-beta-1 và IL-12-R-beta-2) 12,13, cũng như thụ thể motif cysteine-X-cysteine (CXCR) 3 và thụ thể chemokine motif cysteine-cysteine (CCR5) 12,14-16. Các phản ứng Th1 được thúc đẩy bởi việc giải phóng tại chỗ các cytokine thuộc họ IL-12 bao gồm IL-27, IL-23 và IL-12. IL-12 có thể ưu tiên giải phóng IFN-gamma, trong khi IL-23 có thể ưu tiên giải phóng IL-17. Những phản ứng này được tăng cường hơn nữa bởi việc sản xuất IL-15 và IL-18 của các tế bào tua gai (DCs) và đại thực bào.

T-bet thúc đẩy sự phát triển Th1 bằng cách cảm ứng trực tiếp phiên mã gen chuỗi IFN-gamma và IL-12-R-beta-2 17,18. Ngoài ra, T-bet dường như ức chế việc tiết IL-4, IL-5 và IL-17. T-bet cũng có thể ức chế sự biệt hóa Th2 bằng cách ngăn protein gắn GATA 3 (GATA3) tương tác với DNA đích của nó 19.

Th2

Các tế bào T helper loại 2 (Th2) sản xuất IL-4, IL-5, IL-13 và IL-10 nhưng không sản xuất IL-2 hoặc IFN-gamma. Nhờ việc tiết IL-4 và IL-13, chúng đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy tổng hợp immunoglobulin E (IgE) và thông qua IL-5 kích thích sự phát triển của bạch cầu ái toan. Chúng giúp điều hòa miễn dịch chống lại các nhiễm ký sinh trùng, đặc biệt là giun sán, và là yếu tố then chốt trong sự phát triển của bệnh dị ứng và hen suyễn 20-22.

Các tế bào Th2 biểu hiện IL-12-R-beta-1 12,13 và thụ thể IL-4 23. CCR3, CCR8 và CCR10 cũng được biểu hiện bởi các tế bào Th2 12,14-16. Các phản ứng Th2 được thúc đẩy bởi việc sản xuất tại chỗ hiệp đồng của IL-4, IL-33 và IL-18. GATA3 là yếu tố then chốt cho sự trưởng thành của Th2 17,18.

Th9

Tế bào T helper loại 9 (Th9) sản xuất IL-9 và IL-10. Sự phát triển Th9 từ các tế bào Th ngây thơ được trung gian bởi các yếu tố phiên mã signal transducer and activator of transcription (STAT) 6 và PU.1 (gắn vào một trình tự DNA giàu purine gọi là PU-box) 24,25 khi có mặt yếu tố tăng trưởng chuyển đổi (TGF) beta, IL-2 và ІԼ-4. Các tế bào này đóng vai trò trong miễn dịch chống khối u, dị ứng và bệnh tự miễn 26. Chúng cũng được cho là quan trọng trong khả năng kháng ký sinh trùng và có thể liên quan đến hen suyễn và các bệnh dị ứng khác 27,28. PU.1 có tác động tiêu cực đến sự biểu hiện của CD40Լ trong các tế bào CD4 và cũng điều chỉnh giảm sự biểu hiện IL-21, dẫn đến giảm sự mở rộng tế bào B g và giảm sản xuất IgG 29.

Th17

Tế bào T helper loại 17 (Th17) tiết ra IL-17A, chất này kích thích sản xuất các cytokine tiền viêm (IL-17F, IL-22, IL-26) và chemokine (CCL20) và thu hút bạch cầu trung tính 12. Tế bào Th17 dường như tham gia vào phản ứng sớm với nhiều mầm bệnh ngoại bào, bao gồm vi khuẩn và nấm, và đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy các phản ứng viêm mạn tính trong nhiễm trùng mạn tính, dị ứng và tự miễn dịch 30,31. Chúng cũng có thể đóng vai trò trong các dạng hen suyễn chủ yếu là bạch cầu trung tính, thay vì bạch cầu ái toan 32.

Tế bào Th17 chỉ biểu hiện IL-12-R-beta-1 12,13. Tế bào Th17 biểu hiện thụ thể IL-23, một heterodimer bao gồm IL-12-R-beta-1 và một chuỗi IL-23-R độc đáo, ngoài các thụ thể cho IL-6, IL-21 và TGF-beta 12,33. CCR2 và CCR6 được biểu hiện bởi các tế bào Th17 12,14-16. Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORgT) rất quan trọng đối với sự trưởng thành của Th17 17,18.

Th22

Sự sản xuất tế bào hỗ trợ T loại 22 (Th22) được điều chỉnh tăng bởi RORgT và điều chỉnh giảm bởi Tbet. Tế bào Th22 là nguồn chính của IL-22, mặc dù cytokine này cũng được sản xuất bởi các tế bào Th17 34. Khi IL-22 được tiết đồng thời với IL-17, tác dụng có xu hướng hướng tới các kết quả tiền viêm hơn, đặc biệt là trong bệnh vảy nến. Trong bệnh hen suyễn và viêm da dị ứng, tần suất tăng của tế bào IL-22 có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh tăng lên. Tế bào Th22 cũng có thể có vai trò bảo vệ trong miễn dịch niêm mạc 35.

Tfh

Tế bào hỗ trợ tế bào B g (Tfh) chiếm ưu thế ở các trung tâm mầm trong các mô lympho thứ phát, nơi chúng đóng vai trò nổi bật trong việc hỗ trợ tế bào B sản xuất kháng thể ái lực cao 36-38. IL-12 có thể rất quan trọng đối với sự phát triển của Tfh 39. Tfh lưu hành biểu hiện mức độ cao của thụ thể chemokine CXCR5 40.

Tế bào T CD4 ngây thơ biệt hóa thành tế bào Tfh khi yếu tố phiên mã protein B cell lymphoma 6 (BCL6) được biểu hiện cùng với mức độ cao của CXCR5, điều này cho phép các tế bào T này di chuyển đến và cư trú tại các trung tâm mầm của hạch bạch huyết 41. Tfh cư trú trong trung tâm mầm hạch bạch huyết có thể được đặc trưng bởi các dấu ấn bề mặt CCR7loPSGL1loCXCR5hi,PD-1hi, ΙCOЅhi 40. Sự phát triển của tế bào Tfh bị ức chế bởi protein 1 trưởng thành cảm ứng bởi tế bào lympho B (Blimp-1) và STAT5. IL-12, IL-23 và TGF-beta là các cytokine khởi phát cho sự biệt hóa Tfh 39. Tín hiệu IL-1 và IL-6 qua STAT3 cũng quan trọng trong sự biệt hóa Tfh. Sự hiện diện của các cytokine và tương tác tế bào B thích hợp, các tế bào Tfh có thể biệt hóa thành các tế bào Tfh kiểu Th1, kiểu Th2, hoặc kiểu Th17 36.

Treg

Tế bào T điều hòa (Treg) đóng vai trò trung tâm trong việc thiết lập và duy trì khả năng dung nạp ngoại vi. Chúng đóng vai trò chính trong việc điều hòa âm tính (ức chế) phản ứng miễn dịch. Tế bào Treg thường chiếm 1 đến 2 phần trăm tổng số quần thể CD4, nhưng nhìn chung chịu trách nhiệm quan trọng cho việc ức chế các tác động của tế bào T CD4 hiệu ứng thông qua ức chế tiếp xúc hoạt động giữa APC và tế bào T hiệu ứng hoặc độc tính trực tiếp.

Sự phát triển của nTregs được trung gian bởi yếu tố phiên mã forkhead box P3 (Foxp3), dẫn đến biểu hiện bề mặt của kháng nguyên tế bào T gây độc 4 (CTLA-4), thụ thể yếu tố hoại tử khối u cảm ứng bằng glucocorticoid (GITR), thụ thể giống lectin tế bào sát thủ G1 (KLRG1), CD25 và Blimp-1. Tế bào Treg cũng thường biểu hiện CD134 (OX40), CD27 và CD62-L và tiết ra TGF-beta, IL-10, và cả IL-35, một thành viên mới của siêu họ IL-12 42. Chức năng hiệu ứng của chúng thường phụ thuộc vào sự ức chế tế bào qua trung gian tiếp xúc tế bào. (Xem ‘Ức chế’ bên dưới.)

iTreg

Các tế bào điều hòa T được cảm ứng (iTreg) có thể được cảm ứng ở ngoại vi sau khi tiền kích hoạt kháng nguyên với sự hiện diện của axit retinoic và TGF-beta.

Th3

Tế bào hỗ trợ T loại 3 (Th3) quan trọng trong việc cảm ứng dung nạp niêm mạc và có thể thúc đẩy sự phát triển và/hoặc duy trì các tế bào Treg cảm ứng 43.

Kích hoạt tế bào T CD8+

Tế bào T độc tế bào (lymphocyte T độc tế bào [CTL]), phần lớn trong số này biểu hiện thụ thể cốt lõi CD8 cho MHC lớp I, cũng được kích hoạt bởi các APC chuyên nghiệp trong mô lympho, cũng như các tế bào mang CD4. Tuy nhiên, APC phải được kích hoạt trước bằng cách tiếp xúc với tế bào T CD4+ đặc hiệu kháng nguyên trước khi nó có khả năng kích thích một tế bào CD8+ ngây thơ trở thành tế bào T hiệu ứng (độc tế bào) hoàn chỉnh 44. Sự hỗ trợ trực tiếp từ tế bào T CD4+ cũng có thể cần thiết cho các phản ứng tế bào T CD8+ ban đầu khi đối mặt với thách thức virus, đặc biệt bằng cách tăng biểu hiện IFN-gamma và thụ thể Fas (FasL) 44,45.

Như đã đề cập ở trên, hầu hết tất cả các tế bào nhân hóa đều xử lý các phân tử nội bào và trình bày chúng trên bề mặt của chúng liên kết với các phân tử MHC lớp I (xem ‘Tế bào trình diện kháng nguyên’ ở trên). Do đó, các kháng nguyên có nguồn gốc từ mầm bệnh nhân lên nội bào được trình diện theo cách này. Các APC chuyên nghiệp cũng có thể trình diện các kháng nguyên được nội hóa bằng thực bào thông qua các phân tử MHC lớp I 1. Mức độ mà các phân tử MHC mang kháng nguyên tập trung trên bề mặt tế bào dường như ảnh hưởng đến độ nhạy của sự nhận biết tế bào T 46.

Chức năng của tế bào T gây độc tế bào

Sau khi đạt được chức năng tác động trong các mô lympho, các tế bào gây độc lưu thông ở ngoại vi, “tìm kiếm” các tế bào bị nhiễm để tiêu diệt. Bước đầu tiên trong quá trình ly giải là tiếp xúc màng giữa tế bào gây độc và tế bào đích mang các kháng nguyên đặc hiệu với TCR, hình thành khớp nối miễn dịch. Tiếp xúc này được trung gian bởi sự tương tác TCR/CD8-MΗC lớp I, cũng như bởi nhiều tương tác phân tử bám dính giữa tế bào T/tế bào đích (ví dụ: CD2 với CD58, CD11a/CD18 với CD54CD54 và các loại khác) 47.

Tính độc tế bào xảy ra qua hai cơ chế chính: xuất bào hạt và biểu hiện FasԼ. Ngoài các cơ chế gây độc tế bào này, CTLs còn tiết ra nhiều loại cytokine, chẳng hạn như IFN-gamma và TNF, có thể làm hỏng trực tiếp tế bào đích hoặc ức chế sự nhân lên của vi sinh vật 47. Chúng cũng tuyển mộ và điều chỉnh các tế bào tác động viêm bổ sung, chẳng hạn như đại thực bào.

Tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) biểu hiện một phân tử hoạt hóa độc tính gọi là natural killer group 2 D (NKG2D hoặc thụ thể giống lectin của tế bào tiêu diệt, phân họ K, thành viên 1 [KLRK1]). Hai phối tử cho NKG2D là các phân tử giống MHC lớp I MHC class I chain-related gene A (MICA) và ULBP4 (protein gắn 4 cho glycoprotein UL16 được mã hóa bởi cytomegalovirus). CTLs cũng biểu hiện NKG2D, và độc tính của các tế bào này cũng có thể được tăng cường bởi tương tác với MICA và ULBP4 48. Protein màng tiềm ẩn 2A (LMP2A) trên bề mặt các tế bào biến đổi bởi virus Epstein-Barr (EBV) có thể giảm biểu hiện hoặc can thiệp vào sự tương tác của MICA và ULBP4 với NKG2D và ức chế sự nhận biết của CTLs đối với các tế bào B biến đổi bởi EBV.

Một CTL đơn lẻ có thể “tái chế” và ly giải nhiều tế bào đích mà không tự bị tổn thương. Vẫn chưa rõ CTLs được bảo vệ khỏi tiềm năng phá hủy của các phân tử chúng thải ra như thế nào. CTLs tự chúng không miễn nhiễm với sự ly giải, vì chúng có thể là mục tiêu của các tế bào gây độc khác.

Exocytosis hạt

Sau khi tiếp xúc với tế bào đích, các hạt ly giải trong CTL tập trung gần khớp thần kinh miễn dịch (một quá trình gọi là “phân cực”). Màng của các hạt hợp nhất với màng CTL và giải phóng nội dung của chúng trực tiếp giáp với tế bào đích. Các hạt CTL chứa nhiều chất khác nhau đi vào tế bào đích và khởi phát quá trình apoptosis (cái chết tế bào theo chương trình). Nội dung hạt đi vào tế bào đích qua các lỗ trên màng được tạo ra bởi protein perforin, có tính tương đồng với yếu tố bổ thể C9. Các phân tử khởi phát quá trình độc tế bào bên trong tế bào đích là một họ các protease serine ít nhất 11 loại gọi là granzyme 47. Mặc dù nhiều thành phần sinh hóa của granzyme vẫn chưa rõ, một số cơ chất của chúng có thể là các dạng tiền chất của caspase, một nhóm enzyme bào tương có thể kích hoạt apoptosis 47.

CD27 là một dấu ấn kích hoạt cho cả tế bào T và tế bào B. Nó là thành viên của siêu họ thụ thể TNF (TNFRSF7). Ligand của nó là CD70 (TNFSF7). Tất cả các hoạt động sinh học của tương tác CD27-CD70 vẫn chưa được hiểu rõ. Tuy nhiên, người ta đã xác định rằng các tế bào B bị nhiễm EBV biểu hiện mức CD70 rất cao. Sự tương tác của CD27 trên CTL với CD70 trên tế bào B bị nhiễm EBV tăng cường đáng kể độc tính tế bào qua trung gian hạt của CTL 49.

Ligand Fas

Phương thức chính khác để tiêu diệt tế bào liên quan đến việc biểu hiện FasL (hoặc CD95L) trên bề mặt CTL tác động. Nếu tế bào đích biểu hiện phân tử Fas (CD95), sự liên kết của FasL trên CTL sẽ khởi động chương trình apoptosis (tự hủy) trong tế bào đích 47. Không rõ chính xác trong những trường hợp nào CTL sẽ sử dụng cơ chế này hay cơ chế khác. Tất nhiên, việc biểu hiện FasL không liên quan đến các tế bào đích không biểu hiện Fas. Lưu ý rằng sự tương tác CD27-CD70 dường như không tăng cường việc tiêu diệt qua trung gian Fas-FasL 49.

Tế bào T trí nhớ

Khi các tế bào T ngây thơ được kích hoạt, một số trở thành tế bào T hiệu ứng sống ngắn, trong khi những tế bào khác trở thành tế bào T trí nhớ sống lâu. So với tế bào T ngây thơ, tế bào T trí nhớ được kích hoạt dễ dàng và nhanh hơn trong các phản ứng miễn dịch thứ cấp 50. Điều này là do sự thay đổi trong các phân tử bề mặt, cũng như sự khác biệt nội bào trong tín hiệu hóa (bảng 4) 50. Có thể có nhiều lớp chức năng khác nhau của tế bào T trí nhớ với các kiểu di chuyển khác nhau trong các mô, các đặc tính khác nhau liên quan đến mức độ kích thích và động học, và các yêu cầu duy trì. Tuy nhiên, những vấn đề này đòi hỏi phải nghiên cứu bổ sung nhiều.

Một số dấu ấn tiện lợi của tế bào T trí nhớ là CD45 và thụ thể chemokine CCR7 (CC, hai cysteine liền kề). Đồng phân CD45RA được biểu hiện trên tế bào T ngây thơ. Đồng phân CD45RO được biểu hiện trên tế bào T đã được kích hoạt hoặc tế bào T trí nhớ. Mặc dù CD45RA đơn thuần phân biệt hiệu quả các tế bào CD4 ngây thơ trong hầu hết các trường hợp, nhưng nó không hữu ích bằng đối với các tế bào CD8, bởi vì một tỷ lệ đáng kể các tế bào CD8 trí nhớ có thể trở lại biểu hiện CD45RA. Các dấu ấn này có thể được sử dụng như sau 51,52:

CD45RA+ (hoặc CD45RO-)/CCR7+ = Tế bào T ngây thơ.

CD45RA- (hoặc CD45RO+)/CCR7+ = Tế bào T trí nhớ trung tâm.

CD45RA- (hoặc CD45RO+)/CCR7- = Tế bào T trí nhớ hiệu ứng.

CD45RA+ (hoặc CD45RO-)/CCR7- = Tế bào biểu hiện RA trí nhớ hiệu ứng (TEMRA). Các tế bào này xuất hiện phổ biến hơn nhiều trong khoang CD8, và đôi khi được gọi là loại tế bào “kiệt sức”, không còn khả năng sản xuất cytokine mạnh mẽ hoặc độc tính tế bào. Các tế bào này đôi khi được thấy trong bối cảnh nhiễm trùng mạn tính hoặc bệnh tự miễn 53.

Tỷ lệ tế bào ngây thơ cao (>70 đến 90 phần trăm tế bào T ngoại vi) khi sinh và giảm dần theo tuổi tác. Đến cuối thời thơ ấu hoặc tuổi trưởng thành, tế bào ngây thơ chiếm <50 phần trăm tế bào T ngoại vi (bảng 5 và bảng 6) 54.

ĐIỀU CHỈNH TẾ BÀO CỦA PHẢN HỒI MIỄN DỊCH

Các cơ chế tác nhân miễn dịch là những quá trình phá hủy tế bào và mô mạnh mẽ. Việc duy trì sự kiểm soát chặt chẽ đối với sự kích hoạt hệ thống miễn dịch là rất có lợi để tránh tiếp xúc không cần thiết với tiềm năng phá hủy của nó. Tế bào T rất quan trọng trong việc điều chỉnh cả các cơ chế tác nhân dịch thể (kháng thể) và cơ chế tác nhân tế bào. Phản ứng kháng thể đối với phần lớn các kháng nguyên protein và glycoprotein đòi hỏi sự hỗ trợ của tế bào T. Tế bào T điều hòa (Tregs) cũng kiểm soát độc tính tế bào đặc hiệu 55,56. Sự điều chỉnh tế bào T được trung gian bởi các tiếp xúc tế bào và các yếu tố hòa tan.

Điều hòa dương tính

Tương tác giữa tế bào T hỗ trợ và tế bào B đồng nguồn

Như đã thảo luận riêng, việc sản xuất kháng thể hiệu quả chống lại các kháng nguyên phụ thuộc T (hầu hết các protein và glycoprotein) đòi hỏi sự tiếp xúc tế bào giữa tế bào B và tế bào T hỗ trợ, cũng như việc sản xuất cytokine bởi tế bào T. Các tế bào T ngây thơ có thể được kích hoạt bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs). Sau đó, chúng trở thành các tác nhân có khả năng kích hoạt các tế bào B đặc hiệu kháng nguyên, những tế bào này hiển thị sự kết hợp thích hợp của peptide cộng với phức hợp tương hợp mô chủ yếu (peptide-MNC). (Xem “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

Kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên

Sự tương tác giữa tế bào T và APC cũng dẫn đến một APC “effector” được kích hoạt. Tế bào này sau đó có khả năng tạo ra nồng độ cytokine cao hơn, tăng cường thực bào và tiêu diệt nội bào, cũng như khả năng kích hoạt các tế bào T độc.

Điều hòa âm tính

Tự điều hòa qua CTLA-4

Sau khi được kích hoạt, tế bào T giảm biểu hiện CD28 và tăng biểu hiện kháng nguyên tế bào T gây độc tế bào 4 (CTLA-4), vốn có ái lực cao hơn với các ligand CD80 và CD86 (B7-1 và B7-2). Điều này dẫn đến mất đồng kích thích thông qua CD28, dẫn đến ngừng tăng sinh và sản xuất cytokine.

Ức chế qua PD-1

Programmed cell death 1 (PD-1) là một đồng loại ức chế của CD28 được biểu hiện muộn sau khi kích hoạt tế bào T 10. PD-1 tương tác với các đồng loại B7 ức chế là các phối tử chết lập trình (PD-L) 1 và 2. Sự liên kết của PD-1 dẫn đến ức chế tiết cytokine và các chức năng tác động khác của tế bào T.

Tử vong tế bào cảm ứng do hoạt hóa

Sau khi được kích hoạt, tế bào T tăng sinh theo dòng, tạo ra số lượng lớn các tế bào sản xuất cytokine. Những tế bào này kích hoạt các phản ứng viêm mạnh mẽ để chống lại nhiễm trùng. Sự hoạt hóa tế bào T không được kiểm soát có thể dẫn đến tăng sinh ác tính hoặc bệnh tự miễn. Do đó, một cơ chế cơ bản để điều chỉnh âm tính tế bào T là tử vong tế bào cảm ứng do hoạt hóa (AICD) 57. Các tín hiệu gây ra sự hoạt hóa cũng khởi động một chương trình chết tế bào (apoptosis) cuối cùng có thể tiêu diệt tế bào.

Hai thụ thể quan trọng thúc đẩy cái chết của tế bào T đã hoạt hóa là Fas (CD95, liên kết với phối tử Fas [FasԼ]) và thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) 2 (TNFR2 hoặc CD120b, liên kết với TNF-alpha). Sự tương tác giữa các cặp phối tử này có thể xảy ra trên cùng một tế bào hoặc giữa các tế bào khác nhau. Nghĩa là, cơ chế này có thể là một dạng “tự sát” hoặc “giết người”. (Xem “Apoptosis và bệnh tự miễn”.)

Ức chế

Hầu hết các tế bào T chết trong tuyến ức, hoặc vì chúng không tương tác hiệu quả với các phân tử self-MΗC hoặc chúng thể hiện tính phản ứng với các thành phần tự thân (xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”). Tuy nhiên, quá trình này không hoàn hảo, và một số tế bào T trưởng thành tự phản ứng thoát khỏi tuyến ức và đến ngoại vi 58. Các tế bào này phải được bất hoạt (tức là, làm mất tính kháng nguyên) để ngăn ngừa bệnh tự miễn. Ngoài ra, phải có một quá trình để dập tắt phản ứng miễn dịch bảo vệ khi nó không còn cần thiết. Các cơ chế ức chế hoặc điều hòa miễn dịch phục vụ cả hai chức năng này.

Vai trò của cytokine trong phản hồi âm

Ngoài các vòng phản hồi tích cực liên quan đến cytokine, nhiều tín hiệu phản hồi âm làm giảm điều hòa hệ thống miễn dịch. Điều này ngăn chặn phản ứng viêm quá mức và gây hại cho vật chủ. Một số cytokine (bảng 1) và các chất trung gian phân tử nhỏ có thể làm giảm phản ứng miễn dịch.

Prostaglandin (như prostaglandin E2) được sản xuất bởi đại thực bào có thể ức chế nhiều chức năng, bao gồm cả việc cảm ứng kháng nguyên bạch cầu người (HLA) DR trên đại thực bào và sản xuất interferon (IFN) gamma bởi tế bào T 59.

Yếu tố tăng trưởng chuyển đổi (TGF) beta là chất ức chế mạnh mẽ sự hoạt hóa của tế bào T và có thể giảm sự tăng sinh của tế bào T và sản xuất cytokine 60. Nó cũng làm giảm số lượng thụ thể interleukin (IL) 1, do đó làm cho các tế bào ít nhạy cảm hơn với các cytokine khác.

IL-10 khử hoạt tính đại thực bào, từ đó làm giảm sản xuất cytokine của tế bào T 61.

IL-35 ức chế sự khuếch đại của tế bào hỗ trợ T loại 17 (Th17) 62.

Các cơ chế kiểm soát này là những yếu tố quan trọng để kiểm soát phản ứng viêm và duy trì cân bằng nội môi. Tầm quan trọng của chúng có thể được chứng minh ở các động vật thiếu một số yếu tố này. Ví dụ, các loài gặm nhấm thiếu gen TGF-beta mắc bệnh viêm toàn thân do thiếu ảnh hưởng ức chế của nó 63. Quan sát này minh họa rằng cytokine quan trọng đối với việc chấm dứt phản ứng miễn dịch cũng quan trọng như đối với sự khởi phát của nó.

Tế bào T Gamma-delta

Tế bào T biểu hiện dạng TCR gamma-delta (TCR1) là một lớp chức năng riêng biệt mà vai trò sinh lý của nó vẫn chưa được hiểu rõ. Ở người bình thường, khoảng 1 đến 5 phần trăm tế bào T lưu thông là TCR1+, phần lớn các tế bào này là “double negative” (DN hoặc CD4-CD8-) 64. Tỷ lệ TCR1/TCR2, giống như trong máu, xấp xỉ 1 trên 50 trong các mô lympho thứ phát. Tuy nhiên, ở các vị trí khác, chẳng hạn như biểu mô ruột, tỷ lệ này là 1 trên 5. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Tế bào T gamma-delta có khả năng tương tác với nhiều loại alkyl phosphate trọng lượng phân tử thấp 64. Nhiều hợp chất như vậy được tìm thấy trong tế bào chất của vi khuẩn lao. Alkylamine cũng kích thích tế bào T gamma-delta. Các yếu tố hạn chế nhận dạng kháng nguyên của tế bào T gamma-delta thường không phải là kháng nguyên MHC cổ điển mà là các phân tử giống MHC lớp I không cổ điển, chẳng hạn như CD1, Qa, TL, hoặc các gen liên quan đến chuỗi MHC lớp I MNC là MICA và B (gần đây hơn thông qua natural killer group 2 D [NKG2D]) 48,64.

Mặc dù tế bào gamma-delta có thể được kích thích bởi tế bào tua gai (DC) và các APC chuyên nghiệp khác, khả năng tương tác của chúng với các phân tử MHC lớp I không cổ điển có thể cho phép chúng phản ứng với kháng nguyên tại chỗ khi được trình diện bởi các loại tế bào khác, chẳng hạn như tế bào nội mô ruột. Các yêu cầu về đồng kích thích để hoạt hóa tế bào gamma-delta vẫn chưa rõ ràng. Một số tế bào gamma-delta biểu hiện CD28, nhưng các cơ chế khác có thể hoạt động ở các quần thể âm tính CD28.

Tế bào T TCR1+ được mở rộng trong nhiều loại nhiễm trùng, chẳng hạn như lao, bệnh phong, sốt rét, bệnh toxoplasmosis, virus Epstein-Barr (EBV), cytomegalovirus (CMV), virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV), và bệnh Lyme 64. Ở một số mô hình chuột, hoạt động này không thể được bù đắp hoàn toàn bởi các tế bào TCR2+. Điều này chưa được chứng minh rõ ràng ở người. Tế bào T TCR1+ được suy đoán có một số vai trò trong việc điều chỉnh hoặc hạn chế viêm do tế bào T TCR2+ gây ra. Tế bào T gamma-delta dường như không đóng góp vào nhóm tế bào T trí nhớ.

Các tế bào T gamma-delta có kiểu hình tương tự như tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1), tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2), và tế bào T gây độc và điều hòa (Tregs) đều đã được mô tả 64. Trong một số trường hợp, các tế bào này dương tính với CD4 hoặc CD8, cho thấy chúng không đại diện chung cho các tế bào TCR1+. Mặt khác, một số là loại DN phổ biến hơn. Một số người đã suy đoán rằng tế bào T TCR1+ là một dạng miễn dịch tế bào nguyên thủy hơn và chúng đại diện cho “hàng phòng thủ đầu tiên” trong quá trình nhiễm trùng. Vẫn còn nhiều điều cần được tìm hiểu về vai trò sinh lý của tế bào T gamma-delta.

Tế bào T tiêu diệt tự nhiên

Tế bào T tiêu diệt tự nhiên (NKT) được đặc trưng bởi sự biểu hiện bề mặt của một thụ thể kháng nguyên duy nhất với đoạn V-J bất biến nhận biết glycolipids kết hợp với CD1d, một phân tử giống MNC I. Các tế bào này biểu hiện CD4 hoặc âm tính với cả CD4 và CD8. Tế bào NKT được tìm thấy trong tuyến ức, lá lách, gan và tủy xương. Sự liên kết của tế bào NKT với kháng nguyên mục tiêu thường dẫn đến sản xuất IFN-gamma, thứ sau đó có thể điều chỉnh tăng hoạt động của tế bào T NK và CD8. Hành động bổ trợ kết hợp này đã dẫn đến việc xem xét ứng dụng tế bào NKT trong điều trị các khối u ác tính giai đoạn tiến triển do khả năng tăng cường tiêu diệt các tế bào ác tính có và không biểu hiện MNC I 65,66.

TÓM TẮT

Miễn dịch qua trung gian tế bào – Tế bào T là tác nhân của miễn dịch qua trung gian tế bào đặc hiệu kháng nguyên (CMI). CMI quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào bị nhiễm mầm bệnh nhân lên nội bào (ví dụ: vi-rút, vi khuẩn lao, và một số vi khuẩn) và các tế bào có sự biệt hóa bất thường (ví dụ: khối u tân sinh). CMI cũng phá hủy các tế bào dị loại (từ chối ghép). Ngoài ra, nó còn liên quan đến các phản ứng tự miễn dịch tế bào, cũng như các phản ứng dị ứng loại IV với thuốc và viêm da tiếp xúc. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Khởi động phản ứng bởi APCs – Phản ứng tế bào T được khởi động bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs), chủ yếu là tế bào dendritic (DCs). (Xem ‘Tế bào trình diện kháng nguyên’ ở trên.)

Kích hoạt hai tín hiệu – Sự hoạt hóa tế bào T được cho là xảy ra thông qua mô hình hai tín hiệu. Tín hiệu 1 bắt nguồn từ sự tiếp xúc của phức hợp thụ thể tế bào T (TCR)-CD3 với phức hợp peptide của hệ thống tương hợp mô chủ yếu (MHC). Tín hiệu 2 bắt nguồn từ các con đường đồng kích thích. (Xem ‘Sự hoạt hóa và chức năng của tế bào T’ ở trên.)

Tế bào T hỗ trợ – Tế bào T hỗ trợ (Th) có thể được chia thành các quần thể hiệu ứng với các hồ sơ tiết cytokine riêng biệt (hình 3 và bảng 1). (Xem ‘Hồ sơ và chức năng cytokine của các phân nhóm tế bào T hỗ trợ CD4+’ ở trên và ‘Cytokine’ ở trên.)

Tế bào T gây độc – Hầu hết các tế bào lympho T gây độc (CTԼs) biểu hiện heterodimer TCR alpha-beta với phân tử CD8 và nhận diện kháng nguyên peptide liên kết với MHC lớp I. Các tế bào này tiêu diệt các tế bào đích bằng hai cơ chế chính: quá trình exocytosis của các hạt bào tử chứa perforin, granzymes và các phân tử gây độc tế bào khác và sự tương tác của ligand Fas (FasԼ) trên CTԼs với Fas được biểu hiện trên các tế bào đích. (Xem ‘Chức năng tế bào lympho T gây độc’ ở trên.)

Điều hòa tế bào T – Tế bào T rất quan trọng trong việc điều hòa cả cơ chế hiệu ứng dịch thể (kháng thể) và cơ chế hiệu ứng tế bào. Phản ứng kháng thể với hầu hết các kháng nguyên protein và glycoprotein cần sự hỗ trợ của tế bào T. Tế bào T điều hòa (Tregs) cũng kiểm soát độc tính tế bào đặc hiệu. Điều hòa tế bào T được trung gian bởi các tiếp xúc tế bào và các yếu tố hòa tan. Phản ứng miễn dịch tế bào có thể được khuếch đại thông qua các vòng phản hồi tích cực hoặc làm giảm thông qua điều hòa âm tính. (Xem ‘Điều hòa miễn dịch tế bào’ ở trên.)

Tế bào T gamma-delta – Hầu hết các tế bào T gamma-delta không biểu hiện CD4 hoặc CD8. Tuy nhiên, chúng có thể được chia thành các tập hợp chức năng tương tự như tế bào T hỗ trợ, tế bào T độc tế bào và tế bào T điều hòa biểu hiện thụ thể alpha-beta. Các phối tử cho TCR gamma-delta trong hầu hết các trường hợp không phải là phức hợp peptide MΗC mà là các phân tử liên quan đến mầm bệnh, tương tác với các phân tử giống MHC bằng các cơ chế khác nhau. (Xem ‘Tế bào T gamma-delta’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Heath WR, Carbone FR. Dendritic cell subsets in primary and secondary T cell responses at body surfaces. Nat Immunol 2009; 10:1237.
  2. Randolph GJ. Dendritic cell migration to lymph nodes: cytokines, chemokines, and lipid mediators. Semin Immunol 2001; 13:267.
  3. Strieter RM, Koch AE, Antony VB, et al. The immunopathology of chemotactic cytokines: the role of interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1. J Lab Clin Med 1994; 123:183.
  4. Dyer DP, Medina-Ruiz L, Bartolini R, et al. Chemokine Receptor Redundancy and Specificity Are Context Dependent. Immunity 2019; 50:378.
  5. Jenkins MK, Khoruts A, Ingulli E, et al. In vivo activation of antigen-specific CD4 T cells. Annu Rev Immunol 2001; 19:23.
  6. Ley K, Kansas GS. Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammation. Nat Rev Immunol 2004; 4:325.
  7. Kummerow C, Junker C, Kruse K, et al. The immunological synapse controls local and global calcium signals in T lymphocytes. Immunol Rev 2009; 231:132.
  8. Krogsgaard M, Li QJ, Sumen C, et al. Agonist/endogenous peptide-MHC heterodimers drive T cell activation and sensitivity. Nature 2005; 434:238.
  9. Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, et al. T-cell receptor proximal signaling via the Src-family kinases, Lck and Fyn, influences T-cell activation, differentiation, and tolerance. Immunol Rev 2009; 228:9.
  10. Sharpe AH. Mechanisms of costimulation. Immunol Rev 2009; 229:5.
  11. Schmitt N, Ueno H. Regulation of human helper T cell subset differentiation by cytokines. Curr Opin Immunol 2015; 34:130.
  12. Bettelli E, Korn T, Oukka M, Kuchroo VK. Induction and effector functions of T(H)17 cells. Nature 2008; 453:1051.
  13. Zhai Y, Ghobrial RM, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW. Th1 and Th2 cytokines in organ transplantation: paradigm lost? Crit Rev Immunol 1999; 19:155.
  14. Bonecchi R, Bianchi G, Bordignon PP, et al. Differential expression of chemokine receptors and chemotactic responsiveness of type 1 T helper cells (Th1s) and Th2s. J Exp Med 1998; 187:129.
  15. Jung S, Littman DR. Chemokine receptors in lymphoid organ homeostasis. Curr Opin Immunol 1999; 11:319.
  16. Sallusto F, Lenig D, Mackay CR, Lanzavecchia A. Flexible programs of chemokine receptor expression on human polarized T helper 1 and 2 lymphocytes. J Exp Med 1998; 187:875.
  17. Collins A, Littman DR, Taniuchi I. RUNX proteins in transcription factor networks that regulate T-cell lineage choice. Nat Rev Immunol 2009; 9:106.
  18. Ho IC, Tai TS, Pai SY. GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation. Nat Rev Immunol 2009; 9:125.
  19. Hwang ES, Szabo SJ, Schwartzberg PL, Glimcher LH. T helper cell fate specified by kinase-mediated interaction of T-bet with GATA-3. Science 2005; 307:430.
  20. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, et al. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 1986; 136:2348.
  21. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol 1989; 7:145.
  22. Romagnani S. Lymphokine production by human T cells in disease states. Annu Rev Immunol 1994; 12:227.
  23. Nakamura T, Kamogawa Y, Bottomly K, Flavell RA. Polarization of IL-4- and IFN-gamma-producing CD4+ T cells following activation of naive CD4+ T cells. J Immunol 1997; 158:1085.
  24. Goswami R, Jabeen R, Yagi R, et al. STAT6-dependent regulation of Th9 development. J Immunol 2012; 188:968.
  25. Ramming A, Druzd D, Leipe J, et al. Maturation-related histone modifications in the PU.1 promoter regulate Th9-cell development. Blood 2012; 119:4665.
  26. Schmitt E, Klein M, Bopp T. Th9 cells, new players in adaptive immunity. Trends Immunol 2014; 35:61.
  27. Staudt V, Bothur E, Klein M, et al. Interferon-regulatory factor 4 is essential for the developmental program of T helper 9 cells. Immunity 2010; 33:192.
  28. Soroosh P, Doherty TA. Th9 and allergic disease. Immunology 2009; 127:450.
  29. Awe O, Hufford MM, Wu H, et al. PU.1 Expression in T Follicular Helper Cells Limits CD40L-Dependent Germinal Center B Cell Development. J Immunol 2015; 195:3705.
  30. Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009; 361:888.
  31. Crome SQ, Wang AY, Levings MK. Translational mini-review series on Th17 cells: function and regulation of human T helper 17 cells in health and disease. Clin Exp Immunol 2010; 159:109.
  32. Cosmi L, Liotta F, Maggi E, et al. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy 2011; 66:989.
  33. Awasthi A, Murugaiyan G, Kuchroo VK. Interplay between effector Th17 and regulatory T cells. J Clin Immunol 2008; 28:660.
  34. Plank MW, Kaiko GE, Maltby S, et al. Th22 Cells Form a Distinct Th Lineage from Th17 Cells In Vitro with Unique Transcriptional Properties and Tbet-Dependent Th1 Plasticity. J Immunol 2017; 198:2182.
  35. Basu R, O'Quinn DB, Silberger DJ, et al. Th22 cells are an important source of IL-22 for host protection against enteropathogenic bacteria. Immunity 2012; 37:1061.
  36. Reinhardt RL, Liang HE, Locksley RM. Cytokine-secreting follicular T cells shape the antibody repertoire. Nat Immunol 2009; 10:385.
  37. King C, Tangye SG, Mackay CR. T follicular helper (TFH) cells in normal and dysregulated immune responses. Annu Rev Immunol 2008; 26:741.
  38. King C. New insights into the differentiation and function of T follicular helper cells. Nat Rev Immunol 2009; 9:757.
  39. Schmitt N, Morita R, Bourdery L, et al. Human dendritic cells induce the differentiation of interleukin-21-producing T follicular helper-like cells through interleukin-12. Immunity 2009; 31:158.
  40. Rasheed AU, Rahn HP, Sallusto F, et al. Follicular B helper T cell activity is confined to CXCR5(hi)ICOS(hi) CD4 T cells and is independent of CD57 expression. Eur J Immunol 2006; 36:1892.
  41. Wu H, Deng Y, Zhao M, et al. Molecular Control of Follicular Helper T cell Development and Differentiation. Front Immunol 2018; 9:2470.
  42. Belizário JE, Brandão W, Rossato C, Peron JP. Thymic and Postthymic Regulation of Naïve CD4(+) T-Cell Lineage Fates in Humans and Mice Models. Mediators Inflamm 2016; 2016:9523628.
  43. Carrier Y, Yuan J, Kuchroo VK, Weiner HL. Th3 cells in peripheral tolerance. I. Induction of Foxp3-positive regulatory T cells by Th3 cells derived from TGF-beta T cell-transgenic mice. J Immunol 2007; 178:179.
  44. Zhang S, Zhang H, Zhao J. The role of CD4 T cell help for CD8 CTL activation. Biochem Biophys Res Commun 2009; 384:405.
  45. Kitchen SG, Jones NR, LaForge S, et al. CD4 on CD8(+) T cells directly enhances effector function and is a target for HIV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:8727.
  46. Fooksman DR, Grönvall GK, Tang Q, Edidin M. Clustering class I MHC modulates sensitivity of T cell recognition. J Immunol 2006; 176:6673.
  47. Henkart PA, Catalfamo M. CD8+ effector cells. Adv Immunol 2004; 83:233.
  48. Rancan C, Schirrmann L, Hüls C, et al. Latent Membrane Protein LMP2A Impairs Recognition of EBV-Infected Cells by CD8+ T Cells. PLoS Pathog 2015; 11:e1004906.
  49. Yamada S, Shinozaki K, Agematsu K. Involvement of CD27/CD70 interactions in antigen-specific cytotoxic T-lymphocyte (CTL) activity by perforin-mediated cytotoxicity. Clin Exp Immunol 2002; 130:424.
  50. Jameson SC, Masopust D. Diversity in T cell memory: an embarrassment of riches. Immunity 2009; 31:859.
  51. Sallusto F, Lanzavecchia A. Heterogeneity of CD4+ memory T cells: functional modules for tailored immunity. Eur J Immunol 2009; 39:2076.
  52. Siegel AM, Heimall J, Freeman AF, et al. A critical role for STAT3 transcription factor signaling in the development and maintenance of human T cell memory. Immunity 2011; 35:806.
  53. Fagin U, Pitann S, Gross WL, Lamprecht P. Increased frequency of CCR4+ and CCR6+ memory T-cells including CCR7+CD45RAmed very early memory cells in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's). Arthritis Res Ther 2012; 14:R73.
  54. Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, et al. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:973.
  55. Beyer M, Schultze JL. Regulatory T cells: major players in the tumor microenvironment. Curr Pharm Des 2009; 15:1879.
  56. Bour-Jordan H, Bluestone JA. Regulating the regulators: costimulatory signals control the homeostasis and function of regulatory T cells. Immunol Rev 2009; 229:41.
  57. Zhang J, Xu X, Liu Y. Activation-induced cell death in T cells and autoimmunity. Cell Mol Immunol 2004; 1:186.
  58. Parish IA, Heath WR. Too dangerous to ignore: self-tolerance and the control of ignorant autoreactive T cells. Immunol Cell Biol 2008; 86:146.
  59. Firestein GS, Zvaifler NJ. Peripheral blood and synovial fluid monocyte activation in inflammatory arthritis. II. Low levels of synovial fluid and synovial tissue interferon suggest that gamma-interferon is not the primary macrophage activating factor. Arthritis Rheum 1987; 30:864.
  60. Wahl SM, Allen JB, Wong HL, et al. Antagonistic and agonistic effects of transforming growth factor-beta and IL-1 in rheumatoid synovium. J Immunol 1990; 145:2514.
  61. Moore KW, O'Garra A, de Waal Malefyt R, et al. Interleukin-10. Annu Rev Immunol 1993; 11:165.
  62. Niedbala W, Wei XQ, Cai B, et al. IL-35 is a novel cytokine with therapeutic effects against collagen-induced arthritis through the expansion of regulatory T cells and suppression of Th17 cells. Eur J Immunol 2007; 37:3021.
  63. Diebold RJ, Eis MJ, Yin M, et al. Early-onset multifocal inflammation in the transforming growth factor beta 1-null mouse is lymphocyte mediated. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:12215.
  64. Hayday AC. [gamma][delta] cells: a right time and a right place for a conserved third way of protection. Annu Rev Immunol 2000; 18:975.
  65. Metelitsa LS. Anti-tumor potential of type-I NKT cells against CD1d-positive and CD1d-negative tumors in humans. Clin Immunol 2011; 140:119.
  66. Jahnke S, Schmid H, Secker KA, et al. Invariant NKT Cells From Donor Lymphocyte Infusions (DLI-iNKTs) Promote ex vivo Lysis of Leukemic Blasts in a CD1d-Dependent Manner. Front Immunol 2019; 10:1542.