Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Một lộ trình tổng quan

Phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả một nhóm gen ở động vật và người mã hóa nhiều loại dấu ấn bề mặt tế bào, phân tử trình diện kháng nguyên và các protein khác liên quan đến chức năng miễn dịch. Phức hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đồng nghĩa với MNC người.

Những liên kết HLA sớm nhất với các bệnh thấp khớp, chẳng hạn như liên kết alen HLA-B*27 tại gen HLA-B với nguy cơ viêm cột sống dính khớp (AS) và liên kết alen HLA-DRB1*04 tại gen HLA-DRB1 với viêm khớp dạng thấp (RA), đã được phát hiện cách đây nhiều thập kỷ. Khi nghiên cứu về gen HLA phát triển và mở rộng, hệ thống danh pháp đã liên tục thay đổi, gây ra thách thức cho những người cố gắng theo dõi khoa học này. Tuy nhiên, kiến thức về vùng gen này đã phát triển đủ, vì vậy hệ thống danh pháp tổng thể sẽ ổn định hơn trong tương lai, ngay cả khi các alen mới được xác định và lập danh mục.

Bài viết này thảo luận về gen, danh pháp và kiểu loại của HLA, cũng như mối quan hệ giữa HLA và bệnh thấp khớp. Danh pháp cũ hơn có thể vẫn được gặp trong tài liệu được định nghĩa. Chức năng cụ thể của hệ thống MHC, bao gồm cả cơ chế trình diện kháng nguyên, được thảo luận riêng. (Xem “Tế bào trình diện kháng nguyên” và “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine” và “Miễn sinh học ghép tạng”.)

Phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) ở người đề cập đến một vùng di truyền chứa hàng trăm gen, bao gồm các gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) (hình 1). Do đó, vùng MHC người cũng được gọi là vùng HLA. Các gen HLA biểu hiện các sản phẩm gen của chúng trên bề mặt các tế bào bạch cầu (do đó có tên là “kháng nguyên bạch cầu người,” mặc dù các gen HLA lớp I (xem ‘Vùng Lớp I’ bên dưới) cũng được biểu hiện trên tất cả các tế bào nhân) và ban đầu được nhận biết là chứa các gen mã hóa “kháng nguyên mô” hoặc “loại mô.” Chức năng của các gen này đã được tiết lộ trong các nghiên cứu trên động vật gặm nhấm, trong đó chúng được xác định là các yếu tố chịu trách nhiệm đào thải ghép mô giữa các cá thể không phù hợp (do đó có tên là “tương hợp mô chủ yếu”).

Vùng HLA nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể sáu tại vị trí 6p21.3. MHC cổ điển trải dài 3,6 megabase (Mb) và bao gồm hơn 200 gen, bao gồm nhiều gen hệ miễn dịch, nhưng cũng bao gồm nhiều gen không có chức năng miễn dịch đã biết. Việc định vị các gen liên quan đến MHC bên ngoài ranh giới cổ điển của vùng này và việc xác nhận sự mất cân bằng liên kết mở rộng kể từ đó đã dẫn đến đề xuất về một MHC mở rộng (xMHC). Vùng này trải dài 7,6 Mb và chứa hơn 400 locus. Cấu trúc hoàn chỉnh và bản đồ gen của vùng HLA đã được công bố 1,2.

Vùng kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đã được chia thành ba vùng: lớp I, lớp II và lớp III. Mỗi vùng chứa nhiều locus gen, bao gồm cả gen biểu hiện và pseudogene. Một số locus HLA có tính đa hình cao; ví dụ, hơn 6500 alen được biết đến cho HLA-B và hơn 2500 alen cho HLA-DRB1. (Xem ‘Vùng lớp I’ bên dưới và ‘Vùng lớp II’ bên dưới và ‘Vùng lớp III’ bên dưới.)

Mô tả chi tiết về phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC), bao gồm danh sách các gen trong mỗi vùng, thảo luận về các tiêu chuẩn đặt tên, và thông tin bổ sung, có sẵn trực tuyến thông qua Viện Tin sinh học Châu Âu và Dự án Miễn dịch Di truyền Quốc tế 3. Phần này cung cấp một cái nhìn tổng quan ngắn về tổ chức MHC.

Vùng lớp I cũng chứa các gen HLA lớp I khác như HLA-E, HLA-F và HLA-G; các gen liên quan đến polypeptide lớp I của MHC (MIC); và nhiều gen khác, không phải tất cả đều liên quan đến miễn dịch. (Xem “Miễn dịch học của giao diện mẹ-thai”.)

Chức năng của các phân tử lớp I MNC được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tế bào trình diện kháng nguyên”, phần về ‘Nạp các phân tử MHC I’ và “Miễn sinh học ghép tạng”, phần về ‘Lớp I’.)

Giống như các phân tử lớp I, các phân tử lớp II cũng bao gồm một chuỗi alpha (nặng) và một chuỗi beta (nhẹ). Tuy nhiên, các gen trong MΗC (ví dụ: HLA-DRA và HLA-DRB) mã hóa cho cả hai chuỗi.

Giống như vùng lớp I, vùng lớp II cũng chứa nhiều gen khác, một số trong số đó hỗ trợ trong quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên. Ví dụ, các gen DMA và DMB nằm trong vùng lớp II và có sự tương đồng về cấu trúc với cả gen lớp I và lớp II. Phân tích các tế bào đột biến thiếu gen DM cho thấy các gen này rất quan trọng đối với quá trình nạp peptide vào các phân tử lớp II trong các ngăn nội thể bên trong tế bào; khi quá trình này bị lỗi, các phân tử lớp II không thể liên kết thích hợp với kháng nguyên đã qua xử lý, vận chuyển đến bề mặt tế bào, hoặc trình diện kháng nguyên để hệ miễn dịch nhận biết 5,6.

Trong hệ thống xử lý và trình diện kháng nguyên lớp I, hai nhóm gen khác trong vùng MHC lớp II, không liên quan về mặt cấu trúc đến gen lớp I hoặc lớp II, đã được chứng minh là đóng vai trò. LMP2 và LMP7 mã hóa các thành phần của một phức hợp proteasome phân hủy protein bào tương thành các peptide sau đó có khả năng liên kết và được các phân tử lớp I trình diện 6,7. Các mảnh peptide này sau đó được vận chuyển vào lưới nội chất bởi các sản phẩm của các gen vận chuyển liên quan đến xử lý kháng nguyên (TAP), TAP1 và TAP2, mỗi gen tồn tại ở nhiều dạng allele 7,8. Nếu không có gen TAP chức năng, các peptide kháng nguyên không thể đến được lưới nội chất, nơi chúng thường liên kết với các phân tử lớp I và sau đó di chuyển đến bề mặt tế bào, một lần nữa để trình diện peptide cho hệ miễn dịch nhận biết.

Chức năng của các phân tử MHC lớp II được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tế bào trình diện kháng nguyên”, phần ‘Nạp các phân tử MHC II’ và “Miễn sinh học ghép tạng”, phần ‘Lớp II’.)

Tầm quan trọng của chức năng miễn dịch bình thường và bất thường của các gen này và các gen khác trong MHC mà chức năng của chúng chưa được hiểu rõ là chủ đề nghiên cứu đang diễn ra.

Do giá trị lâm sàng hạn chế, xét nghiệm kiểu gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) hiếm khi được yêu cầu trong thực hành lâm sàng thường quy trong lĩnh vực cơ xương khớp. Khi thực hiện xét nghiệm HLA, nó thường chỉ giới hạn ở việc kiểm tra một alen nhạy cảm liên quan đến bệnh cụ thể. Các ví dụ bao gồm:

Việc lựa chọn phương pháp kiểu gen khác nhau giữa các môi trường (ví dụ: sổ đăng ký hiến tặng quốc gia hoặc địa phương, bệnh viện, viện nghiên cứu, v.v.), nguồn lực sẵn có và độ phân giải kiểu gen yêu cầu.

Khi công nghệ được sử dụng để kiểu gen các gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đã phát triển qua nhiều năm, danh pháp cho các alen khác nhau tại các gen HLA riêng lẻ cũng đã phát triển. Ban đầu, trước khi các phương pháp dựa trên trình tự được phổ biến rộng rãi, việc định loại HLA được thực hiện bằng cách sử dụng các kỹ thuật miễn dịch học để truy vấn cấu trúc protein của các sản phẩm gen HLA trên bề mặt tế bào. Các alen khác nhau mã hóa cho các phiên bản khác nhau của cùng một protein, và các kỹ thuật miễn dịch học nhạy cảm với một số, nhưng không phải tất cả, những khác biệt này. Danh pháp ban đầu được sử dụng cho các alen khác nhau đề cập đến các thuốc thử miễn dịch cụ thể được sử dụng để định loại. Khi các alen này được chia thành các bộ alen khác nhau bằng các phương pháp giải trình tự gen, vốn có thể xác định những khác biệt tinh tế hơn, danh pháp đã phát triển. (Xem ‘Danh pháp’ bên dưới.)

Do đó, danh pháp đã được sửa đổi thường xuyên khi có những tiến bộ trong việc hiểu về đa hình HLA. Kết quả là, tài liệu chứa đầy những biến thể có thể gây khó hiểu cho người không chuyên: làm sao để biết rằng DRB1*15:01 là alen DR2? Một cái nhìn tổng quan lịch sử ngắn gọn, sử dụng DR4 làm ví dụ, có thể làm rõ điều này hơn.

Sự hiện diện của một đặc hiệu DR thứ hai ở một số cá nhân cũng được công nhận. Các huyết thanh nhận biết những đặc hiệu ít đa hình này đã được đặc trưng hóa. Hầu hết các cá nhân dương tính với DR4 cũng dương tính với đặc hiệu DR thứ hai, DRw53. Tương tự, các haplotype mang đặc hiệu DR3, DR5, hoặc DR6 thường dương tính với DRw52, sau đó được tách thành DRw52a, DRw52b, v.v., bởi các huyết thanh đặc hiệu hơn.

Vì cả huyết thanh từ phụ nữ đa sản và, đặc biệt, các HTCs liên tục cần được bổ sung và thay thế, các hội thảo quốc tế về khả năng tương thích mô (histocompatibility workshops), dưới sự bảo trợ của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đã được tổ chức định kỳ để so sánh và chia sẻ các thuốc thử từ khắp nơi trên thế giới nhằm đảm bảo một mức độ nhất quán nào đó. Khi đạt được sự đồng thuận về một đặc tính kháng nguyên mới, nó sẽ được đặt một số mới với ký hiệu “w” viết tắt của “workshop”. Khi một đặc tính trở nên phổ biến và được chấp nhận rộng rãi, ký hiệu “w” sẽ được bỏ đi và một tên “vĩnh viễn” sẽ được đặt. Do đó, trong một hội thảo, một đặc tính mới được xác định có thể được đặt tên là DRw4, và sau vài năm nó có thể được sửa đổi thành DR4. “DR” ngụ ý một định nghĩa dựa trên huyết thanh học, và “D” có nghĩa là được phân loại bằng tế bào. Bằng cách này, một đặc tính HLA có thể là DR4, Dw4 hoặc DR4, Dw10.

Các phát hiện liên quan đến DR4 minh họa cho sự phát triển lịch sử. Định kiểu huyết thanh học cho phép xác định các cá nhân HLA-DR4. Định kiểu tế bào cho thấy HLA-DR4 có thể được chia thành nhiều tính đặc hiệu (ví dụ: DR4Dw4 hoặc DR4Dw14), và định kiểu phân tử đã có khả năng chia nhỏ hơn nữa. Do đó, Dw4 được xác định có trình tự hiện được gọi là DRB1*04:01, trong khi Dw14 được tìm thấy bao gồm ít nhất hai alen, gọi là DRB1*04:04 và *04:08. Các alen khác, chẳng hạn như DRB1*04:09, *04:10, và *04:11, trước đây chưa được xác định. Hơn 400 alen DR4 đã được biết đến, và nhiều alen hơn đang được khám phá, đặc biệt khi các gen HLA của nhiều nhóm dân tộc đang được phân tích. Mô tả chi tiết hơn về hệ thống danh pháp có sẵn trực tuyến 17,18.

Định kiểu SSOP thường được coi là “định kiểu độ phân giải trung gian” (trừ khi nhiều phản ứng SSOP được kết hợp để đạt độ phân giải cao hơn và xác định rõ ràng một allele cụ thể).

“Định kiểu độ phân giải cao” được coi là có khả năng phân biệt tất cả các allele tại một locus cụ thể (ở cấp độ bốn chữ số [ví dụ: HLA-DRB1*04:01] hoặc cấp độ protein) và có thể đạt được bằng NGS.

“Sự mơ hồ” đề cập đến việc không thể gán một allele HLA duy nhất có trong cơ sở dữ liệu trình tự IMGT/HLA 18 cho kết quả định kiểu HLA. Ví dụ, sự mơ hồ thường có thể xuất phát từ việc sử dụng các phương pháp định kiểu độ phân giải thấp nhưng cũng có thể từ định kiểu độ phân giải cao nếu có các đa hình ngoài vùng đang được định kiểu. Khi số lượng allele được thêm vào cơ sở dữ liệu trình tự IMGT/HLA tăng lên, vấn đề mơ hồ cũng trở nên khó khăn hơn và độ dài của các chuỗi mơ hồ (tức là danh sách các allele và kiểu gen có thể có phù hợp với dữ liệu định kiểu) cũng tăng lên.

Hơn một trăm bệnh được liên kết với các gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) loại I và II cổ điển, cũng như với một số gen không phải HLA trong vùng phức hợp tương thích mô chính (MHC) (ví dụ: bổ thể C4) 1,4. Thông tin chi tiết hơn về sự đóng góp của biến thể di truyền trong MHC đối với bệnh sinh, tính nhạy cảm hoặc mức độ nghiêm trọng của các bệnh cụ thể được trình bày trong các bài đánh giá chủ đề thảo luận về các khía cạnh này của bệnh liên quan (xem các chủ đề thích hợp). Thảo luận chi tiết hơn về các nghiên cứu liên kết di truyền và cách giải thích chúng được cung cấp ở nơi khác. (Xem “Liên kết di truyền và nghiên cứu GWAS: Nguyên tắc và ứng dụng”.)

Có thể hợp lý khi đặt câu hỏi liệu các nghiên cứu này có liên quan đến thực hành lâm sàng hay không và tại sao lại có nhiều nghiên cứu như vậy. Một phần sự nhầm lẫn xuất phát từ sự phát triển của các phương pháp phân loại HLA như đã mô tả trước đó. Nhiều nghiên cứu ban đầu đã sử dụng các phương pháp phân loại huyết thanh học, vì vậy kết quả có thể mô tả, ví dụ, rằng viêm khớp dạng thấp (RA) có liên quan đến DR4.

Tuy nhiên, DR4 bao gồm nhiều alen khác nhau, một số có liên quan đến RA và một số thì không; do đó, các mối liên hệ nói chung yếu hơn so với khi các alen chính xác được điều tra sau này. Các nghiên cứu tiếp theo sử dụng phương pháp dựa trên DNA đã liên tục chỉ ra rằng, ở các quần thể người Mỹ da trắng và châu Âu, các alen DRB1*04:01, *04:04, *04:05 và *04:08 có liên quan cao đến RA. (Xem “HLA và các gen nhạy cảm khác trong viêm khớp dạng thấp”.)

Đối với viêm cột sống dính khớp (AS), NLA-B27 được ước tính chỉ đóng góp từ 16 đến 50 phần trăm tổng nguy cơ di truyền. Trong số lượng lớn các alen NLA-B27 được ghi nhận, mối liên hệ mạnh nhất với AS là với HLA-B*27:05; đối với người Nhật và người Trung Quốc, đó là với HLA-B*27:04. Tuy nhiên, không có mối liên hệ nào với *27:06 và *27:09. (Xem “Sinh bệnh học của viêm cột sống dính khớp”.)

Một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để hiểu mối liên hệ bệnh tật là việc kiểm tra sự biến đổi tại các vị trí axit amin riêng lẻ, thay vì các alen HLA. Ví dụ, trong RA, các nhà điều tra đã chứng minh rằng phần lớn mối liên hệ của HLA-DRB1 với RA được giải thích tốt nhất bằng sự khác biệt về axit amin cụ thể xảy ra tại vị trí 11 trong phân tử DRB1 được mã hóa bởi các alen gen HLA-DRB1 khác nhau 28. Vị trí 11 nằm ở đáy rãnh liên kết DRB1 và có thể điều chỉnh sự liên kết khác biệt với các kháng nguyên chính liên quan đến tự miễn dịch.

Sự khác biệt về sắc tộc cũng phải được tính đến. Tần suất của một alen cụ thể trong một quần thể có thể rất khác so với quần thể khác. Ví dụ, DR4 được chứng minh là không liên quan đến RA ở người Do Thái Israel 29. Tuy nhiên, các alen DR4 liên quan đến RA hiếm khi có trong quần thể Israel này. Alen DR4 phổ biến nhất là DRB1*04:02, không liên quan đến bệnh (hoặc, nhiều nhất là yếu), do đó giải thích nghịch lý rõ ràng. Vì lý do tương tự, nhóm đối chứng so sánh với nhóm bệnh nhân phải được phù hợp về sắc tộc để kết quả là hợp lệ.

Định nghĩa nhóm bệnh nhân cũng chịu trách nhiệm cho một số khác biệt giữa các nghiên cứu. Ví dụ, hiện rõ ràng rằng các alen DRB1*04:01, *04:04, *04:05 và *04:08 có liên quan đến các dạng RA nghiêm trọng 30. Trong các nghiên cứu về nhóm bệnh nhân được lấy từ các cơ sở y tế cấp ba, mối liên hệ với các alen này mạnh hơn nhiều so với các nghiên cứu mà bệnh nhân đến từ các cơ sở chăm sóc ban đầu, có lẽ là do sự khác biệt lâm sàng trong quần thể bệnh nhân. (Xem “HLA và các gen nhạy cảm khác trong viêm khớp dạng thấp”, phần ‘Alen HLA và tính nhạy cảm với viêm khớp dạng thấp’.)

Tuy nhiên, nếu người ta phân tích hàng chục alen khác nhau để tìm mối liên hệ có thể xảy ra, thì có khả năng một hoặc nhiều alen sẽ tạo ra một mối liên hệ giả (spurious association) mà giá trị p nhỏ hơn 0.05 chỉ vì số lượng so sánh quá nhiều. Do đó, giá trị p phải được điều chỉnh theo số lượng kiểm tra được thực hiện. Nói cách khác, nếu người ta nghiên cứu 10 alen DR khác nhau để tìm mối liên hệ với một bệnh cụ thể, thì giá trị p của mỗi alen phải được nhân với 10. Như vậy, nếu giá trị p chưa được điều chỉnh là 0.05, giá trị đó sẽ trở thành 0.5, hoặc không có ý nghĩa thống kê, sau khi điều chỉnh. Ngược lại, nếu giá trị p ban đầu là 0.0005, giá trị đã điều chỉnh p = 0.005 vẫn có ý nghĩa.

RR = (số bệnh nhân dương tính với alen chia cho số đối chứng dương tính với alen) chia cho (số bệnh nhân âm tính với alen chia cho số đối chứng âm tính với alen)

Ví dụ, RR để phát triển RA ở người da trắng nếu mang DRB1*04:01 là khoảng 6.

Dữ liệu về mối quan hệ giữa kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và tính nhạy cảm với bệnh vẫn ở mức độ liên kết, chứ không phải cơ chế bệnh, ngoại trừ một vài trường hợp ngoại lệ (ví dụ: bệnh Celiac). Tuy nhiên, các liên kết HLA có thể tái lập và mạnh mẽ đang cung cấp cho chúng ta những manh mối quan trọng về sự phát triển của một số bệnh thấp khớp. Nhiều mô hình đã được giả định để giải thích các liên kết này về mặt chức năng 32. Chúng bao gồm tầm quan trọng của các đa hình HLA trong:

Việc xác định cơ sở cơ chế của các liên kết bệnh này sẽ dẫn đến các phương pháp điều trị mới và cụ thể, và thậm chí là các chiến lược phòng ngừa.

1. Shiina T, Inoko H, Kulski JK. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: 2004. Tissue Antigens 2004; 64:631.
2. Horton R, Wilming L, Rand V, et al. Gene map of the extended human MHC. Nat Rev Genet 2004; 5:889.
3. Robinson J, Halliwell JA, Hayhurst JD, et al. The IPD and IMGT/HLA database: allele variant databases. Nucleic Acids Res 2015; 43:D423.
4. Milford EL, Carpenter CB. Adapative immunity: Histocompatibility antigens and immune response genes. In: ACP Medicine, 2004.
5. Busch R, Mellins ED. Developing and shedding inhibitions: how MHC class II molecules reach maturity. Curr Opin Immunol 1996; 8:51.
6. Kelly A, Trowsdale J. Novel genes in the human major histocompatibility complex class-II region. Int Arch Allergy Immunol 1994; 103:11.
7. Belich MP, Trowsdale J. Proteasome and class I antigen processing and presentation. Mol Biol Rep 1995; 21:53.
8. Vandevyver C, Geusens P, Cassiman JJ, Raus J. Peptide transporter genes (TAP) polymorphisms and genetic susceptibility to rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34:207.
9. Reveille JD. Molecular genetics of systemic lupus erythematosus and Sjögren's syndrome. Curr Opin Rheumatol 1990; 2:733.
10. Christiansen FT, Zhang WJ, Griffiths M, et al. Major histocompatibility complex (MHC) complement deficiency, ancestral haplotypes and systemic lupus erythematosus (SLE): C4 deficiency explains some but not all of the influence of the MHC. J Rheumatol 1991; 18:1350.
11. Jacob CO, Fronek Z, Lewis GD, et al. Heritable major histocompatibility complex class II-associated differences in production of tumor necrosis factor alpha: relevance to genetic predisposition to systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87:1233.
12. Tomita Y, Hashimoto S, Yamagami K, et al. Restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis in the TNF genes of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Clin Exp Rheumatol 1993; 11:533.
13. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol 1996; 14:397.
14. Auger I, Escola JM, Gorvel JP, Roudier J. HLA-DR4 and HLA-DR10 motifs that carry susceptibility to rheumatoid arthritis bind 70-kD heat shock proteins. Nat Med 1996; 2:306.
15. Erlich H. HLA DNA typing: past, present, and future. Tissue Antigens 2012; 80:1.
16. Edgerly CH, Weimer ET. The Past, Present, and Future of HLA Typing in Transplantation. Methods Mol Biol 2018; 1802:1.
17. http://hla.alleles.org/nomenclature/ (Accessed on October 24, 2019).
18. http://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/ (Accessed on October 24, 2019).
19. Shendure J, Ji H. Next-generation DNA sequencing. Nat Biotechnol 2008; 26:1135.
20. Bentley G, Higuchi R, Hoglund B, et al. High-resolution, high-throughput HLA genotyping by next-generation sequencing. Tissue Antigens 2009; 74:393.
21. Iqbal Z, Caccamo M, Turner I, et al. De novo assembly and genotyping of variants using colored de Bruijn graphs. Nat Genet 2012; 44:226.
22. Holcomb CL, Höglund B, Anderson MW, et al. A multi-site study using high-resolution HLA genotyping by next generation sequencing. Tissue Antigens 2011; 77:206.
23. Erlich RL, Jia X, Anderson S, et al. Next-generation sequencing for HLA typing of class I loci. BMC Genomics 2011; 12:42.
24. Baier DM, Hofmann JA, Fischer H, et al. Very low error rates of NGS-based HLA typing at stem cell donor recruitment question the need for a standard confirmatory typing step before donor work-up. Bone Marrow Transplant 2019; 54:928.
25. Jia X, Han B, Onengut-Gumuscu S, et al. Imputing amino acid polymorphisms in human leukocyte antigens. PLoS One 2013; 8:e64683.
26. Nunes E, Heslop H, Fernandez-Vina M, et al. Definitions of histocompatibility typing terms. Blood 2011; 118:e180.
27. Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF, et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 2010. Tissue Antigens 2010; 75:291.
28. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nat Genet 2012; 44:291.
29. Schiff B, Mizrachi Y, Orgad S, et al. Association of HLA-Aw31 and HLA-DR1 with adult rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1982; 41:403.
30. Viatte S, Plant D, Han B, et al. Association of HLA-DRB1 haplotypes with rheumatoid arthritis severity, mortality, and treatment response. JAMA 2015; 313:1645.
31. Karlin E, Phillips E. Genotyping for severe drug hypersensitivity. Curr Allergy Asthma Rep 2014; 14:418.
32. Viatte S, Plant D, Raychaudhuri S. Genetics and epigenetics of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2013; 9:141.
33. Scally SW, Petersen J, Law SC, et al. A molecular basis for the association of the HLA-DRB1 locus, citrullination, and rheumatoid arthritis. J Exp Med 2013; 210:2569.
34. Christophersen A, Lund EG, Snir O, et al. Distinct phenotype of CD4+ T cells driving celiac disease identified in multiple autoimmune conditions. Nat Med 2019; 25:734.