Cơ chế bệnh sinh của bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GVHD)

Bệnh ghép chống vật chủ (GVHD) là nguyên nhân chính gây tỷ lệ mắc bệnh và tử vong không liên quan đến ghép ở bệnh nhân sau ghép tế bào máu dị loại (HCT). GVHD đề cập đến các hội chứng đa cơ quan viêm và/hoặc xơ hóa mô chủ yếu ảnh hưởng đến da, đường tiêu hóa, gan, phổi và niêm mạc. Về mặt lâm sàng, GVHD bao gồm ba hội chứng: GVHD cấp tính (aGVHD), GVHD mạn tính (cGVHD), và hội chứng chồng lấp GVHD. Các hội chứng GVHD khác nhau được xác định bằng các biểu hiện lâm sàng theo tiêu chí đồng thuận của Viện Y tế Quốc gia 1, thay vì thời điểm khởi phát (tức là trước hay sau ngày thứ 100 ghép, như đã được sử dụng trước đây). Hiểu biết sâu hơn về sinh lý bệnh cơ bản là quan trọng để kiểm soát GVHD hiệu quả hơn và cải thiện kết quả lâm sàng với NCT.

Chủ đề này sẽ thảo luận về cơ chế bệnh sinh của aGVHD và cGVHD.

Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán, phân độ, điều trị và phòng ngừa aGVHD và cGVHD được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và phân độ của bệnh ghép chống vật chủ cấp tính” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh ghép chống vật chủ mạn tính” và “Phòng ngừa bệnh ghép chống vật chủ” và “Điều trị bệnh ghép chống vật chủ mạn tính”.)

Miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch học ghép và sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về hệ thống miễn dịch bẩm sinh” và “Miễn dịch học ghép” và “Sự phát triển bình thường của tế bào lympho B và T”.)

GVHD đề cập đến các hội chứng đa cơ quan có thể phát triển sau khi ghép tế bào máu tủy dị loài (HCT). GVHD phát sinh từ một trong những chức năng chính của hệ thống miễn dịch: phân biệt giữa tự thân và không tự thân. GVHD xảy ra khi các tế bào miễn dịch được cấy ghép từ người hiến tặng không giống (graft) vào người nhận (host) nhận ra các tế bào của người nhận là “lạ,” từ đó khởi phát phản ứng ghép chống vật chủ (graft-versus-host reaction) 2,3. Ghép tủy thành công đòi hỏi hệ thống miễn dịch của người hiến tặng phải phát triển khả năng dung nạp đối với các alloantigen này, đồng thời vẫn duy trì khả năng nhận biết và phản ứng với các kháng nguyên lạ, chẳng hạn như vi sinh vật hoặc tế bào khối u.

GVHD biểu hiện lâm sàng dưới dạng ba hội chứng với các biểu hiện lâm sàng và diễn tiến thời gian khác nhau:

Cả aGVHD và cGVHD đều là hậu quả của sự tương tác giữa các chất trung gian tế bào/miễn dịch từ bộ ghép miễn dịch với các mô vật chủ. Mặc dù hai hội chứng này có chung một số đặc điểm, chúng khác nhau về các khía cạnh của sinh lý bệnh, bệnh lý, biểu hiện lâm sàng và quản lý cơ bản. Trong khi aGVHD thường biểu hiện dưới dạng thâm nhiễm tế bào miễn dịch viêm, bao gồm tế bào T, bạch cầu trung tính và đơn nhân, gây phá hủy mô, thì phản ứng mô trong cGVHD tương đối không có tế bào và cho thấy các dấu hiệu tăng sinh sợi. GVHD cấp tính chủ yếu được thúc đẩy bởi sự hoạt hóa của tế bào lympho T từ người hiến tặng và giải phóng các cytokine tiền viêm; ngược lại, cGVHD là một hội chứng phức tạp hơn và ít được hiểu rõ hơn, liên quan đến sự tương tác của hệ miễn dịch bẩm sinh (đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào tua gai) với các tế bào B và T dị ứng và rối loạn điều hòa, cũng như các tế bào không tạo máu, chẳng hạn như nguyên bào sợi. Các chi tiết hơn về cơ chế sinh lý bệnh cơ bản của aGVHD và cGVHD được cung cấp trong các phần dưới đây. (Xem ‘Acute GVHD’ bên dưới tại đây và ‘Chronic GVHD’ bên dưới tại đây.)

Vẫn chưa rõ liệu tác động của GVHD có thể tách rời khỏi tác động ghép chống khối u hay không.

Sự hiểu biết sâu sắc hơn về sinh lý bệnh học là quan trọng đối với việc phát triển các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn cho GVHD.

Về mặt bệnh lý, aGVHD được thể hiện qua sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch viêm bao gồm tế bào T, đại thực bào, đơn nhân và bạch cầu hạt trung tính, kèm theo sự phá hủy mô và apoptosis. Phác đồ điều trị tiền ghép, hệ miễn dịch bẩm sinh và hệ vi sinh vật đường tiêu hóa (GI) đều góp phần vào sinh lý bệnh của aGVHD 4,5:

Các mô hình thực nghiệm và kinh nghiệm lâm sàng xác nhận tầm quan trọng của miễn dịch bẩm sinh và TLR trong aGVHD. Việc loại bỏ hoặc ức chế các con đường TLR hoặc thụ thể kiểu NOD-like làm giảm đáng kể aGVHD 30-33. Hơn nữa, các đa hình của protein trung gian miễn dịch bẩm sinh có liên quan đến kết quả lâm sàng trong HCT 34. Ví dụ, NOD2/CARD15 là một cảm biến nội bào của muramyl dipeptide (một thành phần của thành tế bào vi khuẩn) được biểu hiện bởi các tế bào biểu mô ruột và các tế bào có nguồn gốc từ đơn nhân/đại thực bào và trung gian hoạt hóa NFkB. Trong một nghiên cứu trên 169 bệnh nhân liên tiếp nhận ghép từ người hiến tặng có quan hệ hoặc không có quan hệ, các đa hình của NOD2/CARD15 được tìm thấy ở 21 phần trăm người nhận và 14 phần trăm người hiến 34. Tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép trong một năm tăng từ 20 phần trăm ở các cặp hiến tặng/người nhận không có đa hình đơn nucleotide, lên 49 phần trăm ở các cặp có đột biến người nhận, 59 phần trăm ở các cặp có đột biến người hiến, và 83 phần trăm ở 12 cặp có alen đột biến ở cả người hiến và người nhận.

Các nghiên cứu quan sát cho thấy sự đa dạng và thành phần của hệ vi sinh vật đường tiêu hóa (tức là vi khuẩn đường ruột) đóng vai trò trong sự phát triển của GVHD liên quan đến đường tiêu hóa dưới, như đã được thảo luận chi tiết riêng.

Về mặt bệnh lý, các mô bị ảnh hưởng bởi cGVΗD tương đối không có tế bào và tăng sinh xơ. Sự phát triển của sGVND là một quá trình phức tạp, đa giai đoạn liên quan đến nhiều dòng tế bào và loại tổn thương khác nhau 6,19,35. Trong sGVΗD, viêm sớm là kết quả của phác đồ điều trị và sự kích hoạt của tế bào T từ người hiến. Tổn thương các tế bào nội mô mạch máu (EC) tạo điều kiện cho sự di cư của các tế bào miễn dịch từ người hiến vào các cơ quan đích. Các tế bào lympho T hiệu ứng, tế bào lympho B và APCs có nguồn gốc từ người hiến kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại mô vật chủ. Dung nạp miễn dịch bị ảnh hưởng bởi sự suy giảm của tế bào T điều hòa (Treg) và sự ức chế chức năng của chúng bởi các chất ức chế calcineurin 36, cùng với tổn thương/rối loạn tuyến ức 37. Các cơ chế sửa chữa bất thường thúc đẩy sự hoạt hóa của nguyên bào sợi, lắng đọng collagen và xơ hóa, dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng cơ quan cuối không thể đảo ngược.

Các nghiên cứu thực nghiệm ủng hộ mô hình ba pha của cGVHD 6:

Trong ghép tế bào máu tủy dị loài (HCT), các mục tiêu kháng nguyên chính của tế bào T của mảnh ghép là các phân tử MHC của vật chủ. Các gen của locus HLA mã hóa hai loại phân tử bề mặt tế bào riêng biệt, loại I và loại II. Có ba kháng nguyên loại I khác nhau (HLA-A, -B, -C) và loại II (HLA-DQ, -DR, -DP). Kháng nguyên HLA-A, -B và -DR dường như là các locus quan trọng nhất để xác định xem các tế bào được ghép có khởi phát phản ứng ghép chống vật chủ hay không 49. Các phân tử loại I được biểu hiện trên bề mặt của hầu hết tất cả các tế bào nhân, với mật độ khác nhau, trong khi các phân tử loại II bị giới hạn hơn ở các tế bào của hệ miễn dịch, chủ yếu là lympho bào B và monocyte. Tuy nhiên, các cytokine được tiết ra bởi lympho bào và monocyte trong quá trình kích hoạt miễn dịch có thể gây ra sự gia tăng đáng kể trong biểu hiện kháng nguyên HLA loại II, ngay cả trên các loại tế bào bình thường có ít hoặc không có biểu hiện bề mặt. (Xem “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Bản đồ đường đi”.)

Các tế bào trình diện kháng nguyên, chẳng hạn như đại thực bào, trình diện một phức hợp của phân tử MHC mang một đoạn peptide nhỏ cho một tế bào lympho, vốn biểu hiện một thụ thể tế bào T (TCR) duy nhất. Các phân tử loại II hiển thị các đoạn peptide kháng nguyên cho các tế bào T cảm ứng (hỗ trợ) dương tính với CD4. Các phân tử loại I hoạt động ở giai đoạn tác động của miễn dịch bằng cách trình diện kháng nguyên cho các tế bào T dương tính với CD8, vốn thường có chức năng độc tế bào/ức chế. (Xem “Sinh học miễn dịch ghép tạng”.)

Vai trò của MHC/HLA trong việc lựa chọn người hiến cho HCT được thảo luận riêng. (Xem “Lựa chọn người hiến cho ghép tế bào máu tủy”.)

Các kháng nguyên nhỏ (miH) được trình diện trong bối cảnh của MΗC. Vì cách thức một protein cụ thể được xử lý phụ thuộc vào các gen nằm ngoài MHC, hai anh chị em, mặc dù có các phân tử MHC giống hệt nhau, vẫn sẽ có các peptide khác nhau trong rãnh MΗC 50,51. MNC class I-related chain A (MICA) và killer-cell immunoglobulin-like receptor (KIR) là các ví dụ về miH có thể gây ra sự thải ghép. Các protein cụ thể khác gây ra miH ở người vẫn chưa được xác định rõ. (Xem “Miễn dịch học ghép tạng”, phần về ‘Kháng nguyên ghép tạng nhỏ’.)

Ví dụ, tín hiệu Notch, điều phối số phận và sự biệt hóa của tế bào, rất quan trọng trong cả GVHD cấp tính và mạn tính. Ức chế Notch dẫn đến việc phong tỏa nhiều cytokine, sự mở rộng của T regs và giảm các tế bào T gây bệnh mà không làm giảm GVL 52. Tương tự, các tế bào hỗ trợ g T trong các trung tâm mầm của các cơ quan lympho thứ cấp đóng góp vào sự phát triển của GVHD 53.

Các yếu tố lâm sàng góp phần gây GVΗD bao gồm:

Vai trò của các yếu tố này trong việc lựa chọn người hiến NCT được thảo luận riêng. (Xem “Lựa chọn người hiến cho ghép tế bào máu tủy”, phần ‘Ảnh hưởng của đặc điểm người hiến’.)

Sự gia tăng của vi khuẩn có khả năng gây bệnh và mất đa dạng về số lượng taxa vi khuẩn thường được tìm thấy ở bệnh nhân trải qua NCT dị sinh 54-57. Một nghiên cứu quốc tế lớn đã báo cáo rằng đa dạng cao hơn của hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn, tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép tạng thấp hơn và ít ca tử vong do GVΗD hơn 58. Nghiên cứu đã phân tích 8767 mẫu phân từ 1362 bệnh nhân tại bốn cơ sở và sử dụng trình tự RNA ribosome 16S để phân tầng bệnh nhân thành nhóm đa dạng cao (HD) và nhóm đa dạng thấp (LD). Trong một nghiên cứu sơ bộ tại một trong các cơ sở, so với bệnh nhân LD, bệnh nhân HD có tỷ số nguy cơ (HR) tử vong là 0.71 (95% CI 0.55-0.92); phân tích từ ba cơ sở khác báo cáo HR tử vong là 0.49 (95% CI 0.27-0.90). Các mẫu thu thập trước khi ghép đã cho thấy bằng chứng gián đoạn hệ vi sinh vật, và đa dạng thấp hơn trước khi ghép cũng liên quan đến khả năng sống sót kém. Các nghiên cứu tại một cơ sở đã báo cáo những mối liên hệ tương tự giữa đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột và kết quả ghép tạng 59-61.

1. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, et al. Evaluation of NIH consensus criteria for classification of late acute and chronic GVHD. Blood 2009; 114:702.
2. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease – Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med 2017; 377:2167.
3. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet 2009; 373:1550.
4. Jenq RR, Ubeda C, Taur Y, et al. Regulation of intestinal inflammation by microbiota following allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med 2012; 209:903.
5. Mathewson ND, Jenq R, Mathew AV, et al. Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat Immunol 2016; 17:505.
6. Cooke KR, Luznik L, Sarantopoulos S, et al. The Biology of Chronic Graft-versus-Host Disease: A Task Force Report from the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23:211.
7. Legoff J, Resche-Rigon M, Bouquet J, et al. The eukaryotic gut virome in hematopoietic stem cell transplantation: new clues in enteric graft-versus-host disease. Nat Med 2017; 23:1080.
8. Heidegger S, van den Brink MR, Haas T, Poeck H. The role of pattern-recognition receptors in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia after allogeneic stem cell transplantation. Front Immunol 2014; 5:337.
9. Ramadan A, Paczesny S. Various forms of tissue damage and danger signals following hematopoietic stem-cell transplantation. Front Immunol 2015; 6:14.
10. Zeiser R, Penack O, Holler E, Idzko M. Danger signals activating innate immunity in graft-versus-host disease. J Mol Med (Berl) 2011; 89:833.
11. Blazar BR, Murphy WJ, Abedi M. Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. Nat Rev Immunol 2012; 12:443.
12. Wilhelm K, Ganesan J, Müller T, et al. Graft-versus-host disease is enhanced by extracellular ATP activating P2X7R. Nat Med 2010; 16:1434.
13. Reichenbach DK, Schwarze V, Matta BM, et al. The IL-33/ST2 axis augments effector T-cell responses during acute GVHD. Blood 2015; 125:3183.
14. Spoerl S, Mathew NR, Bscheider M, et al. Activity of therapeutic JAK 1/2 blockade in graft-versus-host disease. Blood 2014; 123:3832.
15. Choi J, Cooper ML, Alahmari B, et al. Pharmacologic blockade of JAK1/JAK2 reduces GvHD and preserves the graft-versus-leukemia effect. PLoS One 2014; 9:e109799.
16. Carniti C, Gimondi S, Vendramin A, et al. Pharmacologic Inhibition of JAK1/JAK2 Signaling Reduces Experimental Murine Acute GVHD While Preserving GVT Effects. Clin Cancer Res 2015; 21:3740.
17. Stickel N, Hanke K, Marschner D, et al. MicroRNA-146a reduces MHC-II expression via targeting JAK/STAT signaling in dendritic cells after stem cell transplantation. Leukemia 2017; 31:2732.
18. Hülsdünker J, Ottmüller KJ, Neeff HP, et al. Neutrophils provide cellular communication between ileum and mesenteric lymph nodes at graft-versus-host disease onset. Blood 2018; 131:1858.
19. MacDonald KP, Hill GR, Blazar BR. Chronic graft-versus-host disease: biological insights from preclinical and clinical studies. Blood 2017; 129:13.
20. Coghill JM, Sarantopoulos S, Moran TP, et al. Effector CD4+ T cells, the cytokines they generate, and GVHD: something old and something new. Blood 2011; 117:3268.
21. Shlomchik WD, Lee SJ, Couriel D, Pavletic SZ. Transplantation's greatest challenges: advances in chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13:2.
22. Amarnath S, Flomerfelt FA, Costanzo CM, et al. Rapamycin generates anti-apoptotic human Th1/Tc1 cells via autophagy for induction of xenogeneic GVHD. Autophagy 2010; 6:523.
23. Koehn BH, Apostolova P, Haverkamp JM, et al. GVHD-associated, inflammasome-mediated loss of function in adoptively transferred myeloid-derived suppressor cells. Blood 2015; 126:1621.
24. Koehn BH, Saha A, McDonald-Hyman C, et al. Danger-associated extracellular ATP counters MDSC therapeutic efficacy in acute GVHD. Blood 2019; 134:1670.
25. Rückert T, Andrieux G, Boerries M, et al. Human β-defensin 2 ameliorates acute GVHD by limiting ileal neutrophil infiltration and restraining T cell receptor signaling. Sci Transl Med 2022; 14:eabp9675.
26. Lindemans CA, Calafiore M, Mertelsmann AM, et al. Interleukin-22 promotes intestinal-stem-cell-mediated epithelial regeneration. Nature 2015; 528:560.
27. Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, et al. The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells. J Exp Med 2011; 208:285.
28. Krijanovski OI, Hill GR, Cooke KR, et al. Keratinocyte growth factor separates graft-versus-leukemia effects from graft-versus-host disease. Blood 1999; 94:825.
29. Norona J, Apostolova P, Schmidt D, et al. Glucagon-like peptide 2 for intestinal stem cell and Paneth cell repair during graft-versus-host disease in mice and humans. Blood 2020; 136:1442.
30. Cooke KR, Gerbitz A, Crawford JM, et al. LPS antagonism reduces graft-versus-host disease and preserves graft-versus-leukemia activity after experimental bone marrow transplantation. J Clin Invest 2001; 107:1581.
31. Zhao Y, Liu Q, Yang L, et al. TLR4 inactivation protects from graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell Mol Immunol 2013; 10:165.
32. Hill GR, Teshima T, Gerbitz A, et al. Differential roles of IL-1 and TNF-alpha on graft-versus-host disease and graft versus leukemia. J Clin Invest 1999; 104:459.
33. Jankovic D, Ganesan J, Bscheider M, et al. The Nlrp3 inflammasome regulates acute graft-versus-host disease. J Exp Med 2013; 210:1899.
34. Holler E, Rogler G, Herfarth H, et al. Both donor and recipient NOD2/CARD15 mutations associate with transplant-related mortality and GvHD following allogeneic stem cell transplantation. Blood 2004; 104:889.
35. MacDonald KP, Blazar BR, Hill GR. Cytokine mediators of chronic graft-versus-host disease. J Clin Invest 2017; 127:2452.
36. Zeiser R, Nguyen VH, Beilhack A, et al. Inhibition of CD4+CD25+ regulatory T-cell function by calcineurin-dependent interleukin-2 production. Blood 2006; 108:390.
37. Wu T, Young JS, Johnston H, et al. Thymic damage, impaired negative selection, and development of chronic graft-versus-host disease caused by donor CD4+ and CD8+ T cells. J Immunol 2013; 191:488.
38. Hill GR, Olver SD, Kuns RD, et al. Stem cell mobilization with G-CSF induces type 17 differentiation and promotes scleroderma. Blood 2010; 116:819.
39. Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat Rev Immunol 2010; 10:490.
40. Matsuoka K, Kim HT, McDonough S, et al. Altered regulatory T cell homeostasis in patients with CD4+ lymphopenia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Clin Invest 2010; 120:1479.
41. Sakoda Y, Hashimoto D, Asakura S, et al. Donor-derived thymic-dependent T cells cause chronic graft-versus-host disease. Blood 2007; 109:1756.
42. Zhang P, Lee JS, Gartlan KH, et al. Eomesodermin promotes the development of type 1 regulatory T (TR1) cells. Sci Immunol 2017; 2.
43. Highfill SL, Rodriguez PC, Zhou Q, et al. Bone marrow myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) inhibit graft-versus-host disease (GVHD) via an arginase-1-dependent mechanism that is up-regulated by interleukin-13. Blood 2010; 116:5738.
44. Blazar BR, MacDonald KPA, Hill GR. Immune regulatory cell infusion for graft-versus-host disease prevention and therapy. Blood 2018; 131:2651.
45. Patriarca F, Skert C, Sperotto A, et al. The development of autoantibodies after allogeneic stem cell transplantation is related with chronic graft-vs-host disease and immune recovery. Exp Hematol 2006; 34:389.
46. Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med 2012; 18:1028.
47. Gartlan KH, Bommiasamy H, Paz K, et al. A critical role for donor-derived IL-22 in cutaneous chronic GVHD. Am J Transplant 2018; 18:810.
48. Alexander KA, Flynn R, Lineburg KE, et al. CSF-1-dependant donor-derived macrophages mediate chronic graft-versus-host disease. J Clin Invest 2014; 124:4266.
49. Prasad VK, Kernan NA, Heller G, et al. DNA typing for HLA-A and HLA-B identifies disparities between patients and unrelated donors matched by HLA-A and HLA-B serology and HLA-DRB1. Blood 1999; 93:399.
50. Schlegel PG, Aharoni R, Smilek DE, et al. Prevention of graft-versus-host disease by peptides binding to class II major histocompatibility complex molecules. Blood 1994; 84:2802.
51. Jameson BA, McDonnell JM, Marini JC, Korngold R. A rationally designed CD4 analogue inhibits experimental allergic encephalomyelitis. Nature 1994; 368:744.
52. Brandstadter JD, Maillard I. Notch signalling in T cell homeostasis and differentiation. Open Biol 2019; 9:190187.
53. Socié G, Kean LS, Zeiser R, Blazar BR. Insights from integrating clinical and preclinical studies advance understanding of graft-versus-host disease. J Clin Invest 2021; 131.
54. Holler E, Butzhammer P, Schmid K, et al. Metagenomic analysis of the stool microbiome in patients receiving allogeneic stem cell transplantation: loss of diversity is associated with use of systemic antibiotics and more pronounced in gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20:640.
55. Taur Y, Xavier JB, Lipuma L, et al. Intestinal domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2012; 55:905.
56. Golob JL, Pergam SA, Srinivasan S, et al. Stool Microbiota at Neutrophil Recovery Is Predictive for Severe Acute Graft vs Host Disease After Hematopoietic Cell Transplantation. Clin Infect Dis 2017; 65:1984.
57. Stoma I, Littmann ER, Peled JU, et al. Compositional Flux Within the Intestinal Microbiota and Risk for Bloodstream Infection With Gram-negative Bacteria. Clin Infect Dis 2021; 73:e4627.
58. Peled JU, Gomes ALC, Devlin SM, et al. Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med 2020; 382:822.
59. Taur Y, Jenq RR, Perales MA, et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2014; 124:1174.
60. Peled JU, Devlin SM, Staffas A, et al. Intestinal Microbiota and Relapse After Hematopoietic-Cell Transplantation. J Clin Oncol 2017; 35:1650.
61. Haak BW, Littmann ER, Chaubard JL, et al. Impact of gut colonization with butyrate-producing microbiota on respiratory viral infection following allo-HCT. Blood 2018; 131:2978.