Dược lý học của các thuốc ức chế calcineurin

Viên g chứa chất lỏng 25 mg và 100 mg được bảo quản ở nhiệt độ dưới 86°F (30°C) nhưng không được đông lạnh.

Dung dịch uống 100 mg/mL trong chai 50 mL vẫn ổn định trong hai tháng sau khi mở nếu được bảo quản trong bao bì gốc ở nhiệt độ dưới 86°F (30°C) nhưng không yêu cầu bảo quản lạnh và không được đông lạnh.

Dung dịch cô đặc để tiêm 50 mg/mL trong ống 5 mL nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 86°F (30°C) và được bảo vệ khỏi ánh sáng và đông lạnh. Pha loãng trong glucose 5 phần trăm hoặc nước muối sinh lý bình thường ổn định trong 24 giờ. Một lượng đáng kể cyclosporine có thể bị mất trong quá trình truyền tĩnh mạch qua ống nhựa. Dầu thạch cao polyoxyethylated có trong dung dịch cô đặc để truyền tĩnh mạch cyclosporine có thể gây bong phthalate từ ống truyền tĩnh mạch chứa polyvinyl chloride (PVC). Do đó, khi truyền tĩnh mạch cyclosporine không biến đổi, nên sử dụng các vật chứa và ống truyền dịch tĩnh mạch không chứa PVC.

Viên g 25 mg và 100 mg nên được bảo quản ở nhiệt độ 68 đến 77°F (20 đến 25°C); một số dạng generic có sẵn trong viên g 50 mg.

Dung dịch uống 100 mg/mL có sẵn trong chai 50 mL, duy trì độ ổn định trong hai tháng sau khi mở nếu được bảo quản trong bao bì gốc ở nhiệt độ 68 đến 77°F (20 đến 25°C).

Tacrolimus viên g tác dụng nhanh 0,5 mg, 1 mg và 5 mg được bảo quản ở nhiệt độ từ 59 đến 86°F (15 đến 30°C).

Viên g giải phóng kéo dài (Astagraf XL/Advagraf) với hàm lượng 0,5 mg, 1 mg và 5 mg được bảo quản ở nhiệt độ từ 59 đến 86°F (15 đến 30°C). Không được nghiền nát hoặc nhai.

Viên nén giải phóng kéo dài (Envarsus XR) với hàm lượng 0,75 mg, 1 mg và 4 mg được bảo quản ở nhiệt độ từ 59 đến 86°F (15 đến 30°C). Không được nghiền hoặc nhai.

Tacrolimus dung dịch cô đặc để tiêm 5 mg/mL trong ống 1 mL được bảo quản ở 41 đến 77°F (5 đến 25°C) và ổn định trong 24 giờ trong ống tiêm nhựa ở 75°F (24°C). Khi pha loãng trong dung dịch glucose hoặc nước muối sinh lý, nó vẫn ổn định trong 24 giờ trong vật chứa bằng thủy tinh, nhưng không phải vật chứa PVC.

Tacrolimus thuốc mỡ 0.03 và 0.1% trong ống 30 g và 60 g được bảo quản ở 41 đến 77°F (5 đến 25°C).

Tacrolimus granules (dùng để pha dung dịch) với gói liều đơn 0,2 và 1 mg được bảo quản ở 68 đến 77°F (20 đến 25°C). Không nên sử dụng ống dẫn, bơm tiêm và các thiết bị khác (cốc) chứa PVC để pha chế hoặc dùng các sản phẩm tacrolimus. Dung dịch treo nên được dùng ngay sau khi pha chế và không được bảo quản.

Cyclosporine – Cyclosporine nên được dùng vào cùng một thời điểm trong ngày (cách nhau 12 giờ), và liên quan đến bữa ăn một cách nhất quán, nhằm giảm sự dao động nồng độ máu trong cơ thể.

Cyclosporine dung dịch uống không biến đổi nên được pha với sữa, sữa sô cô la hoặc nước cam ở nhiệt độ phòng. Dung dịch uống Cyclosporine biến đổi nên được pha với nước, nước cam hoặc nước táo.

Cả hai dung dịch cyclosporine đều có thể bám vào nhựa và do đó không nên pha trong cốc nhựa hoặc dùng dụng cụ bằng nhựa. Nếu bỏ lỡ liều dùng, bệnh nhân nên dùng càng sớm càng tốt, lý tưởng là trong vòng bốn giờ. Họ không được gấp đôi liều tiếp theo.

Tacrolimus – Tacrolimus giải phóng tức thì nên được dùng vào cùng một thời điểm trong ngày (cách nhau 12 giờ) và tốt nhất là khi bụng đói. Các sản phẩm giải phóng kéo dài nên được dùng vào cùng thời điểm trong ngày, tốt nhất là vào buổi sáng. Bệnh nhân không được nhai, chia nhỏ hoặc nghiền nát viên thuốc.

Nếu bỏ lỡ liều tacrolimus giải phóng tức thì, bệnh nhân nên dùng càng sớm càng tốt, lý tưởng là trong vòng bốn giờ.

Đối với sản phẩm giải phóng kéo dài, nếu bỏ lỡ liều dùng, bệnh nhân nên dùng càng sớm càng tốt trong vòng 14 đến 15 giờ sau khi bỏ lỡ liều. Sau khung thời gian 14- đến 15 giờ, bệnh nhân nên chờ đến thời gian theo lịch dùng thông thường để dùng liều hàng ngày tiếp theo. Bệnh nhân không được gấp đôi liều tiếp theo. Bệnh nhân nên tránh đồ uống có cồn khi dùng sản phẩm giải phóng kéo dài. Uống rượu có thể làm tăng tốc độ giải phóng tacrolimus và/hoặc làm thay đổi bất lợi các đặc tính dược động học cũng như hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm giải phóng kéo dài 15.

Ống dẫn, bơm tiêm và các thiết bị khác (cốc) chứa PVC không nên được sử dụng khi pha chế hoặc dùng các sản phẩm dạng hạt tacrolimus 16. Để pha liều, bệnh nhân nên đổ toàn bộ nội dung của mỗi gói hạt vào cốc thủy tinh. Sau đó, các hạt nên được pha với 1 đến 2 muỗng canh (15 đến 30 mL) nước uống ở nhiệt độ phòng. Các hạt sẽ không tan hoàn toàn. Hỗn dịch nên được dùng ngay sau khi pha. Cốc hoặc bơm tiêm không chứa PVC nên được tráng lại bằng cùng lượng nước (15 đến 30 mL) và đưa cho bệnh nhân để đảm bảo rằng toàn bộ thuốc đã được dùng. Khuyến cáo đeo găng tay dùng một lần trong quá trình pha loãng dung dịch tiêm hoặc khi pha dung dịch uống tại bệnh viện và khi lau bất kỳ vết đổ nào. Nên tránh hít phải hoặc tiếp xúc trực tiếp với da hoặc niêm mạc bằng bột hoặc hạt. Nếu xảy ra tiếp xúc như vậy, da nên được rửa kỹ bằng xà phòng và nước; nếu tiếp xúc với mắt, mắt nên được rửa bằng nước. Trong trường hợp bị đổ, bề mặt nên được lau bằng khăn giấy ướt. Không được rắc hạt lên thức ăn.

Cyclosporine biến đổi – Đối với bệnh không tự miễn, cyclosporine biến đổi ban đầu được dùng liều từ 4 đến 10 mg/kg/ngày bằng đường uống chia làm hai liều. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng bắt đầu ở mức thấp hơn của phạm vi liều và điều chỉnh dựa trên nồng độ thuốc. Liều đầu tiên có thể được dùng trong vòng 24 giờ sau khi ghép tạng. Ở bệnh nhân mới ghép, liều ban đầu của cyclosporine biến đổi giống với liều ban đầu của cyclosporine không biến đổi, mặc dù cyclosporine biến đổi được ưu tiên hơn.

Tasrolimus – Tacrolimus thường được dùng liều từ 0,1 đến 0,2 mg/kg/ngày bằng đường uống chia làm hai liều. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng bắt đầu ở mức thấp hơn của phạm vi liều và điều chỉnh dựa trên nồng độ thuốc. Thông tin sản phẩm khuyến nghị những điều sau cho việc bắt đầu tasrolimus 16:

Ở liều 0,1 mg/kg/ngày ở người nhận ghép thận cũng được dùng mycophenolate mofetil cộng với chất đối kháng thụ thể interleukin (IL)-2

Ở liều 0,2 mg/kg/ngày ở người nhận ghép thận được điều trị bằng azathioprine thay vì mycophenolate mofetil

Ở liều 0,1 đến 0,15 mg/kg/ngày ở người nhận ghép gan trưởng thành

Ở liều 0,075 mg/kg/ngày ở người nhận ghép tim và phổi trưởng thành

Sản phẩm tasrolimus giải phóng kéo dài – Ở bệnh nhân được dùng mycophenolate mofetil, glucocorticoids và khởi phát basiliximab, viên g tacrolimus giải phóng kéo dài (Astagraf XL/Advagraf) nên được dùng liều 0,15 đến 0,2 mg/kg/ngày trước khi tái tưới máu hoặc trong vòng 48 giờ sau khi hoàn thành thủ thuật ghép tạng. Ở bệnh nhân được điều trị bằng mycophenolate mofetil và glucocorticoids mà không có khởi phát basiliximab, viên g tacrolimus giải phóng kéo dài nên được dùng liều đơn 0,1 mg/kg trong vòng 12 giờ trước khi tái tưới máu, sau đó 0,2 mg/kg ít nhất 4 giờ sau liều tiền phẫu, và trong vòng 12 giờ sau tái tưới máu, sau đó 0,2 mg/kg hàng ngày 13. Liều khởi đầu khuyến nghị của viên nén tasrolimus giải phóng kéo dài (Envarsus) ở bệnh nhân ghép thận mới là 0,14 mg/kg/ngày với khởi phát kháng thể 20.

Ở người nhận ghép thận (xem “Ghép thận ở người lớn: Liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì”)

Ở người nhận ghép phổi (xem “Ức chế miễn dịch duy trì sau ghép phổi”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin’)

Ở người nhận ghép gan (xem “Ghép gan ở người lớn: Ức chế miễn dịch ban đầu và duy trì”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin’)

Ở người nhận ghép tim (xem “Ghép tim ở người lớn: Cảm ứng và duy trì liệu pháp ức chế miễn dịch”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin’)

Ở người nhận ghép tế bào máu (xem “Phòng ngừa bệnh ghép chống vật chủ”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin (CNI)’ và “Điều trị bệnh ghép chống vật chủ cấp tính”)

Ở bệnh lý cầu thận (xem “Bệnh thận màng: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin’ và “Bệnh thay đổi tối thiểu: Điều trị ở người lớn”, phần ‘Phác đồ tiết kiệm Glucocorticoid’ và “Xơ cứng cầu thận khu trú: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin như liệu pháp ban đầu thay thế’ và “Điều trị hội chứng thận hư vô căn ở trẻ em” và “Hội chứng thận hư kháng steroid ở trẻ em: Đánh giá và quản lý”, phần ‘Thuốc ức chế Calcineurin cho hầu hết bệnh nhân’)

Ở bệnh viêm ruột (xem “Quản lý bệnh nhân người lớn nhập viện bị viêm loét đại tràng nặng”)

Ở bệnh tự miễn (xem “Liệu pháp miễn dịch mạn tính cho bệnh nhược cơ”, phần ‘Liệu pháp tiết kiệm Glucocorticoid’)

Cyclosporine

Dùng qua đường uống sang đường tĩnh mạch – Đối với bệnh nhân không thể dùng cyclosporine qua đường uống, liều tĩnh mạch nên bằng một phần ba liều uống. Việc truyền tĩnh mạch nên diễn ra trong khoảng hai đến sáu giờ, hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân được hydrat hóa tốt để tránh độc tính thận.

Từ công thức không biến đổi sang công thức biến đổi – Nói chung, các công thức biến đổi của cyclosporine dẫn đến diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) cao hơn so với các chế phẩm không biến đổi. Do đó, bệnh nhân ổn định với bất kỳ dạng nào thường không nên chuyển đổi từ dạng này sang dạng khác. Nếu bệnh nhân được chuyển đổi, tỷ lệ 1:1 được khuyến nghị khi chuyển từ công thức không biến đổi sang công thức biến đổi.

Cyclosporine sang tacrolimus – Các bác sĩ lâm sàng sử dụng tỷ lệ 40:1 khi chuyển từ cyclosporine sang tacrolimus. Ví dụ, nếu bệnh nhân dùng 125 mg cyclosporine biến đổi hai lần mỗi ngày (250 mg/ngày), thì liều tacrolimus 3 mg hai lần mỗi ngày (6 mg/ngày) sẽ phù hợp.

Tacrolimus

Dùng qua đường uống sang đường tĩnh mạch – Đối với bệnh nhân không thể dùng tacrolimus qua đường uống, liều tĩnh mạch nên bằng một phần ba đến một phần năm liều uống hàng ngày và nên được truyền liên tục trong 24 giờ.

Từ dạng giải phóng tức thì sang dạng viên g giải phóng kéo dài capsules – Việc chuyển đổi tỷ lệ 1:1 từ tacrolimus giải phóng tức thì sang viên g tacrolimus giải phóng kéo dài (Astagraf XL/Advagraf) đã được chứng minh là tương đương. Tỷ lệ phơi nhiễm (AUC0-24) của viên g tacrolimus giải phóng kéo dài so với tacrolimus giải phóng tức thì hai lần mỗi ngày xấp xỉ 90 phần trăm trong nhiều nghiên cứu chuyển đổi ở bệnh nhân ghép thận, gan và tim; tuy nhiên, ở bệnh nhân ghép gan, AUC của viên g tacrolimus giải phóng kéo dài thấp hơn đáng kể trong giai đoạn sau ghép sớm so với tacrolimus hai lần mỗi ngày 29,31-36.

Từ dạng giải phóng tức thì sang dạng viên nén giải phóng kéo dài tablets – Tám mươi phần trăm tổng liều hàng ngày của tacrolimus giải phóng tức thì nên được sử dụng khi chuyển sang viên nén giải phóng kéo dài (Envarsus XR) 37.

Từ tacrolimus giải phóng tức thì qua đường uống sang dạng giải phóng tức thì qua đường dưới lưỡi – Để chuyển từ tacrolimus qua đường uống sang tacrolimus qua đường dưới lưỡi, liều tacrolimus qua đường uống nên giảm 50 phần trăm 14,38.

Dạng hạt – Để chuyển từ dạng hạt sang viên g hoặc từ viên g sang dạng hạt, tổng liều hàng ngày nên được giữ nguyên 16.

Tương tác với thức ăn – Sự hiện diện, thành phần và thời điểm ăn uống có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch (bảng 3). Vì việc tránh ăn uống vào thời điểm dùng thuốc không phải lúc nào cũng khả thi, nhiều bác sĩ lâm sàng khuyên bệnh nhân nên nhất quán và luôn dùng thuốc theo cùng một cách, dù có ăn hay không ăn.

Một nhóm hợp chất hóa học hoạt tính trong bưởi, được gọi là furanocoumarins, là chất ức chế mạnh của enzyme cytochrome P-450 3A4. Bưởi hoặc nước bưởi có thể dẫn đến tăng mức độ phơi nhiễm toàn thân với cyclosporine hoặc tacrolimus. Điều quan trọng là phải giáo dục bệnh nhân về sự tương tác giữa bưởi/nước bưởi và các tác nhân ức chế miễn dịch của họ. Bệnh nhân nên được tư vấn để hoàn toàn tránh bưởi và nước bưởi khi được điều trị bằng cyclosporine hoặc tacrolimus. Ở những bệnh nhân từ chối tránh bưởi và nước bưởi, cần theo dõi nồng độ cyclosporine hoặc tacrolimus trong máu thường xuyên hơn.

Tương tác thuốc – Có nhiều tương tác giữa các chất ức chế calcineurin và các loại thuốc thường được sử dụng. Các nguyên tắc chung về các tương tác thuốc này được xem xét tại đây. Các thảo luận chi tiết hơn về tương tác thuốc được tìm thấy ở nơi khác.

Vì cyclosporine và tacrolimus là cơ chất của quá trình chuyển hóa thuốc cytochrome P-450 3A4/5 (CYP3A4/5) và vận chuyển P-glycoprotein (P-gp), và cyclosporine cũng ức chế P-gp, bất kỳ loại thuốc nào ảnh hưởng đến chuyển hóa CYP3A4 hoặc vận chuyển P-gp, bao gồm cả các cơ chất khác, đều có thể tương tác với các chất ức chế calcineurin (bảng 4 và bảng 5 và bảng 6). Một ví dụ phổ biến là kê đơn macrolides cho nhiễm trùng đường hô hấp: ngộ độc cyclosporine và tasrolimus cấp tính có thể xảy ra do ức chế CYP3A4/5 và/hoặc P-gp. Ngoài ra, carvedilol ức chế P-gp và có thể làm tăng nồng độ cyclosporine và tasrolimus trong máu 51.

Nếu bệnh nhân không thể tránh một chất ức chế/gây cảm ứng mạnh hoặc trung bình của CYP3A4/5 hoặc P-gp, thì phải theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc và độc tính. Dữ liệu còn hạn chế về việc điều chỉnh liều chính xác khi các loại thuốc tương tác được dùng đồng thời với cyclosporine và tacrolimus. Các tương tác thuốc cụ thể có thể được xác định bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc được nhúng trong.

Các bác sĩ lâm sàng có thể tận dụng tương tác thuốc để giảm liều chất ức chế calcineurin hoặc để tăng nồng độ thuốc. Ảnh hưởng của diltiazem và ketoconazole đối với chuyển hóa cyclosporine và tacrolimus đã dẫn đến việc sử dụng chúng ở người nhận ghép tạng như một phương pháp giảm tổng liều và chi phí điều trị cyclosporine hoặc tacrolimus 52,53. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Điều trị ức chế miễn dịch duy trì”.)

Các loại thuốc ảnh hưởng đến nhu động hoặc làm rỗng đường tiêu hóa (ví dụ: các tác nhân tăng nhu động) có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ của các chất ức chế calcineurin. Ví dụ, Metoclopramide có thể làm giảm hấp thụ cyclosporine và tacrolimus qua đường uống bằng cách tăng tốc độ di chuyển qua ruột. Ngược lại, thuốc giảm đau opioid có thể kéo dài thời gian lưu thông trong ruột, làm tăng thời gian hấp thụ.

Cần tránh dùng đồng thời cyclosporine hoặc tacrolimus với các loại thuốc có khả năng độc thận khác (ví dụ: thuốc chống viêm không steroid) vì có thể dẫn đến tăng độc tính. Vì các chất ức chế calcineurin có thể gây hoặc làm nặng tình trạng tăng kali máu, nên theo dõi nồng độ kali huyết thanh chặt chẽ ở những bệnh nhân dùng đồng thời các loại thuốc có thể làm tăng kali (ví dụ: amiloride, triamterene, và spironolactone). (Xem “Độc tính thận của cyclosporine và tacrolimus”.)

Các cation hóa trị hai có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ tacrolimus. Trong một nghiên cứu chéo liều đơn trên tình nguyện viên khỏe mạnh, việc dùng đồng thời tasrolimus và aluminum hydroxide-magnesium hydroxide đã dẫn đến tăng 21 phần trăm diện tích dưới đường cong (AUC) tacrolimus trung bình và giảm 10 phần trăm Cmax tasrolimus trung bình so với chỉ dùng tacrolimus 16. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác, bệnh nhân không cần điều chỉnh liều tacrolimus khi magie/nhôm được kê đơn cùng với liệu pháp tasrolimus 54. Để giảm thiểu những tương tác tiềm ẩn này, các sản phẩm chứa magie và nhôm không nên được dùng trong vòng hai giờ trước các sản phẩm tacrolimus, và nồng độ thuốc tasrolimus nên được theo dõi chặt chẽ.

Một số loại thuốc kháng vi-rút đang được đánh giá hoặc đã được phê duyệt để điều trị bệnh coronavirus 2019 (COVID-19). Các bác sĩ lâm sàng nên lưu ý rằng những loại thuốc này có thể tương tác với cyclosporine hoặc tacrolimus, và nếu các chất ức chế miễn dịch này được tiếp tục trong quá trình nhiễm COVID-19, mức độ của chúng cần được theo dõi thường xuyên. Ví dụ, Nirmatrelvir-ritonavir, có thể làm tăng đáng kể nồng độ cyclosporine và tasrolimus cũng như độc tính liên quan. (Xem “COVID-19: Các vấn đề liên quan đến ghép tạng đặc”, phần ‘Tương tác thuốc-thuốc’.)

Để biết thêm thông tin về tương tác thuốc, hãy sử dụng chương trình tương tác thuốc do cung cấp.

Run nhẹ là phổ biến khi sử dụng cả cyclosporine và tacrolimus, xảy ra ở 35 đến 55 phần trăm bệnh nhân 58,59. Tình trạng này có thể cải thiện mặc dù tiếp tục điều trị.

Hiếm khi, bệnh nhân bị đau đầu nặng, các bất thường thị giác và co giật. Hội chứng này liên quan đến tăng huyết áp cấp tính và giống bệnh não do tăng huyết áp 56. Bệnh thiếu máu vỏ não sau thường được thấy trên hình ảnh não 61. (Xem “Hội chứng thiếu máu vỏ não sau hồi phục”.)

Liệt cơ không vận động (akinetic mutism), bệnh não, co giật, các bất thường thần kinh khu trú, và thậm chí là soma đã được báo cáo với tacrolimus tĩnh mạch 57.

Hội chứng đau do ức chế calcineurin đã được báo cáo với cả cyclosporine và tacrolimus 62. Hội chứng này được đặc trưng bởi cơn đau đối xứng ở chi dưới, thường liên quan đến xương bàn chân, mắt cá chân và đầu gối. Chụp cộng hưởng từ (MRI) có thể cho thấy phù tủy. Triệu chứng thường cải thiện khi ngừng thuốc và/hoặc sử dụng thuốc chẹn kênh canxi.

Không dung nạp glucose và đái tháo đường (xem “Ghép thận ở người lớn: Đái tháo đường sau ghép”)

Tăng lipid máu (xem “Ghép tim: Tăng lipid máu sau ghép” và “Rối loạn lipid sau ghép thận”)

Tăng acid uric máu và bệnh gout (xem “Tăng acid uric máu và bệnh gout ở người nhận ghép thận”)

Tăng kali máu (xem “Độc tính thận của Cyclosporine và tacrolimus”, phần ‘Tăng kali máu’)

Hạ magie máu (xem “Độc tính thận của Cyclosporine và tacrolimus”, phần ‘Hạ magie máu’)

Tiêu hóa – Các tác dụng phụ tiêu hóa bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và khó chịu bụng. Các triệu chứng này thường gặp hơn với tacrolimus (72 so với 47 phần trăm đối với cyclosporine trong một báo cáo) 59. Tăng mức aminotransferase huyết thanh kèm vàng da nhẹ cũng có thể xảy ra; nếu có, bất thường này có thể hồi phục bằng cách giảm liều hoặc ngừng thuốc 65.

Thẩm mỹ – Tăng sản nướu và rậm lông xảy ra với liệu pháp cyclosporine 66,67 nhưng không với tacrolimus. Vệ sinh răng miệng kém, liều cao cyclosporine và sử dụng đồng thời nifedipine dường như là những nguy cơ chính 68. Các báo cáo ca bệnh cho thấy tăng sản nướu có thể được điều trị hiệu quả bằng liệu trình metronidazole hai tuần (750 mg ba lần mỗi ngày) trong khi vẫn tiếp tục cyclosporine 69,70. Không rõ liệu metronidazole có hoạt động trong trường hợp này thông qua hoạt tính kháng khuẩn hay cơ chế khác. Điều trị bằng azithromycin (500 mg/ngày trong ba ngày liên tiếp) cũng có thể hiệu quả, đặc biệt ở những người mắc bệnh nhẹ hoặc giai đoạn sớm 71. Trong bối cảnh ghép tạng, việc thay thế cyclosporine bằng tasrolimus được tìm thấy là làm giảm đáng kể tăng sản nướu mà không làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng hoặc thải ghép thận 72.

Một biến chứng ngày càng được công nhận của liệu pháp ức chế miễn dịch ở người nhận ghép tạng là rụng tóc, một phát hiện trong một nghiên cứu được cho là do sử dụng tacrolimus 73. Tại một trung tâm ghép tạng, rụng tóc được ghi nhận ở 3 đến 6 phần trăm người nhận sử dụng tác nhân này 74. Liều cao hơn có liên quan đến nguy cơ tăng. Một nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ mắc 30 phần trăm ở những người nhận ghép thận-pankreas sử dụng tasrolimus 75.

Khối u ác tính đồng thời (trừ ung thư da không u hắc tố)

Tăng huyết áp không kiểm soát

Nhiễm trùng không kiểm soát

Quá mẫn cảm

Dạng bào chế – Cyclosporine và tacrolimus là các tác nhân ức chế miễn dịch đôi khi được sử dụng trong điều trị các bệnh lý trung gian miễn dịch khác nhau và phổ biến hơn được sử dụng để ngăn ngừa thải ghép trong ghép tạng rắn; các thuốc có sẵn ở dạng uống, tĩnh mạch, nhãn khoa và tại chỗ (bảng 1). (Xem ‘Dạng bào chế’ ở trên.)

Cơ chế tác động – Cyclosporine và tacrolimus giảm hoạt hóa tế bào T thông qua việc ức chế calcineurin sau khi tạo phức trong tế bào chất với cyclophilins và FK-binding proteins, tương ứng. Ức chế calcineurin dẫn đến giảm phiên mã các gen cytokine sớm, bao gồm các gen cho interleukin (IL)-2, yếu tố hoại tử khối u (TNF), và nhiều gen khác. (Xem ‘Cơ chế tác động’ ở trên.)

Liều lượng và cách dùng – Liều lượng, đường dùng, dạng bào chế và nồng độ thuốc của chất ức chế calcineurin phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Khuyến cáo theo dõi máu định kỳ. Nhiều yếu tố cần được xem xét khi điều chỉnh liều lượng chất ức chế calcineurin. (Xem Liều lượng và cách dùng ở trên.)

Dược động học

Các thuốc cyclosporine và tacrolimus qua đường uống chỉ được hấp thu một phần, với sự biến thiên lớn giữa các cá nhân và trong nội tại cá nhân. Sinh khả dụng qua đường uống bị hạn chế đối với cả hai loại thuốc do hấp thu kém, chuyển hóa một phần bởi các enzyme trong niêm mạc ruột, và chuyển hóa gan qua lần đầu. Các thuốc này là lipophilic và trải qua sự phân bố rộng khắp trong cơ thể. Cyclosporine không vượt qua hàng rào máu não. (Xem ‘Hấp thu’ ở trên và ‘Phân bố’ ở trên.)

Cyclosporine và tacrolimus được chuyển hóa bởi các enzyme cytochrome P-450 3A gan và được bài tiết vào mật. Rối loạn chức năng gan kéo dài thời gian bán hủy của cả hai tác nhân. Nhiều tương tác thuốc quan trọng với các loại thuốc ảnh hưởng hoặc được chuyển hóa bởi các enzyme này có thể xảy ra (bảng 4 và bảng 5 và bảng 6). Chi tiết về các tương tác cụ thể có thể được tìm thấy bằng cách sử dụng chương trình tương tác thuốc đi kèm với. (Xem ‘Chuyển hóa’ ở trên và ‘Thải trừ’ ở trên và ‘Tương tác thực phẩm và thuốc’ ở trên.)

Tác dụng phụ – Tác dụng phụ của cyclosporine và tacrolimus là tương tự. Độc tính thận là tác dụng phụ phổ biến và có ý nghĩa lâm sàng nhất của cả hai loại thuốc. Tăng huyết áp, gây ra bởi co thắt mạch thận và giữ natri, cũng phổ biến và thường phát triển trong vài tuần đầu điều trị. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm độc tính thần kinh, bất thường chuyển hóa, nhiễm trùng và tăng nguy cơ ác tính. Chống chỉ định sử dụng phụ thuộc vào sự hiện diện của nhiều bệnh đi kèm khác nhau hoặc quá mẫn cảm với các tác nhân. (Xem ‘Tác dụng phụ’ ở trên và “Độc tính thận của Cyclosporine và tacrolimus” và ‘Chống chỉ định’ ở trên.)