dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Lupus sơ sinh: Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Lupus sơ sinh (NL) là một bệnh tự miễn dịch trong đó sự truyền qua nhau thai các kháng thể tự kháng anti-Ro/SSA và La/SSB từ người mang thai sang thai nhi gây ra bệnh ở thai nhi và sơ sinh. Các biểu hiện chính là các dấu hiệu tim và da. Biến chứng nghiêm trọng nhất của NL là block nhĩ thất (AV) độ ba (hoàn toàn) (khoảng 20 phần trăm có bệnh cơ tim liên quan khi chẩn đoán ban đầu hoặc phát triển sau này 1,2). Trong bài tổng quan này, các biểu hiện tim của NL được gọi là tim-NL và có thể bao gồm bất kỳ mức độ block nào (được gọi là block tim bẩm sinh) có thể hoặc không đi kèm với bệnh ngoài nút như bất thường van, xơ hóa sợi nội tâm mạc, và/hoặc bệnh cơ tim giãn. Thỉnh thoảng, các biểu hiện này có thể xảy ra mà không có block AV.

Chủ đề này xem xét dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán NL. Quản lý và kết quả của NL được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. Mang thai ở những người mắc bệnh lupus ban hệ thống (SLE) và chẩn đoán cũng như quản lý rối loạn nhịp tim thai nhi cũng được xem xét ở nơi khác. (Xem “Lupus sơ sinh: Quản lý và kết quả” và “Mang thai ở phụ nữ mắc bệnh lupus ban hệ thống” và “Rối loạn nhịp tim thai nhi”.)

DỊCH TỄ HỌC

Các biểu hiện tim mạch của lupus sơ sinh (cardiac-NL) thường liên quan đến tổn thương hệ dẫn truyền (block tim bẩm sinh), trong đó block nhĩ thất (AV) hoàn toàn là đặc điểm nhất. Cardiac-NL xảy ra ở khoảng 2 đến 4 phần trăm con cái của những người mẹ có kháng thể kháng Ro/SЅA và/hoặc La/ЅЅB, mặc dù anti-La/ЅЅB đơn độc rất hiếm gặp nói chung và chỉ được báo cáo gây ra cardiac-NL trong một số ít trường hợp khi không phát hiện anti-Ro/SЅA 3-8. Độ chuẩn của anti-Ro/SЅA là quan trọng. (Xem ‘Theo dõi nhĩ thất thai nhi’ bên dưới.)

NL chịu trách nhiệm cho 80 đến 95 phần trăm tất cả các trường hợp block nhĩ thất độ ba bẩm sinh khi không có khuyết tật cấu trúc được chẩn đoán trong tử cung hoặc trong giai đoạn sơ sinh 9,10. NL hầu như không bao giờ là nguyên nhân gây block nhĩ thất xảy ra sau giai đoạn sơ sinh hoặc thậm chí sau 26 tuần thai (1 trong 20 người mang thai sinh con được chẩn đoán block nhĩ thất sau sinh có kháng thể anti-Ro) 10. Nguy cơ phát triển các biểu hiện da của NL là 4 đến 16 phần trăm ở con cái của những người mang thai dương tính với anti-Ro/SЅA và anti-La/ЅЅB 5,7, nhưng cũng đôi khi liên quan đến kháng thể kháng ribonucleoprotein (RNP) 11.

NL liên quan đến kháng thể Ro/ЅЅA và La/SЅB độc lập với bệnh của người mẹ. Mặc dù một số người mang thai có các tự kháng thể này có thể mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và/hoặc bệnh Sjogren (SjD), nhiều người khác hoàn toàn không có triệu chứng và chỉ nhận biết được các phản ứng kháng thể này dựa trên việc phát hiện rối loạn nhịp chậm ở thai nhi hoặc phát ban da ở trẻ sơ sinh 12. Khoảng một nửa số người mang thai có các tự kháng thể này mà không có bằng chứng khác về bệnh tự miễn tại thời điểm sinh em bé sau này phát triển các triệu chứng phù hợp với bệnh tự miễn như khô mắt hoặc khô miệng, viêm khớp, hội chứng Raynaud, phát ban, hoặc đủ tiêu chuẩn để được phân loại là mắc bệnh tự miễn đã biết (thường là SjD hơn SLE) 12. (Xem ‘Sinh lý bệnh’ bên dưới.)

Tỷ lệ hiện mắc kháng thể anti-Ro/ЅЅA ban đầu được báo cáo là 0,2 đến 0,72 phần trăm ở người hiến máu nữ 13 và sau đó là 0,86 phần trăm ở phụ nữ khỏe mạnh trong dân số chung, mặc dù đây có thể là sự đánh giá thấp vì đã sử dụng xét nghiệm kém tin cậy hơn cho anti-Ro/ЅЅA để sàng lọc ban đầu 14. Tỷ lệ hiện mắc ước tính của kháng thể này là 40 phần trăm ở bệnh nhân SLE 15 và từ 60 đến 100 phần trăm ở những người mắc SjD 15. Tỷ lệ hiện mắc block tim bẩm sinh ở Phần Lan được báo cáo là 1 trên 17.000 trẻ sinh sống 16, với ước tính hàng năm cao nhất là 1:6500. Tuy nhiên, đây có thể là sự đánh giá thấp vì chỉ bao gồm trẻ có máy tạo nhịp và không tính đến tử vong thai nhi. Nếu tỷ lệ hiện mắc thực sự của anti-Ro/SSA tiến gần 0,9 phần trăm 14 và block tim bẩm sinh xảy ra ở 2 phần trăm và tái phát ở 18 phần trăm 4,17, điều này có thể mang lại khoảng 600 đến 700 trường hợp mỗi năm ở Hoa Kỳ dựa trên dữ liệu Hệ thống Thống kê Sinh mạng Quốc gia (NVSS) năm 2012 là 3.952.841 ca sinh. Sử dụng dữ liệu năm 2022 từ NVSS và ước tính rằng 0,6 phần trăm phụ nữ có độ chuẩn anti-Ro/SSA cao hơn mang lại nguy cơ cardiac-NL là 4 phần trăm và tính đến các trường hợp tái phát, sẽ có hơn 900 trường hợp cardiac-NL ở Hoa Kỳ hàng năm 18. Những kết quả này phù hợp với ước tính thô trước đó dựa trên tỷ lệ hiện mắc kháng thể anti-Ro/ЅЅA là 0,5 phần trăm ở những người mang thai không triệu chứng và tỷ lệ block tim bẩm sinh là 1 trên 15.000 đến 1 trên 22.000 trẻ sinh sống 19,20.

Nguy cơ tái phát block tim bẩm sinh là khoảng 18 phần trăm 17, và nguy cơ tái phát phát ban là khoảng 30 phần trăm 21. Hiện tượng chuyển đổi, với một thai kỳ bị biến chứng bởi phát ban và thai kỳ tiếp theo bị block nhĩ thất, xảy ra ở khoảng 13 đến 18 phần trăm 21. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát block tim bẩm sinh có sự khác biệt vì một số nghiên cứu bao gồm block độ một và thậm chí cả nội mạc xơ dẻo cô lập. Ngoài ra, một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát thậm chí còn cao hơn ở những thai kỳ không tiếp xúc với hydroxychloroquine 22.

SINH LÝ BỆNH

NL được cho là có nguồn gốc từ sự qua nhau thai của kháng thể anti-Ro/SЅA (kháng nguyên loại A bệnh Sjögren [ЅjD]) và/hoặc anti-La/SЅB (kháng nguyên loại B bệnh Sjögren [ЅjD]) của mẹ, những kháng thể này ảnh hưởng đến các cơ quan của trẻ sơ sinh, đặc biệt là tim và da. Sinh lý bệnh gần như chắc chắn đòi hỏi nhiều hơn sự hiện diện của các kháng thể này trong tuần hoàn thai nhi (ví dụ: các tự kháng thể khác, yếu tố di truyền của thai nhi, các yếu tố gây căng thẳng môi trường trong tử cung, nhiễm trùng) 9,19 vì ngay cả những phụ nữ có nồng độ cực cao, mặc dù làm tăng nguy cơ, vẫn có thể mang thai bình thường 23,24. Ngoài ra, đã có báo cáo về sự không đồng bộ của bệnh ở cặp song sinh đơn hợp tử. (Xem “Hệ kháng nguyên-kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB”.)

Tổn thương tim có thể phụ thuộc vào sự qua nhau thai qua trung gian thụ thể Fc gamma của thai nhi (FcRn) của các tự kháng thể anti-Ro/SЅA IgG của mẹ vào tuần hoàn thai nhi. Tuy nhiên, ở mức tối thiểu, immunoglobulin G (IgG) được vận chuyển tại thời điểm phát hiện các biểu hiện tim mạch của NL (cardiac-NL); cụ thể, trong tam cá nguyệt thứ hai, nồng độ IgG thai nhi lưu thông tăng từ 10 phần trăm nồng độ của mẹ ở tuần thai 17 đến 22 lên 50 phần trăm ở tuần 28 đến 32 25. Do đó, để là thành phần cần thiết cho sinh lý bệnh, việc chứng minh sự hiện diện của các tự kháng thể mẹ nghi ngờ trong tam cá nguyệt giữa khi tổn thương tim được phát hiện lâm sàng là điều cần thiết.

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy IgG không đặc hiệu hoặc kháng thể anti-Ro/SSA đặc hiệu hơn trong mô tim của thai nhi bị ảnh hưởng bởi cardiac-NL tại các thời điểm khác nhau. Điều này bao gồm IgG không đặc hiệu trong tim của một số thai nhi tử vong do cardiac-NL trong tam cá nguyệt thứ ba hoặc sau sinh 26-28, IgG gần các khu vực apoptosis của tế bào cơ tim trong các trường hợp tử vong sớm do cardiac-NL trước 25 tuần 29, và kháng thể IgG anti-Ro60 trong mô tim của thai nhi tử vong do cardiac-NL ở thai kỳ 34 tuần 30. Một nghiên cứu khác đã đánh giá máu và dịch thanh mạc của ba thai nhi tam cá nguyệt giữa tử vong do cardiac-NL 31. Nồng độ IgG anti-Ro52 và anti-Ro60 trong dây rốn và khoang màng phổi và màng ngoài tim đã vượt quá mức ngưỡng trước đây xác định cho nguy cơ cardiac-NL. Đối với tất cả các trường hợp, nồng độ thai nhi đạt từ 8 đến 15 phần trăm mức của mẹ đối với anti-SSA/Ro52kD và 60kD. Tỷ lệ nồng độ IgG của anti-Ro52 so với anti-Ro60 trong tất cả các dịch thai nhi gần như giống với tỷ lệ của mẹ. Việc chứng minh rõ ràng các tự kháng thể ứng viên trong giai đoạn dễ bị tổn thương của thai nhi cung cấp cơ sở quan trọng để xem xét các liệu pháp mới nhằm ngăn chặn sự vận chuyển qua FcRn. (Xem “Theo dõi thai nhi về block nhĩ thất” bên dưới.)

Mặc dù cơ chế tổn thương chính xác chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, người ta đề xuất rằng block nhĩ thất là kết quả của sự liên kết của các kháng thể anti-Ro/SЅA và/hoặc anti-La/ЅSB với các tế bào tim thai nhi đã trải qua apoptosis sinh lý trong quá trình tái cấu trúc, dẫn đến tổn thương tự miễn và xơ hóa thứ phát của nút nhĩ thất (AV) và mô xung quanh nó 32-35. Các tự kháng thể cũng có thể hoạt động bằng cách ức chế dòng canxi được trung gian bởi các kênh canxi L và T loại trong tim 36-40. Các kênh loại L rất quan trọng đối với sự lan truyền và dẫn truyền điện thế hoạt động ở nút AV và nút nhĩ thất (SA), trong khi vai trò chức năng của kênh loại T ở nút AV chưa được hiểu hoàn toàn. Một số nghiên cứu đã gợi ý vai trò của interferon loại I (IFN) trong sinh lý bệnh dựa trên đánh giá bộ phiên mã của các tế bào được phân lập từ tim thai nhi bị block tim bẩm sinh 41,42. Ngoài ra, trẻ sơ sinh tiếp xúc với kháng thể anti-Ro/La của mẹ có tần suất tế bào killer tự nhiên (NK) cao hơn và dấu hiệu gen IFN loại I và II tăng lên so với trẻ sơ sinh không tiếp xúc kháng thể. Những phát hiện này được quan sát thấy ở trẻ sơ sinh không có bất kỳ bất thường tim nào, cho thấy rằng những thay đổi này, mặc dù có khả năng góp phần vào nguy cơ block tim bẩm sinh, bản thân chúng là không đủ để thúc đẩy tổn thương lâm sàng 43. Các dữ liệu khác cho thấy sự không đồng nhất của nguyên bào sợi (tế bào biểu hiện S100A4+ và nguyên bào sợi cơ học điển hình) do anti-Ro/ЅSA kích hoạt đã làm tăng tiết IFN loại I của đại thực bào góp phần gây tổn thương mô 44.

Ngoài các tự kháng thể, các nhà nghiên cứu đã giả thuyết rằng các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch nhau thai, được cho là liên quan đến việc cảm ứng dung nạp thai-mẹ, có thể có liên quan 45. Ở 12 đối tượng mang thai có thai nhi bị cardiac-NL, mức lưu thông của cả hai phân tử đồng kích thích sCD86 và s4-1BB và phân tử đồng ức chế sPD-L1 cao hơn đáng kể so với 23 thai kỳ dương tính anti-Ro/SЅA của thai nhi khỏe mạnh; vì huyết thanh được thu thập sau khi chẩn đoán cardiac-NL và một số thai kỳ đã tiếp xúc với glucocorticoid, cần có nghiên cứu bổ sung để điều tra vai trò của các phân tử này và liệu chúng có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học dự đoán hay không. Ngoài ra, nhau thai từ hai trường hợp cardiac-NL cho thấy tần suất tế bào PD-L1+ thấp hơn so với năm đối chứng khỏe mạnh. Việc rối loạn chức năng nhau thai có thể là yếu tố khuếch đại trong sự phát triển của cardiac-NL liên quan đến anti-Ro/SSA sẽ đòi hỏi các nghiên cứu tiền cứu trên số lượng thai kỳ lớn hơn.

Kháng thể tự thân

Nhiều nghiên cứu đã thiết lập mối liên hệ giữa kháng thể anti-Ro/ЅЅA và anti-La/SЅB với NL bằng cách theo dõi tiền cứu con cái của những phụ nữ có các phản ứng này 4-7. Mặc dù bệnh thai nhi thường được gọi là kết quả bệnh lý của bệnh tự miễn dịch có được thụ động, nhiều phụ nữ có các kháng thể này bản thân họ không có triệu chứng lâm sàng và chỉ được xác định có bất thường huyết thanh khi theo dõi thai kỳ cho thấy nhịp tim chậm của thai nhi hoặc thậm chí sau khi sinh khi trẻ sơ sinh được ghi nhận có nhịp tim chậm. Điểm quan trọng này có thể bị đánh giá thấp vì thuật ngữ “lupus sơ sinh” đã được áp dụng cho bệnh tim và da ở con cái, nhưng người mang thai có thể hoặc không có bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và đứa trẻ không mắc SLE. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Người ta đã tuyên bố rằng tỷ lệ mắc block tim bẩm sinh phổ biến hơn ở con cái của những phụ nữ có nồng độ cao anti-Ro/ЅSA và anti-La/SЅB so với những người có nồng độ thấp 24,46-50, và nồng độ rất thấp có lẽ không gây ra bất kỳ nguy cơ nào 51. Một nghiên cứu đã gợi ý nguy cơ tăng ở những người có nồng độ cao nhất anti-Ro/SSA60 và ủng hộ rằng việc tăng cường phạm vi đo của xét nghiệm cho phép cải thiện độ đặc hiệu khi xác định thai kỳ có nguy cơ mắc bệnh NL tim 24. Tuy nhiên, khó khăn trong việc đưa ra tuyên bố như vậy liên quan đến định nghĩa về nồng độ cao. Xét nghiệm miễn dịch được nhiều phòng thí nghiệm thương mại sử dụng xác định giá trị là dương tính nếu >1 cường độ xét nghiệm (AI), với giới hạn đo trên được báo cáo là 8 đơn vị AI. Ngay cả nồng độ >8 cũng có thể không đạt đến ngưỡng phát triển các biểu hiện của NL. Việc phụ nữ mang thai có nồng độ <8 có nên được theo dõi ít thường xuyên hơn hay không vẫn đang được tranh luận.

Ngay cả khi “nồng độ cao” được thiết lập, bản thân các kháng thể cũng không đủ để gây ra block tim bẩm sinh. Nguy cơ block tim bẩm sinh cao hơn một chút trong một nghiên cứu nếu người mang thai có kháng thể với cả Ro/SSA và La/SЅB 48 nhưng lại độc lập với nồng độ anti-La/SЅB trong nghiên cứu khác 49. Nguy cơ NL da cao hơn ở trẻ sơ sinh của những người mang thai có cả kháng thể tự thân anti-Ro/ЅЅA và anti-La/SЅB trong một nghiên cứu 5. Trong một nghiên cứu khác, trẻ sơ sinh tiếp xúc với nồng độ cao anti-La/SSB có nhiều khả năng có các biểu hiện NL không liên quan đến tim 49. Ngoài ra, một nghiên cứu đã báo cáo nguy cơ NL thấp hơn ở con cái của những phụ nữ có kháng thể anti-idiotype với La/SSB 52.

Ngoài kháng nguyên Ro truyền thống 60 kD, một kháng nguyên 52 kD khác đã được xác định. Việc kháng nguyên thứ hai này có thực sự là “Ro” hay không vẫn còn gây tranh cãi vì Ro52 không chứa miền liên kết axit ribonucleic (RNA). Trong khi nhiều nghiên cứu đã cố gắng xác định các epitope cụ thể trong các kháng nguyên Ro/ЅЅA và La/ЅSB liên quan đến NL tim, hầu hết các nghiên cứu này báo cáo các epitope phổ biến đối với phản ứng anti-Ro/SЅA/La/SSB bất kể kết quả thai nhi. Hơn nữa, các tập hợp kháng thể khác nhau được xác định tùy thuộc vào xét nghiệm miễn dịch được sử dụng để phát hiện. Ví dụ, độ nhạy của ELISA peptide hoặc protein tái tổ hợp đối với kháng thể anti-Ro60 là thấp và có thể dẫn đến kết quả âm tính giả 48,53,54. Các xét nghiệm mới hơn sử dụng kháng nguyên tự nhiên cho Ro60/ЅЅA nhạy hơn. (Xem “Hệ kháng nguyên-kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB”.)

Phản ứng kháng thể chống lại epitope p200, trải dài từ axit amin (aa) 200 đến 239 của Ro52, là một dấu ấn sinh học ứng cử viên về nguy cơ tăng ở người mẹ phát triển NL tim ở con cái 55,56. Mặc dù nhiều nhóm đã xác nhận tỷ lệ phổ biến cao của phản ứng p200 ở những phụ nữ sinh con mắc NL tim, nhưng vẫn có những điểm không nhất quán về tính hữu ích của nó trong đánh giá nguy cơ cao so với việc tiếp xúc trong thai kỳ 57. Trong một nghiên cứu, phản ứng của người mẹ với p200 không làm tăng nguy cơ khiếm khuyết dẫn truyền thai nhi so với kháng thể tự thân Ro52 hoặc Ro60 toàn bộ 58. Chưa

Các yếu tố khác

Các bằng chứng khác cho thấy sự hiện diện của kháng thể của mẹ đối với Ro/SЅA và/hoặc La/SЅB, mặc dù là một yếu tố nguy cơ mạnh đối với block tim bẩm sinh, không phải là yếu tố quyết định duy nhất sự phát triển của NL, như được minh họa bởi các quan sát sau:

Kháng thể của mẹ đối với các kháng nguyên khác có thể gây bệnh sơ sinh trong một số trường hợp. Ví dụ, kháng thể anti-U1 RNP (protein ribonucleoprotein hạt nhân nhỏ liên kết với RNA spliceosomal U1) không có kháng thể anti-Ro/SSA hoặc anti-La/SSB đã được tìm thấy trong một vài trường hợp 11,59. Những bệnh nhân này có phát ban điển hình của NL nhưng không bị block AV tiến triển. Có một báo cáo về block độ một thoáng qua liên quan đến anti-RNP vắng mặt anti-Ro/ЅЅA-La/SSB 60 và một báo cáo khác về block tiến triển chỉ liên quan đến anti-RNP 61.

Việc block AV chỉ phát triển ở một thiểu số các lần mang thai tiếp theo, mặc dù kháng thể anti-Ro/ЅЅA và/hoặc anti-La/SSB của mẹ vẫn tồn tại và không có thay đổi đáng kể về nồng độ giữa các lần mang thai bị ảnh hưởng và không bị ảnh hưởng, cho thấy các yếu tố thai nhi khác là yếu tố quyết định quan trọng của nguy cơ. Có bằng chứng ở các quần thể Nhật Bản và châu Âu cho thấy tính nhạy cảm của thai nhi đối với block AV có thể bị ảnh hưởng bởi các allele kháng nguyên bạch cầu người (HLA) cụ thể 62,63. HLA-DRB1*04 và HLA-Cw*05 được xác định là các biến thể allele HLA thai nhi gây ra tính nhạy cảm với block tim bẩm sinh, và DRB1*13 và Cw*06 thai nhi nổi lên là các allele bảo vệ trong một nghiên cứu của Thụy Điển 64. Tuy nhiên, sự không nhất quán của block AV ở cặp song sinh cùng trứng cho thấy các yếu tố trong tử cung ngoài sự khác biệt di truyền cũng đóng vai trò 19. Các allele HLA DQB1*02, DRB1*03, và một đa hình ở vùng promoter của gen yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha (-308A, liên quan đến sản xuất TNF-alpha cao hơn) có liên quan đến bệnh da 65.

Vi mô chimery mẹ-thai có thể góp phần gây block tim bẩm sinh ở NL. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu khám nghiệm tử thi tim lấy từ một thai nhi và ba trẻ sơ sinh bị block AV liên quan đến kháng thể anti-Ro/SSA hoặc anti-La/SSB của mẹ 66. Các tế bào cái, có lẽ là của mẹ, đã được tìm thấy trong cơ tim ở cả bốn bé nam bị block AV và trong hai trong số bốn đối chứng, với số lượng tế bào cái cao hơn được tìm thấy trong cơ tim của những người bị block AV.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Thai nhi/trẻ sơ sinh có thể có các dấu hiệu tim mạch hoặc da liễu hoặc cả hai là các biểu hiện chính của NL. Các biểu hiện tim mạch thường xảy ra từ 18 đến 25 tuần thai, và các dạng nặng hơn của block nhĩ thất (AV) biểu hiện dưới dạng chậm nhịp tim thai. Phát ban có thể xuất hiện khi sinh nhưng thường được quan sát thấy trong vòng vài tuần sau sinh. Nó có thể xuất hiện cho đến khoảng bốn tháng tuổi. Các biểu hiện gan mật và huyết học khác cũng có thể xuất hiện.

Phát ban

Phát ban của NL thường bao gồm các tổn thương vòng đỏ hoặc các mảng macule hình vòng cung với teo trung tâm nhẹ và các rìa hoạt động nổi lên, chủ yếu nằm ở da đầu và vùng quanh hốc mắt (hình 1 và hình 2) 67. Phát ban vảy quanh mắt thường có vẻ ngoài giống mắt gấu trúc. Các tổn thương teo có thể hơi dạng lưới và có thể tồn tại ngay cả sau khi mức kháng thể mẹ truyền qua đã giảm. Phát ban đôi khi được thấy ở các bộ phận khác của cơ thể như lòng bàn tay và lòng bàn chân hoặc vùng tã lót 68,69, và nó thường bị nhầm lẫn với nhiễm trùng da nấm hoặc viêm da tiết bã. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Phát ban được ghi nhận khi sinh ở một số trường hợp nhưng có thể không phát triển cho đến khi tiếp xúc với ánh sáng cực tím (UV), được cho là gây ra hoặc làm nặng thêm phát ban 70. Trong một nhóm 57 trẻ sơ sinh, phát ban được nhận biết trung bình ở tuần thứ sáu và kéo dài trung bình 17 tuần 71. Phát ban thường tự giới hạn và gần như luôn hết vào khoảng sáu đến tám tháng tuổi vì thời gian bán hủy của kháng thể immunoglobulin G (IgG) là khoảng 21 đến 25 ngày 72. Giãn mao mạch ở mặt hoặc bộ phận sinh dục xảy ra ở khoảng 10 phần trăm bệnh nhân bắt đầu từ 6 đến 12 tháng tuổi 73. Những tổn thương này có thể là biểu hiện duy nhất của NL hoặc có thể xảy ra ở những khu vực trước đó bị ảnh hưởng bởi phát ban da vòng điển hình. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng bệnh nhân mắc NL da có nguy cơ cao hơn mắc bệnh mô liên kết trong suốt cuộc đời 74,75. (Xem “Lupus sơ sinh: Quản lý và kết quả”, phần ‘Bệnh tự miễn và/hoặc thấp khớp’.)

Mô bệnh học của các tổn thương đỏ và bong tróc giống với lupus ban đỏ da bán cấp hơn là lupus discoid 70. Các phát hiện điển hình là những thay đổi dạng khoang tại giao diện da-biểu bì và các cấu trúc phụ kiện 76. Một số bệnh nhân có các tổn thương giống mề đay với các thâm nhiễm bạch cầu mạch máu và quanh cấu trúc phụ kiện nông và sâu.

Biểu hiện trên da là một trong những biểu hiện không tim mạch phổ biến nhất của NL, ảnh hưởng đến 4 đến 16 phần trăm trẻ sơ sinh tiếp xúc với kháng thể anti-Ro/ЅSA (kháng nguyên loại A bệnh Sjögren [SjD]) và/hoặc anti-La/SSB (kháng nguyên loại B SjD) 5-7,77.

Block nhĩ thất

Thai nhi mắc NL có thể phát triển block nhĩ thất độ một, độ hai và độ ba. Điều này thường xảy ra nhất từ tuần 18 đến 25 thai kỳ. Block nhĩ thất độ hai và độ ba tiến triển đi kèm với chậm nhịp tim thai. Chậm nhịp tim cũng có thể xảy ra với các dạng block độ hai nhẹ hơn nhưng không xảy ra với block độ một. Block nhĩ thất độ ba (hoàn toàn) là biểu hiện nghiêm trọng nhất của NL được xác định bằng siêu âm tim. Tuy nhiên, block độ hai có thể được xác định dễ dàng hơn bằng các phương thức xác định mới như theo dõi nhịp tim và nhịp điệu thai bằng Doppler tại nhà 78. Trong block nhĩ thất (AV) độ ba, có sự tách rời hoàn toàn giữa nhịp nhĩ và nhịp thất vì không có sự dẫn truyền AV. Nhịp nhĩ thường bình thường, và nhịp thất thường nằm trong khoảng 50 đến 80 nhịp mỗi phút (bpm) nhưng có thể thấp hơn hoặc cao hơn. Trong một số trường hợp, nhịp có thể chậm lại khi thai kỳ tiến triển. Các biểu hiện lâm sàng của block nhĩ thất độ ba ở trẻ sơ sinh và trẻ em được thảo luận riêng. (Xem “Block nhĩ thất độ ba (hoàn toàn) bẩm sinh”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’ và “Chậm nhịp tim ở trẻ em”, phần ‘Block nhĩ thất’.)

Việc theo dõi thai nhi để phát triển block nhĩ thất và nguy cơ tiến triển từ block nhĩ thất độ một hoặc độ hai, đặc biệt là đến block nhĩ thất độ ba, được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem ‘Theo dõi nhĩ thất thai nhi’ bên dưới và “Lupus sơ sinh: Quản lý và kết quả”, phần ‘Block nhĩ thất độ một’ và “Lupus sơ sinh: Quản lý và kết quả”, phần ‘Block nhĩ thất độ hai’.)

Nút xoang nhĩ (SA) hiếm khi bị ảnh hưởng bởi NL 19,79-82. Chậm nhịp xoang (<100 bpm) có mặt ở 3 (3,8 phần trăm) trong số 78 thai nhi có ghi nhận nhịp nhĩ bằng siêu âm tim trong một loạt 187 trường hợp block tim bẩm sinh 80. Rối loạn nhịp này thường không vĩnh viễn 80 và, nếu kéo dài, mang lại tiên lượng tốt nếu không liên quan đến xơ hóa sợi nội tâm mạc (EFE), rối loạn chức năng thất và/hoặc block nút nhĩ thất 81.

Các bất thường tim khác

Block AV qua trung gian tự kháng thể trong NL thường liên quan đến một trái tim có cấu trúc bình thường. Tuy nhiên, các bất thường cấu trúc như tổn thương van đôi khi được báo cáo 83. Các bất thường tim bổ sung có thể liên quan đến NL với block AV độ ba bao gồm suy tim sung huyết do bệnh cơ tim, thường liên quan đến EFE hoặc, trong những trường hợp hiếm gặp, viêm cơ tim (myosarditis) 84. Các quan sát sau đây minh họa phạm vi các biểu hiện tim khác được báo cáo ở bệnh nhân NL:

Bệnh tim cấu trúc liên quan đến NL đôi khi được báo cáo. Tuy nhiên, cần thận trọng khi giải thích các báo cáo này vì một số bất thường cấu trúc có thể gây block AV tự thân (ví dụ: chuyển vị đại động mạch với tâm thất đơn, dị hình vị trí, và thông liên thất). Do đó, block AV ở thai nhi/trẻ sơ sinh có một trong những bất thường cấu trúc này và tiếp xúc với kháng thể anti-Ro/SЅA và/hoặc anti-La/ЅSB của mẹ có thể chỉ là do dị tật cấu trúc chứ không phải do NL. Trong số các dị tật này, chỉ thông liên thất (VЅD) được báo cáo liên quan đến NL 85-87. Các bất thường tim cấu trúc bẩm sinh khác được quan sát thấy liên quan đến NL bao gồm thông liên động mạch tồn tại, lỗ bầu dục thông, hẹp động mạch phổi, loạn sản van phổi, hợp nhất dây chằng van ba lá, và thông liên nhĩ kiểu ostium secundum (ASDs) 83,85,88.

EFE có thể xảy ra ngoài các rối loạn dẫn truyền 10,89 và cũng đã được báo cáo trong trường hợp không có rối loạn dẫn truyền ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với kháng thể anti-Ro/ЅЅA và anti-La/ЅSB của mẹ 90,91. Trong một báo cáo về 13 trẻ bị ảnh hưởng, 7 trẻ có EFE khi khám (4 trẻ sơ sinh và 3 trẻ sau sinh), và 6 trẻ phát triển EFE từ vài tuần đến tận năm năm sau khi chẩn đoán block tim bẩm sinh 89. Chín bệnh nhân đã tử vong, và hai bệnh nhân đã trải qua ghép tim do EFE. (Xem “Định nghĩa và phân loại bệnh cơ tim”, phần về ‘Endocardial fibroelastosis’.)

Có một vài trường hợp nghi ngờ viêm cơ tim (với to tim và hở van hai lá và ba lá vừa ở một bệnh nhân và tử vong đột ngột ở bệnh nhân khác) liên quan đến NL và block tim bẩm sinh 86,92.

Giãn động mạch chủ liên quan đến kháng thể anti-Ro/ЅЅA của mẹ. Trong một loạt lớn hơn 200 trẻ tiếp xúc với các kháng thể này, giãn động mạch chủ có mặt trên siêu âm tim ở 13,5 phần trăm nghiên cứu được thực hiện trong năm đầu đời, 15 phần trăm được đánh giá ở độ tuổi >1 đến 17 tuổi, và ở 9,4 phần trăm được kiểm tra ở độ tuổi >17 93. Một số bệnh nhân bị giãn động mạch chủ khởi phát mới sau khi siêu âm tim trước đó bình thường. Do đó, việc theo dõi các tác động muộn được khuyến nghị. Giãn động mạch chủ thấy trong NL tim được cho là một hiện tượng phụ trong trường hợp nhịp tim chậm mạn tính và tăng thể tích nhát bóp do khả năng co bóp kém, với sự cải thiện được ghi nhận sau khi bắt đầu đặt máy tạo nhịp hai buồng 94,95. Không có báo cáo nào về giãn động mạch chủ trong NL tim dẫn đến bóc tách động mạch chủ hoặc tiến triển đến mức cần phẫu thuật động mạch chủ.

Tăng huyết áp phổi

Trong một sổ đăng ký của Pháp, 4 trong số 73 trẻ sơ sinh tiếp xúc với anti-Ro đã bị tăng huyết áp phổi. Chẩn đoán được nghi ngờ bằng siêu âm tim qua thành ngực ở độ tuổi trung bình 42 ngày và được xác nhận bằng thông qua catheter tim phải. CT phổi cho thấy các bất thường giống thủy tinh mặt đất ở tất cả các trường hợp. Việc quản lý bao gồm liệu pháp ức chế miễn dịch ở ba trường hợp và thêm sildenafil ở hai trường hợp. Tăng huyết áp phổi đã được giải quyết ở tất cả các trường hợp ở độ tuổi trung bình bốn tuần sau khi bắt đầu điều trị và sau một năm đối với đứa trẻ không nhận được điều trị cụ thể 96.

Biểu hiện khác

Ngoài phát ban và các bất thường tim mạch, có thể có các biểu hiện gan, máu, thần kinh hoặc X-quang thoáng qua của NL 72. Thủy tức thai nhi, một biến chứng của NL do tổn thương tim, được thấy ở một số thai nhi bị block AV độ ba 1,97. Đây là tình trạng tích tụ dịch dư thừa trong thai nhi, có thể dẫn đến tử vong thai nhi và là dấu hiệu tiên lượng xấu.

Các biểu hiện gan bao gồm tăng men gan không triệu chứng, to gan lách nhẹ, ứ mật và viêm gan 70,98,99. Trong một báo cáo, bệnh gan mật xảy ra ở 19/219 trẻ sơ sinh (9 phần trăm) bị NL, thường đi kèm với tổn thương tim hoặc da 100. Trong một loạt nghiên cứu khác gồm 54 trẻ sơ sinh bị NL, 15 phần trăm có mức men aminotransferase tăng thoáng qua 101. Men gan tăng có thể kéo dài hơn sáu tháng 102.

Các biểu hiện huyết học cũng đã được mô tả, bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính (neutropenia), giảm tiểu cầu (thrombocytopenia), và hiếm gặp là thiếu máu bất sản 5,70,98,99,101,103-106. Các tài liệu đã xuất bản cho thấy phạm vi từ 0 đến 27 phần trăm, với bất thường đặc trưng hơn là giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, tần suất thực sự của các biểu hiện huyết học không được biết đến, vì việc đếm máu toàn phần không được thực hiện bình thường ở trẻ sơ sinh khỏe mạnh 105-107. Giảm bạch cầu trung tính có mặt ở 25/107 trẻ sơ sinh được kiểm tra sinh cho những phụ nữ mang kháng thể anti-Ro/SSA hoặc anti-La/ЅSB trong một nghiên cứu tiền cứu, nhưng không có trường hợp nhiễm trùng huyết sơ sinh nào xảy ra ở những trẻ bị giảm bạch cầu trung tính này 5. Trong một nghiên cứu tiền cứu gồm 50 trẻ sơ sinh tiếp xúc với anti-Ro/SSA trong tử cung, 1 (2 phần trăm) có tiểu cầu thấp khi sinh, và 2 (4 phần trăm) có bạch cầu trung tính thấp. Đến ba tháng tuổi, không trẻ nào bị tiểu cầu thấp, nhưng số trẻ bị bạch cầu trung tính thấp đã tăng lên 12 (24 phần trăm) 87. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiền cứu trước đó gồm 51 trẻ sơ sinh tiếp xúc với anti-Ro/SЅA không tìm thấy trường hợp giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu lympho hay thiếu máu; trong khi hai trẻ (3,9 phần trăm) bị giảm tiểu cầu, những trường hợp này có thể do các tự kháng thể chống tiểu cầu khác gây ra 88. Khi giới hạn chỉ ở phụ nữ anti-Ro/SЅA và/hoặc anti-La/SSB với bệnh mô liên kết được chẩn đoán, 219 thai kỳ được đánh giá tiền cứu đã dẫn đến trẻ sơ sinh với 33 (15 phần trăm) trường hợp NL da, 41 (18,7 phần trăm) trường hợp giảm bạch cầu trung tính và 3 (1,4 phần trăm) trường hợp giảm tiểu cầu 107.

Các biểu hiện thần kinh đã được mô tả 70, nhưng liệu có mối liên hệ với kháng thể anti-Ro/SЅA hay không vẫn chưa chắc chắn. Trong một nghiên cứu, 7/87 trẻ sơ sinh tiếp xúc với Ro/SSA từ mẹ được báo cáo là bị não thủy dịch, và 10 trẻ bị to sọ 108. Những phát hiện này chưa được báo cáo ở các nhóm trẻ bị tiếp xúc với anti-Ro/SSA khác. Trong một nghiên cứu từ New York, có xu hướng báo cáo của cha mẹ về rối loạn thần kinh tâm lý ở trẻ bị NL cao hơn so với nhóm đối chứng bình thường 109. Dựa trên đánh giá tài liệu hệ thống, hầu hết các trẻ sơ sinh được báo cáo được coi là bị NL có liên quan đến hệ thần kinh trung ương đều được xác định bằng hình ảnh thần kinh và không có triệu chứng. Chỉ có bảy trường hợp (hầu hết liên quan đến phát ban và không trường hợp nào liên quan đến block tim bẩm sinh) được coi là có triệu chứng do bị khuyết tật thể chất hoặc cần phẫu thuật thần kinh 110.

Một phát hiện X-quang đặc trưng của NL là đốm ở các đầu xương (chondrodysplasia punctata) 70. Nó thường tự hết mà không cần điều trị trong năm đầu đời.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán NL được đưa ra khi cả hai điều sau đều có mặt:

Người mang thai hoặc trẻ bị ảnh hưởng (nếu người mang thai không được xét nghiệm vì lý do nào đó, mặc dù việc xét nghiệm là cần thiết) có kháng thể anti-Ro/ЅSA (kháng nguyên loại A bệnh Sjögren [ЅjD]) và/hoặc anti-La/ЅSB (kháng nguyên loại B bệnh Sjögren [ЅjD]) hoặc có thể là kháng thể anti-ribonucleoprotein (RNP).

Thai nhi hoặc trẻ sơ sinh bị block AV, hoặc trẻ sơ sinh phát triển các biểu hiện phát ban điển hình hoặc gan hoặc huyết học khi không có lời giải thích nào khác. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

SÀNG LỌC VÀ GIÁM SÁT

Phương pháp tiếp cận sau đây đối với sàng lọc và giám sát tiền sản và sau sinh dựa trên các biểu hiện tim mạch tiềm ẩn của NL và tỷ lệ mắc bệnh cũng như tử vong liên quan.

Trước sinh

Đánh giá trước sinh bao gồm sàng lọc mẹ cho kháng thể anti-Ro/ЅЅA (kháng nguyên loại A bệnh Sjögren [ЅjD]) và anti-La/SЅB (kháng nguyên loại B bệnh Sjögren [ЅjD]), và theo dõi trong tử cung (in utero) về block nhĩ thất (AV).

Sàng lọc mẹ

Sàng lọc tiền sản kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB là cần thiết đối với những cá nhân có nguy cơ mang thai bị biến chứng NL. Những cá nhân có khả năng mắc kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB bao gồm những người mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE), SjD, viêm khớp dạng thấp, bệnh mô liên kết hỗn hợp, bệnh tự miễn chưa xác định, hoặc NL với biểu hiện da và/hoặc tim trong thai kỳ trước. Những cá nhân có các yếu tố nguy cơ xác định này nên được xét nghiệm trước khi thụ thai hoặc càng sớm càng tốt trong thai kỳ. Mặc dù nhiều cá nhân này đã được xét nghiệm trước đây và sự hiện diện hay vắng mặt của các kháng thể này khó có khả năng thay đổi theo thời gian, cách tiếp cận thận trọng là kiểm tra lại khi thai kỳ được xác nhận. Việc sàng lọc định kỳ kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB cho tất cả phụ nữ mang thai không được thực hiện, nhưng điều này có thể thay đổi nếu các liệu pháp phòng ngừa được xác nhận. (Xem “Mang thai ở phụ nữ mắc lupus ban đỏ hệ thống”.)

Xét nghiệm kháng thể anti-Ro/SSA và anti-La/SSB ở mẹ cũng được chỉ định nếu phát hiện nhịp tim thai chậm và xác nhận block AV bằng siêu âm tim, ngay cả ở cá nhân không có triệu chứng, vì NL ở thai nhi có thể là dấu hiệu đầu tiên cho thấy người mẹ có kháng thể anti-Ro/SSA và/hoặc anti-La/SSB. (Xem ‘Kháng thể tự thân’ ở trên.)

Về xét nghiệm kháng thể, độ chuẩn (titer) rất quan trọng vì các lý do liên quan đến cả bệnh lý nền và quản lý lâm sàng. Với việc xác định tổn thương thai nhi trong nửa sau đến cuối tam cá nguyệt thứ hai, điều đáng chú ý là sự vận chuyển IgG của mẹ qua nhau thai được trung gian bởi thụ thể FcRn sơ sinh tại thời điểm mang thai này chỉ là một phần hiệu quả đạt được khi đủ tháng 111. Sinh học này dự đoán rằng tổn thương tim trong giai đoạn mang thai dễ bị tổn thương của thai nhi sẽ đòi hỏi nồng độ kháng thể rất cao.

Một nghiên cứu ở Hoa Kỳ đã kiểm tra giá trị tiên đoán âm tính của độ chuẩn kháng thể để xác định các thai kỳ có nguy cơ thấp bị block nhĩ thất (AV) thai nhi mà có thể không cần theo dõi 51. Loại trừ những phụ nữ có con đã bị ảnh hưởng trước đó và tận dụng các mẫu vật thu được từ các thai kỳ tiếp xúc với anti-Ro/SSA có và không có block tim bẩm sinh, không có trường hợp block nào phát triển ở các đối tượng có độ chuẩn anti-Ro52 và anti-Ro60 dưới <110 đơn vị tùy ý trên mililit bằng phương pháp xét nghiệm hạt đa kênh của Phòng thí nghiệm Bệnh học Khu vực và Đại học Liên kết (n = 141). Áp dụng các ngưỡng giá trị tiên đoán âm tính 100 phần trăm này, khoảng 50 phần trăm các thai kỳ kháng thể anti-Ro/SSA cuối cùng không bị block tim bẩm sinh có thể được loại trừ khỏi việc theo dõi.

Trong một báo cáo từ Canada về một nhóm 240 người mang thai được theo dõi tiền cứu, không có trường hợp nào trong số 14 người âm tính với anti-Ro60 hoặc 93 người có mức được coi là dương tính nhưng thấp hơn giới hạn trên của phạm vi đo phân tích của xét nghiệm thương mại có sẵn ở Toronto có con bị block tim bẩm sinh 24. Ngược lại, trong số 133 người mang thai có kháng thể anti-Ro60 dương tính “cao” vượt quá phạm vi đo phân tích, chín trường hợp (7 phần trăm) bị block tim bẩm sinh. Đánh giá mở rộng 122 người mang thai với các độ pha loãng tiếp theo cho thấy nguy cơ tăng lên đối với những người ở phạm vi cao nhất đối với anti-Ro60, đạt 29 phần trăm (6/21) và 56 phần trăm (5/9) đối với phạm vi cao nhất thu được cho cả anti-Ro52 và Ro60, cả hai tỷ lệ này đều cao hơn nhiều so với tỷ lệ tái phát được báo cáo trước đây.

Một nghiên cứu tiền cứu có được từ thử nghiệm Giám sát và Điều trị để Ngăn ngừa Block Nhĩ Thất Thai nhi Có Khả năng Xảy ra Nhanh (STOP BLOQ) 18 NCT04474223 đã xác nhận rằng nồng độ anti-Ro/SSA thấp không gây nguy hiểm. Cụ thể, 261 trên 413 người tham gia đạt ngưỡng nguy cơ đã xác định trước là 1000 EU đối với cả anti-Ro52 và Ro60 18; trong số này, 10 người (3,8 phần trăm) có con có biểu hiện tim mạch của NL (cardiac-NL). Không có trường hợp cardiac-NL nào xảy ra ở các đối tượng có nồng độ thấp. Tỷ lệ mắc cardiac-NL tăng lên với mức cao hơn, đạt 7,7 phần trăm đối với những người ở tứ phân vị cao nhất đối với anti-Ro60; con số này tăng thêm lên 27,3 phần trăm ở những người có con trước đó bị block nhĩ thất 112. Việc thu thập dữ liệu cho STOP BLOQ vẫn đang tiếp diễn.

Theo dõi thai nhi về tình trạng block nhĩ thất

Có nhiều tranh cãi về việc có nên và nên sàng lọc block nhĩ thất liên quan đến anti-Ro/S$\text{sA}$ hay không. Hai phương pháp tiếp cận chính là:

Theo dõi để phát hiện block nhĩ thất – Tác giả thường thực hiện siêu âm tim thai mỗi một đến hai tuần từ tuần thứ 18 đến hết tuần thứ 25 của thai kỳ ở bệnh nhân có kháng thể anti-Ro/S$\text{sA}$ nồng độ cao (định nghĩa này khác nhau tùy phòng thí nghiệm) và ở bệnh nhân có tiền sử sinh con bị NL 113. Việc theo dõi có thể ít thường xuyên hơn hoặc thậm chí không cần thiết ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn, vì nhiều nghiên cứu quan sát đã phát hiện rằng kháng thể Ro52/S$\text{sA}$ và Ro60/SSA nồng độ thấp mang lại nguy cơ rất ít hoặc không có nguy cơ block nhĩ thất 18,24,49-51,58. Tuy nhiên, rất khó để xác định những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp này do sự khác biệt của các phạm vi tham chiếu trong phòng thí nghiệm. Các xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang liên kết enzyme (ELISA) thương mại thường được sử dụng cho anti-Ro/S$\text{sA}$ báo cáo giá trị <1 đơn vị quốc tế/mL là âm tính, 1 đến 8 đơn vị quốc tế/mL là dương tính, và >8 đơn vị quốc tế/mL là cao; theo kinh nghiệm của tác giả, những bệnh nhân có giá trị dưới 8 đơn vị quốc tế/mL bằng xét nghiệm này không cần theo dõi thường xuyên.

Cơ sở lý luận đằng sau việc theo dõi block nhĩ thất bằng siêu âm tim thai và/hoặc doppler tại nhà là việc phát hiện block ở giai đoạn sớm sẽ cải thiện kết quả 114-116. Thời điểm tối ưu để theo dõi là từ tuần thai thứ 18 đến hết tuần thứ 25, khi block nhĩ thất thường xảy ra nhất. Khả năng mới xuất hiện block nhĩ thất ít có khả năng phát triển lần đầu từ tuần thứ 26 đến tuần thứ 30 của thai kỳ và rất hiếm khi phát triển sau 30 tuần.

Siêu âm tim thai Doppler xung đo các hậu quả cơ học của khoảng thời gian từ co thắt nhĩ đến co thắt thất, được gọi là khoảng nhĩ thất (AV). Khoảng AV xấp xỉ khoảng PR điện tâm đồ và có thể được đo bằng cách kiểm tra đồng thời van hai lá và van động mạch chủ hoặc bất kỳ tĩnh mạch và động mạch nào (ví dụ: tĩnh mạch chủ trên và động mạch chủ). Phương pháp này có thể xác định bệnh hệ thống dẫn truyền sớm bao gồm block nhĩ thất độ một, trong khi các phương pháp chỉ sử dụng nhịp tim thai sẽ chỉ xác định các giai đoạn tiến triển hơn (tức là block nhĩ thất độ hai và độ ba loại II). Ngoài ra, siêu âm tim còn có thể phát hiện bệnh ngoài nút như xơ hóa sợi nội tâm mạc và bệnh van nghiêm trọng 115,117,118. Tuy nhiên, khoảng nhĩ thất thai nhi phù hợp với block độ một đã không dự đoán được sự tiến triển thành block nhĩ thất nặng hơn trong một nghiên cứu tại một trung tâm 119.

Các hướng dẫn từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ nêu rõ rằng mặc dù giá trị của việc đánh giá nối tiếp để phát hiện sự tiến triển của viêm cơ tim hoặc bệnh hệ thống dẫn truyền từ block độ một (kéo dài PR) thành block tim bẩm sinh chưa được chứng minh, nhưng việc đánh giá nối tiếp với khoảng thời gian một đến hai tuần bắt đầu từ tuần thứ 16 và tiếp tục đến tuần thứ 28 của thai kỳ là hợp lý để thực hiện vì lợi ích tiềm năng vượt trội hơn rủi ro. Các đánh giá nối tiếp thường xuyên hơn (tức là ít nhất hàng tuần) đối với những bệnh nhân có tiền sử con bị ảnh hưởng 114. Các hướng dẫn sức khỏe sinh sản của Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) khuyến nghị có điều kiện siêu âm tim thai (hàng tuần đối với những người có trẻ sơ sinh bị lupus sơ sinh, nếu không thì ít thường xuyên hơn hàng tuần) sau khi thảo luận về rủi ro và lợi ích với bệnh nhân 120. Liên minh Châu Âu về Thấp khớp học (EULAR) cũng ủng hộ siêu âm tim thai định kỳ và xem xét theo dõi Doppler tại nhà ở những người mang thai mắc SjD có kháng thể anti-Ro/S$\text{sA}$ 121.

Hơn nữa, việc hỗ trợ lợi ích của việc theo dõi, trong một nghiên cứu đã xác định 25 trường hợp block nhĩ thất độ ba tiếp xúc với anti-Ro/S$\text{sA}$ của mẹ, tuổi thai khi chẩn đoán trẻ hơn ở 7 trường hợp được phát hiện là một phần của chương trình theo dõi so với 18 trường hợp được giới thiệu từ chăm sóc ban đầu vì nhịp tim chậm 122. Cũng có một xu hướng không đáng kể là nhịp tim thai cao hơn ở những bệnh nhân được theo dõi.

Không theo dõi định kỳ – Một số chuyên gia không thực hiện theo dõi định kỳ block nhĩ thất thai nhi vì bằng chứng hỗ trợ các loại điều trị khác nhau cho tình trạng này rất hạn chế; do đó, không có lợi ích rõ ràng nào vượt trội hơn gánh nặng xét nghiệm. Thảo luận chi tiết về điều trị block nhĩ thất được cung cấp riêng. (Xem “Lupus sơ sinh: Quản lý và kết quả”, phần về ‘Quản lý trong tử cung’.)

Cách tiếp cận bỏ qua việc theo dõi định kỳ gần đây đã được công bố trong một tuyên bố đồng thuận do Hiệp hội Y học Mẹ và Thai nhi (SMFM) ban hành, khuyến nghị rằng siêu âm tim thai nối tiếp để đánh giá khoảng PR không nên được thực hiện định kỳ ở những bệnh nhân có kháng thể anti-S$\text{sA}$/S$\text{sB}$ ngoài bối cảnh thử nghiệm lâm sàng 123. Tuyên bố của SMFM đã bị chỉ trích trong một thư phản bác do một số bác sĩ tim mạch nhi khoa và nhà thấp khớp học viết, những người lưu ý sự khác biệt với các hướng dẫn của ACR và EULAR 124.

Một cách tiếp cận mới nổi để theo dõi block nhĩ thất thai nhi là theo dõi nhịp tim và nhịp điệu thai nhi tại nhà (FHRM). FHRM có thể phát hiện nhịp điệu bất thường của block nhĩ thất không hoàn toàn, cụ thể là loại I, và block nhĩ thất độ hai loại II không liên tục, và thường được sử dụng kết hợp với siêu âm theo dõi 78. Ưu điểm bao gồm khả năng phát hiện sớm hơn sự chuyển đổi từ NSR sang block không hoàn toàn, điều này có thể là thời điểm tối ưu để bắt đầu điều trị; chi phí tương đối thấp; và trao quyền cho phụ nữ mang thai tham gia vào việc theo dõi thai kỳ của chính họ. Thách thức chính với cách tiếp cận này là tìm ra cách đáng tin cậy để xác định và hành động đối với rối loạn nhịp tim, vì bệnh nhân có thể không dễ dàng nhận ra chúng. Các nghiên cứu đã báo cáo cả theo dõi hai lần mỗi ngày và ba lần mỗi ngày 18,78. Trong một nghiên cứu đang diễn ra về những người mang thai có kháng thể anti-Ro/SSA dương tính, 261 bệnh nhân có nồng độ anti-Ro/SSA cao đã thực hiện FHRM ba lần mỗi ngày và siêu âm tim hàng tuần đến hai tuần một lần từ tuần thứ 17 đến tuần thứ 26 của thai kỳ 18. Mười trường hợp block nhĩ thất đã được xác định dựa trên ghi âm FHRM bất thường và siêu âm tim thai khẩn cấp sau đó. Không có kết quả âm tính giả nào được báo cáo, cho thấy FHRM đã không bỏ sót bất thường có ý nghĩa lâm sàng mà sau đó được xác định bằng siêu âm 18,78. Trong một khảo sát nhỏ, 11 phụ nữ mang thai có kháng thể anti-Ro52 báo cáo rằng theo dõi tại nhà trong thai kỳ là dễ dàng, mang lại cảm giác tự tin, và sẽ quản lý được trong thai kỳ tiếp theo 125.

Xét nghiệm sau sinh

Việc xét nghiệm kháng thể anti-Ro/SЅA của mẹ nên được thực hiện ở người mang thai có bất kỳ trẻ sơ sinh nào bị block AV và không có bất thường cấu trúc nguyên nhân được xác định vì các kháng thể này chiếm 80 đến 95 phần trăm các trường hợp block tim bẩm sinh được báo cáo ở thai nhi và trẻ sơ sinh 9,10. Trẻ em dưới tám tháng tuổi có phát ban vòng hoặc đa chu kỳ và/hoặc bất kỳ mức độ block AV nào (mặc dù sự phát triển block tim bẩm sinh mới sau khi sinh là cực kỳ hiếm và thực sự có thể đại diện cho block độ một hoặc độ hai tiến triển bị bỏ sót khi còn trong tử cung) cũng nên được xét nghiệm kháng thể anti-Ro/SЅA và anti-La/ЅЅB có nguồn gốc từ mẹ. Một kết quả xét nghiệm dương tính ở trẻ hoặc cha mẹ sinh ra sẽ đáp ứng tiêu chí chẩn đoán cho NL.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Ban đỏ không kèm block nhĩ thất

Chẩn đoán phân biệt của ban đỏ NL bao gồm nhiều loại ban đỏ khác được thấy trong giai đoạn sơ sinh. Các loại ban đỏ khác này không liên quan đến block tim bẩm sinh hoặc kháng thể anti-Ro/SЅA (kháng nguyên loại A của bệnh Sjögren [SjD]), anti-La/SSB (kháng nguyên loại B của SjD), hoặc kháng thể ribonucleoprotein (RNP).

Chẩn đoán phân biệt của các tổn thương da đa chu kỳ cô lập ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ mới sinh bao gồm các bệnh sau 126:

Viêm da mề đay (Urtisaria) – Các tổn thương mề đay là các mảng da nổi, giới hạn, ngứa dữ dội, đỏ, thường có vùng nhợt nhạt ở trung tâm (hình 3). Không giống như ban đỏ NL, trung tâm của tổn thương mề đay thường bị nổi lên thay vì bị teo. Ngoài ra, các tổn thương mề đay riêng lẻ là thoáng qua, biến mất trong vòng 24 giờ. (Xem “Mề đay khởi phát mới (hives)”.)

Viêm da mề đay đa hình (viêm da mề đay vòng cấp tính) là một loại phát ban phản ứng quá mẫn mề đay tự giới hạn, chủ yếu xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Các tổn thương xuất hiện trên mặt, thân và chi dưới dạng các mảng đỏ hình vòng với vùng trung tâm sạch hoặc màu xanh xám. Không giống như NL, thời gian tồn tại của các tổn thương riêng lẻ không quá 24 giờ và thường có cảm giác ngứa. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân có tổn thương da hình vòng”, phần ‘Tổn thương di chuyển hoặc thoáng qua’.)

Nấm da (Tinea corporis) – Nấm da thường bắt đầu là một mảng hoặc mảng da đỏ, vảy, hình tròn hoặc bầu dục, ngứa và lan ra theo kiểu tâm ba (hình 4). Sau đó là vùng trung tâm sạch, trong khi một bờ nổi, đang tiến triển và hoạt động vẫn còn. Không giống như nấm da, ban đỏ NL không có vảy, và không thấy sợi nấm trên mẫu da cạo được xử lý bằng kali hydroxit (KOH). (Xem “Nhiễm nấm da (tinea)”, phần ‘Nấm da’.)

Viêm da tiết bã (Seborrheic dermatitis) – Mặc dù biểu hiện phổ biến nhất của viêm da tiết bã ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ là “viêm da tã lót”, một sự tích tụ vô triệu chứng và không viêm của vảy vàng, nhờn trên da đầu, đôi khi phát ban bắt đầu ở mặt, với các mảng đỏ, vảy, màu hồng đào (hình 5). Ban đỏ NL có màu ban đỏ hơn, và vảy ít nổi bật hơn. (Xem “Viêm da tã lót và viêm da tiết bã ở trẻ sơ sinh”.)

Ban đỏ hình vòng ở trẻ em (Annular erythemas of childhood) – Đây là những bệnh hiếm gặp, định nghĩa kém với tên gọi tương tự, bao gồm ban đỏ vòng trung tâm (erythema annulare centrifugum) (hình 6 và hình 7), ban đỏ vòng gia đình 127, ban đỏ đa hình (erythema multiforme) (hình 8 và hình 9 và hình 10), và ban đỏ vòng ở trẻ sơ sinh 128. Chúng có thể được phân biệt với NL bằng quá trình di chuyển, sự hiện diện của các tổn thương ngoại vi, một bờ vảy với ban đỏ, thiếu teo, sự biến mất của các tổn thương riêng lẻ sau vài ngày đến vài tuần với sự xuất hiện các tổn thương mới ở nơi khác, và một quá trình kéo dài (thường trên sáu tháng). (Xem “Ban đỏ đa hình: Sinh lý bệnh, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’ và “Nhiễm nấm da (tinea)”, phần ‘Nấm da’.)

Tổn thương da mạch máu bẩm sinh (Cutis marmorata telangiectasia congenita – CMTC) – Các tổn thương này có thể bị nhầm lẫn với các tổn thương teo, dạng lưới của NL 129. Tuy nhiên, tổn thương CMTC thường ảnh hưởng đến các chi, đặc biệt là chi dưới, và thường là một bên. Chi bị ảnh hưởng có thể bị chênh lệch về kích thước và hình dạng. Các tổn thương này tự khỏi chậm hơn so với NL, thường trong vòng hai năm. (Xem “Tổn thương mạch máu ở trẻ sơ sinh”, phần ‘Cutis marmorata telangiectatica congenita’.)

Bệnh lý tế bào Langerhans (LCH) – Trẻ sơ sinh mắc LCH có thể biểu hiện bằng các nốt sần từ màu nâu đến tím với sắc tố ban đỏ tương tự như ban đỏ NL. Ngoài ra, bệnh nhân mắc LCH có thể biểu hiện bằng phát ban dạng eczema giống như nhiễm nấm và viêm da tiết bã ở da đầu. Các tổn thương da khác có thể là mụn mủ, ban đỏ, chấm xuất huyết, mụn nước, hoặc nốt sần dạng u. Hơn một nửa số bệnh nhân có phát ban được xác định mắc bệnh đa hệ thống (bao gồm gan, lá lách, phổi, xương, tủy xương, hạch bạch huyết và hệ thần kinh trung ương) sau khi đánh giá thêm. LCH có thể được phân biệt về mặt mô học và kiểu hình miễn dịch với NL dựa trên đánh giá sinh thiết da. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh lý và chẩn đoán bệnh lý tế bào Langerhans”.)

Hội chứng tự viêm (Autoinflammatory syndromes) – Một số bệnh tự viêm rất giống bệnh lupus ban đỏ có thể bắt đầu trong giai đoạn sơ sinh. Chúng bao gồm bệnh mạch máu liên quan đến kích thích gen interferon (STING) khởi phát ở trẻ sơ sinh (SAVI), viêm da vô căn neutrophil mạn tính kèm loạn dưỡng mỡ và hội chứng tăng nhiệt độ (hội chứng CANDLE), tự viêm và thiếu hụt kháng thể liên quan đến PLCG2 và rối loạn điều hòa miễn dịch (APLAID), và thiếu hụt C1q. Hầu hết các bệnh nhân này có sốt và/hoặc có sự liên quan đa hệ thống khác với NL. (Xem “Các bệnh tự viêm: Tổng quan” và “Rối loạn di truyền của hệ bổ thể”, phần ‘Thiếu hụt C1’.)

Nhịp chậm thai nhi/block nhĩ thất

Các nguyên nhân phổ biến nhất gây nhịp chậm thai nhi, khi không có chuyển dạ, là block AV độ ba, nhịp chậm xoang, và nhĩ bigeminy bị block. NL là nguyên nhân phổ biến nhất gây block tim bẩm sinh ở thai nhi/trẻ sơ sinh, nhưng nó cũng có thể là kết quả của các dị tật tim bẩm sinh. Ngoài ra, còn có một dạng gia đình vô căn của block tim bẩm sinh. Nguyên nhân và chẩn đoán phân biệt của block AV độ ba và các nguyên nhân gây nhịp chậm thai nhi được thảo luận chi tiết ở các phần riêng. (Xem “Block nhĩ thất độ ba (hoàn toàn) bẩm sinh”, phần ‘Nguyên nhân’ và “Block nhĩ thất độ ba (hoàn toàn) bẩm sinh”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ và “Rối loạn nhịp thai nhi”, phần ‘Rối loạn nhịp chậm’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Cơ chế bệnh sinh – Lupus sơ sinh (NL) là một bệnh tự miễn được mắc phải thụ động, xảy ra ở con cái của những người mang thai có kháng thể anti-Ro/ЅЅA và/hoặc anti-La/SЅB hoặc, trong trường hợp hiếm, kháng thể anti-ribonucleoprotein (RNP). (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên và ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Nguy cơ NL kèm block nhĩ thất bẩm sinh – Nguy cơ có con bị block nhĩ thất bẩm sinh ở những bệnh nhân này xấp xỉ 2 đến 4 phần trăm đối với lần mang thai đầu hoặc nếu những đứa trẻ trước đó khỏe mạnh. Nguy cơ tăng khoảng 10 lần và 5 lần, tương ứng, nếu đứa trẻ trước đó bị block nhĩ thất (AV) độ ba hoặc NL da. Những cá nhân có nồng độ kháng thể anti-Ro/ЅSA được coi là “thấp” có thể không có nguy cơ bị block nhĩ thất bẩm sinh, và nguy cơ tăng lên với nồng độ cao hơn. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – Các đặc điểm lâm sàng chính là block nhĩ thất và phát ban thường thấy ở da đầu và vùng quanh mắt (hình 1 và hình 2). Bệnh nhân cũng có thể xuất hiện sau khi sinh với các bất thường gan hoặc máu. Phần lớn các trường hợp block nhĩ thất bẩm sinh không có bất thường cấu trúc lớn được chẩn đoán trong tử cung có liên quan đến kháng thể anti-Ro/ЅЅA của mẹ. Bệnh xơ hóa và bệnh cơ tim nội tâm mạc hiếm khi xảy ra đơn độc hoặc phổ biến hơn với bệnh dẫn truyền và liên quan đến nguy cơ tử vong thai/sơ sinh tăng cao. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên và “Block nhĩ thất độ ba (hoàn toàn) bẩm sinh”.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán NL được đưa ra khi cả hai điều sau đều hiện diện (xem ‘Chẩn đoán’ ở trên):

Người mang thai có kháng thể anti-Ro/SЅA, anti-La/ЅЅB, hoặc có thể là anti-RNP (trong trường hợp bệnh da).

Thai nhi hoặc trẻ sơ sinh bị block nhĩ thất, hoặc trẻ sơ sinh phát triển phát ban điển hình hoặc các biểu hiện gan hoặc máu khi không có lời giải thích nào khác.

Theo dõi thai nhi về block nhĩ thất – Có tranh cãi về việc có nên và cách sàng lọc block nhĩ thất liên quan đến anti-Ro/ЅЅA hay không, và các hướng dẫn của xã hội khác nhau giữa y học thai kỳ mẹ, tim mạch nhi khoa và cơ xương khớp. Tác giả thực hiện siêu âm tim thai mỗi một đến hai tuần từ tuần thứ 18đến đến cuối tuần thứ 25của thai kỳ ở bệnh nhân có kháng thể anti-Ro/ЅЅA nồng độ “cao” (định nghĩa này khác nhau tùy phòng thí nghiệm) và đối với bệnh nhân có con trước bị NL. Một số chuyên gia ủng hộ việc theo dõi ít thường xuyên hơn (ví dụ: một lần siêu âm tim thai giữa tuần thứ 20và 22của thai kỳ). Đối với bệnh nhân có nồng độ kháng thể “thấp”, việc theo dõi có thể không cần thiết. (Xem ‘Theo dõi thai nhi về block nhĩ thất’ ở trên.)

Sàng lọc kháng thể anti-Ro/ЅЅA và La/ЅЅB của mẹ – Việc phát hiện nhịp tim thai chậm và xác nhận bằng siêu âm tim về block nhĩ thất, hoặc chẩn đoán sau sinh về block nhĩ thất và không có bất thường cấu trúc nhân quả nào được xác định, ngay cả ở phụ nữ không triệu chứng, yêu cầu xét nghiệm ngay lập tức kháng thể anti-Ro/SЅA và La/SЅB của mẹ nếu chưa được thực hiện trước đó. Ngoài ra, phát ban quanh mắt ở trẻ sơ sinh dưới sáu tháng tuổi yêu cầu xét nghiệm kháng thể ở cha mẹ sinh. (Xem ‘Sàng lọc của mẹ’ ở trên và ‘Xét nghiệm sau sinh’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Izmirly PM, Saxena A, Kim MY, et al. Maternal and fetal factors associated with mortality and morbidity in a multi-racial/ethnic registry of anti-SSA/Ro-associated cardiac neonatal lupus. Circulation 2011; 124:1927.
  2. Izmirly PM, Saxena A, Sahl SK, et al. Assessment of fluorinated steroids to avert progression and mortality in anti-SSA/Ro-associated cardiac injury limited to the fetal conduction system. Ann Rheum Dis 2016; 75:1161.
  3. Brucato A, Cimaz R, Caporali R, et al. Pregnancy outcomes in patients with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40:27.
  4. Brucato A, Frassi M, Franceschini F, et al. Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti-Ro/SSA antibodies detected by counterimmunoelectrophoresis: a prospective study of 100 women. Arthritis Rheum 2001; 44:1832.
  5. Cimaz R, Spence DL, Hornberger L, Silverman ED. Incidence and spectrum of neonatal lupus erythematosus: a prospective study of infants born to mothers with anti-Ro autoantibodies. J Pediatr 2003; 142:678.
  6. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Lupoglazoff JM, et al. Outcome of pregnancies in patients with anti-SSA/Ro antibodies: a study of 165 pregnancies, with special focus on electrocardiographic variations in the children and comparison with a control group. Arthritis Rheum 2004; 50:3187.
  7. Friedman DM, Kim MY, Copel JA, et al. Utility of cardiac monitoring in fetuses at risk for congenital heart block: the PR Interval and Dexamethasone Evaluation (PRIDE) prospective study. Circulation 2008; 117:485.
  8. Brito-Zerón P, Izmirly PM, Ramos-Casals M, et al. The clinical spectrum of autoimmune congenital heart block. Nat Rev Rheumatol 2015; 11:301.
  9. Buyon JP, Clancy RM, Friedman DM. Cardiac manifestations of neonatal lupus erythematosus: guidelines to management, integrating clues from the bench and bedside. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5:139.
  10. Jaeggi ET, Hamilton RM, Silverman ED, et al. Outcome of children with fetal, neonatal or childhood diagnosis of isolated congenital atrioventricular block. A single institution's experience of 30 years. J Am Coll Cardiol 2002; 39:130.
  11. Provost TT, Watson R, Gammon WR, et al. The neonatal lupus syndrome associated with U1RNP (nRNP) antibodies. N Engl J Med 1987; 316:1135.
  12. Rivera TL, Izmirly PM, Birnbaum BK, et al. Disease progression in mothers of children enrolled in the Research Registry for Neonatal Lupus. Ann Rheum Dis 2009; 68:828.
  13. Fritzler MJ, Pauls JD, Kinsella TD, Bowen TJ. Antinuclear, anticytoplasmic, and anti-Sjogren's syndrome antigen A (SS-A/Ro) antibodies in female blood donors. Clin Immunol Immunopathol 1985; 36:120.
  14. Satoh M, Chan EK, Ho LA, et al. Prevalence and sociodemographic correlates of antinuclear antibodies in the United States. Arthritis Rheum 2012; 64:2319.
  15. Keogan M, Kearns G, Jefferies CA. Extractable nuclear antigens and SLE: Specificity and role in disease pathogenesis. In: Systemic Lupus Erythematosus, 5th ed., Lahita RG, Tsokos G, Buyon J, Koike T (Eds), Academic Press, San Diego 2011. p.259.
  16. Sirén MK, Julkunen H, Kaaja R. The increasing incidence of isolated congenital heart block in Finland. J Rheumatol 1998; 25:1862.
  17. Llanos C, Izmirly PM, Katholi M, et al. Recurrence rates of cardiac manifestations associated with neonatal lupus and maternal/fetal risk factors. Arthritis Rheum 2009; 60:3091.
  18. Buyon JP, Masson M, Izmirly CG, et al. Prospective Evaluation of High Titer Autoantibodies and Fetal Home Monitoring in the Detection of Atrioventricular Block Among Anti-SSA/Ro Pregnancies. Arthritis Rheumatol 2024; 76:411.
  19. Buyon JP, Kim MY, Copel JA, Friedman DM. Anti-Ro/SSA antibodies and congenital heart block: necessary but not sufficient. Arthritis Rheum 2001; 44:1723.
  20. Michaëlsson M, Engle MA. Congenital complete heart block: an international study of the natural history. Cardiovasc Clin 1972; 4:85.
  21. Izmirly PM, Llanos C, Lee LA, et al. Cutaneous manifestations of neonatal lupus and risk of subsequent congenital heart block. Arthritis Rheum 2010; 62:1153.
  22. Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circulation 2012; 126:76.
  23. Miniaoui I, Morel N, Lévesque K, et al. Health Outcomes of 215 Mothers of Children With Autoimmune Congenital Heart Block: Analysis of the French Neonatal Lupus Syndrome Registry. J Rheumatol 2022; 49:1124.
  24. Jaeggi E, Kulasingam V, Chen J, et al. Maternal Anti-Ro Antibody Titers Obtained With Commercially Available Immunoassays Are Strongly Associated With Immune-Mediated Fetal Heart Disease. Arthritis Rheumatol 2023; 75:1556.
  25. van den Berg JP, Westerbeek EA, van der Klis FR, et al. Transplacental transport of IgG antibodies to preterm infants: a review of the literature. Early Hum Dev 2011; 87:67.
  26. Litsey SE, Noonan JA, O'Connor WN, et al. Maternal connective tissue disease and congenital heart block. Demonstration of immunoglobulin in cardiac tissue. N Engl J Med 1985; 312:98.
  27. Taylor PV, Scott JS, Gerlis LM, et al. Maternal antibodies against fetal cardiac antigens in congenital complete heart block. N Engl J Med 1986; 315:667.
  28. Lee LA, Coulter S, Erner S, Chu H. Cardiac immunoglobulin deposition in congenital heart block associated with maternal anti-Ro autoantibodies. Am J Med 1987; 83:793.
  29. Clancy RM, Kapur RP, Molad Y, et al. Immunohistologic evidence supports apoptosis, IgG deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathologic cascade leading to congenital heart block. Arthritis Rheum 2004; 50:173.
  30. Reichlin M, Brucato A, Frank MB, et al. Concentration of autoantibodies to native 60-kd Ro/SS-A and denatured 52-kd Ro/SS-A in eluates from the heart of a child who died with congenital complete heart block. Arthritis Rheum 1994; 37:1698.
  31. Buyon JP, Carlucci PM, Cuneo BF, et al. Substantiation of trophoblast transport of maternal anti-SSA/Ro autoantibodies in fetuses with rapidly progressive cardiac injury: implications for neonatal Fc receptor blockade. Lancet Rheumatol 2025; 7:e6.
  32. Clancy RM, Neufing PJ, Zheng P, et al. Impaired clearance of apoptotic cardiocytes is linked to anti-SSA/Ro and -SSB/La antibodies in the pathogenesis of congenital heart block. J Clin Invest 2006; 116:2413.
  33. Miranda-Carús ME, Askanase AD, Clancy RM, et al. Anti-SSA/Ro and anti-SSB/La autoantibodies bind the surface of apoptotic fetal cardiocytes and promote secretion of TNF-alpha by macrophages. J Immunol 2000; 165:5345.
  34. Clancy R, Molad Y, Kapur R, et al. Histologic evidence supports apoptosis, IgG deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathogenesis of congenital heart block (abstract). Arthritis Rheum 2002; 46:S394.
  35. Clancy RM, Askanase AD, Kapur RP, et al. Transdifferentiation of cardiac fibroblasts, a fetal factor in anti-SSA/Ro-SSB/La antibody-mediated congenital heart block. J Immunol 2002; 169:2156.
  36. Garcia S, Nascimento JH, Bonfa E, et al. Cellular mechanism of the conduction abnormalities induced by serum from anti-Ro/SSA-positive patients in rabbit hearts. J Clin Invest 1994; 93:718.
  37. Xiao GQ, Hu K, Boutjdir M. Direct inhibition of expressed cardiac l- and t-type calcium channels by igg from mothers whose children have congenital heart block. Circulation 2001; 103:1599.
  38. Karnabi E, Qu Y, Mancarella S, Boutjdir M. Rescue and worsening of congenital heart block-associated electrocardiographic abnormalities in two transgenic mice. J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22:922.
  39. Strandberg LS, Cui X, Rath A, et al. Congenital heart block maternal sera autoantibodies target an extracellular epitope on the α1G T-type calcium channel in human fetal hearts. PLoS One 2013; 8:e72668.
  40. Markham AJ, Rasmussen SE, Salmon JE, et al. Reactivity to the p305 Epitope of the α1G T-Type Calcium Channel and Autoimmune-Associated Congenital Heart Block. J Am Heart Assoc 2015; 4.
  41. Suryawanshi H, Clancy R, Morozov P, et al. Cell atlas of the foetal human heart and implications for autoimmune-mediated congenital heart block. Cardiovasc Res 2020; 116:1446.
  42. Clancy RM, Halushka M, Rasmussen SE, et al. Siglec-1 Macrophages and the Contribution of IFN to the Development of Autoimmune Congenital Heart Block. J Immunol 2019; 202:48.
  43. Ivanchenko M, Thorlacius GE, Hedlund M, et al. Natural killer cells and type II interferon in Ro/SSA and La/SSB autoantibody-exposed newborns at risk of congenital heart block. Ann Rheum Dis 2021; 80:194.
  44. Firl CEM, Halushka M, Fraser N, et al. Contribution of S100A4-expressing fibroblasts to anti-SSA/Ro-associated atrioventricular nodal calcification and soluble S100A4 as a biomarker of clinical severity. Front Immunol 2023; 14:1114808.
  45. Stefanski AL, Rincon-Arevalo H, Dressler-Steinbach I, et al. Dysregulation of immune checkpoint molecules as a characteristic of autoimmune congenital heart block. Ann Rheum Dis 2024; 83:1598.
  46. Buyon JP, Winchester RJ, Slade SG, et al. Identification of mothers at risk for congenital heart block and other neonatal lupus syndromes in their children. Comparison of enzyme-linked immunosorbent assay and immunoblot for measurement of anti-SS-A/Ro and anti-SS-B/La antibodies. Arthritis Rheum 1993; 36:1263.
  47. Buyon J, Roubey R, Swersky S, et al. Complete congenital heart block: risk of occurrence and therapeutic approach to prevention. J Rheumatol 1988; 15:1104.
  48. Gordon P, Khamashta MA, Rosenthal E, et al. Anti-52 kDa Ro, anti-60 kDa Ro, and anti-La antibody profiles in neonatal lupus. J Rheumatol 2004; 31:2480.
  49. Jaeggi E, Laskin C, Hamilton R, et al. The importance of the level of maternal anti-Ro/SSA antibodies as a prognostic marker of the development of cardiac neonatal lupus erythematosus a prospective study of 186 antibody-exposed fetuses and infants. J Am Coll Cardiol 2010; 55:2778.
  50. Kan N, Silverman ED, Kingdom J, et al. Serial echocardiography for immune-mediated heart disease in the fetus: results of a risk-based prospective surveillance strategy. Prenat Diagn 2017; 37:375.
  51. Kaizer AM, Lindblade C, Clancy R, et al. Reducing the burden of surveillance in pregnant women with no history of fetal atrioventricular block using the negative predictive value of anti-Ro/SSA antibody titers. Am J Obstet Gynecol 2022; 227:761.e1.
  52. Stea EA, Routsias JG, Clancy RM, et al. Anti-La/SSB antiidiotypic antibodies in maternal serum: a marker of low risk for neonatal lupus in an offspring. Arthritis Rheum 2006; 54:2228.
  53. Reed JH, Jackson MW, Gordon TP. A B cell apotope of Ro 60 in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008; 58:1125.
  54. Fritsch C, Hoebeke J, Dali H, et al. 52-kDa Ro/SSA epitopes preferentially recognized by antibodies from mothers of children with neonatal lupus and congenital heart block. Arthritis Res Ther 2006; 8:R4.
  55. Salomonsson S, Sonesson SE, Ottosson L, et al. Ro/SSA autoantibodies directly bind cardiomyocytes, disturb calcium homeostasis, and mediate congenital heart block. J Exp Med 2005; 201:11.
  56. Strandberg L, Winqvist O, Sonesson SE, et al. Antibodies to amino acid 200-239 (p200) of Ro52 as serological markers for the risk of developing congenital heart block. Clin Exp Immunol 2008; 154:30.
  57. Clancy RM, Buyon JP, Ikeda K, et al. Maternal antibody responses to the 52-kd SSA/RO p200 peptide and the development of fetal conduction defects. Arthritis Rheum 2005; 52:3079.
  58. Reed JH, Clancy RM, Lee KH, et al. Umbilical cord blood levels of maternal antibodies reactive with p200 and full-length Ro 52 in the assessment of risk for cardiac manifestations of neonatal lupus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:1373.
  59. Sheth AP, Esterly NB, Ratoosh SL, et al. U1RNP positive neonatal lupus erythematosus: association with anti-La antibodies? Br J Dermatol 1995; 132:520.
  60. Acherman RJ, Friedman DM, Buyon JP, et al. Doppler fetal mechanical PR interval prolongation with positive maternal anti-RNP but negative SSA/Ro and SSB/La auto-antibodies. Prenat Diagn 2010; 30:797.
  61. Izmirly PM, Halushka MK, Rosenberg AZ, et al. Clinical and pathologic implications of extending the spectrum of maternal autoantibodies reactive with ribonucleoproteins associated with cutaneous and now cardiac neonatal lupus from SSA/Ro and SSB/La to U1RNP. Autoimmun Rev 2017; 16:980.
  62. Sirén MK, Julkunen H, Kaaja R, et al. Role of HLA in congenital heart block: susceptibility alleles in children. Lupus 1999; 8:60.
  63. Clancy RM, Marion MC, Kaufman KM, et al. Identification of candidate loci at 6p21 and 21q22 in a genome-wide association study of cardiac manifestations of neonatal lupus. Arthritis Rheum 2010; 62:3415.
  64. Meisgen S, Östberg T, Salomonsson S, et al. The HLA locus contains novel foetal susceptibility alleles for congenital heart block with significant paternal influence. J Intern Med 2014; 275:640.
  65. Clancy RM, Backer CB, Yin X, et al. Genetic association of cutaneous neonatal lupus with HLA class II and tumor necrosis factor alpha: implications for pathogenesis. Arthritis Rheum 2004; 50:2598.
  66. Stevens AM, Hermes HM, Rutledge JC, et al. Myocardial-tissue-specific phenotype of maternal microchimerism in neonatal lupus congenital heart block. Lancet 2003; 362:1617.
  67. Shiiya C, Ota M. Facial Rash, Fever, and Anemia in a Newborn. JAMA 2017; 317:2125.
  68. Sommer LL, Manders SM. Seeing double: annular diaper rash in twins. Pediatr Dermatol 2015; 32:410.
  69. See A, Wargon O, Lim A, et al. Neonatal lupus erythematosus presenting as papules on the feet. Australas J Dermatol 2005; 46:172.
  70. Silverman E, Jaeggi E. Non-cardiac manifestations of neonatal lupus erythematosus. Scand J Immunol 2010; 72:223.
  71. Neiman AR, Lee LA, Weston WL, Buyon JP. Cutaneous manifestations of neonatal lupus without heart block: characteristics of mothers and children enrolled in a national registry. J Pediatr 2000; 137:674.
  72. Lee LA. Neonatal lupus: clinical features, therapy, and pathogenesis. Curr Rheumatol Rep 2001; 3:391.
  73. Guinovart RM, Vicente A, Rovira C, et al. Facial telangiectasia: an unusual manifestation of neonatal lupus erythematosus. Lupus 2012; 21:552.
  74. Martin V, Lee LA, Askanase AD, et al. Long-term followup of children with neonatal lupus and their unaffected siblings. Arthritis Rheum 2002; 46:2377.
  75. Garza Romero A, Izmirly PM, Ainsworth HC, et al. Development of autoimmune diseases and genetic predisposition in children with neonatal lupus and their unaffected siblings [abstract]. Arthritis Rheumatol 2016; 68(Suppl 10).
  76. Peñate Y, Guillermo N, Rodríguez J, et al. Histopathologic characteristics of neonatal cutaneous lupus erythematosus: description of five cases and literature review. J Cutan Pathol 2009; 36:660.
  77. Barsalou J, Costedoat-Chalumeau N, Berhanu A, et al. Effect of in utero hydroxychloroquine exposure on the development of cutaneous neonatal lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2018; 77:1742.
  78. Cuneo BF, Sonesson SE, Levasseur S, et al. Home Monitoring for Fetal Heart Rhythm During Anti-Ro Pregnancies. J Am Coll Cardiol 2018; 72:1940.
  79. Ho SY, Esscher E, Anderson RH, Michaëlsson M. Anatomy of congenital complete heart block and relation to maternal anti-Ro antibodies. Am J Cardiol 1986; 58:291.
  80. Askanase AD, Friedman DM, Copel J, et al. Spectrum and progression of conduction abnormalities in infants born to mothers with anti-SSA/Ro-SSB/La antibodies. Lupus 2002; 11:145.
  81. Chockalingam P, Jaeggi ET, Rammeloo LA, et al. Persistent fetal sinus bradycardia associated with maternal anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies. J Rheumatol 2011; 38:2682.
  82. Llanos C, Friedman DM, Saxena A, et al. Anatomical and pathological findings in hearts from fetuses and infants with cardiac manifestations of neonatal lupus. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:1086.
  83. Cuneo BF, Strasburger JF, Niksch A, et al. An expanded phenotype of maternal SSA/SSB antibody-associated fetal cardiac disease. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22:233.
  84. Moak JP, Barron KS, Hougen TJ, et al. Congenital heart block: development of late-onset cardiomyopathy, a previously underappreciated sequela. J Am Coll Cardiol 2001; 37:238.
  85. Buyon JP, Hiebert R, Copel J, et al. Autoimmune-associated congenital heart block: demographics, mortality, morbidity and recurrence rates obtained from a national neonatal lupus registry. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1658.
  86. Falcini F, De Simone L, Donzelli G, Cerinic MM. Congenital conduction defects in children born to asymptomatic mothers with anti-SSA/SSB antibodies: report of two cases. Ann Ital Med Int 1998; 13:169.
  87. Houssiau FA, Lebacq EG. Neonatal lupus erythematosus with congenital heart block associated with maternal systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 1986; 5:505.
  88. Hornberger LK, Al Rajaa N. Spectrum of cardiac involvement in neonatal lupus. Scand J Immunol 2010; 72:189.
  89. Nield LE, Silverman ED, Taylor GP, et al. Maternal anti-Ro and anti-La antibody-associated endocardial fibroelastosis. Circulation 2002; 105:843.
  90. Nield LE, Silverman ED, Smallhorn JF, et al. Endocardial fibroelastosis associated with maternal anti-Ro and anti-La antibodies in the absence of atrioventricular block. J Am Coll Cardiol 2002; 40:796.
  91. Guettrot-Imbert G, Cohen L, Fermont L, et al. A new presentation of neonatal lupus: 5 cases of isolated mild endocardial fibroelastosis associated with maternal Anti-SSA/Ro and Anti-SSB/La antibodies. J Rheumatol 2011; 38:378.
  92. Ferrazzini G, Fasnacht M, Arbenz U, et al. Neonatal lupus erythematosus with congenital heart block and severe heart failure due to myocarditis and endocardititis of the mitral valve. Intensive Care Med 1996; 22:464.
  93. Saxena A, Izmirly PM, Bomar RP, et al. Factors associated with long-term cardiac dysfunction in neonatal lupus. Ann Rheum Dis 2020; 79:217.
  94. Davey DL, Bratton SL, Bradley DJ, Yetman AT. Relation of maternal anti-Ro/La antibodies to aortic dilation in patients with congenital complete heart block. Am J Cardiol 2011; 108:561.
  95. Radbill AE, Brown DW, Lacro RV, et al. Ascending aortic dilation in patients with congenital complete heart block. Heart Rhythm 2008; 5:1704.
  96. Maltret A, Morel N, Levy M, et al. Pulmonary hypertension associated with congenital heart block and neonatal lupus syndrome: A series of four cases. Lupus 2021; 30:307.
  97. Eliasson H, Sonesson SE, Sharland G, et al. Isolated atrioventricular block in the fetus: a retrospective, multinational, multicenter study of 175 patients. Circulation 2011; 124:1919.
  98. Kim KR, Yoon TY. A case of neonatal lupus erythematosus showing transient anemia and hepatitis. Ann Dermatol 2009; 21:315.
  99. Lynn Cheng C, Galbraith S, Holland K. Congenital lupus erythematosus presenting at birth with widespread erosions, pancytopenia, and subsequent hepatobiliary disease. Pediatr Dermatol 2010; 27:109.
  100. Lee LA, Sokol RJ, Buyon JP. Hepatobiliary disease in neonatal lupus: prevalence and clinical characteristics in cases enrolled in a national registry. Pediatrics 2002; 109:E11.
  101. Wei Sun, Yuan TM, Chen LH, Yu HM. Neonatal lupus erythematosus: three case reports and review of the Chinese literature. Clin Pediatr (Phila) 2010; 49:627.
  102. Buyon JB, New York University School of Medicine, 2019, personal communication.
  103. Wolach B, Choc L, Pomeranz A, et al. Aplastic anemia in neonatal lupus erythematosus. Am J Dis Child 1993; 147:941.
  104. Kanagasegar S, Cimaz R, Kurien BT, et al. Neonatal lupus manifests as isolated neutropenia and mildly abnormal liver functions. J Rheumatol 2002; 29:187.
  105. Zuppa AA, Riccardi R, Frezza S, et al. Neonatal lupus: Follow-up in infants with anti-SSA/Ro antibodies and review of the literature. Autoimmun Rev 2017; 16:427.
  106. Motta M, Rodriguez-Perez C, Tincani A, et al. Outcome of infants from mothers with anti-SSA/Ro antibodies. J Perinatol 2007; 27:278.
  107. Barsalou J, Jaeggi E, Laskin CA, et al. Prenatal exposure to antimalarials decreases the risk of cardiac but not non-cardiac neonatal lupus: a single-centre cohort study. Rheumatology (Oxford) 2017; 56:1552.
  108. Boros CA, Spence D, Blaser S, Silverman ED. Hydrocephalus and macrocephaly: new manifestations of neonatal lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 57:261.
  109. Askanase AD, Izmirly PM, Katholi M, et al. Frequency of neuro-psychiatric dysfunction in anti-SSA/SSB exposed children with and without neonatal lupus. Lupus 2010; 19:300.
  110. Chen CC, Lin KL, Chen CL, et al. Central nervous system manifestations of neonatal lupus: a systematic review. Lupus 2013; 22:1484.
  111. Malek A, Sager R, Kuhn P, et al. Evolution of maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am J Reprod Immunol 1996; 36:248.
  112. Buyon J, New York University School of Medicine, 2023, personal communication.
  113. Buyon JP, New York University School of Medicine, 2017, personal communication.
  114. Donofrio MT, Moon-Grady AJ, Hornberger LK, et al. Diagnosis and treatment of fetal cardiac disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2014; 129:2183.
  115. Sonesson SE, Ambrosi A, Wahren-Herlenius M. Benefits of fetal echocardiographic surveillance in pregnancies at risk of congenital heart block: single-center study of 212 anti-Ro52-positive pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 54:87.
  116. Cuneo BF, Buyon JP. Keeping upbeat to prevent the heartbreak of anti-Ro/SSA pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2019; 54:7.
  117. Glickstein JS, Buyon J, Friedman D. Pulsed Doppler echocardiographic assessment of the fetal PR interval. Am J Cardiol 2000; 86:236.
  118. Phoon CK, Kim MY, Buyon JP, Friedman DM. Finding the "PR-fect" solution: what is the best tool to measure fetal cardiac PR intervals for the detection and possible treatment of early conduction disease? Congenit Heart Dis 2012; 7:349.
  119. Jaeggi ET, Silverman ED, Laskin C, et al. Prolongation of the atrioventricular conduction in fetuses exposed to maternal anti-Ro/SSA and anti-La/SSB antibodies did not predict progressive heart block. A prospective observational study on the effects of maternal antibodies on 165 fetuses. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1487.
  120. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol 2020; 72:529.
  121. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S, et al. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis 2020; 79:3.
  122. Sonesson SE, Ambrosi A, Nordenstam F, et al. Impact of early detection and steroid treatment on fetal ventricular heart rate and pacemaker implantation in anti-Ro/SSA positive congenital heart block. Acta Obstet Gynecol Scand 2024; 103:2433.
  123. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Electronic address: pubs@smfm.org, Silver R, Craigo S, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #64: Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2023; 228:B41.
  124. Cuneo BF, Buyon JP, Sammaritano L, et al. Knowledge is power: regarding SMFM Consult Series #64: Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2023; 229:361.
  125. Tingström J, Öst E, Bergman G, Burström Å. Home monitoring of fetal heart rhythm: Lived experiences of women with anti-SSA/Ro52 autoantibodies and their co-parents. Lupus 2024; 33:685.
  126. Silverman ED. Neonatal lupus. In: Textbook of pediatric rheumatology, Cassidy JT, Petty RE (Eds), WB Saunders, Philadelphia 2001. p.456.
  127. Williams C, Merchant WJ, Clark SM. Familial annular erythema–a rare dermatology diagnosis. Pediatr Dermatol 2011; 28:56.
  128. Saha A, Seth J, Mukherjee S, Basu S. Annular erythema of infancy: A diagnostic challenge. Indian J Pediatr Dermatol 2014; 15:147.
  129. del Boz J, Serrano Mdel M, Gómez E, Vera A. Neonatal lupus erythematosus and cutis marmorata telangiectatica congenita-like lesions. Int J Dermatol 2009; 48:1206.