dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Sinh học miễn dịch ghép tạng

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Hệ miễn dịch của động vật có vú là một hệ thống vô cùng phức tạp, được hình thành qua hàng triệu năm tiến hóa nhằm đáp ứng với các yếu tố gây căng thẳng từ vi sinh vật trong môi trường sống. Hệ thống này bao gồm hai thành phần chính:

  • Miễn dịch tự nhiên: Đề cập đến đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu.
  • Miễn dịch thích ứng: Đề cập đến đáp ứng với một kháng nguyên cụ thể.

Trong cấy ghép tạng, mục tiêu chính của phản ứng miễn dịch chống lại mảnh ghép là các phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) biểu hiện trên bề mặt tế bào người hiến (allo-MHC); đây là một dạng của miễn dịch thích ứng.

Bài viết này tập trung tổng quan về miễn dịch học trong cấy ghép tạng đặc. Đối với miễn dịch học trong cấy ghép tủy xương hoặc tế bào gốc — vốn chủ yếu liên quan đến phản ứng mảnh ghép chống vật chủ (GVH) và hiệu ứng mảnh ghép chống khối u — sẽ được trình bày riêng:

Để hiểu rõ đáp ứng miễn dịch đối với mô cấy ghép, việc nắm vững các đáp ứng miễn dịch cơ bản là rất hữu ích; trong đó, chúng ta sẽ nhấn mạnh vào các thành phần tham gia trực tiếp vào phản ứng với kháng nguyên của người hiến. Các khía cạnh chi tiết hơn về hệ miễn dịch đã được thảo luận ở các bài viết riêng biệt:

MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN VÀ MIỄN DỊCH THÍCH ỨNG

Miễn dịch tự nhiên (hay miễn dịch bẩm sinh) là hệ thống miễn dịch sơ khai, không đặc hiệu, huy động sự tham gia của đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào giết tự nhiên (NK), các cytokine, một số thụ thể tế bào và các thành phần bổ thể 1. Khi có tổn thương vật lý hoặc tác nhân gây nhiễm, cơ thể khởi phát hàng loạt quá trình viêm mà không cần nhận diện kháng nguyên đặc hiệu. Tuy nhiên, đáp ứng viêm này diễn ra rất mạnh mẽ nhờ vào việc kích hoạt, sự hiện diện hoặc/và sự vắng mặt của các yếu tố cụ thể, chẳng hạn như sự thiếu hụt các thụ thể ức chế bổ thể trên bề mặt hầu hết các vi sinh vật ngoại lai 2. Bạn có thể tham khảo thêm thông tin chi tiết về hệ miễn dịch bẩm sinh tại đây. (Xem “Tổng quan về hệ miễn dịch bẩm sinh”.)

Ngược lại, miễn dịch thích ứng liên quan đến khả năng nhận diện kháng nguyên đặc hiệu, từ đó mang lại tính đặc hiệu và hiệu ứng ghi nhớ thông qua tế bào lympho T và B:

Hệ miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thích ứng có mối liên hệ mật thiết. Việc kích hoạt tế bào T đặc hiệu kháng nguyên dẫn đến sản xuất và bài tiết các cytokine và chemokine; các chất này huy động những thành phần của hệ “miễn dịch tự nhiên”, cũng như các cơ chế đặc hiệu của quá trình sản xuất alloantibody (kháng thể kháng người hiến) và gây độc tế bào qua trung gian tế bào CD8 dương tính. Ngoài ra, việc sản xuất các thành phần bổ thể tại mô tại chỗ dường như đóng vai trò thiết yếu để kích hoạt tế bào T hoàn toàn 4.

Một ví dụ về miễn dịch thích ứng liên quan đến tế bào B và việc can thiệp vào cơ chế này trong cấy ghép chính là kháng nguyên nhóm máu ABO. Trước đây, sự bất đồng nhóm máu ABO giữa người hiến và người nhận từng được coi là chống chỉ định kinh điển, vì sự hiện diện của các kháng thể đặc hiệu người hiến có sẵn sẽ nhanh chóng phá hủy mảnh ghép. Phương pháp chính để khắc phục khó khăn này là các phác đồ giải mẫn cảm, trong đó việc thay huyết tương, cắt lách (nếu có) và các phác đồ ức chế miễn dịch mạnh mẽ giúp loại bỏ các kháng thể này. (Xem “Cấy ghép thận ở người lớn: Cấy ghép bất đồng HLA”.)

Tuy nhiên, ở trẻ sơ sinh — đối tượng mà miễn dịch dịch thể chưa phát triển hoàn thiện — việc cấy ghép các cơ quan bất đồng nhóm máu có thể dẫn đến trạng thái dung nạp. Điều này đã được ghi nhận ở những trẻ nhận tim bất đồng nhóm máu ABO và duy trì được mảnh ghép trong nhiều năm, với các bằng chứng cho thấy sự dung nạp xảy ra do quá trình loại bỏ các dòng tế bào B đặc hiệu với người hiến 5.

Vai trò của các kháng thể nhắm vào kháng nguyên tế bào nội mô không thuộc hệ HLA (non-HLA) từ lâu đã được nghi ngờ trong cấy ghép tạng đặc. Một nghiên cứu đã khảo sát mối liên quan giữa kháng thể kháng tế bào nội mô và tình trạng thải ghép ở 226 người nhận thận 6. Mặc dù các kháng thể có sẵn không liên quan đến việc gia tăng thải ghép hay làm giảm tỷ lệ sống sót của người nhận/mảnh ghép, nhưng các kháng thể mới phát sinh (de novo) lại gắn liền với nguy cơ thải ghép cấp sớm cao hơn. Các đợt thải ghép cấp thường nghiêm trọng hơn, đi kèm với viêm cầu thận và viêm mao mạch quanh ống thận. Nhiều bệnh nhân có kháng thể kháng nội mô mới phát sinh đã xuất hiện tình trạng rối loạn chức năng mảnh ghép. Hiện nay, một xét nghiệm đánh giá sự hiện diện của các kháng thể này đang được phát triển (XM-ONE) 6,7.

Kích hoạt tế bào T

Sự nhận diện kháng nguyên của tế bào T là sự kiện khởi đầu cho các cơ chế hiệu ứng của đáp ứng miễn dịch. Bước then chốt này đòi hỏi hai tín hiệu riêng biệt (hình 1):

  • Tín hiệu 1: Được cung cấp thông qua tương tác giữa thụ thể tế bào T (TCR) với kháng nguyên được trình diện dưới dạng peptide bởi tế bào trình diện kháng nguyên (APC).
  • Tín hiệu 2: Được cung cấp qua tương tác giữa thụ thể/phối tử đồng kích thích trên bề mặt tế bào T và APC 8.

Sau khi được kích hoạt, tế bào T trải qua quá trình nhân bản vô tính dưới sự chi phối của các yếu tố biệt hóa và tăng trưởng, chẳng hạn như interleukin-2 (IL-2). Các tế bào T đã hoạt hóa này sẽ thực hiện các chức năng sau:

  • Gây độc tế bào qua trung gian tế bào T CD8 dương tính.
  • Hỗ trợ tế bào B sản xuất kháng thể.
  • Hỗ trợ đại thực bào kích hoạt các đáp ứng quá mẫn muộn (DTN) (hình 2).

Các thành phần riêng lẻ góp phần vào đáp ứng miễn dịch được nêu chi tiết dưới đây.

CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA PHỨC HỢP HÒA HỢP MÔ CHỦ YẾU (MHC)

Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) là một vùng chứa các gen có tính đa hình cao, nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 ở người (hình 3) (xem “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Lộ trình tổng quan”). Các sản phẩm protein của MHC được biểu hiện trên bề mặt nhiều loại tế bào khác nhau. Ở người, hệ thống này được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA), tương đương với hệ thống H-2 ở chuột nhắt và RT1 ở chuột cống.

Các protein bề mặt tế bào này là những yếu tố quyết định kháng nguyên chính trong thải ghép. Do đó, các cơ quan được cấy ghép giữa những cá thể đồng nhất về MHC thường dễ dàng được chấp nhận, trong khi các cơ quan cấy ghép giữa những cá thể không tương đồng về kháng nguyên MHC sẽ chắc chắn bị thải loại nếu không sử dụng thuốc ức chế miễn dịch.

Vai trò sinh học bình thường của các protein này đã được làm sáng tỏ trong những năm 1970. Các nhà khoa học phát hiện ra rằng tế bào T đặc hiệu kháng nguyên không nhận diện kháng nguyên ở dạng tự do, dạng hòa tan hay dạng protein nguyên vẹn. Thay vào đó, tế bào T nhận diện các đoạn nhỏ của protein kháng nguyên đã được phân cắt thành các peptide liên kết với các phân tử MHC. (Xem “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và các cytokine”.)

Như vậy, các phân tử MHC là thành phần chủ chốt của hệ miễn dịch vì chúng cung cấp phương thức trình diện các peptide kháng nguyên cho tế bào T. Trong quá trình phát triển tại tuyến ức, tế bào T được chọn lọc kỹ lưỡng để có ái lực vừa phải với các phân tử MHC của bản thân, nhờ đó chúng có thể liên kết với các peptide kháng nguyên trong bối cảnh phân tử MHC. (Xem “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

Các sản phẩm protein của MHC được phân thành hai nhóm chính (lớp I và lớp II). Cấu trúc của các phân tử MHC lớp I và lớp II thực hiện trình diện kháng nguyên rất tương đồng. Mỗi phân tử đều chứa một phiến gấp beta (beta-pleated sheet) làm nền tảng nâng đỡ hai vùng xoắn alpha, từ đó hình thành một rãnh nơi chứa peptide kháng nguyên (hình 4). Các vùng phiến gấp beta tương đối bảo tồn do có sự tương đồng lớn về trình tự giữa các cá thể có gen MHC khác nhau. Ngược lại, các vùng xoắn alpha có tính biến đổi hay đa hình cao hơn. Tất cả các tính đa hình này đóng góp vào sự thay đổi hình dạng của rãnh liên kết peptide và quyết định các motif cho việc lựa chọn peptide.

Tác nhân sinh miễn dịch (immunogen) được định nghĩa là các protein ngoại lai gây ra đáp ứng miễn dịch, trong đó các kháng nguyên là đích đến của đáp ứng đó. Nhìn chung, các tác nhân sinh miễn dịch cũng chính là kháng nguyên. Các protein này thường có những vùng trình tự acid amin sinh miễn dịch xác định, gọi là epitope, có thể kích thích đáp ứng miễn dịch, bên cạnh những trình tự không gây ra đáp ứng này. Khả năng liên kết kháng nguyên của một phân tử MHC được quyết định bởi cấu trúc chuỗi bên acid amin của cả phân tử MHC và peptide liên kết với nó. Cấu trúc lý hóa của rãnh liên kết peptide sẽ quyết định loại peptide nào có thể được gắn vào.

Tính đa hình MHC tồn tại như một hệ quả từ phản ứng tiến hóa của động vật có xương sống trước sự xâm nhập của vi sinh vật, giúp đảm bảo sự duy trì nòi giống khi đối mặt với các đại dịch. Theo đó, một số cá thể trong loài sẽ sống sót qua đại dịch (như bệnh dịch hạch) nhờ vào hiệu quả bảo vệ của các đa hình gen MHC, từ đó đảm bảo sự tồn tại của loài ngay cả khi phần lớn cá thể khác không qua khỏi bệnh.

Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I và lớp II

Các phân tử MHC lớp I và lớp II khác biệt về cấu trúc, sự biểu hiện và khoang tế bào nơi chúng thu nhận các peptide kháng nguyên để trình diện cho tế bào T (bảng 1).

Lớp I

Các phân tử MHC lớp I chứa hai chuỗi polypeptide riêng biệt:

  • Chuỗi alpha do MHC mã hóa, được chia thành ba miền (a1, a2 và a3).
  • Chuỗi beta không do MHC mã hóa, cụ thể là beta2-microglobulin.

Phần của phân tử MHC lớp I tương tác với peptide kháng nguyên bao gồm miền a1 và a2, chứa khoảng 180 acid amin tính từ đầu tận amino. Về cấu trúc, vùng này bao gồm một nền là phiến gấp beta nâng đỡ hai dải xoắn alpha song song, cùng nhau tạo thành rãnh liên kết peptide.

Các phân tử MHC lớp I trình diện những peptide có nguồn gốc từ tế bào chất, đại diện cho các thành phần bình thường của chính tế bào đó hoặc từ các ký sinh trùng nội bào, chủ yếu là virus. Các protein này bị phân hủy trong proteasome tại tế bào chất; các mảnh peptide thu được được vận chuyển vào lưới nội chất nhờ các Chất vận chuyển liên quan đến trình diện kháng nguyên (chất vận chuyển TAP). Quá trình lắp ráp phức hợp MHC/kháng nguyên hoàn chỉnh sau đó diễn ra bên trong lưới nội chất trước khi được vận chuyển ra bề mặt tế bào.

Khi đã ở trên bề mặt tế bào, các phân tử MHC lớp I trình diện peptide kháng nguyên cho tế bào T CD8 dương tính. Các tế bào T CD8 sau đó gây ly giải tế bào bằng cách kích hoạt chu trình tự hủy (gây chết tế bào theo chương trình) hoặc tiêu diệt trực tiếp tế bào nhiễm thông qua việc giải phóng một số protein gây độc tế bào. Vì nhiễm virus có thể xảy ra ở hầu hết các tế bào có nhân ở động vật có vú, các phân tử MHC lớp I có mặt trên hầu hết các loại tế bào (ngoại trừ hồng cầu), mặc dù mức độ biểu hiện có sự khác biệt. Đặc biệt, mức độ biểu hiện MHC lớp I rất cao được tìm thấy trên các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), bao gồm tế bào đuôi gai, đại thực bào, tế bào lympho B và tế bào nội mô mạch máu.

Danh pháp của các protein MHC lớp I ở các loài khác nhau như sau:

  • Người: HLA-A, HLA-B, và HLA-C
  • Chuột nhắt: H-2 K, H-2 D, và H-2 L
  • Chuột cống: RT1.A và RT1.E

Lớp II

Các phân tử MHC lớp II là những heterodimer alpha-beta được cấu tạo từ các chuỗi polypeptide liên kết không cộng hóa trị. Hai chuỗi này có cấu trúc tổng thể tương đồng nhau. Mỗi chuỗi đều chứa một vùng phiến gấp beta tương đối bảo tồn và một vùng xoắn alpha có tính đa hình cao hơn.

Vùng liên kết kháng nguyên của phân tử lớp II được hình thành bởi một nền tảng gồm tám dải phiến gấp beta nâng đỡ hai chuỗi xoắn alpha tạo nên thành của khe liên kết kháng nguyên, tạo ra một cấu trúc tổng thể tương tự như MHC lớp I. Tương tự các phân tử lớp I, tính đa hình di truyền của các phân tử MHC lớp II quyết định bề mặt hóa học của khe liên kết; đây là yếu tố chính quyết định tính đặc hiệu, ái lực liên kết peptide và khả năng nhận diện của tế bào T.

Các phân tử MHC lớp II liên kết với các peptide có nguồn gốc từ protein ngoại bào (ngoại sinh). Bên trong lưới nội chất, chuỗi alpha và beta liên kết với nhau, mặc dù rãnh liên kết kháng nguyên ban đầu được lấp đầy và bảo vệ bởi một chuỗi bất biến. Chuỗi bất biến này bị phân hủy sau khi quá trình gấp cuộn hoàn tất, giải phóng một peptide chuỗi bất biến liên kết với lớp II (CLIP). Trong khi đó, các protein ngoại bào sau khi được thực bào và phân cắt sẽ được chuyển đến “khoang nạp peptide” (CPL), tại đây chúng thay thế CLIP khỏi rãnh liên kết kháng nguyên của MHC. Cấu trúc bộ ba (chuỗi alpha, chuỗi beta của MHC và peptide) sau đó được đưa ra bề mặt tế bào để trình diện cho tế bào T CD4 dương tính.

Các phân tử MHC lớp II chỉ được biểu hiện một cách ổn định (biểu hiện cấu tạo) trên bề mặt của tế bào đuôi gai mô kẽ, đại thực bào và tế bào B. Sự biểu hiện MHC lớp II trên tế bào biểu mô và tế bào nội mô mạch máu được điều hòa tăng mạnh sau khi tiếp xúc với nhiều loại cytokine tiền viêm, bao gồm interleukin-2 (IL-2) và interferon-gamma (IFN-g).

Danh pháp dùng để mô tả các protein MHC lớp II ở các loài khác nhau như sau:

  • Người: HLA-DP, HLA-DQ, và HLA-DR
  • Chuột cống: RT1.H, RT1.B, và RT1.D
  • Chuột nhắt: I-A và I-E

CÁC KHÁNG NGUYÊN HÒA HỢP MÔ PHỤ

Đáp ứng miễn dịch phát sinh sau khi tiếp nhận mô từ người hiến chủ yếu hướng vào các protein thuộc phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Ngược lại, các kháng nguyên hòa hợp mô phụ ban đầu được mô tả trên chuột như những khác biệt về khả năng hòa hợp mô không do MHC mã hóa, dẫn đến tình trạng thải ghép. Tốc độ thải ghép ở những chuột có sự bất đồng về kháng nguyên phụ (nhưng không bất đồng về kháng nguyên chính) thường chậm hơn so với khi có sự không tương thích về MHC.

Các kháng nguyên phụ có nguồn gốc từ những protein tế bào đa hình gắn với MHC lớp I của người nhận 9. Ví dụ, các kháng nguyên này có thể do nhiễm sắc thể Y mã hóa ở nam giới (H-Y), do đó có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch đồng loài (alloimmune) nếu mô nam giới được cấy ghép cho người nhận là nữ 10. Một khả năng khác là peptide kháng nguyên có nguồn gốc từ các gene trên nhiễm sắc thể thường và đại diện cho sự đa hình giữa các protein hoặc enzyme của cơ thể 11.

Các kháng nguyên phụ này nhìn chung là các peptide được tế bào T nhận diện trong bối cảnh MHC của chính cơ thể (tự thân) và thường được nhận diện bởi các tế bào T CD8 dương tính có khả năng gây độc 9. Trong một mô hình nghiên cứu trên chuột, việc biến đổi nhẹ một kháng nguyên phụ như vậy dẫn đến sự sản sinh các tế bào T điều hòa giúp thúc đẩy quá trình tạo dung nạp, điều này gợi ý rằng sự kích thích mạn tính ở mức độ thấp đối với thụ thể tế bào T (TCR) có thể thúc đẩy trạng thái dung nạp 12. Các kháng nguyên phụ không gây ra đáp ứng sản sinh kháng thể đồng loài.

Trong cấy ghép tủy xương, các kháng nguyên phụ đóng vai trò quan trọng trong bệnh mảnh ghép chống vật chủ (GVH) ở những cá thể đã hòa hợp về kháng nguyên bạch cầu người (HLA). Trong bối cảnh này, MHC của người hiến – vốn giống hệt với MHC của người nhận – trình diện kháng nguyên phụ trong bối cảnh “MHC tự thân”, từ đó làm gia tăng đáp ứng GVH. (Xem “Bệnh sinh của bệnh mảnh ghép chống vật chủ (GVHD)”.)

CƠ CHẾ NHẬN DIỆN ĐỒNG LOÀI (ALLORECOGNITION)

Sự nhận diện kháng nguyên đồng loài của tế bào T là sự kiện chính yếu và trung tâm, khởi đầu cho chuỗi các quá trình dẫn đến thải ghép tạng. Mỗi tế bào T (hoặc các dòng tế bào T giống hệt nhau) chỉ mang tính đặc hiệu đơn dòng, vì chúng chỉ nhận diện duy nhất một peptide kháng nguyên được trình diện trong bối cảnh phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Các dòng tế bào này được xác định dựa trên tính đồng nhất của TCR, kiểu hình (CD4 hoặc CD8 dương tính) và kiểu hình tiết cytokine. (Xem “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và các cytokine”.)

Có ít nhất hai con đường nhận diện kháng nguyên đồng loài riêng biệt nhưng không loại trừ lẫn nhau, đó là con đường trực tiếp và gián tiếp (hình 5). Mỗi con đường dẫn đến việc tạo ra các nhóm dòng tế bào T đặc hiệu đồng loài khác nhau, với những tác động khác biệt lên quá trình thải ghép sớm (trực tiếp) so với thải ghép muộn (gián tiếp).

Con đường trực tiếp

Trong con đường trực tiếp, các tế bào T của vật chủ nhận diện các phân tử MHC đồng loài nguyên vẹn trên bề mặt tế bào người hiến hoặc tế bào kích thích. Vì các phân tử MHC không có peptide gắn kết sẽ trở nên không ổn định và không thể bị tế bào T nhận diện, các peptide có nguồn gốc từ protein nội sinh gắn vào rãnh của MHC người hiến đóng vai trò quan trọng trong kiểu nhận diện này 13.

Sự nhận diện trực tiếp các phân tử MHC bề mặt nguyên vẹn bởi tế bào T chưa từng được chứng minh ngoài bối cảnh miễn dịch đồng loài; chính hiện tượng này tạo nên sự khác biệt độc đáo giữa miễn dịch đồng loài và miễn dịch thông thường đối với vi sinh vật. Con đường này được cho là con đường chiếm ưu thế trong đáp ứng miễn dịch đồng loài giai đoạn sớm, vì số lượng tế bào T tăng sinh khi tiếp xúc với tế bào đồng loài hoặc tế bào người hiến cao hơn đáng kể so với số lượng các dòng tế bào T nhắm vào kháng nguyên do tế bào trình diện kháng nguyên (APC) tự thân trình diện 14.

Như vậy, sự nhận diện trực tiếp đóng vai trò quan trọng trong thải ghép cấp. Tạng cấy ghép mang theo một số lượng thay đổi các APC “quá giang” dưới dạng các tế bào đuôi gai mô kẽ. Các APC này có mật độ phân tử MHC đồng loài cao và có khả năng kích thích trực tiếp tế bào T của người nhận.

Các “APC chuyên nghiệp” cũng cung cấp các tín hiệu đồng kích thích cần thiết để tế bào T được kích hoạt hoàn toàn. Các tế bào nhu mô, mặc dù có thể biểu hiện kháng nguyên MHC của người hiến, thường thiếu hụt các phân tử đồng kích thích nên khả năng kích hoạt hoàn toàn tế bào T kém hơn (“APC không chuyên”). Tuy nhiên, các bằng chứng trên động vật chuyển gene cho thấy một số APC không chuyên, đặc biệt là tế bào nội mô mạch máu, có thể đủ khả năng để kích hoạt tế bào T 15.

Nhìn chung, hệ quả của giả thuyết này là khi các APC có nguồn gốc từ người hiến dần bị suy giảm theo thời gian sau khi ghép, mức độ đóng góp của con đường trực tiếp vào đáp ứng miễn dịch đồng loài có thể cũng giảm dần.

Con đường gián tiếp

Trong con đường gián tiếp, các tế bào T nhận diện kháng nguyên đồng loài đã được xử lý dưới dạng các peptide do các APC tự thân (APC của vật chủ) trình diện 16. Tiền đề cơ bản cho sự nhận diện gián tiếp như một cơ chế thải ghép là các phân tử MHC của người hiến được giải phóng khỏi mảnh ghép, sau đó được các APC của người nhận thu nhận và trình diện cho tế bào T.

Mặc dù tên gọi có phần gây nhầm lẫn, con đường này thực chất tương ứng với hệ thống nhận diện kháng nguyên bình thường, trong đó hệ miễn dịch của vật chủ nhận diện các peptide ngoại lai hoặc có nguồn gốc ngoại sinh được trình diện bởi MHC tự thân (xem “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và các cytokine”). Nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng, nhìn chung, các epitope ưu thế chủ yếu khu trú ở các vùng siêu biến, nơi mã hóa các vùng liên kết peptide của phân tử MHC (xem ở trên). Ngược lại, các vùng không đa hình (các vùng cấu trúc) tương đối im lặng về mặt miễn dịch.

Trong cấy ghép tạng, các peptide tương ứng với những vùng đa hình của MHC gây ra đáp ứng miễn dịch đồng loài mạnh mẽ, trong khi các peptide không đa hình lại không làm được điều này. Liệu một đoạn MHC cụ thể có tính sinh miễn dịch hay không phụ thuộc vào trình tự acid amin của nó và cấu trúc của các phân tử MHC trình diện chính đoạn đó. Hiện nay, con đường “gián tiếp” này đang thu hút sự quan tâm ngày càng lớn vì các peptide kháng nguyên là những cấu trúc tương đối đơn giản, có thể dễ dàng tổng hợp 17.

Phương pháp tiếp cận thực nghiệm mới này cho phép nghiên cứu các cơ chế phân tử của quá trình thải ghép, dẫn đến một vài phát hiện quan trọng. Các tế bào T phản ứng với allopeptide xuất hiện trong cả quá trình thải ghép cấp và mạn tính 18,19. Mặc dù các đáp ứng miễn dịch tiên phát đặc trưng bởi sự tăng sinh tế bào T đối với một số lượng hạn chế các allopeptide MHC sinh miễn dịch, các đáp ứng thứ phát — chẳng hạn như những đáp ứng xảy ra trong thải ghép mạn tính hoặc thải ghép cấp muộn — lại liên quan đến các đáp ứng tăng sinh tế bào T với một danh mục (repertoire) đa dạng hơn nhiều 16. Danh mục này bao gồm cả các phản ứng đối với những peptide vốn trước đây hoàn toàn im lặng về mặt miễn dịch.

Sự thay đổi trong kiểu đáp ứng của tế bào T như vậy được gọi là hiện tượng chuyển đổi hoặc lan tỏa epitope (epitope switching or spreading). Hiện tượng này có thể xảy ra đối với các peptide đại diện cho những vùng thay thế bên trong một vùng siêu biến MHC nhất định (lan tỏa nội phân tử) hoặc đối với các peptide đại diện cho các chuỗi MHC khác nhau (lan tỏa liên phân tử) 20. Tần suất tế bào T tiền thân phản ứng với allopeptide MHC như vậy thường thấp, điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu trên người bị thải ghép thận mạn tính 18. Tuy nhiên, kết quả này không gây ngạc nhiên do bản chất âm thầm của quá trình thải ghép mạn tính. Vì hoàn toàn có thể xét nghiệm hoạt động của tế bào T đặc hiệu với allopeptide MHC của người hiến, nên thông tin này có thể được ứng dụng trên lâm sàng để tiên lượng thải ghép.

Các nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên hệ giữa các tế bào T đã được mẫn cảm với allopeptide MHC và sự phát triển của tình trạng thải ghép mạch máu cấp tính, một phần do sự sản xuất alloantibody tăng tốc gây ra 21. Các nghiên cứu này cũng gợi ý rằng bệnh lý mạch máu mảnh ghép mạn tính, vốn là điều kiện tiên quyết (sine qua non) của thải ghép mạn tính thực nghiệm, có thể được trung gian bởi các tế bào T đã được mẫn cảm qua con đường gián tiếp.

Bên cạnh việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử nền tảng của quá trình kích hoạt tế bào T, các peptide MHC còn có thể được sử dụng trong điều trị. Trong một số hoàn cảnh, các nghiên cứu trên động vật cho thấy việc cung cấp các peptide MHC lớp II đặc hiệu của người hiến cho người nhận mảnh ghép trong giai đoạn quanh phẫu thuật (theo đường uống hoặc tiêm vào tuyến ức) có thể dẫn đến trạng thái dung nạp mảnh ghép 22,23.

Trình diện kháng nguyên bán trực tiếp

Kháng nguyên của người hiến ở dạng nguyên vẹn có thể được chuyển giữa các loại tế bào T khác nhau, làm dấy lên khả năng là sự nhận diện trực tiếp của tế bào T đối với kháng nguyên đồng loài nguyên vẹn của người hiến trên các APC của người nhận cũng có thể xảy ra. Tuy nhiên, tác động của phương thức nhận diện này hiện vẫn chưa rõ ràng 24.

ĐỒNG KÍCH THÍCH TẾ BÀO T

Mô hình hai tín hiệu trong kích hoạt tế bào T cho thấy tế bào T cần hai tín hiệu riêng biệt để bước vào chu kỳ tế bào (hình 1) 25,26:

  • Tín hiệu 1: Mang tính đặc hiệu kháng nguyên, được cung cấp thông qua tương tác giữa thụ thể tế bào T (TCR) với peptide phức hợp cùng phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) trên tế bào trình diện kháng nguyên (như đã nêu trên). (Xem “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và các cytokine”.)
  • Tín hiệu 2: Được cung cấp thông qua tương tác của một hoặc nhiều thụ thể trên bề mặt tế bào T với các phối tử đặc hiệu của chúng trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (APC) (con đường đồng kích thích).

CD28, B7 và CTLA4

Trong số vô vàn các con đường đồng kích thích đã được xác định cho đến nay, con đường được cung cấp thông qua tương tác giữa CD28 trên bề mặt tế bào T với các phối tử của nó trên bề mặt APC là B7-1 hoặc B7-2 đã được nghiên cứu nhiều nhất (hình 6) 8,27-32. Tình trạng tế bào T bất ứng (anergy) và chết theo chương trình (apoptosis) vốn do tín hiệu TCR đơn thuần gây ra sẽ được ngăn chặn thông qua tín hiệu truyền qua CD28 33.

Bên cạnh các phối tử truyền tín hiệu đồng kích thích hoặc kích hoạt, kháng nguyên 4 liên kết với tế bào T độc (CTLA4) — vốn cũng liên kết với B7-1 và B7-2 — lại cung cấp một tín hiệu ức chế 34,35. Trong khi CD28 biểu hiện trên các tế bào T ở trạng thái nghỉ, CTLA4 chỉ biểu hiện trên bề mặt tế bào sau khi tế bào T được kích hoạt ban đầu.

Việc CTLA4 liên kết với ái lực cao vào các thụ thể đối ứng B7 của nó dường như giúp điều hòa giảm các đáp ứng miễn dịch, gợi ý rằng CTLA4 đóng vai trò phản hồi quan trọng trong việc chấm dứt các đáp ứng của tế bào T. Tầm quan trọng của CTLA4 được thể hiện qua các quan sát sau:

  • Những con chuột được biến đổi gene bị xóa gene mã hóa CTLA4 sẽ phát triển bệnh tăng sinh lympho trầm trọng, dẫn đến tử vong sớm 36.
  • Việc sử dụng các kháng thể đơn dòng ngăn chặn CTLA4 làm trầm trọng thêm bệnh tự miễn và ngăn cản quá trình tạo tình trạng bất ứng ở tế bào T 37.

Abatacept (CTLA4-Ig)

Sự quan tâm đến việc thao túng con đường CD28:B7 trong cấy ghép tập trung vào việc sử dụng CTLA4-Ig (abatacept), một protein lai tái tổ hợp chứa miền ngoại bào của CTLA4 hòa tan kết hợp với chuỗi nặng immunoglobulin G1 (IgG1). CTLA4Ig là một chất ức chế cạnh tranh đối với sự liên kết của CD28, từ đó gây ra tình trạng bất ứng tế bào T trong ống nghiệm (in vitro).

Trong một số mô hình cấy ghép, việc sử dụng CTLA4Ig toàn thân đã làm giảm đáp ứng miễn dịch một cách hiệu quả và ngăn ngừa thải ghép cấp và mạn tính thực nghiệm, dẫn đến kéo dài thời gian sống sót và tạo dung nạp mảnh ghép:

  • Trong mô hình thải ghép thận cấp tính ở chuột cống, sự dung nạp toàn thân do CTLA4Ig gây ra có liên quan đến việc ức chế chọn lọc các cytokine của tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1; interleukin-2 [IL-2], interferon-gamma [IFN-g]) và bảo tồn các cytokine của tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2; interleukin-4 [IL-4], interleukin-10 [IL-10]) tại cơ quan đích (hình 7) 38.
  • CTLA4Ig có thể ngăn ngừa hoặc cắt đứt sự phát triển của thải ghép mạn tính trong các mô hình cấy ghép tim và thận ở chuột cống 39. Các dữ liệu này chỉ ra rằng kích hoạt tế bào T là một sự kiện khởi đầu trong chuỗi các quá trình dẫn đến xơ cứng động mạch trong thải ghép mạn tính.

Tuy nhiên, hiệu quả có lợi của CTLA4Ig sẽ mất đi khi sử dụng đồng thời với cyclosporine 40. Mặc dù tình trạng thải ghép cấp được ngăn chặn, thải ghép mạn tính vẫn xảy ra khi sử dụng liệu pháp phối hợp.

Phát hiện này có tầm quan trọng lớn về tiềm năng trong cấy ghép lâm sàng ở người, vì CTLA4Ig và các tác nhân khác có khả năng chặn đồng kích thích tế bào T (ví dụ: kháng thể CD40L, xem bên dưới) đang được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng.

Để đạt được mục tiêu này, một biến thể CTLA4-Ig có ái lực cao, được gọi là LEA29Y (belatacept), với các đặc tính ức chế miễn dịch đáng kể, đã được phát triển 41,42.

CD40 và CD40L

Hiện nay, vai trò của một phân tử đồng kích thích khác là CD40 và phối tử của nó, CD40L (CD154), trong đáp ứng miễn dịch đồng loài đang thu hút được rất nhiều sự quan tâm 30,43:

  • CD40: Một thành viên thuộc siêu họ thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF), được biểu hiện trên tế bào B và các APC khác, bao gồm cả tế bào đuôi gai.
  • Phối tử CD40 (CD40L/CD154): Được biểu hiện sớm trên bề mặt tế bào T sau khi hoạt hóa.

CD40L là nguyên nhân gây ra dạng chính của hội chứng tăng immunoglobulin M (hyper-IgM) liên kết nhiễm sắc thể X.

Sự liên kết giữa CD40L và CD40 đóng vai trò then chốt trong việc cung cấp hỗ trợ từ tế bào T cho quá trình sản xuất Ig và chuyển đổi lớp của tế bào B; khiếm khuyết ở CD40L chính là nguyên nhân gây ra hội chứng hyper-IgM 44 (xem “Suy giảm miễn dịch dịch thể tiên phát: Tổng quan”). Ngoài ra, các tế bào T thiếu hụt CD40L không thể trải qua quá trình nhân bản vô tính hiệu quả. Trong điều kiện in vitro, CD40L còn được biểu hiện bởi tế bào nội mô mạch máu, tế bào cơ trơn và đại thực bào ở người; đồng thời, nó cũng được đồng biểu hiện với thụ thể CD40 của nó tại các tổn thương xơ vữa động mạch ở người in situ 45.

CD40 và CD40L được đồng biểu hiện trong các mảnh ghép tim chuột đang trong tình trạng thải ghép cấp, mặc dù không thấy ở tim bình thường hoặc mảnh ghép đồng gene. Hơn nữa, CD40 và CD40L cũng được chứng minh là có hiện diện trong các mạch máu của mảnh ghép tim người trong quá trình thải ghép. Những dữ liệu này tạo cơ sở lý luận cho việc nhắm vào con đường này để ngăn ngừa thải ghép.

Đa số các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng kháng thể đơn dòng kháng CD40L giúp kéo dài thời gian sống sót của mảnh ghép 43. Thú vị là, phong tỏa đồng kích thích (sử dụng phối hợp cả phong tỏa CD28 và CD40L) làm tăng hiệu quả hiệp đồng trong việc kéo dài thời gian sống sót của mảnh ghép da và tim đồng loài trên chuột, đồng thời ngăn chặn sự phát triển của bệnh lý mạch máu mảnh ghép trong mô hình cấy ghép động mạch chủ ở chuột 46.

Các con đường đồng kích thích mới

Một số con đường đồng kích thích tế bào T khác cũng đã được phát hiện. Chúng bao gồm các phân tử liên quan đến họ CD28-B7, cụ thể là ICOS-B7RP-1 và PD-1-PD-L, cùng với các thành viên mới hơn thuộc siêu họ TNF-thụ thể TNF 47. Vai trò chính xác của các con đường này trong bối cảnh cấy ghép hiện vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, các bằng chứng mới nổi cho thấy một số con đường trong số đó, đặc biệt là ICOS-B7RP-1, đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các tế bào T hiệu ứng trong các mô hình cấy ghép 48.

SỰ DI CƯ CỦA TẾ BÀO T (T CELL HOMING)

Các tế bào T ngây thơ (naive T cells) được tạo ra và trưởng thành tại tuyến ức. Các tế bào này luân chuyển trong dòng máu và hệ bạch huyết; chúng ưu tiên rời khỏi mạch máu tại các hạch bạch huyết khi gặp kháng nguyên. Sau đó, quá trình kích hoạt tế bào T xảy ra, dẫn đến một chuỗi các sự kiện được điều phối bởi các protein bề mặt tế bào và protein hòa tan nhằm nhắm đích và khuếch đại đáp ứng miễn dịch đồng loài. Khi đã hoạt hóa, tế bào T bước vào chu kỳ tế bào và biểu hiện nhiều loại protein bề mặt có chức năng trung gian cho quá trình bám dính vào các tế bào khác và các protein chất nền.

Những thay đổi này dẫn đến sự gia tăng số lượng tế bào T đã hoạt hóa, đặc hiệu kháng nguyên, có khả năng bám dính tốt hơn vào các tế bào phụ trợ, đặc biệt là tế bào nội mô. Ngoài ra, các tế bào T không đặc hiệu kháng nguyên cũng có thể được kích hoạt và huy động vào tổn thương thải ghép khi mức độ viêm trở nên trầm trọng.

Sự di cư của bạch cầu

Sự di cư của bạch cầu từ hệ tuần hoàn đến vị trí viêm bao gồm bốn bước riêng biệt và phối hợp với nhau 49. Các bước này bao gồm (hình 8):

  • Lăn (Rolling): Qua trung gian selectin.
  • Kích hoạt (Triggering): Qua trung gian chemokine.
  • Bám dính vững chắc (Firm adhesion): Qua trung gian integrin.
  • Di chuyển xuyên mạch (Transmigration): Qua trung gian chemokine và phân tử bám dính tế bào nội mô tiểu cầu (PECAM).

Lăn

Bước đầu tiên là sự lăn, được trung gian bởi các selectin, một họ gồm ba protein có liên quan chặt chẽ với nhau, được tìm thấy trên bạch cầu, tế bào nội mô và tiểu cầu (lần lượt là selectin L, E và P) 50. L-selectin được biểu hiện một cách ổn định trên các bạch cầu. Một trong những phối tử của nó, GlyCAM, được biểu hiện trên các tiểu tĩnh mạch nội mô cao (high endothelial venules) của hạch bạch huyết.

Sự liên kết của L-selectin với phối tử của nó diễn ra nhanh chóng, có ái lực thấp và cho phép bạch cầu lăn trên bề mặt nội mô. Quá trình này giúp làm chậm tốc độ di chuyển của bạch cầu trong lòng mạch 51.

Kích hoạt

Việc kích hoạt hoặc khởi động bạch cầu là bắt buộc để chuỗi sự kiện có thể tiến triển xa hơn. Tín hiệu kích hoạt này được cung cấp bởi các chemokine (xem mục ‘Chemokine và thụ thể chemokine’ dưới đây), vốn được sản xuất bởi cả bạch cầu và tế bào nội mô.

Bám dính vững chắc

Sự bám dính vững chắc của bạch cầu vào nội mô được trung gian bởi các integrin trên bề mặt tế bào. Sự liên kết giữa VLA-4 (Very late antigen-4) trên bạch cầu với phân tử bám dính tế bào mạch máu-1 (VCAM-1) trên nội mô là tương tác chính dẫn đến sự bám dính, mặc dù một số integrin khác cũng đóng vai trò quan trọng 50.

Di chuyển xuyên mạch

Di chuyển xuyên mạch là quá trình bạch cầu vượt qua hàng rào nội mô và chất nền ngoại bào. Quá trình này chủ yếu được trung gian bởi tương tác đồng loại PECAM-1:PECAM-1, thường diễn ra theo hướng gradient nồng độ chemokine tăng dần 49. (Xem “Sự bám dính bạch cầu-nội mô trong bệnh sinh của viêm”.)

Chemokine và thụ thể chemokine

Sự thu hút bạch cầu đến các vị trí tổn thương mô, nhiễm trùng hoặc cấy ghép tạng là yếu tố thiết yếu để khởi phát đáp ứng viêm cấp tính. Quá trình này được kiểm soát bởi một nhóm “cytokine hóa hướng động” có trọng lượng phân tử thấp (từ 8 đến 10 kd), hay còn gọi là chemokine 52. Hơn 40 loại chemokine đã được xác định và phân loại thành các họ dựa trên vị trí cấu trúc của các gốc cysteine trong protein.

Phần lớn các protein chemokine được cấu tạo từ một chuỗi acid amin duy nhất, chứa bốn gốc cysteine liên kết với nhau tạo thành hai cầu nối disulphide nội chuỗi. Hai họ chemokine lớn nhất là họ alpha và beta. Họ alpha-chemokine có đặc trưng là các gốc cysteine được ngăn cách bởi một acid amin duy nhất (CXC), trong khi các gốc cysteine ở họ beta-chemokine nằm kế cận nhau (CC). Ngược lại, lymphotoxin — một thành viên thuộc nhóm thứ ba — chỉ có một cặp cysteine duy nhất. Các chemokine được neo giữ trên màng tế bào nhờ các cấu trúc anion sulfate hóa cao trên glycosaminoglycan, đặc biệt là heparin và chondroitin-sulfate 53.

Chemokine cung cấp các tín hiệu chuyển đổi quá trình lăn của bạch cầu qua trung gian selectin (ái lực thấp) thành quá trình bám dính bạch cầu-nội mô qua trung gian integrin, mở đường cho việc di chuyển xuyên mạch. Sự sản xuất chemokine tại chỗ cũng tạo ra một gradient hóa hướng động, từ đó điều hướng sự di chuyển của bạch cầu qua các mô, máu và hạch bạch huyết. Quá trình này giúp các tế bào lympho ngây thơ tiếp xúc với kháng nguyên, từ đó tăng cường các chức năng hiệu ứng và ghi nhớ của đáp ứng miễn dịch. (Xem “Sự bám dính bạch cầu-nội mô trong bệnh sinh của viêm”.)

Đáp ứng của bạch cầu đối với chemokine đòi hỏi sự biểu hiện của các thụ thể chemokine tương ứng trên bề mặt tế bào. Trong số rất nhiều thụ thể đã biết, một số thành viên thuộc họ thụ thể chemokine CC được biểu hiện chiếm ưu thế trong quá trình thải ghép. Các thụ thể này bao gồm chemokine receptor 1 (CCR1), CCR2, CXCR3 và CCR5 54-56. Dữ liệu từ các mô hình động vật và quan sát lâm sàng cho thấy CCR5 — một thụ thể có ái lực cao đối với các CC chemokine, macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha, MIP-1beta, và RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) — đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển bạch cầu vào trong các mảnh ghép đồng loài 56-59.

CYTOKINE VÀ CÁC TẾ BÀO T HỖ TRỢ (T HELPER CELLS)

Các tế bào T hỗ trợ (T helper cells) theo phân loại kinh điển được chia thành hai nhóm riêng biệt: tế bào loại 1 (Th1) và tế bào loại 2 (Th2); mỗi nhóm sản xuất một danh mục cytokine đặc trưng để thực hiện các chức năng hiệu ứng khác nhau (hình 7) 60-62. Cần lưu ý rằng hệ thống này có sự dư thừa đáng kể và tồn tại một mức độ chồng lấp giữa các phân nhóm tế bào T cũng như chức năng của chúng. (Xem “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và các cytokine”, mục ‘Hồ sơ cytokine và chức năng của các phân nhóm tế bào T hỗ trợ CD4+’.)

Một số phân nhóm T hỗ trợ khác cũng đã được xác định, bao gồm tế bào T hỗ trợ loại 17 (Th17) tiết ra interleukin-17 (IL-17).

IL-17 thúc đẩy sản xuất cytokine, chemokine và huy động bạch cầu trung tính. Tế bào Th17 dường như tham gia vào đáp ứng sớm với các tác nhân gây bệnh như vi khuẩn và nấm, đồng thời đóng vai trò trong các bệnh lý tự miễn và viêm mô 63-65.

Tế bào T hỗ trợ loại 1 (Th1)

Tế bào Th1 sản xuất interleukin-2 (IL-2) và interferon-gamma (IFN-g), từ đó kích hoạt đại thực bào, dẫn đến các đáp ứng quá mẫn muộn (DTH). Thải ghép tạng cấp tính chủ yếu được trung gian bởi đáp ứng miễn dịch kiểu Th1. Các mảnh ghép đang thải ghép cấp tính biểu hiện rõ rệt cả bản phiên mã mRNA lẫn nồng độ protein của IL-2 và IFN-g.

Tế bào T hỗ trợ loại 2 (Th2)

Tế bào Th2 sản xuất interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-10 (IL-10) và interleukin-13 (IL-13), đóng vai trò hỗ trợ chức năng tế bào B 66. IL-4 là một yếu tố tăng trưởng cho tế bào B và quá trình sản xuất kháng thể, đồng thời có thể ức chế trực tiếp sự biệt hóa của tế bào T theo con đường Th1. Các đáp ứng này có liên quan đến việc tiêu diệt các ký sinh trùng (chủ yếu là giun sán) ở động vật có vú.

Sự chuyển đổi từ biểu hiện cytokine Th1 sang Th2 có liên quan đến trạng thái dung nạp mảnh ghép 67; tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả giữa việc lệch hướng đáp ứng miễn dịch đồng loài sang chức năng tế bào Th2 và việc tạo trạng thái dung nạp vẫn chưa được chứng minh.

Tế bào T hỗ trợ loại 17 (Th17)

Tế bào Th17 là một phân nhóm tế bào T có thể góp phần vào quá trình thải ghép và đóng vai trò như một rào cản đối với việc tạo trạng thái dung nạp mảnh ghép. Mặc dù bằng chứng đang ngày càng tăng, tác động chính xác của tế bào Th17 đối với thải ghép và tạo dung nạp vẫn cần được làm rõ thêm 68. Thải ghép mạn tính, cả trên lâm sàng và thực nghiệm, có liên quan đến một số cytokine gây xơ hóa, bao gồm yếu tố tăng trưởng mô (TGF)-beta và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF)-1. Ngoài ra, các cytokine này có thể bị điều hòa tăng bởi việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế calcineurin như cyclosporine, từ đó làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa mảnh ghép 69.

Tế bào T điều hòa

Tế bào T điều hòa (Regulatory T cells) có chức năng ức chế đáp ứng miễn dịch và duy trì trạng thái dung nạp. Có nhiều loại tế bào T điều hòa với sự biểu hiện biến thiên của các dấu ấn CD4, CD25 và Foxp3 70.

CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA QUÁ TRÌNH KÍCH HOẠT TẾ BÀO T

Sau khi tế bào T được kích hoạt, bốn sự kiện sinh hóa lớn xảy ra trong tế bào chất, bao gồm:

  • Thủy phân inositol phospholipid gắn trên màng.
  • Gia tăng nồng độ canxi trong tế bào chất.
  • Phosphoryl hóa tyrosine của hàng loạt protein.
  • Gia tăng hoạt tính của protein kinase C (PKC).

Các con đường này cuối cùng dẫn đến việc kích hoạt các vùng promoter DNA của cytokine trong nhân tế bào, cho phép phiên mã mRNA (hình 6).

Chỉ trong vài phút sau khi thụ thể tế bào T (TCR) được gắn kết, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP) gắn trên màng sẽ bị thủy phân thành inositol triphosphate (IP3) và diacylglycerol (DAG). Sự gia tăng IP3 khiến lưới nội chất giải phóng canxi dự trữ, dẫn đến tình trạng nồng độ canxi nội bào tăng cao rõ rệt và kéo dài. Nồng độ canxi tăng lên này thúc đẩy sự hình thành các phức hợp canxi:calmodulin, từ đó kích hoạt một loạt kinase, bao gồm cả phosphatase calcineurin.

Calcineurin khử phosphoryl yếu tố nhân của tế bào T đã hoạt hóa (NFAT) trong tế bào chất, cho phép nó di chuyển vào nhân. Tại đây, NFAT liên kết với trình tự promoter của interleukin-2 (IL-2) và kích thích phiên mã mRNA của IL-2 71. Calcineurin chính là đích tác động cuối cùng của cả cyclosporine và tacrolimus (FK506) 72.

Cyclosporine liên kết với một protein nội bào là cyclophilin, một thành viên thuộc họ immunophilin (hình 6). Phức hợp này sẽ gắn vào và ức chế hoạt tính phosphatase của calcineurin. Tacrolimus liên kết với protein gắn FK506 (FKBP), một loại immunophilin khác, giúp ức chế calcineurin theo cơ chế tương tự. (Xem “Dược lý học của các thuốc ức chế calcineurin”.)

Tuy nhiên, rapamycin có cơ chế hoạt động khác. Mặc dù hợp chất này cũng liên kết với FKBP, nhưng nó hoạt động bằng cách phong tỏa p70/S6 kinase — một enzyme tham gia truyền tín hiệu của thụ thể IL-2 (hình 6) 73. (Xem “Cấy ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”.)

Song song với các sự kiện nêu trên, nhiều quá trình nội bào khác cũng diễn ra, bao gồm sự kích hoạt PKC bởi DAG và sự kích hoạt yếu tố nhân kB (NFkB).

DAG thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa protein, dẫn đến việc kích hoạt các gene tức thời trong nhân.

NFkB là một yếu tố phiên mã nhân quan trọng khác, được kích hoạt bởi nhiều tín hiệu khác nhau, bao gồm yếu tố hoại tử khối u (TNF), interleukin-1 (IL-1) và lipopolysaccharide (LPS) 74. Ở trạng thái tế bào nghỉ, phân tử này tồn tại trong tế bào chất dưới dạng dị nhị phân, liên kết với các chất ức chế kB (IkBs). Sự phân hủy các IkBs do tín hiệu kích hoạt sẽ giải phóng NFkB, cho phép nó đi vào nhân và liên kết với vị trí gắn đặc hiệu. Sau đó, quá trình phiên mã hàng loạt gene khác nhau, bao gồm MHC lớp I, immunoglobulin (Ig) và IL-2, sẽ diễn ra. Con đường này bị gián đoạn khi điều trị bằng corticosteroid 75.

Con đường Janus kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT), vốn tham gia truyền tín hiệu từ interferon và nhiều cytokine khác, cũng đóng vai trò vô cùng quan trọng 76. Các thí nghiệm ban đầu đã chứng minh rằng các yếu tố phiên mã do interferon kích hoạt sẽ trải qua quá trình phosphoryl hóa tyrosine, trong đó tyrosine kinase là thành phần thiết yếu cho các đáp ứng với interferon 77,78. Sau đó, bốn loại Janus kinase đã được xác định, giữ vai trò trung tâm trong các con đường truyền tín hiệu cytokine. Hơn 30 loại cytokine sử dụng con đường JAK-STAT, biến đây thành một đích đến hấp dẫn cho các can thiệp điều trị.

CÁC CƠ CHẾ HIỆU ỨNG TRONG THẢI GHÉP TẠNG

Các yếu tố phụ thuộc và không phụ thuộc vào kháng nguyên đồng loài đều góp phần vào các cơ chế hiệu ứng gây ra thải ghép 79-82. Một giả thuyết thống nhất liên kết các cơ chế vốn có vẻ khác biệt này đã được đề xuất (hình 2) 83.

Các “đáp ứng tổn thương” phi miễn dịch (chẳng hạn như đáp ứng với tổn thương thiếu máu cục bộ) trước tiên kích hoạt một đáp ứng viêm không đặc hiệu; điều này dẫn đến tăng trình diện kháng nguyên cho tế bào T bằng cách điều hòa tăng sự biểu hiện của các phân tử bám dính, phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) lớp II, chemokine và cytokine 83. Tình trạng viêm không đặc hiệu cũng thúc đẩy việc giải phóng kháng nguyên bạch cầu người (HLA) nguyên vẹn, hòa tan, từ đó có thể mẫn cảm con đường nhận diện kháng nguyên đồng loài gián tiếp. Sau khi được kích hoạt, các tế bào T CD4 dương tính khởi phát các đáp ứng quá mẫn muộn (DTH) qua trung gian đại thực bào và hỗ trợ tế bào B sản xuất alloantibody.

Các tế bào T CD8 dương tính trung gian các phản ứng gây độc tế bào bằng cách thực hiện “cú đánh chí tử” (lethal hit) hoặc gây ra sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Sau khi gặp phân tử MHC lớp I đang trình diện kháng nguyên, tế bào T sẽ tiết ra perforin — chất gây tạo lỗ màng — và granzyme B, một serine protease kích hoạt con đường protease của enzyme chuyển đổi interleukin-1-beta (ICE), cùng nhau dẫn đến chết tế bào. Con đường này có thể chiếm ưu thế trong các tình trạng nhiễm vi sinh vật. Ngoài ra, tế bào T có thể sử dụng con đường FAS, gây ra “sự chết tế bào do hoạt hóa” (activation-induced cell death). Con đường FAS có vai trò quan trọng trong việc giới hạn sự tăng sinh của tế bào T nhằm đáp ứng với sự kích thích kháng nguyên. Độc tính tế bào qua trung gian tế bào T đã được chứng minh đóng vai trò quan trọng trong thải ghép cấp tính, mặc dù không phải trong thải ghép mạn tính 84.

Các nghiên cứu chi tiết về hóa mô miễn dịch tuần tự cũng như phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (RT-PCR) trên các mảnh ghép bị thải ghép mạn tính cho thấy có sự điều hòa tăng biểu hiện gene của tế bào T và các cytokine có nguồn gốc từ tế bào T (bao gồm interleukin-2 [IL-2] và interferon-gamma [IFN-g]) ngay sau khi cấy ghép. Các sự kiện diễn ra muộn hơn một chút bao gồm biểu hiện của các beta-chemokine như RANTES, protein-10 cảm ứng bởi interferon (IP-10) và protein-1 hóa hướng động đơn nhân (MCP-1), vốn xuất hiện trước và thúc đẩy sự thâm nhiễm mạnh mẽ của đại thực bào vào mảnh ghép 85,86. Chất phân bào mạnh đối với tế bào cơ trơn và tế bào gian mạch là interleukin-6 (IL-6), cytokine gây viêm yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha, enzyme nitric oxide synthase cảm ứng và các yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-beta, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu và endothelin, cũng được biểu hiện tại thời điểm tương tự 87,88.

Các tế bào nội mô được kích hoạt bởi các cytokine từ tế bào T và đại thực bào sẽ biểu hiện MHC lớp II, các phân tử bám dính và phân tử đồng kích thích; chúng có thể trình diện kháng nguyên và kích hoạt thêm nhiều tế bào T hơn. Các yếu tố tăng trưởng, bao gồm TGF-beta và endothelin, dẫn đến sự tăng sinh tế bào cơ trơn, dày lớp nội mạc, xơ hóa mô kẽ và trong trường hợp ở thận, là tình trạng xơ cứng cầu thận.

TÓM TẮT

Đáp ứng miễn dịch trong cấy ghép tạng là một hình thức của miễn dịch thích ứng, trong đó cơ thể phản ứng với một kháng nguyên cụ thể. Các đích đến chính của đáp ứng này là các phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) biểu hiện trên bề mặt tế bào người hiến (allo-MHC). (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Sự nhận diện kháng nguyên của tế bào T là sự kiện then chốt khởi đầu đáp ứng miễn dịch. Bước này đòi hỏi sự tương tác giữa thụ thể tế bào T (TCR) với kháng nguyên được trình diện dưới dạng peptide bởi tế bào trình diện kháng nguyên (APC), cùng với sự tương tác giữa thụ thể/phối tử đồng kích thích trên bề mặt tế bào T và APC. Các tế bào T sau khi hoạt hóa sẽ trực tiếp gây độc tế bào, đồng thời hỗ trợ tế bào B sản xuất kháng thể và thúc đẩy các đáp ứng quá mẫn muộn (DTH) qua trung gian đại thực bào. (Xem ‘Kích hoạt tế bào T’ ở trên.)

Các protein do MHC mã hóa là những yếu tố quyết định kháng nguyên chính của quá trình thải ghép. Các cơ quan được cấy ghép giữa những cá thể đồng nhất về MHC thường dễ dàng được chấp nhận, trong khi các cơ quan cấy ghép giữa những cá thể bất đồng kháng nguyên MHC sẽ chắc chắn bị thải loại nếu không sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. (Xem ‘Cấu trúc và chức năng của phức hợp hòa hợp mô chủ yếu’ ở trên.)

Các sản phẩm protein trình diện kháng nguyên của MHC được phân thành hai nhóm lớp I và II, đặc trưng bởi cấu trúc, sự biểu hiện và khoang tế bào nơi chúng thu nhận peptide kháng nguyên để trình diện cho tế bào T. Các phân tử MHC lớp I bao gồm HLA-A, HLA-B và HLA-C, có mặt trên hầu hết các loại tế bào ngoại trừ hồng cầu. Các phân tử lớp I trình diện peptide kháng nguyên có nguồn gốc từ tế bào chất cho tế bào T CD8 dương tính, từ đó gây ly giải tế bào.

Các phân tử MHC lớp II bao gồm HLA-DP, HLA-DQ và HLA-DR. Các phân tử MHC lớp II biểu hiện ổn định trên tế bào đuôi gai mô kẽ, đại thực bào và tế bào B; sự biểu hiện này có thể được điều hòa tăng trên tế bào biểu mô và tế bào nội mô mạch máu sau khi tiếp xúc với các cytokine tiền viêm. Các phân tử lớp II trình diện peptide có nguồn gốc từ protein ngoại bào cho tế bào T CD4 dương tính. (Xem ‘Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I và lớp II’ ở trên.)

Việc kích hoạt các con đường đồng kích thích là cần thiết để tế bào T bước vào chu kỳ tế bào. Nhiều phân tử đồng kích thích đã được xác định, bao gồm CD28 và CD40. (Xem ‘Cơ chế nhận diện đồng loài’ và ‘Đồng kích thích tế bào T’ ở trên.)

Sự di cư của bạch cầu từ hệ tuần hoàn đến vị trí viêm bao gồm bốn bước: lăn qua trung gian selectin, kích hoạt qua trung gian chemokine, bám dính vững chắc qua trung gian integrin, và di chuyển xuyên mạch qua trung gian chemokine cùng phân tử bám dính tế bào nội mô tiểu cầu (PECAM). Sự thu hút bạch cầu bằng chemokine đến các vị trí tổn thương mô, nhiễm trùng hoặc mảnh ghép là yếu tố thiết yếu để khởi phát đáp ứng viêm cấp tính. (Xem ‘Sự di cư của bạch cầu’ ở trên.)

Tế bào T hỗ trợ được chia thành hai quần thể riêng biệt: tế bào loại 1 (Th1) và loại 2 (Th2). Tế bào Th1 sản xuất interleukin-2 (IL-2) và interferon-gamma (IFN-g), kích hoạt đại thực bào dẫn đến các đáp ứng DTH. Thải ghép tạng cấp tính chủ yếu được trung gian bởi đáp ứng miễn dịch kiểu Th1. (Xem ‘Cytokine và tế bào T hỗ trợ’ ở trên.)

Quá trình kích hoạt tế bào T dẫn đến các tín hiệu nội bào làm hoạt hóa các vùng promoter DNA của cytokine, cho phép phiên mã mRNA. (Xem ‘Cơ chế phân tử của quá trình kích hoạt tế bào T’ ở trên.)

Các yếu tố phụ thuộc và không phụ thuộc vào kháng nguyên đồng loài đều góp phần vào các cơ chế hiệu ứng làm nền tảng cho quá trình thải ghép. (Xem ‘Các cơ chế hiệu ứng liên quan đến thải ghép’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Wyburn KR, Jose MD, Wu H, et al. The role of macrophages in allograft rejection. Transplantation 2005; 80:1641.
  2. Andrade CF, Waddell TK, Keshavjee S, Liu M. Innate immunity and organ transplantation: the potential role of toll-like receptors. Am J Transplant 2005; 5:969.
  3. Lakkis FG, Sayegh MH. Memory T cells: a hurdle to immunologic tolerance. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2402.
  4. Pratt JR, Basheer SA, Sacks SH. Local synthesis of complement component C3 regulates acute renal transplant rejection. Nat Med 2002; 8:582.
  5. Fan X, Ang A, Pollock-Barziv SM, et al. Donor-specific B-cell tolerance after ABO-incompatible infant heart transplantation. Nat Med 2004; 10:1227.
  6. Sun Q, Cheng Z, Cheng D, et al. De novo development of circulating anti-endothelial cell antibodies rather than pre-existing antibodies is associated with post-transplant allograft rejection. Kidney Int 2011; 79:655.
  7. Breimer ME, Rydberg L, Jackson AM, et al. Multicenter evaluation of a novel endothelial cell crossmatch test in kidney transplantation. Transplantation 2009; 87:549.
  8. Sayegh MH, Turka LA. The role of T-cell costimulatory activation pathways in transplant rejection. N Engl J Med 1998; 338:1813.
  9. Warren EH, Greenberg PD, Riddell SR. Cytotoxic T-lymphocyte-defined human minor histocompatibility antigens with a restricted tissue distribution. Blood 1998; 91:2197.
  10. Scott DM, Ehrmann IE, Ellis PS, et al. Why do some females reject males? The molecular basis for male-specific graft rejection. J Mol Med (Berl) 1997; 75:103.
  11. Simpson E, Roopenian D. Minor histocompatibility antigens. Curr Opin Immunol 1997; 9:655.
  12. Chen TC, Waldmann H, Fairchild PJ. Induction of dominant transplantation tolerance by an altered peptide ligand of the male antigen Dby. J Clin Invest 2004; 113:1754.
  13. Sherman LA, Chattopadhyay S. The molecular basis of allorecognition. Annu Rev Immunol 1993; 11:385.
  14. Matzinger P, Bevan MJ. Hypothesis: why do so many lymphocytes respond to major histocompatibility antigens? Cell Immunol 1977; 29:1.
  15. Kreisel D, Krupnick AS, Gelman AE, et al. Non-hematopoietic allograft cells directly activate CD8+ T cells and trigger acute rejection: an alternative mechanism of allorecognition. Nat Med 2002; 8:233.
  16. Vella J, Knoflach A, Waaga A, Sayegh M. T cell mediated immune responses in chronic allograft rejection: Role of indirect allorecognition and costimulatory pathways. Graft 1998; 1:S11.
  17. Azzi J, Sayegh MH. Clinical transplantation tolerance: a myth no more, but… Am J Kidney Dis 2009; 54:1005.
  18. Vella JP, Spadafora-Ferreira M, Murphy B, et al. Indirect allorecognition of major histocompatibility complex allopeptides in human renal transplant recipients with chronic graft dysfunction. Transplantation 1997; 64:795.
  19. Liu Z, Colovai AI, Tugulea S, et al. Indirect recognition of donor HLA-DR peptides in organ allograft rejection. J Clin Invest 1996; 98:1150.
  20. Vella JP, Vos L, Carpenter CB, Sayegh MH. Role of indirect allorecognition in experimental late acute rejection. Transplantation 1997; 64:1823.
  21. Vella JP, Magee C, Vos L, et al. Cellular and humoral mechanisms of vascularized allograft rejection induced by indirect recognition of donor MHC allopeptides. Transplantation 1999; 67:1523.
  22. Sayegh MH, Perico N, Imberti O, et al. Thymic recognition of class II major histocompatibility complex allopeptides induces donor-specific unresponsiveness to renal allografts. Transplantation 1993; 56:461.
  23. Sayegh MH, Perico N, Gallon L, et al. Mechanisms of acquired thymic unresponsiveness to renal allografts. Thymic recognition of immunodominant allo-MHC peptides induces peripheral T cell anergy. Transplantation 1994; 58:125.
  24. Siu JHY, Surendrakumar V, Richards JA, Pettigrew GJ. T cell Allorecognition Pathways in Solid Organ Transplantation. Front Immunol 2018; 9:2548.
  25. Habicht A, Sayegh MH. T cell costimulatory pathways in allograft rejection and tolerance: what's new? Curr Opin Organ Transplant 2007; 12:17.
  26. Durrbach A, Francois H, Jacquet A, et al. Co-signals in organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2010; 15:474.
  27. Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, et al. Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses. Nature 2001; 410:608.
  28. Schwartz JC, Zhang X, Fedorov AA, et al. Structural basis for co-stimulation by the human CTLA-4/B7-2 complex. Nature 2001; 410:604.
  29. Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the control of T-cell immunity. Nat Rev Immunol 2004; 4:336.
  30. Clarkson MR, Sayegh MH. T-cell costimulatory pathways in allograft rejection and tolerance. Transplantation 2005; 80:555.
  31. Larsen CP, Knechtle SJ, Adams A, et al. A new look at blockade of T-cell costimulation: a therapeutic strategy for long-term maintenance immunosuppression. Am J Transplant 2006; 6:876.
  32. Zang X, Allison JP. To be or not to be B7. J Clin Invest 2006; 116:2590.
  33. Radvanyi LG, Shi Y, Vaziri H, et al. CD28 costimulation inhibits TCR-induced apoptosis during a primary T cell response. J Immunol 1996; 156:1788.
  34. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity 1994; 1:405.
  35. Hodi FS. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4. Clin Cancer Res 2007; 13:5238.
  36. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity 1995; 3:541.
  37. Perez VL, Van Parijs L, Biuckians A, et al. Induction of peripheral T cell tolerance in vivo requires CTLA-4 engagement. Immunity 1997; 6:411.
  38. Schaub M, Stadlbauer TH, Chandraker A, et al. Comparative strategies to induce long-term graft acceptance in fully allogeneic renal versus cardiac allograft models by CD28-B7 T cell costimulatory blockade: role of thymus and spleen. J Am Soc Nephrol 1998; 9:891.
  39. Azuma H, Chandraker A, Nadeau K, et al. Blockade of T-cell costimulation prevents development of experimental chronic renal allograft rejection. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:12439.
  40. Chandraker A, Russell ME, Glysing-Jensen T, et al. T-cell costimulatory blockade in experimental chronic cardiac allograft rejection: effects of cyclosporine and donor antigen. Transplantation 1997; 63:1053.
  41. Larsen CP, Pearson TC, Adams AB, et al. Rational development of LEA29Y (belatacept), a high-affinity variant of CTLA4-Ig with potent immunosuppressive properties. Am J Transplant 2005; 5:443.
  42. Vincenti F. Costimulation blockade–what will the future bring? Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1293.
  43. Denton MD, Reul RM, Dharnidharka VR, et al. Central role for CD40/CD40 ligand (CD154) interactions in transplant rejection. Pediatr Transplant 1998; 2:6.
  44. DiSanto JP, Bonnefoy JY, Gauchat JF, et al. CD40 ligand mutations in x-linked immunodeficiency with hyper-IgM. Nature 1993; 361:541.
  45. Reul RM, Fang JC, Denton MD, et al. CD40 and CD40 ligand (CD154) are coexpressed on microvessels in vivo in human cardiac allograft rejection. Transplantation 1997; 64:1765.
  46. Sun H, Subbotin V, Chen C, et al. Prevention of chronic rejection in mouse aortic allografts by combined treatment with CTLA4-Ig and anti-CD40 ligand monoclonal antibody. Transplantation 1997; 64:1838.
  47. Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13:559.
  48. Sandner SE, Clarkson MR, Salama AD, et al. Mechanisms of tolerance induced by donor-specific transfusion and ICOS-B7h blockade in a model of CD4+ T-cell-mediated allograft rejection. Am J Transplant 2005; 5:31.
  49. Fuggle SV, Koo DD. Cell adhesion molecules in clinical renal transplantation. Transplantation 1998; 65:763.
  50. Brady HR. Leukocyte adhesion molecules: potential targets for therapeutic intervention in kidney diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993; 2:171.
  51. Walcheck B, Moore KL, McEver RP, Kishimoto TK. Neutrophil-neutrophil interactions under hydrodynamic shear stress involve L-selectin and PSGL-1. A mechanism that amplifies initial leukocyte accumulation of P-selectin in vitro. J Clin Invest 1996; 98:1081.
  52. Luster AD. Chemokines–chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med 1998; 338:436.
  53. Ali S, Malik G, Burns A, et al. Renal transplantation: examination of the regulation of chemokine binding during acute rejection. Transplantation 2005; 79:672.
  54. Hancock WW, Gao W, Faia KL, Csizmadia V. Chemokines and their receptors in allograft rejection. Curr Opin Immunol 2000; 12:511.
  55. Colvin BL, Thomson AW. Chemokines, their receptors, and transplant outcome. Transplantation 2002; 74:149.
  56. Fairchild RL. Raising the direction signposts that guide T cell trafficking into allografts. Transplantation 2005; 79:646.
  57. Gao W, Faia KL, Csizmadia V, et al. Beneficial effects of targeting CCR5 in allograft recipients. Transplantation 2001; 72:1199.
  58. Fischereder M, Luckow B, Hocher B, et al. CC chemokine receptor 5 and renal-transplant survival. Lancet 2001; 357:1758.
  59. Abdi R, Tran TB, Sahagun-Ruiz A, et al. Chemokine receptor polymorphism and risk of acute rejection in human renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13:754.
  60. Fiorentino DF, Bond MW, Mosmann TR. Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones. J Exp Med 1989; 170:2081.
  61. Goriely S, Goldman M. The interleukin-12 family: new players in transplantation immunity? Am J Transplant 2007; 7:278.
  62. Joffre O, Santolaria T, Calise D, et al. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes. Nat Med 2008; 14:88.
  63. Bettelli E, Korn T, Oukka M, Kuchroo VK. Induction and effector functions of T(H)17 cells. Nature 2008; 453:1051.
  64. Miossec P, Korn T, Kuchroo VK. Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med 2009; 361:888.
  65. Crome SQ, Wang AY, Levings MK. Translational mini-review series on Th17 cells: function and regulation of human T helper 17 cells in health and disease. Clin Exp Immunol 2010; 159:109.
  66. Hancock WW, Sayegh MH, Kwok CA, et al. Oral, but not intravenous, alloantigen prevents accelerated allograft rejection by selective intragraft Th2 cell activation. Transplantation 1993; 55:1112.
  67. Sayegh MH, Akalin E, Hancock WW, et al. CD28-B7 blockade after alloantigenic challenge in vivo inhibits Th1 cytokines but spares Th2. J Exp Med 1995; 181:1869.
  68. Chadha R, Heidt S, Jones ND, Wood KJ. Th17: contributors to allograft rejection and a barrier to the induction of transplantation tolerance? Transplantation 2011; 91:939.
  69. Shihab FS, Andoh TF, Tanner AM, et al. Role of transforming growth factor-beta 1 in experimental chronic cyclosporine nephropathy. Kidney Int 1996; 49:1141.
  70. Tsaur I, Gasser M, Aviles B, et al. Donor antigen-specific regulatory T-cell function affects outcome in kidney transplant recipients. Kidney Int 2011; 79:1005.
  71. Wesselborg S, Fruman DA, Sagoo JK, et al. Identification of a physical interaction between calcineurin and nuclear factor of activated T cells (NFATp). J Biol Chem 1996; 271:1274.
  72. Bierer BE, Holländer G, Fruman D, Burakoff SJ. Cyclosporin A and FK506: molecular mechanisms of immunosuppression and probes for transplantation biology. Curr Opin Immunol 1993; 5:763.
  73. Brown EJ, Albers MW, Shin TB, et al. A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex. Nature 1994; 369:756.
  74. Zuckerman SH, Evans GF, Guthrie L. Transcriptional and post-transcriptional mechanisms involved in the differential expression of LPS-induced IL-1 and TNF mRNA. Immunology 1991; 73:460.
  75. Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, et al. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kappa B activity through induction of I kappa B synthesis. Science 1995; 270:286.
  76. Ransohoff RM. Cellular responses to interferons and other cytokines: the JAK-STAT paradigm. N Engl J Med 1998; 338:616.
  77. Darnell JE Jr, Kerr IM, Stark GR. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science 1994; 264:1415.
  78. Velazquez L, Fellous M, Stark GR, Pellegrini S. A protein tyrosine kinase in the interferon alpha/beta signaling pathway. Cell 1992; 70:313.
  79. Tullius SG, Tilney NL. Both alloantigen-dependent and -independent factors influence chronic allograft rejection. Transplantation 1995; 59:313.
  80. Le Moine A, Goldman M, Abramowicz D. Multiple pathways to allograft rejection. Transplantation 2002; 73:1373.
  81. Adams AB, Williams MA, Jones TR, et al. Heterologous immunity provides a potent barrier to transplantation tolerance. J Clin Invest 2003; 111:1887.
  82. Jabs WJ, Maurmann S, Wagner HJ, et al. Time course and frequency of Epstein-Barr virus reactivation after kidney transplantation: linkage to renal allograft rejection. J Infect Dis 2004; 190:1600.
  83. Halloran PF, Homik J, Goes N, et al. The "injury response": a concept linking nonspecific injury, acute rejection, and long-term transplant outcomes. Transplant Proc 1997; 29:79.
  84. Forbes RD, Zheng SX, Gomersall M, et al. Evidence that recipient CD8+ T cell depletion does not alter development of chronic vascular rejection in a rat heart allograft model. Transplantation 1994; 57:1238.
  85. Nadeau KC, Azuma H, Tilney NL. Sequential cytokine dynamics in chronic rejection of rat renal allografts: roles for cytokines RANTES and MCP-1. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:8729.
  86. Segerer S, Cui Y, Eitner F, et al. Expression of chemokines and chemokine receptors during human renal transplant rejection. Am J Kidney Dis 2001; 37:518.
  87. Watschinger B, Sayegh MH. Endothelin in organ transplantation. Am J Kidney Dis 1996; 27:151.
  88. Suthanthiran M. Molecular analyses of human renal allografts: differential intragraft gene expression during rejection. Kidney Int Suppl 1997; 58:S15.

Có thể bạn quan tâm