dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Tổng quan về tự miễn

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Các bệnh tự miễn được đặc trưng bởi phản ứng bệnh lý đối với các tự kháng nguyên hoặc kháng nguyên tự thân; các phản ứng này có thể được phân loại là tự miễn dịch hoặc tự phản ứng và là cơ sở của nhiều rối loạn lâm sàng. Các rối loạn này có thể là tổng quát, chẳng hạn như các bệnh thấp khớp hệ thống như lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm mạch và các bệnh khác. Các rối loạn khác là đặc hiệu cơ quan, chẳng hạn như rối loạn nội tiết và thần kinh, bao gồm viêm tuyến giáp tự miễn và bệnh đa xơ cứng (MS), tương ứng, và các tình trạng khác. Các bệnh tự miễn có thể là cấp tính hoặc mạn tính và có thể ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan và hệ thống cơ thể.

Tổng quan về tự miễn dịch được cung cấp tại đây, bao gồm thảo luận về các đặc điểm chung và cơ bản của các rối loạn tự miễn dịch và các bước nhận biết bệnh tự miễn. Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý các tình trạng tự miễn cụ thể được mô tả chi tiết ở nơi khác (xem các bài đánh giá chủ đề thích hợp). Thông tin chi tiết hơn về các thành phần khác nhau của hệ thống miễn dịch được cung cấp ở nơi khác:

(Xem “Tổng quan về hệ thống miễn dịch bẩm sinh”.)

(Xem “Phản ứng miễn dịch dịch thể thích ứng”.)

(Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: T cell và cytokine”.)

ĐỊNH NGHĨA

Các bệnh tự miễn được đặc trưng bởi một trạng thái bệnh lý trong đó phản ứng miễn dịch bất thường nhắm vào một thành phần bình thường của cơ thể dẫn đến viêm, tổn thương tế bào hoặc rối loạn chức năng với các biểu hiện lâm sàng 1,2. Thành phần phân tử (ví dụ: protein, carbohydrate, axit nucleic) bị nhắm mục tiêu trong tự miễn được gọi là kháng nguyên “tự thân” (self-antigen) hoặc tự kháng nguyên (autoantigen); ngược lại, một phân tử từ cơ thể gây nhiễm trùng kích thích phản ứng miễn dịch được gọi là kháng nguyên lạ (foreign antigen) hoặc “không tự thân” (non-self). Một bệnh tự miễn thường liên quan đến cả phản ứng tế bào T và B và có thể là toàn thân hoặc đặc hiệu mô/cơ quan và có thể là cấp tính hoặc mạn tính.

Mặc dù bệnh tự miễn là một trạng thái bệnh lý, nhưng tự miễn dịch vẫn bắt nguồn từ các cơ chế cơ bản của phản ứng miễn dịch bình thường đối với kháng nguyên lạ. Các phản ứng miễn dịch có thể được chia thành hai loại rộng: bẩm sinh và thích ứng. Phản ứng miễn dịch bẩm sinh là phản ứng nhanh và không đặc hiệu đối với một tác nhân gây bệnh, bất kể nó phát sinh từ nhiễm trùng, chấn thương hay căng thẳng (xem “Tổng quan về hệ thống miễn dịch bẩm sinh”). Ngược lại, phản ứng miễn dịch thích ứng thì chậm (từ vài ngày đến vài tuần) và liên quan đến việc sản xuất các tế bào B hoặc T đặc hiệu kháng nguyên để khắc phục thách thức từ bên ngoài. (Xem “Đáp ứng miễn dịch dịch thể thích ứng” và “Đáp ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”.)

Mặc dù các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng (cùng với các tế bào và chất trung gian chịu trách nhiệm) có thể được tách ra để phân tích, nhưng phản ứng miễn dịch thích ứng phụ thuộc vào sự hiện diện của phản ứng miễn dịch bẩm sinh để thúc đẩy sự tạo ra một phản ứng miễn dịch đặc hiệu. Quan trọng là, phản ứng miễn dịch thích ứng có thể dai dẳng và thể hiện trí nhớ. Trong khuôn khổ này, bệnh tự miễn là kết quả của một phản ứng tự miễn thích ứng đặc hiệu đối với một tự kháng nguyên hoặc một tập hợp các tự kháng nguyên. Phản ứng đối với tự kháng nguyên cũng có thể phát sinh do phản ứng chéo với một phân tử lạ có tính tương đồng cấu trúc với tự kháng nguyên. Bất kể kháng nguyên kích thích là tự thân hay lạ, phản ứng tự miễn là sự vi phạm chức năng bình thường của hệ thống miễn dịch, trong đó các cơ chế dung nạp ngăn chặn các phản ứng tự miễn “quá phản ứng” đối với tự kháng nguyên.

Nói chung, việc điều trị bệnh tự miễn đòi hỏi các tác nhân để giảm hoạt động của hệ thống miễn dịch (thuốc ức chế miễn dịch) hoặc ngăn chặn tình trạng viêm (thuốc chống viêm) dẫn đến tổn thương mô. Định nghĩa về bệnh tự miễn không xác định nguồn gốc của phản ứng cũng như sự kích thích của nó bởi kháng nguyên lạ hay tự thân. Tùy thuộc vào bằng chứng liên kết tự miễn với một nhiễm trùng trước đó, liệu pháp trong một số trường hợp sẽ được nhắm vào một nhiễm trùng cụ thể 3,4. Trong một số trường hợp, liệu pháp liên quan đến rối loạn chức năng (ví dụ: liệu pháp thay thế insulin trong đái tháo đường loại 1 [T1DM]) thay vì phản ứng tự miễn cơ bản.

CÁC BƯỚC NHẬN BIẾT BỆNH TỰ MMIỄN

Các đặc điểm của bệnh tự miễn

Một số đặc điểm đặc trưng cho các rối loạn tự miễn, và việc xác định một bệnh là tự miễn liên quan đến nhiều hình thức bằng chứng lâm sàng và xét nghiệm 1,2. Việc phát hiện ra các tự kháng thể trong máu bệnh nhân thường là bước đầu tiên trong chẩn đoán bệnh tự miễn, mặc dù nó không đủ. Các tự kháng thể có thể không phải là chất trung gian thực sự gây bệnh; một số tự kháng thể có thể xuất hiện ở những người có hệ miễn dịch khỏe mạnh và thậm chí có thể tăng lên trong quá trình bệnh hoặc chấn thương 5. Do đó, cần có bằng chứng về biểu hiện lâm sàng ngoài sự hiện diện của tự kháng thể. Bằng chứng về tính nhạy cảm di truyền thường có mặt trong các gia đình bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh tự miễn.

Các đặc điểm chính bao gồm:

Nhận biết tự kháng thể và kháng nguyên mục tiêu – Bước đầu tiên thông thường là việc chứng minh tính tự phản ứng, thường là tự kháng thể đối với kháng nguyên mô. Tuy nhiên, tự kháng thể có thể không gây bệnh lý, ngay cả khi chúng liên quan đến một tình trạng lâm sàng cụ thể. Các tự kháng thể tự nhiên có thể xảy ra ở những người có hệ miễn dịch khỏe mạnh, không mắc bệnh nào khác và mức kháng thể có thể tăng lên không đặc hiệu trong quá trình nhiễm trùng, ung thư hoặc chấn thương 5. Mặc dù các kháng thể này thường thuộc loại immunoglobulin M (IgM) và có ái lực thấp với tự kháng nguyên, nhưng kháng thể loại IgG cũng có thể xuất hiện 6. Ý nghĩa của các kháng thể này vẫn chưa được biết rõ. Một số tự kháng thể tự nhiên có thể có tác dụng có lợi hoặc bảo vệ, giải thích cho việc sản xuất chúng trong các tình trạng viêm. Do đó, sự hiện diện đơn thuần của mức tự kháng thể tăng cao tự nó không thiết lập mối quan hệ nhân quả.

Mặc dù một số bệnh tự miễn chỉ ảnh hưởng đến một hoặc số lượng mô giới hạn, kháng nguyên tự tiêu thể có thể được biểu hiện rộng rãi trong cơ thể và có mặt trong tất cả các tế bào; một ví dụ điển hình là tự kháng thể đối với các phân tử nhân (tức là, kháng thể kháng nhân [ANA]). Do đó, kháng nguyên tự có thể không có mối liên hệ cụ thể hoặc thậm chí rõ ràng với mô bị ảnh hưởng hoặc các biểu hiện lâm sàng. Ngoài ra, cùng một tự kháng thể thậm chí có thể xuất hiện trong các tình trạng lâm sàng khác nhau. Ví dụ, kháng thể đối với protein glutamic acid decarboxylase (GAD) có thể có mặt ở cả bệnh đái tháo đường loại 1 (T1DM) và hội chứng người cứng (SPS), mặc dù lượng và tính đặc hiệu của kháng thể có thể khác nhau trong các tình trạng này 7. (Xem “Sinh bệnh học của bệnh đái tháo đường loại 1” và “Hội chứng người cứng”, phần ‘Sinh bệnh học’.)

Ngược lại, một số kháng nguyên tự có thể được biểu hiện chọn lọc trong một mô đích và có mối liên hệ rõ ràng với sinh lý bệnh (ví dụ: thụ thể của hormone hoặc chất dẫn truyền thần kinh). Một kháng nguyên như vậy được gọi là kháng nguyên đặc hiệu mô (TSA) hoặc kháng nguyên giới hạn mô (TRA). Ngoài ra, một số tự kháng thể đối với TSA (ví dụ: tuyến giáp) có thể không gây bệnh. Sự khác biệt giữa các phân tử được biểu hiện phổ biến và TSA có liên quan đến cơ chế dung nạp. Cuối cùng, một số quá trình viêm (ví dụ: hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính [NETosis]) dường như có khả năng kích thích sản xuất một số tự kháng thể nhất định (ví dụ: kháng thể kháng protein bị citrullinate [ACPA], proteinase 3, myeloperoxidase) có liên quan chặt chẽ đến các tình trạng bệnh lâm sàng như viêm khớp dạng thấp (RA) hoặc viêm mạch 8.

Một thách thức trong việc quyết định liệu một tình trạng có phải là tự miễn hay không liên quan đến việc xác định kháng nguyên mục tiêu và thiết lập một xét nghiệm miễn dịch để phát hiện các tự kháng thể tương ứng. Trong một số trường hợp, một xét nghiệm có thể cho phép phát hiện một loạt các tự kháng thể đối với kháng nguyên tế bào và có ích như một sàng lọc chung trong đánh giá bệnh nhân. Xét nghiệm ANA là ví dụ điển hình của loại xét nghiệm sàng lọc này; xét nghiệm ANA có thể phát hiện kháng thể đối với nhiều kháng nguyên nhân và bào tương khác nhau mặc dù xét nghiệm này thường được sử dụng để sàng lọc tự kháng thể đối với các phân tử nhân 9. Các xét nghiệm loại này có thể cung cấp thông tin trong nhiều bối cảnh lâm sàng khác nhau, mặc dù, về bản chất, các xét nghiệm này không đặc hiệu.

Một hạn chế khác của xét nghiệm ANA, đặc biệt, liên quan đến việc phát hiện tự kháng thể ở quần thể người khỏe mạnh 10. Tần suất dương tính ANA có thể đạt 10 đến 20 phần trăm; tần suất này có thể đang tăng, cho thấy một số ảnh hưởng môi trường dẫn đến sự gia tăng chung về tính tự phản ứng 11. Tình huống này cung cấp thêm bằng chứng rằng việc sản xuất tự kháng thể có thể xảy ra ở những cá nhân khỏe mạnh và rằng việc sản xuất tự kháng thể không đủ để gây bệnh lâm sàng. (Xem “Đo lường và ý nghĩa lâm sàng của kháng thể kháng nhân”, phần ‘Nguyên nhân không viêm khớp của ANA dương tính’.)

Nhờ những tiến bộ trong sinh học phân tử, danh tính của nhiều tự kháng nguyên đã được xác định, và các xét nghiệm hiện đã có sẵn để kiểm tra thường quy. Các xét nghiệm này có thể giúp đánh giá vai trò của tự miễn dịch trong một tình trạng cụ thể và là kết quả của các tìm kiếm chuyên sâu về sự hiện diện của tự kháng thể trong các tình trạng có nguyên nhân chưa được biết đến trước đây. Ví dụ, các tìm kiếm như vậy đã chứng minh sự hiện diện của tự kháng thể trong bệnh thận màng và hội chứng thần kinh cận u 12,13. Các xét nghiệm đối với tự kháng thể cũng có thể cho phép xác định các hội chứng mới, cũng như phân loại các tình trạng thành các phân nhóm có thể khác nhau về diễn biến lâm sàng và đáp ứng điều trị. Do đó, việc phát hiện các tự kháng thể mới trong huyết thanh của bệnh nhân viêm thần kinh thị giác cho phép xác định các hội chứng được phân biệt bằng phản ứng với aquaporin 4 (AQP4) hoặc glycoprotein myelin oligodendrocyte (MOG) 14. (Xem “Rối loạn phổ viêm thần kinh thị giác (NMOSD): Đặc điểm và chẩn đoán lâm sàng”, phần ‘Tiền sử’.)

Đối với các tình trạng được đặc trưng bởi rối loạn chức năng, một xét nghiệm in vitro với các tế bào từ mô hoặc dòng nuôi cấy mô có thể được sử dụng để đánh giá tác động agonist hoặc antagonist của huyết thanh hoặc kháng thể tinh khiết.

Tự miễn dịch lâm sàng – Một bệnh tự miễn được công nhận lâm sàng vào thời điểm bệnh nhân trải qua các biểu hiện bệnh dưới dạng dấu hiệu và triệu chứng. Giai đoạn bệnh này có thể được gọi là tự miễn dịch lâm sàng. Đối với một số tình trạng, bằng chứng về tự miễn dịch có thể có trước các phát hiện lâm sàng dưới dạng sản xuất tự kháng thể hoặc phản ứng miễn dịch bất thường như tăng sản xuất cytokine 15,16. Thật vậy, tự kháng thể có thể có mặt nhiều năm trước khi chẩn đoán bệnh tại phòng khám như lupus ban đỏ hệ thống (SLE), RA, hội chứng kháng phospholipid (APS), và T1DM.

Tự miễn dịch tiền lâm sàng xác định giai đoạn mà các phát hiện huyết thanh học và miễn dịch học khác có mặt nhưng các biểu hiện lâm sàng chưa rõ ràng. Kết hợp với thông tin di truyền hoặc tiền sử gia đình, sự hiện diện của mức tự kháng thể tăng cao có thể dự đoán cao sự khởi phát muộn của rối loạn tự miễn và làm nền tảng cho các nỗ lực phòng ngừa ở những cá nhân có nguy cơ cao mắc bệnh 17,18. Trong một số trường hợp, xét nghiệm nhạy hơn có thể xác định bằng chứng rối loạn chức năng cơ quan cuối (tức là, rối loạn đường huyết trong T1DM) trước khi khởi phát các biểu hiện lâm sàng 19.

Tính nhạy cảm di truyền – Các nghiên cứu di truyền về gia đình và các quần thể bệnh nhân lớn đã chứng minh vai trò của các yếu tố nhạy cảm di truyền trong nhiều bệnh tự miễn. Mặc dù các gen của phức hợp tương hợp mô chính (MHC) là một trong những yếu tố nhạy cảm nổi bật nhất, nhưng di truyền học của bệnh ở người rất phức tạp, liên quan đến nhiều gen mà mảng của chúng có thể khác nhau giữa các bệnh nhân.

Đối với một số bệnh tự miễn, hơn 100 gen đã được xác định 20. Những phát hiện này cho thấy các yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến sự cân bằng của hệ miễn dịch, khiến một cá nhân bị ảnh hưởng có xu hướng tạo ra phản ứng tự miễn đối với một thách thức kháng nguyên mà sẽ không gây hậu quả ở những cá nhân khác. Trong khi các đa hình gen có thể ảnh hưởng đến ngưỡng tín hiệu của các tế bào miễn dịch riêng lẻ, thì cần nhiều hoặc hơn các đa hình như vậy để tăng đáng kể tính tự phản ứng.

Việc sử dụng các dấu ấn di truyền để dự đoán bệnh phụ thuộc vào tần suất của bệnh trong một quần thể, mặc dù sàng lọc có mục tiêu các thành viên gia đình có nguy cơ cao (ví dụ: anh chị em ruột, cặp song sinh cùng trứng) có thể hiệu quả hơn.

Việc chứng minh chính thức rằng một bệnh có nguồn gốc tự miễn đòi hỏi nhiều loại bằng chứng tương tự như các giả thuyết Koch để chỉ ra rằng một bệnh phát sinh từ nhiễm trùng. Đối với bệnh tự miễn, thuật ngữ “giả thuyết Witebsky” đôi khi được sử dụng để phân loại các loại bằng chứng khác nhau 21,22. (Xem ‘Bằng chứng trực tiếp’ bên dưới và ‘Bằng chứng gián tiếp’ bên dưới và ‘Bằng chứng tình huống’ bên dưới.)

Bằng chứng trực tiếp

Bằng chứng trực tiếp về nguyên nhân gây bệnh, một mức độ bằng chứng nghiêm ngặt đối với tự miễn dịch, yêu cầu phản ứng tự miễn phải tạo ra các đặc điểm bệnh lý đặc trưng của bệnh. Việc xác định này thường liên quan đến việc tái tạo hoàn toàn hoặc một phần bệnh bằng cách truyền tự kháng thể từ bệnh nhân sang người nhận khỏe mạnh. Các hệ thống truyền thử nghiệm thường liên quan đến động vật, mặc dù việc truyền máu từ bệnh nhân sang đối tượng khỏe mạnh khác hiếm khi xảy ra; các hệ thống thử nghiệm trong ống nghiệm (in vitro) hoặc mô hình cũng đã được sử dụng. Một thiếu sót quan trọng trong các nghiên cứu về bệnh tự miễn dịch ở người là việc thiếu các phương pháp trực tiếp cho thấy tác động gây bệnh của tế bào T bằng cách truyền nuôi cấy (adoptive transfer).

Các ví dụ về bằng chứng trực tiếp bao gồm:

Truyền kháng thể từ bệnh nhân người sang mô hình động vật – Một ví dụ nổi bật về truyền kháng thể là việc tái tạo bệnh pemphigus bằng cách tiêm huyết thanh bệnh nhân vào chuột sơ sinh 23. Quy trình này đã tái tạo các đặc điểm bệnh lý thiết yếu của bệnh.

Truyền tự kháng thể qua nhau thai từ người sang người – Việc truyền tự kháng thể từ người sang người có thể là do truyền qua nhau thai. Các ví dụ về sự lây truyền từ mẹ sang con đã được ghi nhận rõ trong các trường hợp bệnh Graves 24, nhược cơ 25, và block tim hoàn toàn cùng các bất thường tim khác ở lupus sơ sinh (NL) liên quan đến SLE của mẹ và bệnh Sjögren 26. Hầu hết các biểu hiện lâm sàng ở con cái là tạm thời vì tự kháng thể trong các trường hợp này được cung cấp thông qua quá trình truyền thụ động huyết thanh từ mẹ. Ngoại lệ là block tim bẩm sinh và các bất thường tim khác của NL, vốn dai dẳng và có khả năng đe dọa tính mạng. Trong tình huống này, block tim có thể là kết quả của tình trạng viêm cục bộ dữ dội làm tổn thương các tế bào của hệ thống dẫn truyền 27,28. (Xem “Lupus sơ sinh: Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Tác động của tự kháng thể trong ống nghiệm (in vitro) – Có những tình huống mà các tác động bệnh lý của kháng thể có thể được tái tạo trong hệ thống mô hình trong ống nghiệm. Các ví dụ được tìm thấy trong các bệnh về máu, chẳng hạn như thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu, hoặc giảm tiểu cầu (xem “Bệnh kháng thể lạnh”, phần ‘Sinh bệnh học’ và “Thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) ở người lớn”, phần ‘Xét nghiệm kháng thể trực tiếp (Coombs)’). Kháng thể kháng phospholipid (aPL), một ví dụ khác, là các tự kháng thể có thể ảnh hưởng đến đông máu trong các xét nghiệm phòng thí nghiệm 29. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, phần ‘Xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid’.)

Một khoảng trống quan trọng trong việc nghiên cứu tự miễn dịch liên quan đến các phương pháp cho thấy tác động gây bệnh của tế bào T. Các nỗ lực đã được thực hiện để điều chỉnh các động vật suy giảm miễn dịch làm “ống nghiệm sống” để chứng minh bệnh lý do tự miễn dịch gây ra. Các thí nghiệm được thiết kế để cho thấy tác động của các tế bào lympho độc tế bào chống lại các tế bào mô người trong ống nghiệm yêu cầu các tế bào phải được nuôi cấy trong ống nghiệm trong khi vẫn giữ được các kháng nguyên bản địa của chúng.

Bằng chứng gián tiếp

Một loại bằng chứng thứ hai để chỉ ra mối quan hệ nhân quả đến từ việc mô phỏng bệnh tật trên động vật thí nghiệm. Các mô hình động vật khác nhau được sử dụng cho mục đích này: tái tạo bệnh ở động vật thông qua tiêm chủng bằng tự kháng nguyên thích hợp, bệnh tự nhiên xảy ra ở động vật giống với đối tác ở người, và bệnh phát sinh từ việc thao túng hệ miễn dịch. (Xem bên dưới ‘Tiêm chủng bằng tự kháng nguyên’ và ‘Bệnh tự nhiên xảy ra ở động vật’ và ‘Thao túng hệ miễn dịch’.)

Miễn dịch hóa bằng tự kháng nguyên

Hai ví dụ minh họa việc sử dụng miễn dịch hóa bằng tự kháng nguyên để mô phỏng các rối loạn tự miễn dịch ở người:

Viêm tuyến giáp tự miễn – Một ví dụ điển hình về mô hình thực nghiệm là viêm tuyến giáp tự miễn ở chuột 30. Ở đây, kháng nguyên thực nghiệm, thyroglobulin, là mục tiêu chính của việc sản xuất tự kháng thể ở bệnh nhân. Ở các chủng chuột có khuynh hướng di truyền, việc tiêm chủng bằng thyroglobulin tạo ra một bức tranh bệnh lý của viêm tuyến giáp mạn tính rất giống với bệnh ở người (xem “Sinh bệnh học của viêm tuyến giáp Hashimoto (viêm tuyến giáp tự miễn mạn tính)”). Một ví dụ hữu ích khác là viêm cơ tim, có thể được tái tạo bằng cách tiêm chủng cho chuột nhạy cảm bằng myosin chuột 31. (Xem “Viêm cơ tim: Nguyên nhân và sinh bệnh học”.)

Viêm não tủy tự miễn thực nghiệm – Một trong những mô hình bệnh tự miễn được nghiên cứu rộng rãi nhất do tiêm chủng là viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE) 32,33. Những thay đổi mất myelin trong bệnh thực nghiệm cho thấy sự tương đồng với bệnh đa xơ cứng (MS) ở người. Ba kháng nguyên có thể gây bệnh này ở động vật gặm nhấm: protein cơ bản myelin (MBP), protein proteolipid (PLP) và glycoprotein oligodendrocyte myelin (MՕG). Tiêm chủng bằng MOG gây mất sợi trục cũng như mất myelin và có diễn biến tái phát và thuyên giảm tương tự như MS ở người 34. Thao tác các thành phần của hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như đưa thụ thể tế bào T cho một kháng nguyên gây bệnh vào một chủng khác vốn kháng bệnh, có thể xác định thêm các bước trong quá trình tự miễn 35.

Bệnh tự nhiên ở động vật

Một loại mô hình bệnh khác được lấy từ các bệnh tự nhiên ở động vật và giống với bệnh tương ứng ở người. Ví dụ:

Mô hình chuột mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống – Các bệnh có đặc điểm của SLE xảy ra đặc biệt ở các chủng chuột thuần hóa. Các chủng này bao gồm lai NZB/NZW F1, MRL/lpr và BXSB 36. Những con chuột này biểu hiện tự kháng thể đối với axit deoxyribonucleic (DNA; anti-DNA), một kháng thể đặc trưng của SLE, cùng với bệnh thận được trung gian bởi các phức hợp miễn dịch. Các thí nghiệm chuyển tế bào xác định rõ ràng những bệnh này có nguồn gốc tự miễn 37,38. Sự phát triển của tự miễn dịch ở những con chuột này là tự phát và không yêu cầu bất kỳ sự miễn dịch nào, mặc dù các yếu tố môi trường có thể ảnh hưởng đến diễn biến của bệnh. Trong số các yếu tố này, hệ vi sinh vật có thể đóng vai trò quan trọng trong việc xác định sự phát triển của bệnh 39. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống: Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Mô hình chuột đái tháo đường không béo mắc bệnh đái tháo đường loại 1 (tự miễn) – Một mô hình tự phát quan trọng khác là chuột đái tháo đường không béo (NOD), phát triển một căn bệnh rất giống với bệnh đái tháo đường loại 1 (tự miễn) 40. Những con chuột này đặc biệt hữu ích trong việc xác định các đặc điểm di truyền chính làm tăng tính nhạy cảm với bệnh, một số đặc điểm này cũng xuất hiện ở bệnh T1DM và các bệnh tự miễn khác ở người 41.

Cho dù được gây ra hay xảy ra tự phát, các mô hình động vật cũng quan trọng để thử nghiệm các biện pháp can thiệp bao gồm các tác nhân dược lý có thể tiết lộ cơ chế hoặc cung cấp dữ liệu chứng minh nguyên tắc cho việc phát triển thuốc tiền lâm sàng. Mặc dù các hệ thống mô hình động vật này giống với các đặc điểm của bệnh ở người, nhưng vẫn có những khác biệt quan trọng về cơ chế cơ bản dẫn đến sự thận trọng khi ngoại suy thông tin sang tình trạng của con người.

Thao túng hệ thống miễn dịch

Các nghiên cứu trên chuột được thao túng gen cho thấy một loạt các gen liên quan đến hệ thống miễn dịch có thể góp phần gây ra bệnh tự miễn 42,43. Các nghiên cứu này sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử cho phép tạo ra những con chuột có thể có sự biểu hiện tăng lên của một gen cụ thể (ví dụ: chuột chuyển gen) hoặc giảm sự biểu hiện (ví dụ: xóa gen hoặc chuột “knockout”). Với sự thay đổi biểu hiện của một gen đơn lẻ, bệnh có các đặc điểm của SLE, chẳng hạn, có thể xảy ra, nhưng sự xuất hiện của bệnh có thể khác nhau giữa các chủng thuần chủng, cho thấy các hiệu ứng kiểu gen (epistatic effects), theo đó hiệu ứng kiểu hình của sự thay đổi phụ thuộc vào các biến thể trong một hoặc nhiều gen khác.

Đặc điểm di truyền quan trọng nhất trong việc xác định tính nhạy cảm với bệnh tự miễn là kháng nguyên bạch cầu người (HLA) MHC lớp II người. Thay thế MHC của chuột bằng một haplotype HLA nhạy cảm của người có thể khiến chuột bị mắc bệnh tự miễn dịch tự phát 44. Ví dụ, chỉ cần chèn haplotype HLA nhạy cảm có thể gây ra viêm cơ tim tự phát ở những con chuột trước đây kháng bệnh 45. (Xem “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Bản đồ lộ trình”.)

Một ví dụ khác về thao túng miễn dịch di truyền dẫn đến bệnh tự miễn là các mô hình bệnh viêm ruột đã được mô tả ở động vật mà trong đó các cytokine cụ thể như interleukin 2 (IL-2) và IL-10 đã bị loại bỏ 46,47. Một ví dụ khác là ở chuột thiếu thụ thể cốt lõi ức chế miễn dịch (PD-1) chết theo chương trình, chúng phát triển bệnh cơ tim giãn tự miễn với việc sản xuất nồng độ cao các tự kháng thể chống lại troponin tim-1 48.

Giờ đây đã có thể liên hệ những phát hiện về thao túng hệ thống miễn dịch trong các thí nghiệm trên động vật với các đối tượng người nhận điều trị phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch như liệu pháp miễn dịch ung thư. Một số bệnh nhân phát triển bệnh tự miễn giống với tình trạng tự phát 49,50. (Xem “Tổng quan về độc tính liên quan đến chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch” và “Biến chứng cơ xương khớp của liệu pháp miễn dịch chất ức chế điểm kiểm soát”.)

Bằng chứng tình huống

Mức độ bằng chứng thấp nhất, bằng chứng tình huống, là bằng chứng thường được sử dụng nhất để quy kết một bệnh lý bí ẩn của con người là do tự miễn. Bằng chứng này có thể bao gồm viêm hệ thống, sự hiện diện của tự kháng thể, sự tập trung của các bệnh trong một cá nhân hoặc gia đình, khuynh hướng đối với các kiểu gen HLA nhất định, sự thiên vị giới tính và phản ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch.

Viêm hệ thống và tự kháng thể – Bằng chứng tình huống có thể gợi ý rằng một bệnh lý bí ẩn của con người bắt nguồn từ tự miễn. Bằng chứng gợi ý đầu tiên thường là bằng chứng về viêm hệ thống (ví dụ: tốc độ lắng tăng, tăng mức protein phản ứng C), cùng với các phát hiện về hoạt hóa miễn dịch như tăng mức globulin miễn dịch. Sự hiện diện của tự kháng thể cũng gợi ý một quá trình tự miễn. Mặc dù hiện đã có các xét nghiệm cho một số lượng lớn tự kháng thể, sàng lọc ban đầu có thể bao gồm xét nghiệm ANA. Hạn chế của việc sử dụng loại bằng chứng này để giả định một bệnh là tự miễn là tần suất cao của kết quả dương tính giả. Tự kháng thể tự nhiên rất phổ biến và có thể tăng lên không đặc hiệu trong quá trình bệnh 51.

Tập trung gia đình và các yếu tố di truyền – Một loại bằng chứng tình huống thứ hai đến từ việc các bệnh tự miễn có xu hướng tập trung, có lẽ vì chúng chia sẻ một số đặc điểm tính nhạy cảm di truyền. Ví dụ, một cá nhân có thể mắc nhiều hơn một bệnh tự miễn, và các thành viên trong gia đình chia sẻ cùng hoặc các bệnh tự miễn liên quan khác. Sự liên kết của một bệnh có nguyên nhân chưa rõ với một bệnh có nguyên nhân tự miễn xác thực sẽ tăng cường khả năng bệnh trước đó cũng là một rối loạn tự miễn 52,53.

Như đã nêu ở trên, các bệnh tự miễn được nghiên cứu tốt nhất cho thấy khuynh hướng đặc biệt đối với các kiểu gen HLA nhất định, thường là nhóm II. Vì các gen MHC lớp II rất quan trọng trong trình diện kháng nguyên và gây bệnh, chúng có thể điều chỉnh phản ứng tự miễn 54 (xem “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Bản đồ đường đi”, phần ‘Vùng lớp II’). Tiếp theo, một số lượng lớn các gen điều hòa góp phần vào cân bằng nội môi miễn dịch bình thường. Sự khác biệt về alen trong các gen này có thể góp phần vào mức độ nhạy cảm lớn hơn hoặc nhỏ hơn đối với các bệnh tự miễn khác nhau. Các gen này bao gồm các gen điều hòa như CTLA4 và PTPN22 55,56. Tuy nhiên, tổng thể, tất cả các đặc điểm di truyền này, bao gồm cả đa hình của MHC lớp II và các gen điều hòa, chỉ đóng góp chưa đến một nửa mức độ nhạy cảm đối với các bệnh tự miễn, ngay cả ở những cặp song sinh giống hệt nhau 57. Ví dụ, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu từ Thụy Điển cho thấy ở những cặp song sinh giống hệt nhau, mức độ phù hợp của ACPA có hoặc không có RA dưới 5 phần trăm 58. (Xem “Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và nguyên nhân có thể gây viêm khớp dạng thấp”, phần ‘Yếu tố nguy cơ gia đình và di truyền’.)

Ngoài ra, các ảnh hưởng biểu sinh hậu bộ gen làm tăng sự không phù hợp hoàn toàn ở song sinh đơn hợp tử. Những thay đổi biểu sinh trong biểu hiện gen xảy ra bằng các cơ chế khác với sự thay đổi trong trình tự DNA. Những thay đổi này bao gồm methyl hóa các nucleotide DNA và các biến đổi sau dịch mã của histone ảnh hưởng đến cấu trúc nhiễm sắc chất. Những thay đổi biểu sinh này và nhiều thay đổi khác giải thích lý do tại sao ngay cả song sinh đơn hợp tử cũng không có phản ứng miễn dịch giống hệt nhau 59.

Do đó, phần lớn bệnh nhân mắc bệnh tự miễn xuất hiện mà không có tiền sử gia đình rõ ràng. Một phần, nghịch lý này nhấn mạnh vai trò quan trọng của các yếu tố môi trường như là tác nhân kích hoạt bệnh tự miễn ở những cá nhân có khả năng di truyền cao hơn. (Xem ‘Cơ chế cảm ứng’ bên dưới và ‘Cơ chế bệnh sinh’ bên dưới.)

Thiên vị giới tính – Nhiều, nhưng không phải tất cả, bệnh tự miễn phổ biến hơn ở nữ giới so với nam giới. Do đó, thiên vị giới tính cung cấp bằng chứng tình huống tăng lên về nguyên nhân tự miễn. Sự khác biệt về giới tính trong các bệnh tự miễn đã cung cấp thông tin mới về vai trò quan trọng của hormone giới tính trong bệnh sinh của bệnh tự miễn 53,60,61. Các gen trên nhiễm sắc thể X liên quan đến điều hòa miễn dịch cũng có thể góp phần vào tính nhạy cảm với tự miễn, đặc biệt nếu các gen này được biểu hiện quá mức do rối loạn bất hoạt nhiễm sắc thể X, cơ chế mà một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt ở mỗi tế bào 62,63. Xist, một RNA không mã hóa dài (lnc-RNA) liên quan đến bất hoạt nhiễm sắc thể X, có thể ảnh hưởng đến biểu hiện gen trong các tế bào miễn dịch, gây ra những thay đổi dẫn đến tự miễn; Xist cũng có thể là một thành phần của phức hợp ribonucleoprotein có thể đóng vai trò là tự kháng nguyên trong các bệnh khác nhau 64.

Phản ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch – Cuối cùng, phản ứng thuận lợi của bệnh với điều trị ức chế miễn dịch thường là một gợi ý lâm sàng ban đầu về nguyên nhân tự miễn có thể có. Trong số các phương pháp điều trị này, glucocorticoid có cả tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch có thể giảm triệu chứng của nhiều bệnh, bao gồm cả nhiễm trùng, cho thấy sự thận trọng khi suy luận tự miễn từ một tác dụng dược lý. (Xem “Tổng quan về việc sử dụng dược lý của glucocorticoid”, phần ‘Cơ chế tác dụng’.)

CƠ CHẾ CẢM ỨNG

Sự hiện diện của tự phản ứng tế bào B và/hoặc T là đặc điểm xác định của bệnh tự miễn. Mặc dù tự phản ứng tế bào B và/hoặc T có thể là nguyên nhân trực tiếp gây bệnh, phản ứng tự miễn là kết quả của sự tương tác phức tạp của nhiều quần thể tế bào bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào T hỗ trợ (Th), tế bào B và tế bào điều hòa, cùng nhiều loại khác, với các cytokine ảnh hưởng đến mức độ của các phản ứng này ở nhiều cấp độ.

Phản ứng tự miễn có thể được khởi phát bởi kháng nguyên tự thân (autologous) hoặc kháng nguyên ngoại lai (foreign); sự cảm ứng bởi kháng nguyên ngoại lai cho thấy sự tương đồng cấu trúc với tự kháng nguyên, và tính phản ứng chéo này được gọi là bắt chước phân tử (molecular mimicry). Việc xác định một chất bắt chước phân tử có thể bao gồm việc tìm kiếm các trình tự axit amin chung giữa kháng nguyên ngoại lai và tự kháng nguyên. Do đó, sự liên kết của kháng thể với cả kháng nguyên ngoại lai và tự kháng nguyên cung cấp bằng chứng thêm về bắt chước phân tử. Các nghiên cứu loại này đã cung cấp bằng chứng về bắt chước phân tử trong các bệnh như viêm khớp dạng thấp (RA) 65.

Giống như tất cả các phản ứng miễn dịch, bệnh tự miễn xuất hiện dưới sự kiểm soát di truyền của việc nhận diện kháng nguyên, tương tác tế bào và các kết quả cuối cùng. Ngoài ra, các tác nhân môi trường có thể thúc đẩy các phản ứng tự miễn 66. Ví dụ, nhiễm trùng có thể cung cấp kháng nguyên cần thiết bằng cách bắt chước hoặc làm thay đổi tự kháng nguyên hoặc tăng mức độ phản ứng miễn dịch tổng thể hoặc bằng cách gây ra “rò rỉ” kháng nguyên 67,68.

Ngay cả khi không bị nhiễm trùng, vi sinh vật cũng có thể ảnh hưởng đến cả sự khởi phát và sự tiến triển của phản ứng tự miễn. Ở cá nhân, quần thể vi sinh vật cộng sinh (“hệ vi sinh vật”) có thể ảnh hưởng sâu sắc đến sự khởi phát các bệnh như bệnh viêm ruột 69 (xem “Cơ chế miễn dịch và vi sinh vật trong bệnh sinh của bệnh viêm ruột”). Ruột hoặc đường tiêu hóa là nguồn vi sinh vật lớn nhất trong cơ thể bao gồm vi khuẩn, vi-rút và nấm, nhưng vi sinh vật cũng cư trú trên da và niêm mạc. Sự thay đổi trong thành phần của hệ vi sinh vật có thể xảy ra trong bệnh tự miễn, tạo ra một trạng thái được gọi là mất cân bằng hệ vi sinh vật (dysbiosis) 70,71. Ví dụ, mức độ tăng của một sinh vật đường ruột cụ thể (Ruminococcus gnavus) có liên quan đến viêm thận lupus (LN) ở người 72.

Các sinh vật trong hệ vi sinh vật cũng có thể đi vào máu do tính thấm ruột bị suy giảm và tiếp xúc trực tiếp với các tế bào của hệ miễn dịch. Do đó, các nghiên cứu chỉ ra rằng Enterococcus gallinarum có thể được tìm thấy trong gan của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE), với tính phản ứng chéo góp phần phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên Ro 73. Ngoài ra, nhiễm trùng có thể cung cấp bối cảnh viêm thuận lợi cho các phản ứng miễn dịch, thông qua việc kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh 74. Do đó, sự chú ý đã tập trung vào vi-rút Epstein-Barr như một tác nhân khởi phát trong các bệnh tự miễn khác nhau, bệnh đa xơ cứng (MS) và SLE 75,76. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống: Dịch tễ học và bệnh sinh”, phần ‘Các yếu tố môi trường’ và “Bệnh sinh và dịch tễ học của bệnh đa xơ cứng”, phần ‘Nhiễm vi-rút’.)

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Sự phát triển của bệnh tự miễn phụ thuộc vào sự mất cân bằng giữa các yếu tố gây bệnh do tế bào T và B tự phản ứng tạo ra và các yếu tố điều hòa thường kiểm soát phản ứng miễn dịch. Mặc dù có nguồn gốc đa dạng, các bệnh tự miễn vẫn thể hiện một số cơ chế bệnh sinh chung. Ngoại trừ một vài trường hợp, sự phát triển của các bệnh này đòi hỏi sự hiện diện của tế bào lympho T dương tính CD4 tự phản ứng để thúc đẩy các phản ứng đặc hiệu kháng nguyên. Các bệnh có phản ứng viêm mạn tính nhưng không có bằng chứng về miễn dịch thích ứng dưới dạng tế bào T tự phản ứng có thể phản ánh sự tăng hoạt hóa của miễn dịch bẩm sinh và có thể đại diện cho các bệnh viêm tự miễn 77. (Xem ‘Bệnh viêm tự miễn’ bên dưới.)

Các yếu tố điều hòa và yếu tố gây bệnh sau đây góp phần vào sự phát sinh bệnh tự miễn:

Sự suy giảm hoặc khiếm khuyết trong dung nạp miễn dịch – Bệnh tự miễn đại diện cho sự suy giảm trong các cơ chế bình thường ngăn chặn tính tự phản ứng của cả tế bào T và B. Các cơ chế này ảnh hưởng đến sự phát triển và điều hòa của nhiều quần thể tế bào và hoạt động cả ở trung tâm lẫn ngoại vi. Đối với tế bào T, tuyến ức là nơi thiết lập dung nạp trung tâm, trong khi tủy xương là nơi dành cho tế bào B. Tuy nhiên, dung nạp trung tâm có thể không hoàn chỉnh, và các tế bào tự phản ứng có thể xuất hiện ở ngoại vi sau đột biến soma, đặc biệt là ở tế bào B. Do đó, ngoài việc loại bỏ và tiêu diệt các tế bào trong tuyến ức hoặc tủy xương, các tương tác điều hòa khác là cần thiết để kiềm chế tính tự phản ứng 78-80.

Chọn lọc tuyến ức rất quan trọng đối với sự phát triển bình thường của tế bào T và phụ thuộc vào sự tương tác với các tế bào trình diện kháng nguyên trong tuyến ức cho các bước gọi là chọn lọc dương tính và chọn lọc âm tính. Các tương tác và các tế bào chịu trách nhiệm trình diện kháng nguyên khác nhau đối với các kháng nguyên biểu hiện phổ biến và các kháng nguyên chọn lọc hoặc giới hạn mô. Gen chất điều hòa tự miễn (AIRE) là một gen lặn trên nhiễm sắc thể thường chịu trách nhiệm trình diện nội tuyến ức các kháng nguyên mô giới hạn tự thân (TRAs) tự thân, mà nếu không thì sự biểu hiện của chúng sẽ không đủ để cho phép thiết lập dung nạp. Các đột biến trong gen AIRE gây ra nhiều tổ hợp bệnh nội tiết tự miễn, chẳng hạn như bệnh đa nội tiết tuyến tự miễn-nấm Candida-loạn sản thượng bì (APECED), bởi vì các kháng nguyên tự thân thích hợp không được trình diện đúng cách trong tuyến ức 81. (Xem “Nấm Candida niêm mạc mạn tính”, phần ‘Các đặc điểm lâm sàng của thiếu hụt AIRE/APECED’.)

Mặc dù có bằng chứng thực nghiệm cho thấy sự loại bỏ các lymphocyte tự phản ứng xảy ra ở tuyến ức, cơ chế này dường như chủ yếu ảnh hưởng đến các kháng nguyên biểu hiện toàn thân nổi bật, chẳng hạn như các kháng nguyên của nhóm máu chính và phức hợp tương thích mô 82. So với đó, đối với hầu hết các tự kháng nguyên khác, việc loại bỏ các tế bào T tự phản ứng ở tuyến ức là thiếu hoặc không hoàn chỉnh. May mắn thay, các cơ chế ở ngoại vi có thể làm chậm sự hoạt hóa của các tế bào T tự phản ứng đã trốn thoát khỏi sự loại bỏ ở tuyến ức.

Một cơ chế khác của khả năng tự dung nạp ngoại vi liên quan đến sự thiếu hiểu biết miễn dịch, tức là việc thiếu sự tiếp xúc hiệu quả giữa tế bào T và phức hợp peptide/phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) tương ứng của nó trên một tế bào trình diện kháng nguyên. Sự thiếu hiểu biết này có thể được khắc phục bằng những thay đổi về sự sẵn có của kháng nguyên, chẳng hạn như sự trình diện bởi một vi sinh vật gây nhiễm 83. Những sự kiện này có thể gây ra tự miễn dịch và có khả năng dẫn đến bệnh tự miễn. (Xem “Kháng nguyên bạch cầu người (HLA): Bản đồ đường đi”, phần về ‘Các kháng nguyên HLA gây ra tính nhạy cảm với bệnh như thế nào?’.)

Thiếu sót trong điều chỉnh và kiểm soát tự phản ứng chủ động – Cuối cùng, phản ứng tự miễn có thể được kiểm soát bằng điều chỉnh chủ động 84. Tế bào T điều hòa (Tregs) đa dạng về tính chất và nguồn gốc; một số phát sinh ở tuyến ức như một số phận thay thế của các tế bào đặc hiệu kháng nguyên thay vì bị xóa bỏ. Số phận này có thể phụ thuộc vào cường độ tương tác của các tế bào T đang phát triển với các tế bào trình diện kháng nguyên trong tuyến ức 85,86. (Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”, phần về ‘Treg’.)

Trong số các tế bào điều hòa chính là một tập hợp các tế bào T mang các dấu ấn CD4, CD25 và protein hộp forkhead P3 (FOXP3) 87. Có thể phân biệt hai quần thể phụ khác nhau của Tregs CD4+. Tregs tái phát tự nhiên thực hiện tác dụng ức chế của chúng bằng cách tiếp xúc tế bào-tế bào của các phân tử liên kết với màng, chẳng hạn như CTLA-4. Ngược lại, Tregs cảm ứng là độc lập với tiếp xúc tế bào và hoạt động chủ yếu thông qua các cytokine ức chế hòa tan, chẳng hạn như interleukin 10 (IL-10) và transforming growth factor (TGF)-beta 88. Chức năng và kiểu hình của Treg có thể thể hiện tính dẻo dai, và các tế bào có khả năng ức chế giảm có thể được thấy trong một số rối loạn tự miễn 89,90. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng Tregs đặc hiệu kháng nguyên hiệu quả hơn trong việc ức chế bệnh tự miễn khi so sánh với Tregs đa dòng 91. Các thử nghiệm lâm sàng về Tregs đặc hiệu kháng nguyên đang được tiến hành trong các bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan 92. Các quần thể tế bào T chuyên biệt khác, chẳng hạn như một số biểu hiện thụ thể tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) (gọi là tế bào NK-T), cũng có thể điều chỉnh bệnh tự miễn 84,93.

Một khiếm khuyết di truyền trong tác dụng ức chế của Tregs CD4+ CD25+ FOXP3 dường như là cơ chế tiềm ẩn căn bệnh tự miễn hiếm gặp gây tử vong ở người có tên là “rối loạn điều hòa miễn dịch, đa nội tuyến, viêm ruột, liên kết X” (hội chứng IPEX, MIM 304790). Các đột biến trong gen FOXP3 nằm trên nhiễm sắc thể X đã được ghi nhận ở hầu hết các bệnh nhân bị ảnh hưởng 94. Trong mô hình chuột, sự thiếu hụt FOXP3 dẫn đến việc không có tế bào T CD4+ CD25+. Ở người mắc IPEX, số lượng Tregs có vẻ bình thường, nhưng khả năng ức chế các tế bào T tác động tự thân của chúng bị suy giảm rõ rệt 95. (Xem “IPEX: Rối loạn điều hòa miễn dịch, đa nội tuyến, viêm ruột, liên kết X”.)

Như đã lưu ý, các bất thường trong rối loạn chức năng tế bào T có thể xảy ra do liệu pháp miễn dịch bằng chất ức chế điểm kiểm soát. Các tác nhân này được sử dụng rộng rãi trong điều trị ác tính với mục tiêu tương tác điều hòa ức chế (các điểm kiểm soát) nhằm hạn chế hoạt động của tế bào T hướng tới khối u. Vì tác dụng của các tác nhân này có thể ảnh hưởng rộng rãi đến quần thể tế bào T, chúng có thể gây ra nhiều bệnh lý trung gian miễn dịch được xác định là các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) có khả năng phản ánh các phản ứng tự miễn 96. (Xem “Tổng quan về độc tính liên quan đến chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch” và “Biến chứng cơ xương khớp của liệu pháp miễn dịch bằng chất ức chế điểm kiểm soát”.)

Khuyết tật trong điều hòa phản ứng tế bào B tự miễn – Giống như việc điều hòa tế bào T, việc điều hòa phản ứng tế bào B xảy ra ở nhiều cấp độ, cả trung ương và ngoại vi. Khi vốn tế bào B phát triển, các tế bào tự phản ứng được loại bỏ ở nhiều bước, gọi là các điểm kiểm soát, bằng các cơ chế bao gồm xóa bỏ, trạng thái bất hoạt (anergy), và chỉnh sửa thụ thể. Chỉnh sửa thụ thể liên quan đến việc sắp xếp lại gen thứ cấp để thay thế một thụ thể immunoglobulin tự phản ứng bằng một thụ thể có đặc hiệu khác. Vì phản ứng tế bào B liên quan đến việc tạo ra các đột biến soma để tăng ái lực kháng thể, các tương tác điều hòa là chìa khóa trong suốt phản ứng miễn dịch vì một đột biến soma được tạo ra đối với kháng nguyên lạ có thể vô tình liên kết với kháng nguyên tự thân. Các nghiên cứu trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) cho thấy sự rối loạn tại các điểm kiểm soát miễn dịch, với sự hiện diện tăng lên của các tế bào B tự phản ứng trong vốn tiền miễn dịch 97-99. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống: Dịch tễ học và sinh bệnh học”, phần ‘Bất thường miễn dịch’.)

Nhắm mục tiêu vào kháng nguyên trên bề mặt tế bào và kháng nguyên hòa tan và hình thành phức hợp miễn dịch – Việc các biểu hiện lâm sàng của bệnh tự miễn có xảy ra hay không phụ thuộc vào cả chất lượng của phản ứng miễn dịch và sự sẵn có của kháng nguyên tương ứng. Các kháng nguyên trên bề mặt của các tế bào lưu thông như tế bào máu dễ dàng có sẵn cho kháng thể lưu thông và do đó, các tế bào này có thể bị tổn thương hoặc loại bỏ bởi tự kháng thể tác động với bổ thể, tế bào T độc tế bào, hoặc thực bào 100. Các thụ thể trên bề mặt tế bào như thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (TSH) trên tế bào tuyến giáp hoặc thụ thể acetylcholine tại các khớp thần kinh cơ cũng có thể bị tự kháng thể liên kết trực tiếp 101. Tương tác này có thể dẫn đến kích thích thụ thể trong bệnh Graves hoặc chặn sự truyền dẫn thần kinh cơ như được quan sát thấy trong bệnh nhược cơ. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh Graves”, phần về ‘Các vị trí liên kết cho TRAb’ và “Sinh lý bệnh của bệnh nhược cơ”, phần về ‘Cơ chế bệnh lý của kháng thể AChR’.)

Trong các bệnh khác, tự kháng thể được sản xuất nhắm vào các enzyme cụ thể. Ví dụ, kháng thể chống lại enzyme P450 nổi bật trong viêm gan tự miễn và viêm đường mật nguyên phát (trước đây được gọi là xơ gan đường mật nguyên phát) 102,103. Các enzyme này được phân bố rộng rãi trong cơ thể, đặt ra câu hỏi tại sao các bệnh lại đặc hiệu với cơ quan. Bằng chứng cho thấy các enzyme này có thể dễ tiếp cận với kháng thể hoặc tế bào T chủ yếu ở các vị trí tái hoạt động. (Xem “Viêm gan tự miễn: Sinh lý bệnh”, phần về ‘Anti-CYP2D6’.)

Phức hợp miễn dịch – Một cơ chế quan trọng gây bệnh tự miễn là sự hình thành các phức hợp miễn dịch giữa các tự kháng thể và tự kháng nguyên tương ứng có mặt trong tuần hoàn và/hoặc trên bề mặt tế bào. Đối với SLE, các phức hợp miễn dịch của kháng thể anti-DNA với DNA có thể lắng đọng trong thận và kích hoạt bổ thể để gây viêm thận 104. Các phức hợp miễn dịch này cũng có thể đi vào các tế bào của hệ miễn dịch bẩm sinh để kích thích sản xuất cytokine, nổi bật nhất là interferon loại 1, bằng cách tương tác với các cảm biến axit nucleic nội bộ. Các tự kháng thể đối với protein liên kết ribonucleic acid (RNA) (RBPs) cũng có thể kích thích sản xuất cytokine vì RNA liên kết với RBPs có thể tương tác với các cảm biến này. Sự hình thành phức hợp miễn dịch phụ thuộc vào lượng kháng thể, các đặc tính của nó (ví dụ: ái lực), và sự sẵn có của tự kháng nguyên 105. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống: Dịch tễ học và sinh bệnh”, phần ‘Phức hợp miễn dịch’ và “Viêm thận lupus: Chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Sinh bệnh học’.)

Khả năng của các phức hợp miễn dịch kích thích sản xuất cytokine thể hiện một đặc điểm quan trọng của axit nucleic là mục tiêu của tự kháng thể. Không giống như nhiều tự kháng nguyên, DNA và RNA có hoạt tính kích thích miễn dịch nội tại, có thể liên quan đến vai trò của các cảm biến axit nucleic nội bộ trong phòng thủ vật chủ; các cảm biến này có thể phát hiện DNA và RNA trong tế bào chất của tế bào và do đó, có thể phản ứng với nhiễm trùng nội bào từ vi khuẩn hoặc vi-rút 106. Thiếu hụt các nuclease phân hủy DNA và RNA, dù là nội bào hay ngoại bào, cũng có thể dẫn đến tự miễn dịch ở cả bệnh nhân và mô hình động vật. Việc sản xuất kháng thể anti-DNA là một hậu quả đáng chú ý của sự thiếu hụt các enzyme deoxyribonuclease (DNase), với sự suy giảm phân hủy làm tăng lượng kháng nguyên tự DNA có sẵn để kích thích sản xuất tự kháng thể 107. Thiếu hụt nuclease cũng có thể là kết quả từ các tự kháng thể chống lại chính các nuclease 108,109.

Tổn thương qua trung gian tế bào T hiệu ứng – Trong khi nhiều bệnh tự miễn khác là kết quả của tác động trực tiếp của kháng thể tự thân, một số bệnh lại liên quan đến các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T. Đôi khi, các tế bào T hiệu ứng độc tế bào có thể được tạo ra và gây tổn thương cho các tế bào đích tương ứng của chúng 110. Trong các trường hợp khác, các cytokine được sản xuất có hại cho các tế bào mô xung quanh 111. Cuối cùng, tế bào T có thể kích hoạt đại thực bào, vốn có thể gây tổn thương mô thông qua các sản phẩm hòa tan của chúng, bao gồm cytokine và các chất trung gian oxy phản ứng. Một đa hình có ý nghĩa chức năng của một phosphatase đặc hiệu tế bào lympho được gọi là gen protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 (PTPN22) đã được liên kết với tình trạng tăng phản ứng của tế bào T. Việc mang biến thể 1858T của PTPN22 có liên quan đến một số bệnh tự miễn, bao gồm viêm khớp dạng thấp (RA), Lupus ban đỏ hệ tiêu hóa (SLE), bệnh Graves và đái tháo đường loại 1 (T1DM) 112. Tuy nhiên, ảnh hưởng của các biến thể đối với sinh bệnh học có thể khó xác định vì các hậu quả chức năng của các biến thể có thể khác nhau giữa các quần thể tế bào. Trong một số trường hợp, các biến thể có thể hạn chế sự phát triển của bệnh.

Cơ chế miễn dịch bẩm sinh – Các nghiên cứu di truyền và bộ gen thông lượng cao cũng đã tập trung sự chú ý vào các cơ chế bẩm sinh trong tự miễn dịch 113. Hệ miễn dịch bẩm sinh sử dụng các bộ phân tử được gọi là thụ thể nhận dạng mẫu (pattern-recognition receptors) đã được chọn lọc qua quá trình tiến hóa để nhận dạng các mẫu phân tử có trong vi sinh vật. Các họ thụ thể nhận dạng mẫu bao gồm thụ thể giống toll (toll-like receptors), thụ thể giống miền oligomer hóa nucleotide (nucleotide oligomerization domain-like receptors), và protein lặp lại giàu leucine NACHT (NACHT leucine-rich-repeat proteins (NALPs)) 114,115. (Xem “Tổng quan về hệ miễn dịch bẩm sinh”, phần ‘Vai trò của các thụ thể nhận dạng mẫu’.)

Cả NALP1 và NALP3 đều bao gồm một phần của các phức hợp bào tương gọi là inflammasomes, điều chỉnh sự hoạt hóa của caspase 1, chất này chuyển đổi các IL thành dạng hoạt động của chúng 116. Các biến thể của NALP1 có liên quan đến các rối loạn tự miễn dịch đi kèm với bệnh bạch biến (ví dụ: bệnh tuyến giáp tự miễn, đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn, RA, bệnh vảy nến, thiếu máu ác tính và bệnh Addison) 117. (Xem “Bạch biến: Sinh sự, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Di truyền học’.)

Vai trò của các phân nhóm tế bào T – Trong bệnh lý người, thường khó phân biệt rõ ràng tổn thương do trung gian kháng thể so với phản ứng trung gian tế bào. Tuy nhiên, nói chung, các phản ứng trung gian tế bào T có liên quan đến phân nhóm T helper (Th) 1 của tế bào T CD4+ 118. Các cơ chế trung gian kháng thể, nói chung, liên quan đến phản ứng Th2. Do đó, một số rối loạn tự miễn có thể được hưởng lợi bằng cách chuyển từ phản ứng Th1 sang Th2, điều này có thể được điều trị bằng liệu pháp.

Quan điểm đơn giản ban đầu về sự phân đôi Th1/Th2 này không dễ áp dụng cho bệnh ở người, nơi cả phản ứng Th1 và Th2 thường rõ ràng. Trên thực tế, một số bệnh tự miễn thực sự bị giảm bởi việc tiêm interferon-gamma, cytokine Th1 nguyên mẫu 119. Hiện nay, rõ ràng rằng một tập hợp tế bào T thứ ba sản xuất IL-17 (được gọi là Th17) đóng vai trò quan trọng trong nhiều tình trạng tự miễn. Điều thú vị là có một mối quan hệ qua lại giữa Th17 và Tregs có thể quyết định kết quả cuối cùng của một phản ứng tự miễn. Các cytokine gây viêm TGF-gamma và interferon-gamma đóng vai trò trung tâm trong việc thiết lập sự cân bằng 120. (Xem “Phản ứng miễn dịch tế bào thích ứng: Tế bào T và cytokine”, phần về ‘Th17’.)

Hầu hết các nghiên cứu về tác động của tế bào T lên tự miễn dịch tập trung vào các tế bào máu ngoại vi. Ngược lại, các nghiên cứu về mô liên quan đến tự miễn dịch (ví dụ: màng hoạt dịch trong RA) có thể tiết lộ sự hiện diện của các quần thể tế bào góp phần vào bệnh sinh. Các phương pháp phân tích rất nhạy như phân tích biểu hiện gen cũng có thể tiết lộ sự hiện diện của các tế bào này trong máu ngoại vi 121.

Kháng thể kháng cytokine – Mặc dù tự miễn dịch thường biểu hiện qua viêm hoặc rối loạn mô, tự kháng thể kháng cytokine cũng có thể thúc đẩy hoặc làm trầm trọng thêm nhiễm trùng, như đã xảy ra trong bối cảnh bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) 122,123.

Sự nội hóa của kháng thể tự thân – Nhiều phân tử bị kháng thể tự thân nhắm mục tiêu xảy ra bên trong tế bào, ở nhân hoặc tế bào chất. Mặc dù các phân tử này có thể được giải phóng từ tế bào để tạo thành phức hợp miễn dịch, trong một số trường hợp, kháng thể tự thân có thể đi vào tế bào để gây ra rối loạn chức năng tế bào. Cơ chế này có thể xảy ra trong viêm cơ (myositis), nơi sự nội hóa của kháng thể tự thân vào tế bào cơ (myocytes) có thể dẫn đến rối loạn chức năng cơ 124. (Xem “Sinh nguyên của các bệnh cơ viêm”.)

BỆNH VIÊM TỰ THÂN

Thuật ngữ “bệnh viêm tự thân” đề cập đến một nhóm các rối loạn chủ yếu di truyền, về một số khía cạnh giống với các bệnh tự miễn truyền thống về sự hiện diện của tình trạng viêm cũng như các biểu hiện đa hệ thống 125. Các rối loạn này được phân biệt bằng việc thiếu phản ứng miễn dịch thích ứng xác định. Các rối loạn nguyên mẫu nằm trong nhóm “hội chứng sốt định kỳ di truyền” thường chia sẻ sự liên quan của các cytokine cụ thể như interleukin 1 beta (IL-1-beta) và yếu tố hoại tử khối u (TNF). Nghiên cứu các rối loạn này đã cho thấy vai trò nổi bật của hệ miễn dịch bẩm sinh. Danh mục bệnh viêm tự thân đã dần mở rộng để bao gồm một nhóm rối loạn chia sẻ phản ứng viêm tăng bất thường, được trung gian chủ yếu bởi các tế bào và phân tử của hệ miễn dịch bẩm sinh với khuynh hướng chủ thể đáng kể. (Xem “Các bệnh viêm tự thân: Tổng quan”.)

Protein NACHT leucine-rich-repeat đột biến 3 (NALP3), còn được gọi là cryopyrin, liên quan đến ba rối loạn viêm liên quan đến di truyền trội nhiễm sắc thể tự thể: hội chứng mề đay lạnh gia đình, hội chứng Muckle-Wells và bệnh viêm đa hệ thống khởi phát ở trẻ sơ sinh (xem “Các hội chứng định kỳ liên quan đến Cryopyrin và các rối loạn liên quan”). Một nhóm bệnh liên quan được đặc trưng bởi mức interferon tăng cao. Những bệnh này được gọi là interferonopathies và là kết quả của các đột biến trong nhiều gen 126. (Xem “Các bệnh viêm tự thân được trung gian bởi sản xuất và tín hiệu interferon (interferonopathies)”.)

Hội chứng Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoimmunity, somatic (VEXAS) là một tình trạng viêm tự thân khởi phát ở người lớn, biểu hiện bằng nhiều biểu hiện viêm khác nhau liên quan đến rối loạn huyết học có thể không đặc hiệu. VEXAS là kết quả của các đột biến soma trong gen protein UB1, protein này tham gia vào quá trình ubiquitination và được nhận biết bằng các không bào đặc trưng trong các tế bào tiền thân tủy và hồng cầu 127,128. (Xem “Các bệnh viêm tự thân được trung gian bởi NFkB và/hoặc hoạt động TNF bất thường”, phần về ‘Hội chứng Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, viêm tự thân, soma (VEXAS)’.)

VẮC-XIN

Giá trị bảo vệ của vắc-xin ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn đã được thiết lập rõ ràng dựa trên dữ liệu dịch tễ học vững chắc, trong khi khả năng vắc-xin gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tự miễn vẫn còn mang tính suy đoán 129,130.

Mặc dù tiêm chủng là một phương pháp mạnh mẽ để giảm sự xuất hiện của các bệnh truyền nhiễm, nhưng các lo ngại về an toàn đã được nêu ra, đặc biệt là trên báo chí đại chúng. Một thành phần quan trọng của một số loại vắc-xin là một chất được gọi là chất phụ gia, trong đó alum thường được sử dụng. Chất phụ gia có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh để thúc đẩy phản ứng miễn dịch đối với kháng nguyên vắc-xin, làm tăng khả năng phản ứng với tự kháng nguyên cũng có thể được gây ra. Hơn nữa, vắc-xin chứa RNA (ví dụ: một số loại vắc-xin COVID-19) có thể có hoạt tính kích thích miễn dịch. Mặc dù các báo cáo đã gợi ý sự gia tăng tự miễn dịch sau khi tiêm phòng COVID-19, nhưng việc tiến hành các nghiên cứu dịch tễ học trong thời kỳ đại dịch là rất khó khăn, hạn chế thông tin chính xác hơn về nguyên nhân 131,132. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã gợi ý mối liên hệ giữa COVID-19 với các tình trạng như bệnh mắt tuyến giáp và viêm cơ 133. (Xem “COVID-19: Chăm sóc bệnh nhân người lớn mắc bệnh thấp khớp hệ thống”, phần về ‘COVID-19 là yếu tố nguy cơ gây bệnh thấp khớp’.)

Các nghiên cứu khác không cho thấy các tác dụng phụ toàn thân nghiêm trọng, bao gồm cả rối loạn tự miễn, khi tiêm chủng bằng chất phụ gia so với vắc-xin không chứa chất phụ gia. Thực tế, nhiều bệnh nhân mắc bệnh tự miễn là những người đáp ứng miễn dịch tương đối kém với kháng nguyên vắc-xin và có thể cần các liều tăng cường bổ sung. (Xem “Tiêm chủng trong bệnh thấp khớp viêm tự miễn ở người lớn”.)

TÓM TẮT

Định nghĩa – Bệnh tự miễn là một tình trạng bệnh lý gây ra bởi phản ứng tự miễn thích ứng nhắm vào một kháng nguyên bên trong cơ thể vật chủ, được gọi là kháng nguyên tự thân. Phản ứng này có thể được kích hoạt bởi kháng nguyên ngoại lai hoặc kháng nguyên tự thân. Nó thường liên quan đến cả phản ứng tế bào T và B. (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Các đặc điểm của bệnh tự miễn – Việc phát hiện kháng thể tự thân thường là bước đầu tiên trong chẩn đoán bệnh tự miễn, mặc dù nó không đủ. Các kháng thể này có thể không phải là chất trung gian thực sự gây bệnh. Kháng thể tự thân tự nhiên có thể xảy ra ở những người có khả năng miễn dịch và thậm chí có thể tăng lên không đặc hiệu trong quá trình mắc bệnh hoặc bị thương. (Xem ‘Các đặc điểm của bệnh tự miễn’ ở trên.)

Bằng chứng về nguyên nhân – Có nhiều mức độ bằng chứng trong các nghiên cứu về nguyên nhân của bệnh tự miễn. Bằng chứng trực tiếp yêu cầu chứng minh rằng phản ứng tự miễn có thể gây ra bệnh. Bằng chứng gián tiếp thường liên quan đến việc thao tác hệ thống miễn dịch hoặc nghiên cứu bệnh tự nhiên ở mô hình động vật. Cuối cùng, bằng chứng tình huống là phổ biến nhất và bao gồm các nghiên cứu về sự hiện diện của kháng thể tự thân, sự tập trung của các bệnh trong một cá nhân hoặc gia đình, khuynh hướng đối với các kiểu gen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) nhất định, khuynh hướng giới tính và phản ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch. (Xem ‘Bằng chứng trực tiếp’ ở trên và ‘Bằng chứng gián tiếp’ ở trên và ‘Bằng chứng tình huống’ ở trên.)

Cơ chế cảm ứng – Phản ứng tự miễn có thể được khởi phát bởi kháng nguyên tự thân hoặc kháng nguyên ngoại lai. Giống như tất cả các phản ứng miễn dịch, tự miễn dịch xuất hiện dưới sự kiểm soát di truyền nghiêm ngặt của việc nhận dạng kháng nguyên, tương tác tế bào và kết quả cuối cùng. (Xem ‘Cơ chế cảm ứng’ ở trên.)

Cơ chế gây bệnh – Sự phát triển của bệnh tự miễn phụ thuộc vào sự mất cân bằng giữa các yếu tố gây bệnh do tế bào T và B tự phản ứng tạo ra và các yếu tố điều hòa thường kiểm soát phản ứng miễn dịch. Ví dụ, sự cân bằng hoạt động giữa các loại tế bào T tác động và tế bào T điều hòa (Tregs) giúp xác định xem một cá nhân có duy trì được tự dung nạp bình thường hay tiến triển thành bệnh tự miễn. (Xem ‘Cơ chế gây bệnh’ ở trên.)

Bệnh viêm tự thân – Các bệnh có tình trạng viêm mạn tính nhưng không có bằng chứng về tế bào T hoặc B tự phản ứng, được gọi là bệnh viêm tự thân, có liên quan đến phản ứng miễn dịch bẩm sinh. (Xem ‘Bệnh viêm tự thân’ ở trên.)

Vắc-xin – Giá trị bảo vệ của vắc-xin ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn đã được thiết lập rõ ràng dựa trên dữ liệu dịch tễ học vững chắc, trong khi khả năng vắc-xin có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tự miễn vẫn còn mang tính suy đoán. Nói chung, bệnh nhân mắc bệnh tự miễn có phản ứng miễn dịch tăng cao, nhưng các nghiên cứu dịch tễ học được thiết kế tốt cho thấy sự gia tăng đáng kể bất kỳ bệnh tự miễn nào sau khi tiêm chủng ở những bệnh nhân này là rất khó thực hiện. (Xem ‘Vắc-xin’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Rose NR. Autoimmune diseases: tracing the shared threads. Hosp Pract (1995) 1997; 32:147.
  2. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001; 345:340.
  3. Strle K, Sulka KB, Pianta A, et al. T-Helper 17 Cell Cytokine Responses in Lyme Disease Correlate With Borrelia burgdorferi Antibodies During Early Infection and With Autoantibodies Late in the Illness in Patients With Antibiotic-Refractory Lyme Arthritis. Clin Infect Dis 2017; 64:930.
  4. Rose NR. Viral myocarditis. Curr Opin Rheumatol 2016; 28:383.
  5. Bodansky A, Wang CY, Saxena A, et al. Autoantigen profiling reveals a shared post-COVID signature in fully recovered and long COVID patients. JCI Insight 2023; 8.
  6. Shome M, Chung Y, Chavan R, et al. Serum autoantibodyome reveals that healthy individuals share common autoantibodies. Cell Rep 2022; 39:110873.
  7. Graus F, Saiz A, Dalmau J. GAD antibodies in neurological disorders – insights and challenges. Nat Rev Neurol 2020; 16:353.
  8. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol 2018; 18:134.
  9. Pisetsky DS, Lipsky PE. New insights into the role of antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2020; 16:565.
  10. Schur PH. Laboratory testing for the diagnosis, evaluation, and management of systemic lupus erythematosus: Still more questions for the next generations: A Tribute and Thanks and in Memory of my mentor: Henry G. Kunkel. Clin Immunol 2016; 172:117.
  11. Dinse GE, Parks CG, Weinberg CR, et al. Increasing Prevalence of Antinuclear Antibodies in the United States. Arthritis Rheumatol 2020; 72:1026.
  12. Rosenfeld MR, Dalmau J. Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Clin 2018; 36:675.
  13. Sethi S, Fervenza FC. Membranous nephropathy-diagnosis and identification of target antigens. Nephrol Dial Transplant 2024; 39:600.
  14. Chen JJ, Pittock SJ, Flanagan EP, et al. Optic neuritis in the era of biomarkers. Surv Ophthalmol 2020; 65:12.
  15. Lu R, Munroe ME, Guthridge JM, et al. Dysregulation of innate and adaptive serum mediators precedes systemic lupus erythematosus classification and improves prognostic accuracy of autoantibodies. J Autoimmun 2016; 74:182.
  16. Slight-Webb S, Lu R, Ritterhouse LL, et al. Autoantibody-Positive Healthy Individuals Display Unique Immune Profiles That May Regulate Autoimmunity. Arthritis Rheumatol 2016; 68:2492.
  17. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349:1526.
  18. Rose NR. Predictors of autoimmune disease: autoantibodies and beyond. Autoimmunity 2008; 41:419.
  19. O'Donovan AJ, Gorelik S, Nally LM. Shifting the paradigm of type 1 diabetes: a narrative review of disease modifying therapies. Front Endocrinol (Lausanne) 2024; 15:1477101.
  20. Gutierrez-Arcelus M, Rich SS, Raychaudhuri S. Autoimmune diseases – connecting risk alleles with molecular traits of the immune system. Nat Rev Genet 2016; 17:160.
  21. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited). Immunol Today 1993; 14:426.
  22. Pisetsky DS. Fulfilling Koch's postulates of autoimmunity: anti-NR2 antibodies in mice and men. Arthritis Rheum 2006; 54:2349.
  23. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhees JJ, et al. Induction of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease. N Engl J Med 1982; 306:1189.
  24. Burman KD, Baker JR Jr. Immune mechanisms in Graves' disease. Endocr Rev 1985; 6:183.
  25. Drachman DB. How to recognize an antibody-mediated autoimmune disease: Criteria. In: Immunologic Mechanisms in Neurologic and Psychiatric Disease, Waksman BH (Ed), Raven, New York 1990. p.183.
  26. Reichlin M, Brucato A, Frank MB, et al. Concentration of autoantibodies to native 60-kd Ro/SS-A and denatured 52-kd Ro/SS-A in eluates from the heart of a child who died with congenital complete heart block. Arthritis Rheum 1994; 37:1698.
  27. Hornberger LK, Al Rajaa N. Spectrum of cardiac involvement in neonatal lupus. Scand J Immunol 2010; 72:189.
  28. Clancy RM, Kapur RP, Molad Y, et al. Immunohistologic evidence supports apoptosis, IgG deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathologic cascade leading to congenital heart block. Arthritis Rheum 2004; 50:173.
  29. HARTMANN RC, CONLEY CL. Studies on the initiation of blood coagulation, III. The clotting properties of canine platelet-free plasma. J Clin Invest 1952; 31:685.
  30. Vali M, Rose NR, Caturegli P. Thyroglobulin as autoantigen: structure-function relationships. Rev Endocr Metab Disord 2000; 1:69.
  31. Rose NR, Hill SL. The pathogenesis of postinfectious myocarditis. Clin Immunol Immunopathol 1996; 80:S92.
  32. Swanborg RH. Experimental autoimmune encephalomyelitis in rodents as a model for human demyelinating disease. Clin Immunol Immunopathol 1995; 77:4.
  33. Baxter AG. The origin and application of experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Rev Immunol 2007; 7:904.
  34. Weissert R, Kuhle J, de Graaf KL, et al. High immunogenicity of intracellular myelin oligodendrocyte glycoprotein epitopes. J Immunol 2002; 169:548.
  35. Waldner H, Collins M, Kuchroo VK. Activation of antigen-presenting cells by microbial products breaks self tolerance and induces autoimmune disease. J Clin Invest 2004; 113:990.
  36. Theofilopoulos AN. Immunologic genes in mouse lupus models. In: The Molecular Pathology of Autoimmune Diseases, Bona CA, Siminovich KA, Zanetti M, Theofilopoulos AN (Eds), Harwood, Chur, Switzerland 1993. p.281.
  37. Sobel ES, Katagiri T, Katagiri K, et al. An intrinsic B cell defect is required for the production of autoantibodies in the lpr model of murine systemic autoimmunity. J Exp Med 1991; 173:1441.
  38. Zhu J, Liu X, Xie C, et al. T cell hyperactivity in lupus as a consequence of hyperstimulatory antigen-presenting cells. J Clin Invest 2005; 115:1869.
  39. Zhang Y, Liu Q, Yu Y, et al. Early and Short-Term Interventions in the Gut Microbiota Affects Lupus Severity, Progression, and Treatment in MRL/lpr Mice. Front Microbiol 2020; 11:628.
  40. Leiter EH, Prochazka M, Coleman DL. The non-obese diabetic (NOD) mouse. Am J Pathol 1987; 128:380.
  41. Huber A, Menconi F, Corathers S, et al. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocr Rev 2008; 29:697.
  42. Mohan C. The Long (and Sometimes Endless) Road to Murine Lupus Genes. J Immunol 2015; 195:4043.
  43. Richard ML, Gilkeson G. Mouse models of lupus: what they tell us and what they don't. Lupus Sci Med 2018; 5:e000199.
  44. Mangalam AK, Rajagopalan G, Taneja V, David CS. HLA class II transgenic mice mimic human inflammatory diseases. Adv Immunol 2008; 97:65.
  45. Elliott JF, Liu J, Yuan ZN, et al. Autoimmune cardiomyopathy and heart block develop spontaneously in HLA-DQ8 transgenic IAbeta knockout NOD mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:13447.
  46. Horak I, Löhler J, Ma A, Smith KA. Interleukin-2 deficient mice: a new model to study autoimmunity and self-tolerance. Immunol Rev 1995; 148:35.
  47. Kühn R, Löhler J, Rennick D, et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75:263.
  48. Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, et al. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice. Nat Med 2003; 9:1477.
  49. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018; 378:158.
  50. Weinmann SC, Pisetsky DS. Mechanisms of immune-related adverse events during the treatment of cancer with immune checkpoint inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2019; 58:vii59.
  51. Avrameas S, Alexopoulos H, Moutsopoulos HM. Natural Autoantibodies: An Undersugn Hero of the Immune System and Autoimmune Disorders-A Point of View. Front Immunol 2018; 9:1320.
  52. Frustaci A, Cuoco L, Chimenti C, et al. Celiac disease associated with autoimmune myocarditis. Circulation 2002; 105:2611.
  53. Eaton WW, Rose NR, Kalaydjian A, et al. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J Autoimmun 2007; 29:1.
  54. Rose NR. The genetics of autoimmune thyroiditis: the first decade. J Autoimmun 2011; 37:88.
  55. Effraimidis G, Wiersinga WM. Mechanisms in endocrinology: autoimmune thyroid disease: old and new players. Eur J Endocrinol 2014; 170:R241.
  56. Stanford SM, Bottini N. PTPN22: the archetypal non-HLA autoimmunity gene. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:602.
  57. Bogdanos DP, Smyk DS, Rigopoulou EI, et al. Twin studies in autoimmune disease: genetics, gender and environment. J Autoimmun 2012; 38:J156.
  58. Hensvold AH, Magnusson PK, Joshua V, et al. Environmental and genetic factors in the development of anticitrullinated protein antibodies (ACPAs) and ACPA-positive rheumatoid arthritis: an epidemiological investigation in twins. Ann Rheum Dis 2015; 74:375.
  59. Gupta B, Hawkins RD. Epigenomics of autoimmune diseases. Immunol Cell Biol 2015; 93:271.
  60. Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Rose NR. Sex differences in autoimmune disease from a pathological perspective. Am J Pathol 2008; 173:600.
  61. Rubtsova K, Marrack P, Rubtsov AV. Sexual dimorphism in autoimmunity. J Clin Invest 2015; 125:2187.
  62. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016; 16:626.
  63. Harris VM, Koelsch KA, Kurien BT, et al. Characterization of cxorf21 Provides Molecular Insight Into Female-Bias Immune Response in SLE Pathogenesis. Front Immunol 2019; 10:2160.
  64. Dou DR, Zhao Y, Belk JA, et al. Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell 2024; 187:733.
  65. Pianta A, Arvikar SL, Strle K, et al. Two rheumatoid arthritis-specific autoantigens correlate microbial immunity with autoimmune responses in joints. J Clin Invest 2017; 127:2946.
  66. Miller FW, Pollard KM, Parks CG, et al. Criteria for environmentally associated autoimmune diseases. J Autoimmun 2012; 39:253.
  67. Mackay IR, Leskovsek NV, Rose NR. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal. J Autoimmun 2008; 30:5.
  68. Rose NR. Negative selection, epitope mimicry and autoimmunity. Curr Opin Immunol 2017; 49:51.
  69. Elson CO, Alexander KL. Host-microbiota interactions in the intestine. Dig Dis 2015; 33:131.
  70. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. Elife 2013; 2:e01202.
  71. Azzouz D, Omarbekova A, Heguy A, et al. Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions and immunity to a gut commensal. Ann Rheum Dis 2019; 78:947.
  72. Azzouz DF, Chen Z, Izmirly PM, et al. Longitudinal gut microbiome analyses and blooms of pathogenic strains during lupus disease flares. Ann Rheum Dis 2023; 82:1315.
  73. Manfredo Vieira S, Hiltensperger M, Kumar V, et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 2018; 359:1156.
  74. Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Rose NR. Viruses as adjuvants for autoimmunity: evidence from Coxsackievirus-induced myocarditis. Rev Med Virol 2005; 15:17.
  75. James JA, Harley JB, Scofield RH. Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:462.
  76. Ascherio A, Munger KL. EBV and Autoimmunity. Curr Top Microbiol Immunol 2015; 390:365.
  77. Grateau G, Duruöz MT. Autoinflammatory conditions: when to suspect? How to treat? Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24:401.
  78. Nemazee D. Mechanisms of central tolerance for B cells. Nat Rev Immunol 2017; 17:281.
  79. Klein L, Robey EA, Hsieh CS. Central CD4+ T cell tolerance: deletion versus regulatory T cell differentiation. Nat Rev Immunol 2019; 19:7.
  80. Yi J, Kawabe T, Sprent J. New insights on T-cell self-tolerance. Curr Opin Immunol 2020; 63:14.
  81. De Martino L, Capalbo D, Improda N, et al. APECED: A Paradigm of Complex Interactions between Genetic Background and Susceptibility Factors. Front Immunol 2013; 4:331.
  82. Dighiero G, Rose NR. Critical self-epitopes are key to the understanding of self-tolerance and autoimmunity. Immunol Today 1999; 20:423.
  83. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344:655.
  84. King C, Ilic A, Koelsch K, Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell 2004; 117:265.
  85. Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat Rev Immunol 2010; 10:490.
  86. Plitas G, Rudensky AY. Regulatory T Cells: Differentiation and Function. Cancer Immunol Res 2016; 4:721.
  87. Buckner JH, Ziegler SF. Functional analysis of FOXP3. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:151.
  88. Jonuleit H, Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J Immunol 2003; 171:6323.
  89. Zhou X, Bailey-Bucktrout SL, Jeker LT, et al. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo. Nat Immunol 2009; 10:1000.
  90. Dominguez-Villar M, Baecher-Allan CM, Hafler DA. Identification of T helper type 1-like, Foxp3+ regulatory T cells in human autoimmune disease. Nat Med 2011; 17:673.
  91. Spence A, Klementowicz JE, Bluestone JA, Tang Q. Targeting Treg signaling for the treatment of autoimmune diseases. Curr Opin Immunol 2015; 37:11.
  92. Sharabi A, Tsokos MG, Ding Y, et al. Regulatory T cells in the treatment of disease. Nat Rev Drug Discov 2018; 17:823.
  93. McHugh RS, Shevach EM. Cutting edge: depletion of CD4+CD25+ regulatory T cells is necessary, but not sufficient, for induction of organ-specific autoimmune disease. J Immunol 2002; 168:5979.
  94. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002; 39:537.
  95. Bacchetta R, Passerini L, Gambineri E, et al. Defective regulatory and effector T cell functions in patients with FOXP3 mutations. J Clin Invest 2006; 116:1713.
  96. Ramos-Casals M, Sisó-Almirall A. Immune-Related Adverse Events of Immune Checkpoint Inhibitors. Ann Intern Med 2024; 177:ITC17.
  97. Yurasov S, Wardemann H, Hammersen J, et al. Defective B cell tolerance checkpoints in systemic lupus erythematosus. J Exp Med 2005; 201:703.
  98. Meffre E, O'Connor KC. Impaired B-cell tolerance checkpoints promote the development of autoimmune diseases and pathogenic autoantibodies. Immunol Rev 2019; 292:90.
  99. Suurmond J, Atisha-Fregoso Y, Marasco E, et al. Loss of an IgG plasma cell checkpoint in patients with lupus. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:1586.
  100. Berentsen S, Sundic T. Red blood cell destruction in autoimmune hemolytic anemia: role of complement and potential new targets for therapy. Biomed Res Int 2015; 2015:363278.
  101. Lazaridis K, Tzartos SJ. Autoantibody Specificities in Myasthenia Gravis; Implications for Improved Diagnostics and Therapeutics. Front Immunol 2020; 11:212.
  102. Bogdanos DP, Dalekos GN. Enzymes as target antigens of liver-specific autoimmunity: the case of cytochromes P450s. Curr Med Chem 2008; 15:2285.
  103. Lleo A, Invernizzi P, Mackay IR, et al. Etiopathogenesis of primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol 2008; 14:3328.
  104. Wang X, Xia Y. Anti-double Stranded DNA Antibodies: Origin, Pathogenicity, and Targeted Therapies. Front Immunol 2019; 10:1667.
  105. Pisetsky DS. The central role of nucleic acids in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. F1000Res 2019; 8.
  106. Unterholzner L, Almine JF. Camouflage and interception: how pathogens evade detection by intracellular nucleic acid sensors. Immunology 2019; 156:217.
  107. Soni C, Reizis B. Self-DNA at the Epicenter of SLE: Immunogenic Forms, Regulation, and Effects. Front Immunol 2019; 10:1601.
  108. Hartl J, Serpas L, Wang Y, et al. Autoantibody-mediated impairment of DNASE1L3 activity in sporadic systemic lupus erythematosus. J Exp Med 2021; 218.
  109. Gomez-Bañuelos E, Yu Y, Li J, et al. Affinity maturation generates pathogenic antibodies with dual reactivity to DNase1L3 and dsDNA in systemic lupus erythematosus. Nat Commun 2023; 14:1388.
  110. Blanco P, Viallard JF, Pellegrin JL, Moreau JF. Cytotoxic T lymphocytes and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:731.
  111. Ueda H, Howson JM, Esposito L, et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003; 423:506.
  112. Lee YH, Rho YH, Choi SJ, et al. The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases–a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:49.
  113. Gregersen PK. Modern genetics, ancient defenses, and potential therapies. N Engl J Med 2007; 356:1263.
  114. Meylan E, Tschopp J, Karin M. Intracellular pattern recognition receptors in the host response. Nature 2006; 442:39.
  115. Kawai T, Akira S. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:1.
  116. Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation. Cell Death Differ 2007; 14:10.
  117. Jin Y, Mailloux CM, Gowan K, et al. NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease. N Engl J Med 2007; 356:1216.
  118. Emmi L, Romagnani S. Role of Th1 and Th2 cells in autoimmunity. In: The Autoimmune Diseases, Rose NR, Mackay IR (Eds), Academic Press, San Diego 2006. p.83.
  119. Afanasyeva M, Georgakopoulos D, Rose NR. Autoimmune myocarditis: cellular mediators of cardiac dysfunction. Autoimmun Rev 2004; 3:476.
  120. Martinez GJ, Nurieva RI, Yang XO, Dong C. Regulation and function of proinflammatory TH17 cells. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:188.
  121. Orange DE, Yao V, Sawicka K, et al. RNA Identification of PRIME Cells Predicting Rheumatoid Arthritis Flares. N Engl J Med 2020; 383:218.
  122. Casanova JL, Peel J, Donadieu J, et al. The ouroboros of autoimmunity. Nat Immunol 2024; 25:743.
  123. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. Human autoantibodies neutralizing type I IFNs: From 1981 to 2023. Immunol Rev 2024; 322:98.
  124. Pinal-Fernandez I, Muñoz-Braceras S, Casal-Dominguez M, et al. Pathological autoantibody internalisation in myositis. Ann Rheum Dis 2024; 83:1549.
  125. Park H, Bourla AB, Kastner DL, et al. Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases. Nat Rev Immunol 2012; 12:570.
  126. Sanchez GAM, Reinhardt A, Ramsey S, et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies. J Clin Invest 2018; 128:3041.
  127. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020; 383:2628.
  128. Koster MJ, Lasho TL, Olteanu H, et al. VEXAS syndrome: Clinical, hematologic features and a practical approach to diagnosis and management. Am J Hematol 2024; 99:284.
  129. Oppermann M, Fritzsche J, Weber-Schoendorfer C, et al. A(H1N1)v2009: a controlled observational prospective cohort study on vaccine safety in pregnancy. Vaccine 2012; 30:4445.
  130. Murdaca G, Orsi A, Spano F, et al. Influenza and pneumococcal vaccination of patients with systemic lupus erythematosus: current views upon safety and immunogenicity. Autoimmun Rev 2013; :in press.
  131. Muller I, Consonni D, Crivicich E, et al. Increased Risk of Thyroid Eye Disease Following Covid-19 Vaccination. J Clin Endocrinol Metab 2024; 109:516.
  132. Gonzalez D, Gupta L, Murthy V, et al. Anti-MDA5 dermatomyositis after COVID-19 vaccination: a case-based review. Rheumatol Int 2022; 42:1629.
  133. Świerkot J, Madej M, Szmyrka M, et al. The Risk of Autoimmunity Development following mRNA COVID-19 Vaccination. Viruses 2022; 14.